VIVISTER

1. Denominazione del medicinale

VIVISTER 0,5 mg capsule molli.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 0,5 mg di dutasteride. Eccipiente con effetto noto: Ogni capsula contiene tracce di lecitina (può contenere olio di soia) (E322) e 299,46 mg di monocaprilato di propilenglicole Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula molle. VIVISTER 0,5 mg capsule molli sono capsule di gelatina molle, oblunghe (16,5 x 6,5 mm circa), di colore giallo chiaro riempite con liquido trasparente.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dei sintomi da moderati a gravi dell’iperplasia prostatica benigna (IPB). Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta e dell’intervento chirurgico in pazienti con sintomi da moderati a gravi dell’iperplasia prostatica benigna. Per informazioni sugli effetti del trattamento e sulle popolazioni analizzate durante gli studi clinici vedere paragrafo 5.1.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

VIVISTER può essere somministrato da solo o in combinazione con l’alfa bloccante tamsulosina (0,4 mg) (vedere paragrafi4.4,4.8 e 5.1). Posologia Adulti (inclusi gli anziani) Il dosaggio raccomandato di VIVISTER è una capsula (0,5 mg) al giorno per via orale. Le capsule devono essere deglutite intere e non devono essere masticate o aperte poiché il contatto con il contenuto della capsula può provocare un’irritazione della mucosa orofaringea. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Sebbene sia possibile osservare un precoce miglioramento, possono essere richiesti fino a 6 mesi prima di ottenere una risposta al trattamento. Non è richiesto aggiustamento della dose negli anziani. Danno renale L’effetto deldanno renale sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Non è previsto aggiustamento della dose in pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato pertanto si deve usare attenzione in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). L’uso della dutasteride è controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).

4.3 Controindicazioni

VIVISTER è controindicato in:  pazienti con ipersensibilità alla dutasteride, ad altri inibitori della 5-alfa reduttasi, alla soia, alle arachidi o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  donne, bambini ed adolescenti (vedere paragrafo 4.6).  pazienti con grave compromissione epatica. Questo medicinale contiene lecitina (che può contenere olio di soia). Se si è allergici alle arachidi o alla soia, non assumere questo medicinale.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La terapia di combinazione deve essere prescritta dopo un’attenta considerazione del rapporto rischio/ beneficio a causa del potenziale aumento del rischio di eventi avversi (inclusa l’insufficienza cardiaca) e dopo la considerazione di opzioni terapeutiche alternative incluse le monoterapie (vedere paragrafo 4.2). Eventi avversi cardiovascolari In due studi clinici di 4 anni, l’incidenza di insufficienza cardiaca (un termine composito degli eventi segnalati, principalmente insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia) è stata superiore tra i soggetti trattati con la combinazione di Dutasteride e un alfa bloccante soprattutto tamsulosina, rispetto a quella riscontrata tra i soggetti non trattati con l’associazione. Tuttavia, l'incidenza di insufficienza cardiaca in questi studi è stata inferiore in tutti i gruppi trattati attivamente rispetto al gruppo trattato con placebo e altri dati disponibili per la dutasteride o gli alfa bloccanti non supportano la conclusione sull'aumento dei rischi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1). Antigene specifico prostatico (PSA) La concentrazione sierica dell’antigene specifico prostatico (PSA) è un importante componente per rilevare la presenza di un cancro alla prostata. Dutasteride determina una diminuzione della concentrazione media dei livelli sierici di PSA di circa il 50% dopo 6 mesi di trattamento. I pazienti in trattamento con dutasteride devono avere una nuova valutazione del PSA basale stabilita dopo 6 mesi di trattamento con dutasteride. In seguito si raccomanda di controllare i valori di PSA regolarmente. Qualsiasi aumento confermato rispetto al livello più basso di PSA durante il trattamento con dutasteride può segnalare la presenza di cancro alla prostata (in particolare cancro di grado elevato) o la mancata compliance alla terapia con dutasteride e deve essere attentamente valutato, anche se tali valori sono ancora all’interno dell'intervallo normale per gli uomini che non assumono un inibitore della 5α reduttasi (vedere paragrafo 5.1). Nell’interpretazione di un valore di PSA per un paziente che assume dutasteride, devono essere valutati per il confronto i valori di PSA precedenti. Il trattamento con dutasteride non interferisce con l’uso del PSA come strumento per supportare la diagnosi di un cancro alla prostata dopo che un nuovo valore basale è stato stabilito (vedere paragrafo 5.1). I livelli sierici totali di PSA tornano al valore di base entro sei mesi dall’interruzione del trattamento. Il rapporto tra frazione libera e PSA totale rimane costante anche sotto l’effetto di dutasteride. Se il medico sceglie di usare la percentuale libera di PSA per diagnosticare il cancro alla prostata in uomini trattati con dutasteride, non è necessario nessun aggiustamento dei valori. Nei pazienti deve essere eseguita un’esplorazione rettale come pure altre valutazioni per il cancro alla prostata prima di iniziare il trattamento con dutasteride e in seguito periodicamente. Cancro alla prostata e tumori di grado elevat

Lo studio REDUCE, uno studio durato 4 anni, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha studiato l'effetto della somministrazione giornaliera di 0,5 mg di dutasteride in pazienti ad alto rischio di cancro alla prostata (inclusi uomini di età compresa tra 50 e 75 anni con livelli di PSA di 2,5-10 ng/ml e una biopsia prostatica negativa 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio) rispetto al placebo. I risultati di questo studio hanno rivelato una incidenza maggiore di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8-10 negli uomini trattati con dutasteride (n = 29, 0,9%) rispetto a quelli trattati con placebo (n = 19, 0,6%). La relazione tra dutasteride e cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8-10 non è chiara. Pertanto, gli uomini che assumono dutasteride devono essere regolarmente valutati per il cancro alla prostata (vedere paragrafo 5.1). Capsule non integre La dutasteride viene assorbita attraverso la pelle, pertanto donne, bambini ed adolescenti devono evitare il contatto con capsule non integre (vedere paragrafo 4.6). In caso di contatto con capsule non integre, l’area interessata deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone. Compromissione epatica La dutasteride non è stata studiata in pazienti con malattie epatiche. Si deve prestare attenzione nella somministrazione di dutasteride a pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.2, paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2). Neoplasia alla mammella Ci sono state rare segnalazioni di cancro al seno in uomini trattati con dutasteride negli studi clinici e durante il periodo successivo alla commercializzazione. Tuttavia, gli studi epidemiologici non hanno mostrato alcun aumento del rischio di sviluppare il cancro al seno maschile con l'uso di inibitori della 5-alfa reduttasi (vedere paragrafo 5.1). I medici devono istruire i loro pazienti a segnalare tempestivamente qualsiasi variazione del tessuto della mammella come noduli o secrezione del capezzolo. Questo medicinale contiene 299,46 mg di monocaprilato di propilenglicole per ciascuna capsula

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Vedere paragrafo 4.4 per informazioni sulla diminuzione dei livelli sierici di PSA durante il trattamento con dutasteride e per indicazioni per rilevare la presenza di un cancro alla prostata. Effetti degli altri farmaci sulla farmacocinetica della dutasteride Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e/o inibitori della glicoproteina P La dutasteride è eliminata principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che questo metabolismo è catalizzato da CYP3A4 e CYP3A5. Non sono stati effettuati studi formali di interazione con potenti inibitori del CYP3A4. Tuttavia, nel corso di uno studio di farmacocinetica, in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (moderati inibitori del CYP3A4 ed inibitori della glicoproteina P) le concentrazioni sieriche di dutasteride risultavano mediamente aumentate da 1,6 a 1,8 volte in confronto agli altri pazienti. L’associazione a lungo termine della dutasteride con farmaci che sono potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (es. ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, chetoconazolo somministrati oralmente) può aumentare le concentrazioni sieriche di dutasteride. Non è probabile che si verifichi una ulteriore inibizione della 5-alfa reduttasi in seguito all’aumentata esposizione a dutasteride. Tuttavia una riduzione nella frequenza di dosaggio della dutasteride può essere presa in considerazione se si osservano effetti collaterali. Si deve considerare che in caso di inibizione enzimatica, la lunga emivita può essere ulteriormente prolungata e possono essere necessari più di 6 mesi di terapia concomitante prima di raggiungere un nuovo stato stazionario. La farmacocinetica della dutasteride non è influenzata dalla somministrazione di 12 g di colestiramina un’ora dopo della somministrazione di una singola dose di 5 mg di dutasteride. Effetti della dutasteride sulla farmacocinetica di altri farmac

La dutasteride non ha effetti sulla farmacocinetica del warfarin o della digossina. Ciò indica che la dutasteride non inibisce/induce il CYP2C9 o il trasportatore glicoproteina P. Studi di interazione in vitro indicano che la dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4. Durante un piccolo studio (N=24) della durata di 2 settimane su maschi volontari sani, dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. Non ci sono state nemmeno indicazioni di interazioni farmacodinamiche in questo studio.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

L’uso di VIVISTER è controindicato nelle donne. Gravidanza Come altri inibitori della 5-alfa reduttasi, la dutasteride inibisce la conversione del testosterone a diidrotestosterone e può, se somministrata ad una gestante, inibire lo sviluppo dei genitali esterni nel caso di un feto di sesso maschile (vedere paragrafo 4.4). Nel liquido seminale di soggetti che assumevano 0,5 mg al giorno di dutasteride sono state trovate piccole quantità di dutasteride. Non è noto se un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi nel caso che la madre sia esposta al liquido seminale di un paziente in trattamento con dutasteride (il rischio è maggiore durante le prime 16 settimane di gravidanza). Come con tutti gli inibitori della 5-alfa reduttasi, quando la “partner” del paziente è in gravidanza o può diventarlo, si raccomanda che il paziente eviti l’esposizione della propria “partner” al liquido seminale tramite l’uso di un profilattico. Per informazioni sui dati preclinici vedere paragrafo 5.3. Allattamento Non è noto se la dutasteride venga escreta nel latte umano. Fertilità È stato riportato che la dutasteride interferisce sulle caratteristiche del seme (riduzione nella conta spermatica, nel volume del seme e nella motilità spermatica) nel soggetto sano (vedere paragrafo 5.1). Non si può escludere la possibilità di una riduzione della fertilità maschile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sulla base delle proprietà farmacodinamiche della dutasteride, non si prevede che il trattamento interferisca con la capacità di guidare o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Dutasteride in monoterapia Circa il 19% dei 2.167 pazienti trattati con dutasteride durante gli studi clinici della durata di 2 anni, di fase III, controllati con placebo hanno manifestato reazioni avverse durante il primo anno di trattamento. La maggioranza degli eventi sono stati da lievi a moderati e si sono manifestati a carico del sistema riproduttivo. Non si è evidenziato alcun cambiamento nel profilo degli eventi avversi nell’estensione degli studi in aperto di ulteriori 2 anni. La seguente tabella mostra le reazioni avverse rilevate dagli studi clinici controllati e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio. Gli eventi avversi riportati dagli studi clinici sono eventi giudicati dallo sperimentatore come correlati al farmaco (con un’incidenza maggiore o uguale all’1%) riportati con un’incidenza maggiore nei pazienti trattati con dutasteride rispetto a quelli trattati con placebo durante il primo anno di trattamento. Gli eventi avversi provenienti dall’esperienza successiva all’immissione in commercio sono stati identificati dalle segnalazioni spontanee successive all’immissione in commercio; pertanto l’incidenza reale non è nota:

Molto comune (≥1/10);Comune (≥1/100, < 1/10); Non comune (≥1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, < 1/.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili) Classificazione sistemica organica Reazioniavverse Incidenza dai dati degli studi clinici Incidenza durante il 1° anno di trattamento (n=2167) Incidenza durante il 2° anno di trattamento (n=1744) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza* 6,0% 1,7% Libido alterata (diminuita)* 3,7% 0,6% Disturbi dell’eiaculazione*^ 1,8% 0,5% Disturbi mammari + 1,3% 1,3% Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche che includono rash, prurito, orticaria, edema localizzato e angioedema Incidenza stimata dai dati successivi all’immissione in commercio Non nota Disturbi psichiatrici Depressione Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia (soprattutto perdita di peli dal corpo), ipertricosi Non comune Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Dolore e gonfiore ai testicoli Non Nota *Questi eventi avversi di natura sessuale sono associati al trattamento con dutasteride (incluse monoterapia e la combinazione con tamsulosina). Questi eventi avversi possono persistere dopo la sospensione del trattamento. Il ruolo della dutasteride in questa persistenza non è noto. ^ Include volume del liquido seminale diminuito +includono dolenzia mammaria e ingrossamento. Dutasteride in combinazione con l ’alfa bloccante tamsulosina I dati provenienti dallo studio CombAT a 4 anni che confrontava la dutasteride 0,5 mg (n=1623) e la tamsulosina 0,4 mg (n=1611) una volta al giorno da sole e in combinazione (n=1610) hanno dimostrato che l’incidenza degli eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, durante il primo, il secondo, il terzo e il quarto anno di trattamento, è stata rispettivamente del 22%, 6%, 4% e 2 % con la terapia di combinazione dutasteride/tamsulosina, del 15%, 6%, 3% e 2% con dutasteride in monoterapia e 13%, 5%, 2% e 2% con tamsulosina in monoterapia. La maggior incidenza di eventi avversi nel gruppo in terapia di combinazione nel primo anno di trattamento era dovuta ad una maggior incidenza di disturbi a livello riproduttivo, specificamente disturbi dell’eiaculazione, osservati in questo gruppo. I seguenti eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco sono stati riportati con un’incidenza maggiore o uguale all’1% durante il primo anno di trattamento nello studio CombAT; l’incidenza di tali eventi durante i quattro anni di trattamento è mostrata nella tabella sottostante: Classificazione sistemica organica Reazioni avverse Incidenza durante il periodo di trattamento 1°anno 2°anno 3°anno 4°anno Combinazionea (n) Dutasteride Tamsulosina (n=1610) (n=1623) (n=1611) (n=1428) (n=1464) (n=1468) (n=1283) (n=1325) (n=1281) (n=1200) (n=1200) (n=1112)

Patologie del sistema nervoso Capogiri Combinazionea Dutasteride Tamsulosina 1,4% 0,7% 1,3% 0,1% 0,1% 0,4% <0,1% <0,1% <0,1% 0,2% <0,1% 0% Patologie cardiache Insufficienza cardiaca (termine compositob ) Combinazionea Dutasteride Tamsulosina 0,2% <0,1% 0,1% 0,4% 0,1% <0,1% 0,2% <0,1% 0,4% 0,2% 0% 0,2% Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenzac Combinazionea Dutasteride Tamsulosina 6,3% 5,1% 3,3% 1,8% 1,6% 1,0% 0,9% 0,6% 0,6% 0,4% 0,3% 1,1% Libido alterata (diminuita) c Combinazionea Dutasteride Tamsulosina 5,3% 3,8% 2,5% 0,8% 1,0% 0,7% 0,2% 0,2% 0,2% 0% 0% <0,1% Disturbi dell’eiaculazione^ Combinazionea Dutasteride Tamsulosina 9,0% 1,5% 2,7% 1,0% 0,5% 0,5% 0,5% 0,2% 0,2% <0,1% 0,3% 0,3% Disturbi mammarid Combinazionea Dutasteride Tamsulosina 2,1% 1,7% 0,8% 0,8% 1,2% 0,4% 0,9% 0,5% 0,2% 0,6% 0,7% 0% a Combinazione = dutasteride 0,5 mg una volta al giorno più tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno. b Insufficienza cardiaca come termine composito composto da insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza ventricolare sinistra acuta, insufficienza ventricolare destra,insufficienza ventricolare destra acuta,insufficienza ventricolare, insufficienza cardiopolmonare, cardiomiopatia congestizia. c Questi eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (inclusa la monoterapia e la combinazione con tamsulosina). Questi eventi avversi possono persistere dopo la sospensione del trattamento. Il ruolo della dutasteride in questa persistenza è sconosciuto ^ Include volume del liquido seminale diminuito d Sono inclusi dolenzia e ingrossamento della mammella Altri dati Lo studio REDUCE ha rivelato una maggiore incidenza di cancro alla prostata di punteggio Gleason 8-10 in uomini trattati con dutasteride rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Non è stato stabilito se l'effetto della dutasteride nel ridurre il volume della prostata o fattori correlati allo studio, abbian

influenzato i risultati di questo studio. Quanto segue è stato riportato negli studi clinici e nell’impiego post marketing: cancro della mammella maschile (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi di dutasteride in volontari, sono state somministrate per 7 giorni dosi giornaliere singole di dutasteride fino a 40 mg/die (80 volte la dose terapeutica) senza significativi problemi di sicurezza. Negli studi clinici, dosi giornaliere di 5 mg sono state somministrate a soggetti per 6 mesi senza manifestazioni di effetti avversi addizionali rispetto a quelli osservati a dosi terapeutiche di 0,5 mg. Non esiste uno specifico antidoto per Dutasteride, pertanto, in casi di sospetto sovradosaggio, si deve fornire un appropriato trattamento sintomatico e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:inibitori della testosterone-5-alfa-reduttasi. Codice ATC: G04C B02. La dutasteride riduce i livelli circolanti di diidrotestosterone (DHT) inibendo gli isoenzimi 5-alfa reduttasi sia di tipo 1 che di tipo 2, responsabili della conversione del testosterone in DHT. Dutasteride in monoterapia Effetti sul DHT/Testosterone L’effetto di una dose giornaliera di dutasteride sulla riduzione del DHT è dose dipendente e si osserva entro 1-2 settimane (riduzione rispettivamente del 85% e 90%). In pazienti con IPB trattati con 0,5 mg al giorno di dutasteride, la diminuzione della mediana dei valori sierici di DHT è stata del 94% ad un anno e del 93% a due anni e l’aumento della mediana dei valori sierici di testosterone è stato del 19% sia ad un anno che a due. Effetti sul volume della prostata Una significativa riduzione del volume della prostata è stata evidenziata già a un mese dall’inizio del trattamento ed è continuata fino al ventiquattresimo mese (p<0,001). Dutasteride ha portato ad una riduzione media del volume totale della prostata pari al 23,6% (da un valore basale di 54,9 ml a 42,1 ml) al dodicesimo mese in confronto ad una riduzione media dello 0,5% (da 54,0 ml a 53,7 ml) nel gruppo a cui è stato somministrato il placebo. Riduzioni significative (p<0,001) si sono inoltre verificate nel volume della zona transizionale della prostata già dal primo mese proseguendo fino al ventiquattresimo mese, con una riduzione media del volume della zona transizionale della prostata del 17,8% (da un valore basale di 26,8 ml a 21,4 ml) nel gruppo trattato con dutasteride, in confronto ad un incremento medio al dodicesimo mese del 7,9% (da 26,8 ml a 27,5 ml) nel gruppo a cui è stato somministrato il placebo. La riduzione del volume della prostata osservata durante i primi 2 anni di trattamento in doppio cieco si è mantenuta durante gli ulteriori 2 anni di estensione degli studi in aperto. La riduzione del volume della prostata porta ad un miglioramento della sintomatologia e a un diminuito rischio di ritenzione urinaria acuta e di interventi chirurgici correlati alla IPB. Efficacia clinica e sicurezz

Dutasteride 0,5 mg al giorno o placebo sono stati valutati in 4.325 soggetti maschi con sintomi da moderati a gravi di iperplasia prostatica benigna, che avevano volumi prostatici >30 ml ed un valore di PSA entro un intervallo di 1,5 – 10 ng/ml, nel corso di tre studi primari di efficacia, multicentrici, della durata di 2 anni, multinazionali, controllati con placebo, in doppio cieco. Gli studi sono poi continuati con un’estensione in aperto a 4 anni con tutti i pazienti che sono rimasti nello studio trattati con dutasteride alla stessa dose di 0,5 mg. Il 37% dei pazienti inizialmente randomizzati al trattamento con placebo e il 40% dei pazienti randomizzati al trattamento con dutasteride sono rimasti nello studio per 4 anni. La maggior parte dei 2.340 soggetti (71%) nell’estensione dello studio in aperto ha completato i due anni addizionali di trattamento in aperto. I parametri più importanti di efficacia clinica sono stati l’American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), il flusso urinario massimo (Qmax) e l’incidenza di ritenzione urinaria acuta e di interventi chirurgici correlati alla iperplasia prostatica benigna. AUA-SI è un questionario di 7 domande sui sintomi correlati all’iperplasia prostatica benigna con un punteggio massimo di 35. All’inizio il punteggio medio era di circa 17. Il gruppo trattato con il placebo dopo sei mesi, uno e due anni di trattamento, aveva un miglioramento medio di 2,5, 2,5 e 2,3 punti rispettivamente mentre il gruppo trattato con dutasteride presentava un incremento di 3,2, 3,8 e 4,5 punti rispettivamente. Le differenze tra i gruppi erano statisticamente significative. Il miglioramento dell’AUA-SI osservato durante i primi 2 anni di trattamento in doppio cieco si è mantenuto durante gli ulteriori 2 anni di estensione degli studi in aperto. Qmax (flusso urinario massimo) Il valore basale medio di Qmax negli studi era circa di 10 ml/sec (Qmax normale ≥15 ml/sec). Dopo uno e due anni di trattamento il flusso nel gruppo trattato con il placebo era migliorato rispettivamente di 0,8 e 0,9 ml/sec, e nel gruppo trattato con dutasteride rispettivamente di 1,7 e 2,0 ml/sec. La differenza tra i due gruppi era statisticamente significativa dal primo al ventiquattresimo mese. L’aumento della velocità di flusso massimo di urina osservato durante i primi 2 anni di trattamento in doppio cieco si è mantenuto durante gli ulteriori 2 anni di estensione degli studi in aperto. Ritenzione urinaria acuta ed intervento chirurgico Dopo due anni di trattamento, l’incidenza di RUA era del 4,2% nel gruppo trattato con il placebo in confronto al 1,8% del gruppo trattato con dutasteride (57% di riduzione del rischio). Tale differenza è statisticamente significativa ed indica che per evitare un caso di insufficienza urinaria acuta è necessario trattare 42 pazienti (IC 95% pari a 30-73) per due anni. L’incidenza di interventi chirurgici correlati all’iperplasia prostatica benigna dopo due anni era del 4,1% nel gruppo trattato con il placebo e del 2,2% nel gruppo trattato con dutasteride (48% di riduzione del rischio). Tale differenza è statisticamente significativa ed indica che per evitare un intervento chirurgico è necessario trattare 51 pazienti (IC 95% pari a 33-109) per due anni. Distribuzione dei capelli L’effetto della dutasteride sulla distribuzione dei capelli non è stato formalmente studiato durante il programma di fase III, tuttavia, gli inibitori della 5-alfa-reduttasi possono ridurre la perdita dei capelli e possono indurne la crescita in soggetti con perdita dei capelli di tipo maschile (alopecia androgenetica maschile). Funzione tiroidea La funzione tiroidea è stata valutata durante uno studio di un anno in maschi sani. I livelli di tiroxina libera sono rimasti stabili durante il trattamento con dutasteride, mentre i livelli di TSH risultavano leggermente aumentati (fino a 0,4 MCIU/ml) rispetto al placebo alla fine del trattamento di un anno. Tuttavia, poichè i livelli di TSH erano variabili, l’intervallo delle mediane di TSH (1,4-1,9 MCIU/ml) è rimasto entro i limiti normali (0,55/6 MCIU/ml), i livelli di tiroxina libera sono rimasti stabili entro l’intervallo normale e simili sia nel placebo che con dutasteride, le variazioni di TSH non sono state considerate clinicament

significative. In tutti gli studi clinici non è risultato che la dutasteride influisca negativamente sulla funzione tiroidea. Neoplasia mammaria Nei 2 anni di studi clinici, che hanno fornito dati di esposizione alla dutasteride pari a 3.374 anni-paziente, e all’epoca della registrazione nel programma clinico di 2 anni in aperto, si sono verificati 2 casidi cancro alla mammella riportati in pazienti trattaticon dutasteride ed 1 caso in un paziente che riceveva il placebo. Negli studi clinici a 4 anni CombAT e REDUCE che hanno fornito dati di esposizione alla dutasteride pari a 17.489 anni-paziente e dati di esposizione alla combinazione dutasteride e tamsulosina pari a 5.027 annipaziente, non è stato riportato alcun caso di cancro alla mammella in nessun gruppo di trattamento. Due studi epidemiologici di caso-controllo, uno condotto in un database sanitario degli Stati Uniti (n = 339 casi di cancro al seno ed n = 6.780 controlli) e l'altro in un database sanitario del Regno Unito (n = 398 casi di cancro al seno ed n = 3.930 controlli), non hanno evidenziato alcun aumento del rischio di sviluppare un cancro al seno maschile con l'uso di inibitori della 5-alfa reduttasi (vedere paragrafo 4.4). I risultati del primo studio non hanno identificato un'associazione positiva per il cancro al seno maschile (rischio relativo ≥ 1 anno di utilizzo prima della diagnosi di cancro al seno rispetto a <1 anno di utilizzo: 0,70: 95% IC 0,34, 1,45). Nel secondo studio, l'odds ratio stimato per il cancro al seno associato all'uso di inibitori della 5-alfa reduttasi rispetto al non uso è stato 1,08: 95% IC 0,62, 1,87). Una relazione causale tra l'insorgenza del cancro della mammella maschile e l’impiego a lungo termine di dutasteride non è stata stabilita. Effetti sulla fertilità maschile Gli effetti di dutasteride 0.5 mg/die sulle caratteristiche del seme sono stati valutati in volontari sani di età compresa tra i 18 e 52 anni (n = 27 dutasteride, n= 23 placebo) nel corso di 52 settimane di trattamento e di 24 settimane di follow-up post trattamento. Alla 52° settimana le percentuali medie di riduzione rispetto al valore basale nella conta spermatica totale, nel volume del seme e nella motilità spermatica sono state rispettivamente del 23%, 26% e 18% nel gruppo trattato con dutasteride quando corrette per le modifiche dal valore basale nel gruppo trattato con placebo. La concentrazione e la morfologia degli spermatozoi sono rimaste inalterate. Dopo 24 settimane di follow-up, la variazione percentuale media nella conta spermatica totale nel gruppo trattato con dutasteride è rimasta più bassa del 23% rispetto al valore basale. Mentre i valori medi per tutti i parametri, a tutti gli intervalli di controllo, sono rimasti entro i range di normalità e non hanno soddisfatto i criteri predefiniti per una variazione clinicamente significativa (30%), due soggetti nel gruppo trattato con dutasteride hanno avuto una diminuzione della conta spermatica maggiore del 90% rispetto al valore basale alla 52° settimana, con un parziale recupero alla 24° settimana del follow-up. La possibilità di una riduzione della fertilità maschile non può essere esclusa. Dutasteride in combinazione con l’alfa bloccante tamsulosina Dutasteride 0,5 mg/die (n=1.623), tamsulosina 0,4 mg/die (n=1.611) o la combinazione di dutasteride 0,5 mg più tamsulosina 0,4 mg (n=1.610) sono state valutate in uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco a gruppi paralleli (studio CombAT), in soggetti maschi con sintomi di IPB di grado da moderato a grave che avevano una prostata di volume maggiore/uguale a 30 ml e valori di PSA compresi in un intervallo di 1,5-10 ng/ml. Circa il 53% dei pazienti era stato trattato precedentemente con un inibitore della 5 alfa reduttasi o con un alfa bloccante. L’endpoint primario di efficacia durante i primi 2 anni di trattamento è stato il cambiamento nell’International Prostate Symptom Score (IPSS), uno strumento di 8 domande basato sul questionario AUA-SI con una domanda aggiuntiva sulla qualità della vita. Gli endpoint secondari di efficacia a 2 anni di trattamento includevano la velocità massima di flusso urinario (Qmax) e il volume prostatico. La combinazione raggiungeva una significatività per l’IPSS dal 3° mese rispetto a dutasteride e dal 9° mese rispetto a tamsulosina. Per il Qmax la combinazione raggiungeva una significatività dal 6° mese sia rispetto a dutasteride che a tamsulosina. L’endpoint primario di efficacia a 4 anni di trattamento è stato il tempo di comparsa del primo evento di RUA ( ritenzione urinaria acuta) o di intervento chirurgico correlato all’IPB.

Dopo 4 anni di trattamento la terapia di combinazione ha ridotto in maniera statisticamente significativa il rischio di RUA o di intervento chirurgico correlato all’IPB (riduzione del rischio del 65,8% p<0,001 [95% CI da 54,7% a 74,1%]) rispetto alla monoterapia con tamsulosina. L’incidenza di RUA o di intervento chirurgico correlato all’IPB entro il 4° anno è stata del 4,2% per la terapia di combinazione e dell’11,9% per la tamsulosina (p<0.001). Rispetto alla monoterapia con dutasteride, la terapia di combinazione ha ridotto il rischio di RUA o di intervento chirurgico correlato all’IPB del 19,6% (p=0,18 [95% CI da -10,9% a 41,7%]). L’incidenza di RUA o di intervento chirurgico correlato all’IPB entro il 4°anno è stata del 4,2% per la terapia di combinazione e del 5,2% per dutasteride. Gli endpoint secondari di efficacia dopo 4 anni di trattamento includevano il tempo di progressione clinica (definita come un insieme di: deterioramento IPSS > 4 punti, eventi di RUA correlati all’IPB, incontinenza, infezioni del tratto urinario e insufficienza renale), il cambiamento dell’International Prostate Symptom Score (IPSS), la velocità massima di flusso urinario (Qmax) e il volume prostatico. I risultati dopo 4 anni di trattamento sono presentati di seguito: Parametro Tempo di valutazione Combinazione Dutasteride Tamsulosina AUR o intervento chirurgico correlato all’IPB (%) Incidenza a 48 mesi 4,2 5,2 11,9a Progressione clinica* (%) 48 mesi 12,6 17,8b 21,5a IPSS (unità) [Baseline] 48 mesi (cambiamento dal baseline) [16,6] -6,3 [16,4] -5,3b [16,4] -3,8a Qmax (ml/sec) [Baseline] 48 mesi (cambiamento dal baseline) [10,9] 2,4 [10,6] 2,0 [10,7] 0,7a Volume prostatico (ml) [Baseline] 48 mesi (% di cambiamento dal baseline) [54,7] -27,3 [54,6] -28,0 [55,8] +4,6a Volume della zona di transizione della prostata (ml)# [Baseline] 48 mesi (% di cambiamento dal baseline) [27,7] -17,9 [30,3] -26,5 [30,5] 18,2a Indice impatto BPH (BII) (unità) [Baseline] 48 mesi (cambiamento dal baseline) [5,3] -2,2 [5,3] -1,8b [5,3] -1,2a IPSS Domanda 8 Stato di salute correlato a IPB (unità) [Baseline] 48 mesi (cambiamento dal baseline) [3,6] -1,5 [3,6] -1,3b [3,6] -1,1a I valori basali sono valori medi e le variazioni rispetto al basale sono cambiamenti medi aggiustati. * La progressione clinica è stata definita come un insieme di: deterioramento IPSS > 4 punti, eventi di RUA correlatiall’IPB, incontinenza, infezioni del tratto urinario e insufficienza renale. # Misurato in centriselezionati (13% dei pazienti randomizzati) a. Significatività ottenuta con la combinazione (p<0,001) vs. tamsulosina al 48° mese b. Significatività ottenuta con la combinazione (p<0,001) vs. dutasteride al 48° mese Eventi avversi cardiovascolari In uno studio di 4 anni per l’IPB di dutasteride in combinazione con tamsulosina in 4844 uomini (lo studio CombAT), l’incidenza di insufficienza cardiaca intesa come termine composito nel gruppo trattato con la combinazione (14/1.610; 0,9%) è stata superiore rispetto a quella riscontrata in entrambi i gruppi in monoterapia: dutasteride, (4/1.623; 0,2%) e tamsulosina, (10/1.611; 0,6%).

In uno studio separato di 4 anni in 8.231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per il cancro alla prostata e PSA basale, tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml in caso di uomini tra i 50 e i 60 anni, o 3 ng/ml e 10,0 ng/ml in caso di uomini di età superiore a 60 anni (lo studio REDUCE), si è verificata una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca, intesa come termine composito, nei soggetti che assumevano dutasteride 0,5 mg una volta al giorno (30/4.105; 0,7 %) rispetto ai soggetti che assumevano placebo (16/4.126; 0,4%). Un'analisi a posteriori di questo studio ha mostrato una maggiore incidenza dell'insufficienza cardiaca intesa come termine composito nei soggetti che assumevano dutasteride e un alfabloccante in concomitanza (12/1.152; 1,0%), rispetto a soggetti che assumevano dutasteride e nessun alfabloccante (18/2.953; 0,6%), placebo e un alfa-bloccante (1/1.399; < 0,1%), o placebo e nessun alfa bloccante (15/2.727; 0,6%) (vedere paragrafo 4.4). In una meta-analisi di 12 studi clinici randomizzati, controllati con placebo o con un prodotto di confronto (n = 18.802) che hanno valutato i rischi di sviluppare eventi avversi cardiovascolari con l'uso di dutasteride (rispetto ai controlli), non è stato riscontrato aumento del rischio di insufficienza cardiaca statisticamente significativo (RR 1,05; 95% IC 0,71, 1,57), infarto miocardico acuto (RR 1,00; 95% IC 0,77, 1,30) o ictus (RR 1,20; 95% IC 0,88, 1,64). Cancro alla prostata e tumori di grado elevato In uno studio di confronto di 4 anni tra placebo e dutasteride in 8.231 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedente biopsia negativa per il cancro alla prostata e PSA basale, tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml in caso di uomini tra i 50 e i 60 anni, o 3 ng/ml e 10,0 ng/ml in caso di uomini di età superiore a 60 anni (lo studio REDUCE), 6.706 soggetti avevano dati di agobiopsia della prostata (principalmente richiesta dal protocollo) disponibili per l'analisi per determinare il punteggio Gleason. Nello studio vi erano 1517 soggetti con diagnosi di cancro alla prostata. La maggior parte dei tumori alla prostata rilevabili con biopsia in entrambi i gruppi di trattamento sono stati classificati come tumori di basso grado (Gleason 5-6; 70%). Una maggiore incidenza di cancro alla prostata di punteggio Gleason 8-10 si è verificata nel gruppo trattato con dutasteride (n = 29; 0,9 %) rispetto al gruppo trattato con placebo (n = 19; 0,6%) (p = 0,15). Nel 1° e 2° anno, il numero di soggetti con cancro di punteggio Gleason 8-10 è stato simile nel gruppo trattato con dutasteride (n = 17; 0,5 %) e nel gruppo placebo (n = 18; 0,5%). Nel 3° e 4° anno sono stati diagnosticati più cancri di punteggio Gleason 8-10 nel gruppo trattato con dutasteride (n = 12; 0,5 %) rispetto al gruppo placebo (n = 1; <0,1%) (p = 0,0035). Non vi sono dati disponibili sugli effetti di dutasteride oltre i 4 anni negli uomini a rischio di cancro alla prostata. La percentuale di soggetti con diagnosi di cancro di punteggio Gleason 8-10 è stata costante nei periodi di tempo dello studio (1-2 anni e 3-4 anni) nel gruppo trattato con dutasteride (0,5% in ogni periodo di tempo), mentre nel gruppo trattato con placebo, la percentuale di soggetti con diagnosi di cancro di punteggio Gleason 8-10 è stata inferiore nel 3° e 4° anno rispetto al 1° e 2° anno (< 0,1% verso 0,5%, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4). Non vi era alcuna differenza nell'incidenza di cancro di punteggio Gleason 7-10 (p = 0,81). Lo studio aggiuntivo di follow-up di 2 anni dello studio REDUCE non ha identificato nuovi casidi cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8-10. Nello studio di 4 anni per l’IPB (CombAT) in cui non vi era alcuna biopsia prevista dal protocollo e tutte le diagnosi di cancro alla prostata erano basate su biopsie per sospetto di tumore (“per causa”), le percentuali di cancro di punteggio Gleason 8-10 sono state (n = 8; 0,5%) per dutasteride, (n = 11; 0,7 %) per tamsulosina e (n = 5; 0,3%) per la terapia di combinazione. Quattro diversi studi epidemiologici condotti sulla popolazione (due dei quali su una popolazione totale di 174.895, uno su una popolazione di 13.892 e uno su una popolazione di 38.058) hanno mostrato che l'uso d

inibitori della 5-alfa reduttasi non è associato ad insorgenza di cancro alla prostata di grado elevato, né a cancro alla prostata o mortalità complessiva. La relazione tra dutasteride e il cancro alla prostata di grado elevato non è chiara. Effetti sulla funzione sessuale: Gli effetti sulla funzione sessuale dell’associazione dutasteride-tamsulosina a dose fissa sono stati valutati in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo in uomini sessualmente attivi con IPB (n = 243 trattati con l’associazione dutasteride-tamsulosina, n = 246 trattati con placebo). Una maggiore riduzione (peggioramento) statisticamente significativa (p <0,001) nel punteggio del questionario sulla salute sessuale maschile (MSHQ) è stata osservata a 12 mesi nel gruppo trattato con l’associazione. La riduzione era principalmente correlata a un peggioramento del controllo dell'eiaculazione e della soddisfazione generale piuttosto che del controllo dell'erezione. Questi effetti non hanno influenzato la percezione della combinazione nei partecipanti allo studio, che è stata valutata con una maggiore soddisfazione statisticamente significativa per tutta la durata dello studio rispetto al placebo (p <0,05). In questo studio gli eventi avversi sessuali si sono verificati durante i 12 mesi di trattamento e circa la metà di questi si sono risolti entro 6 mesi dal trattamento. È noto che la combinazione dutasteride-tamsulosina e la dutasteride in monoterapia causano effetti avversi sulla funzione sessuale (vedere paragrafo 4.8). Come osservato in altri studi clinici, inclusi CombAT e REDUCE, l'incidenza di eventi avversi correlati alla funzione sessuale diminuisce nel tempo con il proseguimento della terapia

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito a somministrazione orale di una singola dose di 0,5 mg di dutasteride, il tempo per raggiungere il picco della concentrazione sierica di dutasteride è di 1-3 ore. La biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 60%. La biodisponibilità della dutasteride non è influenzata dal cibo. Distribuzione La dutasteride ha un ampio volume di distribuzione (300-500 l) ed è altamente legata alle proteine plasmatiche (>99,5%). In seguito a somministrazione giornaliera, la concentrazione di dutasteride nel siero raggiunge il 65% della concentrazione allo stato stazionario dopo 1 mese ed approssimativamente il 90% dopo 3 mesi. Concentrazioni di circa 40 ng/ml nel siero allo stato stazionario (Css) sono raggiunte dopo 6 mesi di un trattamento con 0,5 mg una volta al giorno. La quantità di dutasteride che passa dal siero al liquido seminale è in media del 11,5%. Biotrasformazione La dutasteride viene estensivamente metabolizzata in vivo. In vitro, la dutasteride viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 e 3A5 in tre metaboliti monoidrossilati ed un metabolita diidrossilato. A seguito di somministrazione orale di 0,5 mg/die di dutasteride, fino a raggiungere lo stato stazionario, dall’1,0% al 15,4% (media del 5,4%) della dose somministrata è escreta come dutasteride immodificata nelle feci. Il resto è escreto nelle feci sotto forma di 4 metaboliti principali comprendenti ciascuno il 39%, 21%, 7% e 7% di composti correlati al farmaco e 6 metaboliti minori (meno del 5% ciascuno). Solo tracce didutasteride immodificata (meno dello 0,1% della dose) vengono rivelate nelle urine umane.

Eliminazione L’eliminazione della dutasteride dipende dalla dose ed il processo sembra essere descritto da due vie di eliminazione in parallelo, una saturabile a concentrazioni clinicamente rilevanti ed una non saturabile. A basse concentrazioni nel siero (meno di 3 ng/ml), la dutasteride viene velocemente allontanata tramite il processo di eliminazione sia concentrazione dipendente che quello concentrazione indipendente. Singole dosi di 5 mg o meno hanno evidenziato una rapida clearance ed una breve emivita da 3 a 9 giorni. A concentrazioni terapeutiche, in seguito a dosi ripetute di 0,5 mg/die, prevale la via di eliminazione lineare più lenta e l’emivita è di circa 3-5 settimane. Anziani La farmacocinetica della dutasteride è stata valutata in 36 soggetti maschi sani di età compresa tra i 24 e gli 87 anni, somministrando una singola dose di 5 mg di dutasteride. Non è stata osservata alcuna significativa influenza dell’età sull’esposizione alla dutasteride, tuttavia l’emivita è risultata più breve negli uomini sotto i 50 anni di età. L’emivita non è risultata statisticamente differente confrontando il gruppo di età 50-69 anni con il gruppo di età superiore ai 70 anni. Danno renale L’effetto del danno renale sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, meno dello 0,1% di una dose di 0,5 mg allo stato stazionario di dutasteride si ritrova nelle urine umane, pertanto non è previsto nessun incremento clinicamente significativo della concentrazione plasmatica di dutasteride in pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica L’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato (vedere paragrafo 4.3). Dal momento che la dutasteride è eliminata principalmente per via metabolica, si prevede che i livelli plasmatici di dutasteride siano elevati in questi pazienti e che l’emivita della dutasteride venga prolungata (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati attuali derivanti da studi di tossicità, genotossicità e cancerogenesi non hanno evidenziato nessun particolare rischio per l’uomo. Studi di tossicità riproduttiva in ratti di sesso maschile hanno mostrato un calo nel peso della prostata e delle vescicole seminali, una minor secrezione dalle ghiandole genitali accessorie ed una riduzione degli indici di fertilità (a causa degli effetti farmacologici della dutasteride). Il rilievo clinico di queste scoperte non è noto. Come con altri inibitori della 5-alfa reduttasi, è stata osservata femminilizzazione in feti di sesso maschile di ratti e conigli quando la dutasteride era stata somministrata durante la gestazione. La dutasteride è stata ritrovata nel sangue di ratti di sesso femminile dopo accoppiamento con maschi trattati con dutasteride. Quando la dutasteride è stata somministrata a primati durante la gestazione, non è stata osservata femminilizzazione di feti maschi a livelli ematici per lo meno superiori a quelli attesi dopo passaggio tramite lo sperma nell’uomo. È improbabile che un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi in seguito a trasferimento di dutasteride tramite il liquido seminale.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula: Monocaprilato di propilenglicole Butilidrossitoluene Rivestimento della capsula: Gelatina Glicerolo Titanio diossido (E171) Trigliceridi (a catena media) Lecitina (può contenere olio di soia) (E322)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30° C. Tenere il blister nell’astuccio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di Triplex (PVC-PE-PVDC)/Alin confezioni da 10, 30, 50, 60 e 90 capsule. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La dutasteride viene assorbita attraverso la pelle, pertanto si deve evitare il contatto con capsule non integre. In caso di contatto con capsule non integre, l’area interessata deve essere immediatamente lavata con acqua e sapone (vedere paragrafo 4.4). Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazioneall'immissionein commercio

S.F. Group S.r.l. Via Tiburtina, 1143 – 00156 Roma, Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044104014 - "0,5 MG CAPSULE MOLLI"10 CAPSULE IN BLISTER PVC/PE/PVDC(TRIPLEX)/AL 044104026 - "0,5 MG CAPSULE MOLLI"30 CAPSULE IN BLISTER PVC/PE/PVDC(TRIPLEX)/AL 044104038 - "0,5 MG CAPSULE MOLLI"50 CAPSULE IN BLISTER PVC/PE/PVDC(TRIPLEX)/AL 044104040 - "0,5 MG CAPSULE MOLLI"60 CAPSULE IN BLISTER PVC/PE/PVDC(TRIPLEX)/AL 044104053 - "0,5 MG CAPSULE MOLLI"90 CAPSULE IN BLISTER PVC/PE/PVDC(TRIPLEX)/AL

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20/01/2017

10. Data di revisionedel testo