VORICONAZOLO SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

Voriconazolo Sandoz 50 mg compresse rivestite con film Voriconazolo Sandoz 200 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di voriconazolo. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 61,1 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di voriconazolo. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa rivestita con film contiene 244,2 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. 50 mg compresse rivestite con film Compressa da bianca a biancastra, rotonda, biconvessa, rivestita con film, recante l’incisione “50” su un lato e liscia sull’altro lato. Lunghezza: 7,1 ± 0,3 mm Spessore: 3,50 ± 0,30 mm 200 mg compresse rivestite con film Compressa da bianca a biancastra, biconvessa, a forma di capsula, rivestita con film, recante l’incisione “200” su un lato e liscia sull’altro lato. Lunghezza: 15,9 ± 0,3 mm Spessore: 6,20 ± 0,30 mm

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni, nei seguenti casi: • Trattamento dell’aspergillosi invasiva. • Trattamento della candidemia nei pazienti non-neutropenici.

RCP VORICONAZOLO SZ_ • Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti a fluconazolo (inclusa la C. krusei). • Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp. Voriconazolo Sandoz deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso. Profilassi di infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT, Hematopoietic Stem Cell Transplant).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Le alterazioni elettrolitiche, come ipopotassiemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e in corso di terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Voriconazolo Sandoz è disponibile in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg. Voriconazolo è anche disponibile in polvere per soluzione per infusione da 200 mg o in polvere per sospensione orale da 40mg/ml, tuttavia non con questo nome commerciale. Trattamento Adulti La terapia deve essere iniziata con la dose di carico specificata di Voriconazolo Sandoz per via endovenosa od orale, per raggiungere al Giorno 1 concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato. Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche: Endovena Orale Pazienti di peso pari o superiore a 40 kg * Pazienti di peso inferiore a 40 kg* Dose di carico (prime 24 ore) 6 mg/kg ogni 12 ore 400 mg ogni 12 ore 200 mg ogni 12 ore Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 4 mg/kg due volte al giorno 200 mg due volte al giorno 100 mg due volte al giorno *Valido anche per pazienti di età pari o superiore a 15 anni. Durata del trattamento La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente. Nel caso di un'esposizione a lungo termine a voriconazolo, ossia superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Aggiustamento della dose (adulti) Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

RCP VORICONAZOLO SZ_ Se il paziente non tollera il trattamento con una dose più elevata, ridurre la dose orale con decrementi di 50 mg fino alla dose di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg). Se utilizzato per la profilassi, fare riferimento a quanto segue: Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con basso peso corporeo (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo <50 kg) Il voriconazolo deve essere somministrato in questi giovani adolescenti alle dosi indicate per i bambini in quanto essi potrebbero metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Il regime posologico raccomandato è il seguente: Endovena Orale Dose di carico (prime 24 ore) 9 mg/kg ogni 12 ore Non raccomandata Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 8 mg/kg due volte al giorno 9 mg/kg due volte al giorno (la dose massima è di 350 mg due volte al giorno) Nota: Basata su un’analisi farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e <12 anni e 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni. Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo un significativo miglioramento clinico. Da notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione a voriconazolo circa 2 volte maggiore di una dose orale di 9 mg/kg. Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensione orale. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nella popolazione pediatrica. Poiché si suppone che il tempo di transito gastro-enterico nei bambini sia limitato, l’assorbimento delle compresse può essere diverso nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti. Nei bambini di età compresa tra 2 e <12 anni si raccomanda pertanto l’impiego della sospensione orale. Tutti gli altri adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo) Il voriconazolo deve essere somministrato alle dosi raccomandate per gli adulti. Aggiustamento della dose (Bambini [tra 2 e <12 anni] e giovani adolescenti con basso peso corporeo [tra 12 e 14 anni e con peso corporeo <50 kg]). Se la risposta del paziente al trattamento è inadeguata, la dose può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se all’inizio è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). Se il paziente non è in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se all’inizio era stata usata la dose massima orale di 350 mg). L'uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni con insufficienza epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

RCP VORICONAZOLO SZ_ Profilassi negli adulti e nei bambini La profilassi deve essere iniziata il giorno del trapianto e può essere somministrata fino a un massimo di 100 giorni. La profilassi deve essere la più breve possibile in base al rischio di sviluppo di un‘infezione fungina invasiva (IFI), definita dalla presenza di neutropenia o immunosoppressione. Può essere proseguita fino a un massimo di 180 giorni dopo il trapianto solo in caso di continua immunosoppressione o di insorgenza di una malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) (vedere paragrafo 5.1). Dosaggio Il regime posologico raccomandato per la profilassi è lo stesso di quello adottato per il trattamento di pazienti nei rispettivi gruppi d'età. Vedere le tabelle sul trattamento riportate precedentemente. Durata della profilassi La sicurezza e l'efficacia dell'uso di voriconazolo per un periodo superiore a 180 giorni non sono state adeguatamente studiate nell'ambito di studi clinici. Una profilassi con voriconazolo della durata superiore a 180 giorni (6 mesi) deve essere valutata attentamente in termini di rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Le seguenti istruzioni sono valide sia per il Trattamento che per la Profilassi. Aggiustamento del dosaggio Per un uso a scopo profilattico, gli aggiustamenti della dose non sono raccomandati in caso di mancanza di efficacia o dell'insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia. Nel caso dell'insorgenza di eventi avversi correlati al trattamento, deve essere presa in considerazione la sospensione della somministrazione di voriconazolo e l'eventuale uso di agenti antimicotici alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Aggiustamenti della dose in caso di somministrazione concomitante La fenitoina può essere somministrata insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (da 100 mg a 200 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5. La somministrazione di voriconazolo insieme a rifabutina deve essere evitata, se possibile. Tuttavia, se tale associazione dovesse essere strettamente necessaria, si può aumentare la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale da 200 mg a 350 mg, due volte al giorno (da 100 mg a 200 mg per via orale due volte al giorno nei pazienti di peso inferiore a 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5. Efavirenz può essere somministrato insieme a voriconazolo se si aumenta la dose di mantenimento di voriconazolo a 400 mg ogni 12 ore e si riduce del 50% la dose di efavirenz, ossia a 300 mg una volta al giorno. Al termine del trattamento con voriconazolo, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di una compromissione renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2).

RCP VORICONAZOLO SZ_ Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di 4 ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento della dose. Compromissione epatica In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento deve essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2). Voriconazolo non è stato studiato in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C). Esistono dati limitati sulla sicurezza di voriconazolo in pazienti con valori anormali dei test di funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina [AP] o bilirubina totale >5 volte il limite superiore della norma). L’impiego di voriconazolo è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto, deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica grave devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere paragrafo 4.8). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Voriconazolo Sandoz nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione Voriconazolo Sandoz compresse rivestite con film deve essere assunto almeno un’ora prima o un’ora dopo i pasti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. I farmaci con interazioni farmacocinetiche elencati nella presente sezione e nel paragrafo 4.5 vanno intesi come una guida e non costituiscono un elenco esaustivo di tutti i possibili farmaci che potrebbero risultare controindicati. È controindicata la somministrazione concomitante di voriconazolo con medicinali che sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il metabolismo e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a reazioni gravi e/o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.5): • Terfenadina • Astemizolo • Cisapride • Pimozide • Lurasidone • Chinidina • Ivabradina • Alcaloidi della segale cornuta (per esempio ergotamina, diidroergotamina) • Sirolimu

RCP VORICONAZOLO SZ_ • Naloxegol • Tolvaptan • Finerenone • Eplerenone • Voclosporina • Venetoclax: Somministrazione concomitante controindicata all'inizio e durante la fase di aumento graduale della dose di venetoclax. È controindicata la somministrazione concomitante di voriconazolo con medicinali che inducono CYP3A4 e che riducono significativamente la concentrazione plasmatica di voriconazolo: • Somministrazione concomitante con rifampicina, carbamazepina, barbiturici a lunga durata d’azione per esempio fenobarbital ed erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5). • Efavirenz La somministrazione concomitante di voriconazolo alle dosi standard con efavirenz alle dosi pari o superiori a 400 mg una volta al giorno è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Per informazioni sulla somministrazione concomitante di voriconazolo con dosi inferiori di efavirenz vedere paragrafo 4.4. • Ritonavir Somministrazione concomitante con dosi elevate di ritonavir (400 mg e oltre due volte al giorno), è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Per informazioni sulla somministrazione concomitante con dosi inferiori di ritonavir vedere paragrafo 4.4.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità Si raccomanda cautela nel prescrivere Voriconazolo Sandoz ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8). Apparato cardiovascolare Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QTc. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta nei pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi di chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di medicinali concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con condizioni potenzialmente proaritmiche, quali:  Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc  Cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca  Bradicardia sinusale  Aritmia sintomatica esistente  Assunzione concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e in corso di terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2). È stato condotto uno studio su volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QTc con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte la normal

RCP VORICONAZOLO SZ_ dose giornaliera. Nessun soggetto ha sperimentato un intervallo superiore alla soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1). Tossicità epatica Negli studi clinici si sono verificati casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, compresi casi fatali). Gli episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente nei pazienti con gravi condizioni cliniche di base (in prevalenza neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite e ittero, si sono verificate nei pazienti privi di altri fattori di rischio identificabili. In genere i casi di disfunzione epatica si sono risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità epatica Nei pazienti in trattamento con Voriconazolo Sandoz si deve monitorare attentamente la tossicità epatica. La gestione clinica deve includere una valutazione di laboratorio della funzionalità epatica (in particolare AST e ALT) all’inizio del trattamento con Voriconazolo Sandoz e, almeno una volta alla settimana, per il primo mese di trattamento. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile; tuttavia, se in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio il trattamento viene prolungato (vedere paragrafo 4.2), la frequenza di monitoraggio può essere ridotta a cadenza mensile, in assenza di variazioni dei valori della funzionalità epatica. Se i valori delle analisi della funzionalità epatica dovessero aumentare notevolmente, Voriconazolo Sandoz deve essere sospeso, a meno che, a giudizio del medico, il rapporto rischio/beneficio del trattamento per il paziente giustifichi la continuazione del trattamento. Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti. Reazioni avverse dermatologiche gravi • Fototossicità Inoltre, voriconazolo è stato associato a reazioni cutanee di fototossicità, comprese reazioni quali efelidi, lentiggini, cheratosi attinica e pseudoporfiria. C’è un potenziale aumento del rischio di reazioni cutanee/tossicità cutanea con l’uso concomitante di agenti fotosensibilizzanti (per esempio metotrexato, ecc). Si raccomanda che tutti i pazienti, compresi i bambini, durante il trattamento con voriconazolo, evitino esposizioni alla luce diretta del sole e adottino precauzioni idonee, come vestiti protettivi e schermi solari con alto fattore di protezione (SPF). • Carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) Il carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) è stato segnalato in pazienti, alcuni dei quali avevano segnalato precedenti reazioni fototossiche. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere effettuato un consulto multidisciplinare, si deve considerare la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi e il paziente deve essere visitato da un dermatologo. Tuttavia, se si prosegue il trattamento con voriconazolo, è necessario eseguire una valutazione dermatologica sistematica e periodica, in modo da consentire una tempestiva individuazione e gestione delle lesioni precancerose. Si deve sospendere voriconazolo qualora si identifichino lesioni cutanee precancerose o un carcinoma a cellule squamose (vedere la sezione sottostante Terapia a lungo termine). • Reazioni avverse cutanee grav

RCP VORICONAZOLO SZ_ Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali, sono state riportate con l’uso di voriconazolo. Se un paziente sviluppa una eruzione cutanea deve essere attentamente monitorato e se le lesioni progrediscono Voriconazolo Sandoz deve essere sospeso. Eventi surrenalici Casi reversibili di insufficienza surrenalica sono stati riportati in pazienti in trattamento con azoli, tra cui voriconazolo. Insufficienza surrenalica è stata riportata in pazienti in trattamento con azoli con o senza corticosteroidi. In pazienti in trattamento con azoli senza corticosteroidi, l’insufficienza surrenalica è correlata all’inibizione diretta della steroidogenesi da parte degli azoli. Nei pazienti che assumono corticosteroidi, l’inibizione del loro metabolismo del CYP3A4 associata a voriconazolo può portare a un eccesso di corticosteroidi e a soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). Sindrome di Cushing con e senza conseguente insufficienza surrenalica è stata riportata anche in pazienti in trattamento con voriconazolo in concomitanza con corticosteroidi. I pazienti in trattamento a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (compresi i corticosteroidi inalatori, ad esempio budesonide e corticosteroidi intranasali) devono essere attentamente monitorati per la disfunzione della corteccia surrenale sia durante il trattamento che quando il voriconazolo viene interrotto (vedere il paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di rivolgersi immediatamente a un medico se sviluppano segni e sintomi di sindrome di Cushing o di insufficienza surrenalica. Terapia a lungo termine Nel caso di un'esposizione a lungo termine (in terapia o profilassi), superiore a 180 giorni (6 mesi), il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato ed i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a voriconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Il carcinoma a cellule squamose della pelle (CCS) (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) è stato segnalato in relazione al trattamento con voriconazolo a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata nei pazienti trapiantati. Se un paziente presenta dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, si deve prendere in considerazione la sospensione di Voriconazolo Sandoz dopo un consulto multidisciplinare (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse a carico della vista Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse renali Nei pazienti in gravi condizioni in trattamento con Voriconazolo Sandoz è stata osservata insufficienza renale acuta. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che pertanto presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8). Monitoraggio della funzionalità renale I pazienti devono essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio deve includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

RCP VORICONAZOLO SZ_ Monitoraggio della funzione pancreatica I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es. chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche [HSCT]) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia nei soggetti pediatrici sotto i due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei pazienti pediatrici di età pari o superiore ai 2 anni. Nella popolazione pediatrica è stata osservata una frequenza maggiore di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini che negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni di età con malassorbimento e un peso corporeo molto scarso per la loro età. In questo caso si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa. • Reazioni avverse dermatologiche gravi (incluso il CCS) Reazioni di fototossicità sono più frequenti nella popolazione pediatrica. In base alle segnalazioni ricevute riguardo a un'evoluzione verso il CCS, in questa popolazione di pazienti sono necessarie rigorose misure di fotoprotezione. Nei bambini che manifestano danni da fotoinvecchiamento cutaneo, quali lentiggini o efelidi, si raccomanda di evitare l'esposizione al sole e di effettuare un follow-up dermatologico, anche successivamente all'interruzione della terapia. Profilassi Nel caso di insorgenza di eventi avversi correlati alla terapia (epatotossicità, reazioni cutanee gravi tra cui fototossicità e CCS, disturbi della vista gravi o prolungati e periostite), si deve prendere in considerazione la sospensione di voriconazolo e l'uso di agenti antimicotici alternativi. Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450) Quando viene co-somministrata fenitoina insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) Quando voriconazolo viene co-somministrato insieme ad efavirenz, la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Glasdegib (substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo si ritiene possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di glasdegib e il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5). Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio ECG. Inibitori della tirosin chinasi (substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo con gli inibitori della tirosin chinasi metabolizzati dal CYP3A4 si ritiene possa aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’inibitore della tirosin chinasi e il rischio di reazioni avverse. Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda una riduzione del dosaggio dell’inibitore della tirosin chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.5). Rifabutina (induttore potente del CYP450)

RCP VORICONAZOLO SZ_ Quando rifabutina viene co-somministrata insieme a voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate da rifabutina (per esempio uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato, a meno che i benefici non superino i rischi (vedere paragrafo 4.5). Ritonavir (potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente non giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp) La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata, poiché voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una raccomandazione posologica in questa situazione (vedere paragrafo 4.5). Metadone (substrato del CYP3A4) Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando metadone viene somministrato insieme a voriconazolo, si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate a metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5). Oppiacei a breve durata d’azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di alfentanil, fentanil e di altri oppiacei a breve durata d’azione con struttura simile a quella di alfentanil e metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio sufentanil) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanil viene prolungata di 4 volte quando alfentanil viene somministrato insieme a voriconazolo e in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo con fentanil ha provocato un aumento dell’AUC0-∞ media di fentanil, può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzionalità respiratoria). Oppiacei a lunga durata d’azione (substrati del CYP3A4) La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata d’azione metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un monitoraggio frequente delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5). Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4) La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo nei soggetti sani. La riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo e di fluconazolo che possa eliminare questo effetto non è stata stabilita. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate a voriconazolo se questo viene somministrato dopo fluconazolo (vedere paragrafo 4.5). Voriconazolo Sandoz contiene lattosio e sodio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

RCP VORICONAZOLO SZ_ Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio devono essere informati che questo medicinale è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 e inibisce la loro attività. Gli inibitori o induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e voriconazolo possiede il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450, in particolare per le sostanze metabolizzate da CYP3A4 poiché il voriconazolo è un forte inibitore del CYP3A4 sebbene l'aumento dell'AUC dipenda dal substrato (vedere Tabella sottostante). A meno che non sia altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri farmaci sono stati condotti in soggetti sani maschi adulti con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello stato stazionario. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono farmaci concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata quando esiste anche il potenziale che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle sostanze metabolizzate dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide e ivabradina - vedere di seguito e paragrafo 4.3). Tabella delle interazioni Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”) ordinate per classe terapeutica. La direzione della freccia per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUCτ, AUCt e AUC0-∞ rappresentano rispettivamente l’area sotto la curva in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con misurazione rilevabile e dal tempo zero ad infinito. I medicinali elencati nella tabella costituiscono una guida e non sono da considerarsi un elenco esaustivo di tutti i possibili medicinali controindicati o che potrebbero avere interazioni farmacocinetiche con voriconazolo. . Prodotto medicinale Interazione Variazione della media geometrica (%) Raccomandazioni sulla cosomministrazione Antiacidi Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico] Voriconazolo Cmax ↑ 18% Voriconazolo AUCτ ↑ 23% Nessun aggiustamento della dose.

RCP VORICONAZOLO SZ_ Omeprazolo (40mg QD)* [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4] Omeprazolo Cmax ↑116% Omeprazolo AUCτ ↑ 280% Voriconazolo Cmax ↑ 15% Voriconazolo AUCτ ↑ 41% Anche altri inibitori di pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo. Ranitidina (150mg BID) [aumenta il pH gastrico] Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ Nessun aggiustamento della dose. Antiaritmici Digossina (0,25mg QD) [substrato della P-gp] Digossina Cmax ↔ Digossina AUCτ ↔ Nessun aggiustamento della dose. Chinidina [substrato del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di chinidina può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Antibatteric

RCP VORICONAZOLO SZ_ Flucloxacillina [induttore del CYP450] Sono state riportate concentrazioni plasmatiche di voriconazolo significativamente ridotte. Se la somministrazione concomitante di voriconazolo con flucloxacillina non può essere evitata, monitorare la potenziale perdita di efficacia di voriconazolo (per esempio mediante monitoraggio terapeutico del medicinale); può essere necessario aumentare la dose di voriconazolo. Antibiotici macrolidi Azitromicina (500 mg QD) Eritromicina (1g BID) [inibitore del CYP3A4] Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ Voriconazolo Cmax e AUCτ ↔ L’effetto di voriconazolo sia sull’eritromicina che sull’azitromicina non è noto. Nessun aggiustamento della dose.

RCP VORICONAZOLO SZ_ Rifabutina [potente induttore del CYP450] 300 mg QD 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)* 300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Voriconazolo Cmax ↓ 69% Voriconazolo AUCτ ↓ 78% Rispetto a voriconazolo 200mg BID, Voriconazolo Cmax ↓ 4% Voriconazolo AUCτ ↓ 32% Rifabutina Cmax ↑ 195% Rifabutina AUCτ ↑ 331% Rispettoa voriconazolo 200mg BID, Voriconazolo Cmax ↑ 104% Voriconazolo AUCτ ↑ 87% L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutinaviene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per esempio, uveite). Rifampicina (600mg QD) [potente induttore del CYP450] Voriconazolo Cmax ↑ 93% Voriconazolo AUCτ ↓ 96% Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Antitumoral

RCP VORICONAZOLO SZ_ Glasdegib [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche di glasdegib ed il rischio di prolungamento dell’intervallo QTc. Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomanda un frequente monitoraggio mediante ECG (vedere paragrafo 4.4). Tretinoina [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia tata studiata, il voriconazolo potrebbe aumentare le concentrazioni di tretinoina e il rischio di reazioni avverse (pseudotumor cerebri, ipercalcemia). Nel corso del trattamento con voriconazolo e dopo la sua interruzione, si raccomanda un aggiustamento del dosaggio di tretinoina. Inibitori della tirosin chinasi (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: axitinib, bosutinib, cabozantinib, ceritinib, cobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribociclib) [substrati del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della tirosin chinasi metabolizzati dal CYP3A4. Se non fosse possibile evitare l’uso concomitante, si raccomandano una riduzione del dosaggio dell’inibitore della tirosin chinasi e un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4). Venetoclax [substrato del CYP3A] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di venetoclax. La somministrazione concomitante di voriconazolo è controindicata all’inizio e durante la fase di aumento graduale della dose di venetoclax (vedere paragrafo 4.3). La riduzione della dose di venetoclax è richiesta come indicato nelle informazioni sulla prescrizione di venetoclax durante il dosaggio giornaliero costante; si raccomanda un attento monitoraggio dei segni di tossicità.

RCP VORICONAZOLO SZ_ Alcaloidi della Vinca (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: vincristina e vinblastina) [substrati del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vincacon conseguente neurotossicità. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca. Anticoagulanti Warfarin (30mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9] Altri anticoagulanti cumarinici orali (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9 e CYP3A4] L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio. Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina. Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire ulteriori test idonei della coagulazione, e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza. Anticonvulsivanti Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: fenobarbital, metilfenobarbital) [potenti induttori del CYP450] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Fenitoina [substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450] 300mg QD 300mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Voriconazolo Cmax ↓ 49% Voriconazolo AUCτ ↓ 69% Fenitoina Cmax ↑ 67% Fenitoina AUCτ ↑ 81% Rispetto a voriconazolo 200mg BID, Voriconazolo Cmax ↑ 34% Voriconazolo AUCτ ↑ 39% L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina. La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento d

RCP VORICONAZOLO SZ_ voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID, o da 200 mg a 400 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Antidiabetici Sulfoniluree (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9] Sebbene questa interazione non sia stata studiata,è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sulfoniluree con conseguente ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose di sulfoniluree. Antimicotici Fluconazolo (200mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4] Voriconazolo Cmax ↑ 57% Voriconazolo AUCτ ↑ 79% Fluconazolo Cmax ND Fluconazolo AUCτ ND Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo. Antistaminici Astemizolo Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Terfenadina [substrato del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di terfenadina può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari Controindicata (vedere paragrafo 4.3)

RCP VORICONAZOLO SZ_ casi di torsioni di punta. Agenti anti HIV Indinavir (800mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4] Indinavir Cmax ↔ Indinavir AUCτ ↔ Voriconazolo Cmax ↔ Voriconazolo AUCτ ↔ Nessun aggiustamento della dose. Ritonavir (inibitore della proteasi) [potente induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Dose alta (400mg BID) Dose bassa (100mg BID)* Ritonavir Cmax e AUCτ ↔ Voriconazolo Cmax ↓ 66% Voriconazolo AUCτ ↓ 82% Ritonavir Cmax ↓ 25% Ritonavir AUCτ ↓ 13% Voriconazolo Cmax ↓ 24% Voriconazolo AUCτ ↓ 39% La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo. Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4] Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV. Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o della mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose. Efavirenz (un inibitore nonnuclesidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4] Efavirenz 400 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 200 mg BID* Efavirenz Cmax ↑ 38% Efavirenz AUCτ ↑ 44% Voriconazolo Cmax ↓ 61% Voriconazolo AUCτ ↓ 77% L’uso di dosi standard di voriconazolo con dosi di efavirenz pari a 400 mg QD o superiori, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Voriconazolo può essere somministrato i

RCP VORICONAZOLO SZ_ Efavirenz 300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID* Rispetto a efavirenz 600 mg QD, Efavirenz Cmax ↔ Efavirenz AUCτ ↑ 17% Rispetto a voriconazolo 200 mg BID, Voriconazolo Cmax ↑ 23% Voriconazolo AUCτ ↓ 7% concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz viene diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Altri inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450] Interazioni non studiate clinicamente.Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI. Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o della mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose. Antipsicotici Lurasidone [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di lurasidone. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Pimozide [substrato del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Anti-virali Letermovir [induttore del CYP2C9 e del CYP2C19] Voriconazolo Cmax ↓ 39% Voriconazolo AUC0-12 ↓ 44% Voriconazolo C12 ↓ 51% Se la somministrazione concomitante di voriconazolo e letermovir non può essere evitata, è necessari

RCP VORICONAZOLO SZ_ monitorare la perdita di efficacia di voriconazolo. Benzodiazepine [substrati del CYP3A4] Midazolam (0,05 mg/kg in dose singola e.v.) Midazolam (7,5 mg in dose singola orale) Altre benzodiazepine (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: triazolam, alprazolam) In uno studio indipendente pubblicato, Midazolam AUC0-  3,7 volte In uno studio indipendente pubblicato, Midazolam Cmax  3,8 volte Midazolam AUC0-  10,3 volte Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di benzodiazepine. Agenti cardiovascolari Ivabradina [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di ivabradina può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Ivabradina [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di ivabradina può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Potenziatori del regolatore della conduttanza transmembrana di fibrosi cistica Ivacaftor [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche di ivacaftor, con conseguente rischio di aumento delle reazioni avverse. Una riduzione della dose di ivacaftor è raccomandata.

RCP VORICONAZOLO SZ_ Derivati della segale cornuta Alcaloidi della segale cornuta (a titolo esemplificativo, ma non esaustivo: ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Agenti per la motilità gastrointestinale Cisapride [substrato del CYP3A4] Sebbenetale interazione non sia stata studiata, l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Medicinali di origine vegetale Erba di S. Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P-gp] 300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg BID) In uno studio indipendente pubblicato, Voriconazolo AUC0-  59% Controindicata (vedere paragrafo 4.3) Immunosoppressori [substrati del CYP3A4] Sirolimus (2 mg in dose singola) Everolimus [anche substrato della P-gp] Ciclosporina (in pazienti stabili In uno studio indipendente pubblicato, Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte Sirolimus AUC0−∞ ↑ 11 volte Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di everolimus. La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata perché si ritiene che il voriconazolo possa aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus (vedere paragrafo 4.4). Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, s

RCP VORICONAZOLO SZ_ sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina) Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola) Voclosporina Ciclosporina Cmax  13% Ciclosporina AUC  70% Tacrolimus Cmax  117 % Tacrolimus AUCt  221% Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di voclosporina. raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorarne attentamente i livelli della stessa. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene interrotta, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose di tacrolimus e di monitorarne attentamente i livelli dello stesso. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene interrotta, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso. Controindicata (vedere paragrafo 4.3). Acido micofenolico (1g in dose singola) [substrato della UDP glucuronil Acido micofenolico Cmax ↔ Acido micofenolico AUCt ↔ Nessun aggiustamento della dose.

RCP VORICONAZOLO SZ_ transferasi] Agenti ipolipemizzanti/Inibitori della HMG-CoA reduttasi Statine (per es., lovastatina) [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumentile concentrazioni plasmatiche delle statine metabolizzate dal CYP3A4 con conseguente rabdomiolisi. Se la somministrazione concomitante di voriconazolo e statine metabolizzate dal CYP3A4 non può essere evitata, deveessere presa in considerazioneuna riduzione della dose della statina. Antagonisti selettivi non steroidei del recettore mineralcorticoide (RM) Finerenone [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di finerenone. Controindicata (vedere paragrafo 4.3). Eplerenone [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di eplerenone. Controindicata (vedere paragrafo 4.3). Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9] Ibuprofene (400mg in dose singola) Diclofenac (50mg in dose singola) S-Ibuprofene Cmax  20% S-Ibuprofene AUC0-  100% Diclofenac Cmax  114% Diclofenac AUC0-  78% Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS. Può essere necessaria una riduzione della dose dei FANS. Oppiodi Oppiacei a lunga azione [substrati del CYP3A4] In uno studio indipendente pubblicato, Ossicodone Cmax  1,7 volte Ossicodone AUC0-  3,6 volte Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati da

RCP VORICONAZOLO SZ_ Ossicodone (10mg in dose singola) CYP3A4 (per es., idrocodone). Può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei. Metadone (32-100mg QD) [substrato del CYP3A4] R-metadone (attivo) Cmax ↑ 31% R-metadone (attivo) AUCτ ↑ 47% S-metadone Cmax ↑ 65% S-metadone AUCτ ↑ 103% Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone. Oppiacei ad azione breve [substrati del CYP3A4] Alfentanile (20μg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone) Fentanile (5 μg/kg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato, Alfentanile AUC0−∞ ↑ 6volte In uno studio indipendente pubblicato, Fentanile AUC−∞ ↑ 1,34 volte Deve essere presa in considerazione la riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es., sufentanile). Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei. Antagonisti del recettore degli oppioidi Naloxegol [substrato del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, è probabile che il voriconazolo aumenti in modo significativo le Controindicata (vedere paragrafo 4.3)

RCP VORICONAZOLO SZ_ concentrazioni plasmatiche di naloxegol. Contraccettivi orali Contraccettivi orali* [substrato del CYP3A4; inibitore del CYP2C19] Noretisterone/etinilestradiolo (1mg/0,035mg QD) Etinilestradiolo Cmax  36% Etinilestradiolo AUC  61% Noretisterone Cmax  15% Noretisterone AUC  53% Voriconazolo Cmax  14% Voriconazolo AUC  46% Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quellecorrelateal voriconazolo. Steroidi Corticosteroidi Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4] Prednisolone Cmax ↑ 11% Prednisolone AUC0−∞ ↑ 34% Nessun aggiustamento della dose. I pazientiin terapia a lungo termine con voriconazolo e corticosteroidi (inclusi corticosteroidi per inalazione, ad esempiobudesonide e corticosteroidi per via intranasale) devono essere attentamente monitorati per escludere una disfunzione della corteccia surrenale sia durante la terapia sia quando la somministrazione di voriconazolo viene interrotta (vedere paragrafo 4.4). Antagonisti del recettore della vasopressina Tovalptan [substrato del CYP3A] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo potrebbe aumentare in modo significativo le concentrazioni plasmatiche del tolvaptan. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di Voriconazolo Sandoz in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Voriconazolo Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che i benefici per la madre non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto. Donne in età fertile In corso di trattamento le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace.

RCP VORICONAZOLO SZ_ Allattamento L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. Quando si inizia il trattamento con Voriconazolo Sandoz l’allattamento deve essere sospeso. Fertilità In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Voriconazolo Sandoz altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può causare alterazioni transitorie e reversibili a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, alterazione/potenziamento della percezione visiva e/o fotofobia. Quando sperimentano questi sintomi, i pazienti devono evitare le attività potenzialmente pericolose, come guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database integrato di sicurezza relativo a oltre 2.000 soggetti (inclusi 1.603 pazienti adulti arruolati in studi clinici terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi di profilassi. Questi rappresentano una popolazione eterogenea, che comprende pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti infetti da HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormali, distress respiratorio e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state osservate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base a età, razza o sesso di appartenenza. Tabella delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, la tabella sottostante elenca tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi terapeutici (1.603) e di profilassi (270) aggregati, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono indicate come segue: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1.000, <1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Effetti indesiderati segnalati nei soggetti in trattamento con voriconazolo: Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse da farmac

RCP VORICONAZOLO SZ_ Infezioni e infestazioni Comune Sinusite Non comune Colite pseudomembranosa Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Carcinoma a cellule squamose (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen)*,** Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Agranulocitosi1 , pancitopenia, trombocitopenia2 , leucopenia, anemia Non comune Insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia Raro Coagulazione intravascolare disseminata Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Raro Reazione anafilattoide Patologie endocrine Non comune Insufficienza surrenalica, ipotiroidismo Raro Ipertiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Edema periferico Comune Ipoglicemia, ipokaliemia, iponatremia Disturbi psichiatrici Comune Depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Comune Convulsioni, tremore, parestesia, ipertonia3 , sonnolenza, sincope, capogiro Non comune Edema cerebrale, encefalopatia4 , disturbo extrapiramidale5 , neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia Raro Encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barre, nistagmo Patologie dell’occhio Molto comune Compromissione della visione6 Comune Emorragia retinica Non comune Crisi oculogira, disturbo del nervo ottico7 , papilledema8 , sclerite, blefarite, diplopia Raro Atrofia ottica, opacità corneale Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Ipoacusia, vertigine, tinnito Patologie cardiache Comune Aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia Non comune Fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia sopraventricolare,

RCP VORICONAZOLO SZ_ tachicardia ventricolare, QT dell’elettrocardiogramma prolungato Raro Torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale Patologie vascolari Comune Ipotensione, flebite Non comune Tromboflebite, linfangite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Distress respiratorio9 Comune Sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea Comune Dispepsia, stipsi, cheilite, gengivite Non comune Pancreatite, duodenite, glossite, lingua tumefatta, gastroenterite, peritonite Patologie epatobiliari Molto comune Test di funzionalità epatica anormale Comune Itterizia, ittero colestatico, epatite10 Non comune Insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea Comune Dermatite esfoliativa, eruzione cutanea maculo-papulare, prurito, alopecia, eritema, fototossicità ** Non comune Sindrome di StevensJohnson, orticaria, dermatite allergica, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea papulare, porpora, eczema Raro Necrolisi epidermica tossica 8 , eritema multiforme, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) 8 , angioedema, psoriasi, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eruzione da farmaci Non nota Lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Dolore dorsale Non comune Artrite, periostite * Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renale acuta, ematuria Non comune Necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia Comune Dolore toracico, edema della faccia11 , astenia, brividi Non comune Malattia simil-influenzale, reazione nel sito di infusione Esami diagnostici Comune Creatinina ematica aumentata Non comune Urea ematica aumentata, ipercolesterolemi

RCP VORICONAZOLO SZ_  ADR identificate post-marketing **La frequenza è basata su uno studio osservazionale con dati di real world ottenuti da fonti secondarie di dati in Svezia. 1 Include neutropenia febbrile e neutropenia 2 Include porpora trombocitopenica immune 3 Include rigidità nucale e tetania 4 Include encefalopatia ipossico-ischemica ed encefalopatia metabolica 5 Include acatisia e parkinsonismo 6 Vedere “Compromissione della vista” al paragrafo 4.8 7 È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo post-marketing. Vedere paragrafo 4.4. 8 Vedere paragrafo 4.4 9 Include dispnea e dispnea da sforzo 10 Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità 11 Include edema periorbitale, edema delle labbra ed edema della bocca Descrizione delle reazioni avverse selezionate Compromissione della visione Negli studi clinici, i casi di compromissione della visione (compresi visione annebbiata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, patologia dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti nel vitreo e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e per la maggior parte si sono risolti spontaneamente entro 60 minuti, senza che si osservassero effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. Tali effetti hanno dimostrato di attenuarsi con la somministrazione di dosi ripetute di voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della visione può essere associata a un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono dimostrate completamente reversibili quando voriconazolo è stato sospeso. Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della visione (vedere paragrafo 4.4). Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base e ricevevano contemporaneamente altri medicinali. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea è stata di gravità da lieve a moderata. I pazienti hanno sviluppato reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (non comune), necrolisi epidermica tossica (TEN) (raro), reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (raro) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz (vedere paragrafo 4.4).

RCP VORICONAZOLO SZ_ Se un paziente sviluppa un’eruzione cutanea, deve essere attentamente monitorato e il trattamento con Voriconazolo Sandoz deve essere sospeso se le lesioni peggiorano. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle (incluso CCS cutaneo in situ o malattia di Bowen) in pazienti trattati con voriconazolo per periodi di tempo prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4). Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 x ULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate nei test di funzionalità epatica si è risolta nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento. Voriconazolo è stato associato a casi gravi di tossicità epatica nei pazienti con altre gravi condizioni di base. Tra questi ci sono stati alcuni casi di itterizia, epatite ed insufficienza epatica che hanno portato al decesso (vedere paragrafo 4.4). Profilassi In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti, sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei soggetti rispetto al 39,6% dei soggetti nel braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati al trattamento hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco nello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo. Popolazione pediatrica La sicurezza di voriconazolo è stata valutata su 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni (169) e tra 12 e <18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possano verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite nei pazienti pediatrici. Segnalazione delle sospette reazioni avvers

RCP VORICONAZOLO SZ_ La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici si sono verificati 3 casi di sovradosaggio accidentale. Tutti si sono verificati in pazienti pediatrici che avevano ricevuto fino a cinque volte la dose raccomandata di voriconazolo per via endovenosa. È stata riportata una singola reazione avversa di fotofobia della durata di 10 minuti. Non esiste alcun antidoto noto per voriconazolo. Voriconazolo è eliminato attraverso la emodialisi con una clearance di 121 ml/min. In caso di sovradosaggio, l’emodialisi può essere di aiuto per eliminare voriconazolo dall’organismo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici Codice ATC: J02AC03. Meccanismo d’azione Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico. Il suo meccanismo d’azione principale è l’inibizione della demetilazione del 14 alfa-lanosterolo mediata dal citocromo fungino P-450, una fase essenziale nella biosintesi dell’ergosterolo fungino. L’accumulo dei 14 alfa-metil-steroli è correlato alla successiva perdita dell’ergosterolo nella membrana cellulare fungina e può essere responsabile dell’attività antifungina di voriconazolo. Voriconazolo ha dimostrato di essere più selettivo per gli enzimi del citocromo fungino P450 che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P-450 dei mammiferi. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica In 10 studi clinici il valore medio delle concentrazioni plasmatiche medie e massime nei singoli soggetti in tutti gli studi è stato rispettivamente pari a 2.425 ng/ml (intervallo inter-quartile da 1.193 a 4.380 ng/ml) e 3.742 ng/ml (intervallo inter-quartile da 2.027 a 6.302 ng/ml). Negli studi clinici non è stata trovata una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica media, massima o minima ed efficacia e questa correlazione non è stata valutata negli studi sulla profilassi. Le analisi di farmacocinetica/farmacodinamica dei dati ottenuti dagli studi clinici hanno identificato associazioni positive tra le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e le anomalie dei test di funzionalità epatica e i disturbi della visione. Aggiustamenti della dose non sono stati valutati negli studi sulla profilassi. Efficacia e sicurezza clinica In vitro voriconazolo mostra un’attività antimicotica ad ampio spettro con un’elevata potenza antifungina nei confronti delle specie Candida (inclusa la C. krusei resistente a fluconazolo ed i ceppi resistenti di C. glabrata e C. albicans) e un’attività fungicida nei confronti di tutte le specie di Aspergillus testate. Inoltre, voriconazolo mostra un’attività fungicida in vitro nei confronti di patogeni fungini emergenti, inclusi Scedosporium o Fusarium, che hanno una sensibilità limitata agli antimicotici attualmente disponibili.

RCP VORICONAZOLO SZ_ L’efficacia clinica (definita come risposta parziale o completa) è stata dimostrata per Aspergillus spp., compresi A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; per Candida spp., compresi C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis e C. tropicalis e un numero limitato di C. dubliniensis, C. inconspicua e C. guilliermondii; per Scedosporium spp., inclusi S. apiospermum, S. prolificans e Fusarium spp. Le altre infezioni micotiche trattate (spesso con risposta parziale o completa) includono casi isolati di Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., compresi P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp., incluse le infezioni da T. beigelii. L’attività in vitro nei confronti di ceppi fungini di isolamento clinico è stata osservata per Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., e Histoplasma capsulatum, con la maggior parte dei ceppi inibiti da concentrazioni di voriconazolo nell’intervallo tra 0,05 e 2 μg/ml. È stata dimostrata l’attività in vitro nei confronti dei seguenti patogeni, ma non se ne conosce il significato clinico: Curvularia spp. e Sporothrix spp. Breakpoint Prima di avviare il trattamento devono essere ottenuti campioni per le colture fungine e altri importanti test di laboratorio (sierologia, istopatologia), per potere isolare e identificare i microrganismi responsabili dell’infezione. La terapia può essere avviata prima che i risultati delle colture e degli altri test di laboratorio siano noti; tuttavia, una volta che i risultati sono disponibili, la terapia antinfettiva deve essere modificata di conseguenza. Le specie fungine patogene più frequentemente coinvolte nelle infezioni umane comprendono C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata e C. Krusei; tutte mostrano minime concentrazioni inibenti (MIC) inferiori a 1 mg/L nei confronti di voriconazolo. Tuttavia, l’attività in vitro di voriconazolo nei confronti di varie specie di Candida non è uniforme. Nello specifico, per C. glabrata le MIC di voriconazolo per gli isolati resistenti a fluconazolo sono proporzionalmente più elevate di quelle relative agli isolati sensibili a fluconazolo. Pertanto, deve essere fatto ogni possibile tentativo di identificazione della Candida a livello della specie. Se è disponibile un test di sensibilità agli antifungini, i risultati delle MIC possono essere interpretati utilizzando i breakpoint stabiliti dall’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Breakpoints dei test di sensibilità I criteri interpretativi della MIC (minima concentrazione inibente) per i test di sensibilità sono stati stabiliti dal Comitato Europeo per i Test di Sensibilità Antimicrobica (EUCAST) per voriconazolo e sono elencati qui: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Esperienza clinica Il successo clinico in questo paragrafo viene definito come risposta completa o parziale.

RCP VORICONAZOLO SZ_ Infezioni da Aspergillus – efficacia nei pazienti con aspergillosi e prognosi infausta Voriconazolo possiede un’attività fungicida in vitro nei confronti di Aspergillus spp. L’efficacia e l’aumento della sopravvivenza nei pazienti in terapia con voriconazolo rispetto a quelli trattati con amfotericina B convenzionale nel trattamento primario dell’aspergillosi acuta invasiva è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato in aperto effettuato su 277 pazienti immunocompromessi trattati per 12 settimane. Voriconazolo è stato somministrato per via endovenosa con una dose da carico di 6 mg/kg ogni 12 ore per le prime 24 ore, seguita da una dose di mantenimento di 4 mg/kg ogni 12 ore per un minimo di 7 giorni. In seguito, è stato possibile sostituire la terapia con la formulazione per via orale, al dosaggio di 200 mg ogni 12 ore. La durata mediana della terapia con voriconazolo per via endovenosa è stata di 10 giorni (range 2-85 giorni). Dopo la terapia per via endovenosa, la durata mediana della terapia con voriconazolo per via orale è stata di 76 giorni (range 2-232 giorni). Una risposta globale soddisfacente (risoluzione completa o parziale di tutti i sintomi attribuibili, segni, anomalie radiografiche/broncoscopiche al basale) è stata osservata nel 53% dei pazienti trattati con voriconazolo rispetto al 31% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. La percentuale di sopravvivenza a 84 giorni per voriconazolo è stata significativamente superiore a quella del farmaco di confronto ed un beneficio clinicamente e statisticamente significativo è stato osservato a favore di voriconazolo sia per il tempo al decesso sia per il tempo alla sospensione a causa di tossicità. Questo studio ha confermato i risultati di un precedente studio prospettico che aveva avuto un esito positivo in soggetti con fattori di rischio per una prognosi infausta, inclusa la malattia del trapianto contro l’ospite e, in particolare, le infezioni cerebrali (normalmente associate ad una mortalità di quasi il 100%). Questi studi hanno incluso l’aspergillosi cerebrale, sinusale, polmonare e disseminata nei pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e di organo solido, con neoplasie ematologiche, cancro e AIDS. Candidemia nei pazienti non neutropenici L’efficacia di voriconazolo rispetto al regime con amfotericina B seguito da fluconazolo nel trattamento primario della candidemia è stata dimostrata in uno studio di confronto in aperto. Sono stati inclusi nello studio 370 pazienti non neutropenici (di età superiore a 12 anni) con candidemia documentata, 248 dei quali trattati con voriconazolo. 9 pazienti del gruppo voriconazolo e 5 del gruppo amfotericina B seguita da fluconazolo avevano anche un’infezione micologicamente documentata nei tessuti profondi. I pazienti con insufficienza renale sono stati esclusi da questo studio. La durata media del trattamento è stata di 15 giorni in entrambi i bracci di trattamento. Nell’analisi primaria il successo della risposta, valutato in cieco da un Comitato di Revisione dei Dati (CRD) per lo studio dei medicinali, è stato definito come risoluzione/miglioramento di tutti i segni e sintomi clinici di infezione con eradicazione di Candida dal sangue e dai tessuti profondi infetti 12 settimane dopo il termine della terapia (EOT). I pazienti che non sono stati valutati 12 settimane dopo il termine della terapia sono stati considerati come fallimenti. In questa analisi il successo è stato riscontrato nel 41% dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento. In un’analisi secondaria, che ha adottato la valutazione del CRD all’ultimo time point valutabile (termine del trattamento o 2, 6 o 12 settimane dopo la fine del trattamento), voriconazolo e il regime di trattamento con amfotericina B seguita da fluconazolo hanno avuto un tasso di successo rispettivamente pari al 65% e al 71%. La tabella seguente contiene la valutazione da parte dello sperimentatore del successo clinico a ognuno dei time point. Time point Voriconazolo (N=248) Amfotericina B → fluconazol

RCP VORICONAZOLO SZ_ (N=122) Termine del trattamento 178 (72%) 88 (72%) 2 settimane dopo il termine del trattamento 125 (50%) 62 (51%) 6 settimane dopo il termine del trattamento 104 (42%) 55 (45%) 12 settimane dopo il termine del trattamento 104 (42%) 51 (42%) Infezioni gravi e refrattarie da Candida Lo studio ha incluso 55 pazienti con gravi infezioni sistemiche refrattarie da Candida (incluse candidemia, candidiasi disseminata e altre candidiasi invasive) nelle quali il precedente trattamento antimicotico, in particolare con fluconazolo, non era stato efficace. In 24 pazienti è stata ottenuta una risposta positiva (in 15 casi completa e in 9 casi parziale). Nelle specie non albicans resistenti a fluconazolo è stato riscontrato un esito positivo in 3 casi su 3 di C. krusei (risposte complete) e in 6 casi su 8 di C. glabrata (5 risposte complete, 1 risposta parziale). I dati di efficacia clinica sono stati supportati da un numero limitato di dati di sensibilità. Infezioni da Scedosporium e Fusarium È stato dimostrato che voriconazolo è efficace nei confronti dei seguenti patogeni fungini rari: Scedosporium spp.: una risposta positiva alla terapia con voriconazolo è stata riscontrata in 16 (6 risposte complete e 10 parziali) dei 28 pazienti con infezioni da S. apiospermum e in 2 (in entrambi i casi risposte parziali) dei 7 pazienti con infezioni da S. prolificans. Inoltre, una risposta positiva è stata riscontrata in 1 dei 3 pazienti con infezioni causate da più di un microrganismo, incluso lo Scedosporium spp. Fusarium spp.: sette pazienti su 17 (3 risposte complete e 4 parziali) sono stati trattati con successo con voriconazolo. Di questi 7 pazienti, 3 presentavano un’infezione oculare, 1 sinusale e 3 un’infezione disseminata. Altri quattro pazienti con fusariosi avevano un’infezione causata da diversi microrganismi; in 2 di loro l’esito del trattamento è stato positivo. La maggior parte dei pazienti in terapia con voriconazolo per il trattamento delle suddette rare infezioni era stata intollerante o refrattaria a precedenti terapie antimicotiche. Profilassi primaria di infezioni micotiche invasive - Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) senza una precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile. Voriconazolo è stato messo a confronto con itraconazolo come profilassi primaria in uno studio in aperto, comparativo, multicentrico su adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile. Il successo dello studio è stato definito come la capacità di continuare la profilassi con il medicinale dello studio per 100 giorni dopo il trapianto (HSCT) (senza interruzioni >14 giorni) e la sopravvivenza senza l'insorgenza di una IFI certa o probabile per 180 giorni dopo il trapianto (HSCT). Il gruppo MITT (Modified Intent-To-Treat) comprendeva 465 pazienti che erano stati sottoposti a trapianto allogenico (HSCT) di cui il 45% con leucemia mieloide acuta (LMA). Il 58% dei pazienti seguiva un regime di condizionamento mieloablativo. La profilassi con il farmaco dello studio è iniziata immediatamente dopo il trapianto (HSCT): a 224 pazienti è stato somministrato voriconazolo e a 241 pazienti itraconazolo. La durata mediana della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 96 giorni per voriconazolo e 68 giorni per itraconazolo nel gruppo MITT. I tassi di successo e altri endpoint secondari sono riportati nella seguente tabella:

RCP VORICONAZOLO SZ_ Endpoint dello studio Voriconazolo N=224 Itraconazolo N=241 Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% Valore - p Successo al Giorno 180* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%, 25,1%)** 0,0002** Successo al Giorno 100 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%, 24,2%)** 0,0006** Completati almeno 100 giorni di profilassi con il farmaco in studio 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%, 23,5%) 0,0015 Sopravvivenza al Giorno 180 184 (82,1%) 197 (81.7%) 0,4% (-6,6%, 7,4%) 0,9107 IFI certa o probabile sviluppata prima del Giorno 180 3 (1,3%) 5 (2.1%) -0,7% (-3,1%, 1,6%) 0,5390 IFI certa o probabile sviluppata prima del Giorno 100 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%, 1,3%) 0,4589 IFI certa o probabile sviluppata durante la somministrazione del farmaco in studio 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%, 0,.2%) 0,0813 * Endpoint primario dello studio ** Differenza tra le proporzioni, IC del 95% e valore-p ottenuti dopo la correzione per randomizzazione Il tasso di insorgenza di IFI prima del Giorno 180 e l'endpoint primario dello studio, rappresentato dal Successo al Giorno 180, per i pazienti con Leucemia Mieloide Acuta (LMA) e sottoposti a regime di condizionamento mieloablativo, rispettivamente, sono riportati nella seguente tabella: LMA Endpoint dello studio Voriconazolo (N=98) Itraconazolo (N=109) Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% Insorgenza IFI – Giorno 180 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%, 2,4%) ** Successo al Giorno 180* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%, 27,7%)*** * Endpoint primario dello studio ** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5% *** Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione Regimi di condizionamento mieloablativ

RCP VORICONAZOLO SZ_ Endpoint dello studio Voriconazolo (N=125) Itraconazolo (N=143) Differenza tra le proporzioni e intervallo di confidenza (IC) del 95% Insorgenza IFI – Giorno 180 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%, 2,7%) ** Successo al Giorno 180* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%, 31,7%)*** * Endpoint primario dello studio ** Non-inferiorità dimostrata con un margine del 5% *** Differenza tra le proporzioni e IC del 95% ottenuta dopo la correzione per randomizzazione Profilassi secondaria di IFI - Efficacia nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente infezione micotica invasiva (IFI) certa o probabile Voriconazolo è stato studiato come farmaco di profilassi secondaria in uno studio in aperto, non comparativo, multicentrico su pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) con precedente IFI certa o probabile. L'endpoint primario era il tasso di insorgenza di IFI certa o probabile durante il primo anno dopo HSCT. Il gruppo MITT comprendeva 40 pazienti con precedente IFI, tra cui 31 con aspergillosi, 5 con candidiasi e 4 con altri tipi di IFI. La durata mediana della profilassi con il farmaco dello studio è stata di 95,5 giorni per il gruppo MITT. Una IFI certa o probabile si è sviluppata nel 7,5% (3/40) dei pazienti durante il primo anno dopo HSCT, tra cui un paziente con candidemia, uno con scedosporiosi (entrambi recidive di una precedente IFI) e uno con zigomicosi. Il tasso di sopravvivenza è stato dell'80,0% (32/40) al Giorno 180 e del 70,0% (28/40) dopo 1 anno. Durata del trattamento Negli studi clinici, 705 pazienti hanno ricevuto la terapia con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi hanno assunto il medicinale per oltre 6 mesi. Popolazione pediatrica Cinquantatre pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <18 anni sono stati trattati con voriconazolo in due studi clinici prospettici, in aperto, non comparativi, multicentrici. Uno studio ha arruolato 31 pazienti con aspergillosi invasiva possibile, comprovata o probabile, 14 dei quali, con aspergillosi invasiva comprovata o probabile, sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Il secondo studio ha arruolato 22 pazienti con candidiasi invasiva, comprese candidemia e candidiasi dell'esofago, che richiedevano una terapia primaria o di salvataggio, 17 dei quali sono stati inclusi nelle analisi di efficacia MITT. Per i pazienti con aspergillosi invasiva i tassi complessivi di risposta globale a 6 settimane sono stati 64,3% (9/14), il tasso di risposta globale è stato 40% (2/5) per i pazienti di età compresa tra 2 e <12 anni e 77,8% (7/9) per i pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni. Per i pazienti con candidemia, il tasso di risposta globale alla fine del trattamento è stato 85,7% (6/7) e per i pazienti con candidiasi all'esofago il tasso di risposta globale alla fine dello studio è stato 70% (7/10). Il tasso di risposta complessiva (candidemia e candidiasi all'esofago combinate) è stato 88,9% (8/9) per i pazienti di età compresa tra 2 e <12 anni e 62,5% (5/8) per i pazienti di età compresa tra 12 e <18 anni. Studi clinici che hanno esaminato l’intervallo QTc È stato effettuato uno studio randomizzato, in crossover, a dose singola controllato con placebo per valutare l’effetto sull’intervallo QTc nei volontari sani trattati con tre dosi orali di voriconazol

RCP VORICONAZOLO SZ_ ketoconazolo. Rispetto al basale, il valore medio degli incrementi massimi dell’intervallo QTc aggiustati per il placebo dopo la somministrazione di 800, 1.200 e 1.600 mg di voriconazolo è stato rispettivamente pari a 5,1, 4,8 e 8,2 msec per voriconazolo e 7,0 msec per ketoconazolo 800 mg. Nessun soggetto in alcun gruppo ha riportato un incremento dell’intervallo QTc ≥60 msec rispetto al basale. Nessun soggetto ha sperimentato un intervallo superiore alla soglia potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico di 500 msec.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Caratteristiche farmacocinetiche generali La farmacocinetica di voriconazolo è stata caratterizzata nei soggetti sani, nelle popolazioni speciali e nei pazienti. Durante la somministrazione orale di dosi da 200 mg o 300 mg due volte al giorno per 14 giorni nei pazienti a rischio di aspergillosi (principalmente pazienti con neoplasie maligne dei tessuti linfatici o emopoietici), le caratteristiche farmacocinetiche osservate di assorbimento rapido e consistente, accumulo e farmacocinetica non lineare sono state coerenti con quelle osservate nei volontari sani. La farmacocinetica di voriconazolo è non lineare a causa della saturazione del suo metabolismo. Quando si aumentano le dosi si osserva un’esposizione al farmaco non proporzionale alla dose, bensì maggiore. Si calcola che in media un incremento della dose orale da 200 mg due volte al giorno a 300 mg due volte al giorno provochi un aumento di 2,5 volte nell’esposizione al farmaco (AUCτ). La dose di mantenimento per via orale di 200 mg (o 100 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione a voriconazolo simile alla somministrazione di 3 mg/kg per via endovenosa. Una dose orale di mantenimento di 300 mg (o 150 mg per i pazienti di peso corporeo inferiore a 40 kg) determina un’esposizione simile alla somministrazione di 4 mg/kg per via endovenosa. Quando si somministrano per via endovenosa o orale le dosi da carico raccomandate, le concentrazioni plasmatiche prossime allo stato stazionario vengono raggiunte entro le prime 24 ore dalla somministrazione. Senza la dose da carico, l’accumulo si verifica con la somministrazione di dosi multiple due volte al giorno e nella maggior parte dei soggetti le concentrazioni di voriconazolo allo stato stazionario vengono raggiunte entro il giorno 6. Assorbimento Voriconazolo viene assorbito rapidamente e quasi completamente dopo la somministrazione orale e le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) vengono raggiunte 1-2 ore dopo la somministrazione. È stata stimata una biodisponibilità assoluta di voriconazolo in seguito a somministrazione orale pari al 96%. Quando si somministrano dosi multiple di voriconazolo insieme a un pasto ricco di grassi la Cmax e la AUCτ si riducono rispettivamente del 34% e del 24%. L’assorbimento di voriconazolo non viene modificato dalle alterazioni del pH gastrico. Distribuzione Il volume di distribuzione di voriconazolo allo stato stazionario è pari a 4,6 L/kg, il che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche è del 58%. I campioni del liquido cerebrospinale prelevati da otto pazienti in un programma di studio per uso compassionevole hanno evidenziato concentrazioni rilevabili di voriconazolo in tutti i pazienti. Biotrasformazione Gli studi in vitro hanno dimostrato che voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi epatici del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. La variabilità inter-individuale della farmacocinetica di voriconazolo è elevata.

RCP VORICONAZOLO SZ_ Gli studi in vivo indicano che il CYP2C19 è coinvolto in modo significativo nel metabolismo di voriconazolo. Questo enzima presenta un polimorfismo genetico. Per esempio, si prevede che il 15-20% delle popolazioni asiatiche siano scarsi metabolizzatori. Per la popolazione caucasica e per quella afroamericana si prevede che gli scarsi metabolizzatori siano il 3-5%. Gli studi condotti su soggetti sani caucasici e giapponesi hanno dimostrato che gli scarsi metabolizzatori presentano, in media, un’esposizione a voriconazolo (AUCτ) 4 volte maggiore rispetto alle controparti omozigoti buoni metabolizzatori. I soggetti che sono buoni metabolizzatori eterozigoti presentano un’esposizione a voriconazolo in media 2 volte superiore alle controparti omozigoti che sono buoni metabolizzatori. Il principale metabolita di voriconazolo è l’N-ossido, che rappresenta il 72% dei metaboliti radiomarcati in circolo nel plasma. Questo metabolita possiede un’attività antimicotica minima e pertanto non contribuisce all’efficacia complessiva di voriconazolo. Eliminazione Voriconazolo viene eliminato per via epatica e meno del 2% della dose viene eliminato immodificato nelle urine. Dopo somministrazione di una dose radiomarcata di voriconazolo, circa l’80% della radioattività si ritrova nelle urine dopo somministrazione multipla per via endovenosa e l’83% nelle urine dopo somministrazione multipla per via orale. La maggior parte (>94%) della radioattività totale viene escreta nelle prime 96 ore dopo la somministrazione orale o endovenosa. L’emivita terminale di voriconazolo dipende dalla dose ed è circa di 6 ore dopo la somministrazione di 200 mg (per via orale). Poiché la farmacocinetica non è lineare, l’emivita terminale non è utile per prevedere l’accumulo o l’eliminazione di voriconazolo. Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti Sesso In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUC τ nelle donne giovani e sane sono state rispettivamente dell’83% e del 113% più elevate rispetto a quanto riscontrato nei soggetti maschi giovani (18-45 anni) e sani. Nello stesso studio non sono state riscontrate differenze significative nella Cmax e AUC τ tra i soggetti maschi anziani e sani e le donne anziane e sane (età ≥65 anni). Nel programma clinico non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base al sesso dei pazienti. Il profilo di sicurezza e le concentrazioni plasmatiche osservate nei pazienti maschi e femmine sono stati sovrapponibili. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso. Anziani In uno studio con dosi multiple per via orale, la Cmax e la AUC τ nei soggetti anziani sani di sesso maschile (età ≥65 anni) sono state rispettivamente del 61% e 86% più elevate rispetto a quanto riscontrato nei soggetti giovani sani di sesso maschile (18-45 anni). Non sono state osservate differenze significative nella Cmax e nella AUC τ tra donne sane anziane (età ≥65 anni) e le donne sane giovani (18-45 anni). Negli studi terapeutici non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose in base all’età. È stata osservata una correlazione tra concentrazioni plasmatiche ed età. Il profilo di sicurezza di voriconazolo nei pazienti giovani e anziani è simile e, pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatric

RCP VORICONAZOLO SZ_ Le dosi raccomandate nei bambini e nei pazienti adolescenti si basano su un’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione ottenuti da 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e <12 anni e 26 pazienti adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e <17 anni. In 3 studi pediatrici di farmacocinetica sono state valutate dosi multiple di 3, 4, 6, 7 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa e dosi multiple di 4 mg/kg, 6 mg/kg e 200 mg due volte al giorno per via orale (utilizzando la polvere per sospensione orale). In uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti adolescenti sono state valutate dosi di carico per via endovenosa di 6 mg/kg due volte al giorno il giorno 1, seguite da una dose per via endovenosa di 4 mg/kg due volte al giorno e di 300 mg in compresse per via orale due volte al giorno. Nei pazienti pediatrici è stata osservata una maggiore variabilità interindividuale rispetto agli adulti. Un confronto dei dati di farmacocinetica nelle popolazioni di pazienti pediatrici e adulti ha indicato che l’esposizione totale prevista (AUCτ) nei bambini in seguito alla somministrazione di una dose di carico di 9 mg/kg per via endovenosa è stata paragonabile a quella riscontrata negli adulti in seguito alla somministrazione di una dose di carico di 6 mg/kg per via endovenosa. Le esposizioni totali previste nei bambini in seguito alla somministrazione di dosi di mantenimento di 4 e 8 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa sono state paragonabili a quelle riscontrate negli adulti in seguito alla somministrazione di dosi rispettivamente di 3 e 4 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa. L’esposizione totale prevista nei bambini in seguito alla somministrazione di una dose di mantenimento di 9 mg/kg (fino a un massimo di 350 mg) due volte al giorno per via orale è risultata paragonabile a quella riscontrata negli adulti in seguito alla somministrazione di 200 mg due volte al giorno per via orale. La somministrazione di una dose di 8 mg/kg per via endovenosa determina un’esposizione a voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale. La dose di mantenimento per via endovenosa più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti riflette la maggiore capacità di eliminazione dei pazienti pediatrici a causa di un rapporto maggiore tra massa epatica e massa corporea. Tuttavia, la biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici che presentano malassorbimento e un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la somministrazione di voriconazolo per via endovenosa. Le esposizioni a voriconazolo nella maggior parte dei pazienti adolescenti sono risultate paragonabili a quelle riscontrate negli adulti che avevano ricevuto gli stessi regimi posologici. Tuttavia, un’esposizione più bassa a voriconazolo è stata osservata in alcuni giovani adolescenti con un basso peso corporeo rispetto agli adulti. È probabile che questi soggetti possano metabolizzare il voriconazolo in modo più simile ai bambini che agli adulti. Sulla base dell’analisi della farmacocinetica di popolazione, gli adolescenti di età compresa tra 12 e 14 anni e di peso corporeo inferiore a 50 kg devono ricevere le dosi indicate per i bambini (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale In uno studio con dose singola per via orale (200 mg) effettuato in soggetti con normale funzionalità renale e in soggetti con compromissione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 41-60 ml/min) o grave (clearance della creatinina <20 ml/min), la farmacocinetica di voriconazolo non è stata modificata in modo significativo dalla compromissione renale. Il legame di voriconazolo alle proteine plasmatiche è simile nei soggetti con diversi gradi di compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Dopo una singola dose orale (200 mg), la AUC è stata del 233% maggiore nei soggetti con cirrosi epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A e B) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Il legame di voriconazolo con le proteine plasmatiche non è stato modificato dalla compromissione epatica.

RCP VORICONAZOLO SZ_ In uno studio a dosi multiple per via orale, la AUCτ è risultata simile nei soggetti con cirrosi epatica moderata (Child-Pugh B) trattati con una dose di mantenimento di 100 mg due volte al giorno e nei soggetti con normale funzionalità epatica trattati con 200 mg due volte al giorno. Non sono disponibili i dati di farmacocinetica per i pazienti con grave cirrosi epatica (Child-Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità a dosi ripetute condotti con voriconazolo hanno indicato che il fegato è l’organo bersaglio. Come con altri agenti antimicotici, casi di epatotossicità si sono verificati con esposizioni plasmatiche simili a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nei ratti, nei topi e nei cani voriconazolo ha causato anche minime alterazioni surrenali. Gli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità o potenziale carcinogenico non hanno rivelato particolari rischi per l’uomo. Negli studi sulla riproduzione è stato osservato che voriconazolo è teratogeno nei ratti ed embriotossico nei conigli ad esposizioni sistemiche uguali a quelle raggiunte con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo. Nello studio sullo sviluppo pree post-natale effettuato sui ratti con esposizioni di farmaco inferiori a quelle raggiunte nell’uomo con le dosi terapeutiche voriconazolo ha prolungato la durata della gestazione e delle doglie, ha prodotto distocia con conseguente mortalità materna e ha ridotto la sopravvivenza perinatale dei cuccioli. Gli effetti sul parto sono probabilmente mediati da meccanismi specie-specifici che coinvolgono la riduzione dei livelli di estradiolo e sono in linea con quelli osservati con altri antimicotici della classe degli azoli. La somministrazione di voriconazolo non ha indotto compromissione della fertilità nei ratti maschi o femmine a livelli di esposizione simili a quelli raggiunti con le dosi terapeutiche impiegate nell’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Amido di mais pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Povidone Magnesio stearato Rivestimento della compressa HPMC2910/Ipromellosa (E 464) Lattosio monoidrato Titanio diossido (E 171) Triacetina

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

RCP VORICONAZOLO SZ_

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister in PVC/PVDC/Alu ed inserite in una scatola. Confezioni: 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 500, 1000 compresse rivestite con film. Le compresse rivestite con film sono confezionate in un flacone in HDPE con tappo a vite a prova di bambino ed inserite in una scatola. Confezioni : 30, 50, 56, 100 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

042789014 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 2 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789026 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789038 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789040 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789053 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789065 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789077 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789089 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789091 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789103 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/A

RCP VORICONAZOLO SZ_ 042789115 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789127 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 500 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789139 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 1000 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789141 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 042789154 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 50 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 042789166 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 56 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 042789178 - " 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 042789180 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 2 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789192 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 10 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789204 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 14 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789216 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789228 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789230 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789242 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789255 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 56 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789267 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 60 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789279 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 98 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789281 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 100 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789293 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 500 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789305 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 1000 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL 042789317 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 30 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 042789329 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 50 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 042789331 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 56 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBINO 042789343 - " 200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM " 100 COMPRESSE IN FLACONE HDPE CON CHIUSURA A PROVA DI BAMBIN

RCP VORICONAZOLO SZ_

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: Giugno 2014 Data dell’ultimo rinnovo: 2 Maggio 2018

10. Data di revisione del testo

RCP VORICONAZOLO SZ_