VOYDEYA

1. Denominazione del medicinale

Voydeya 50 mg compresse rivestite con film Voydeya 100 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Voydeya 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di danicopan. Voydeya 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di danicopan. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa da 50 mg contiene 57,5 mg di lattosio presente come lattosio monoidrato. Ogni compressa da 100 mg contiene 115 mg di lattosio presente come lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Voydeya 50 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film rotonde, di colore da bianco a biancastro, con “DCN” sopra “50” impressi su un lato e lisce sull’altro lato. Ogni compressa è di circa 8 mm. Voydeya 100 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film rotonde, di colore da bianco a biancastro, con “DCN” sopra “100” impressi su un lato e lisce sull’altro lato. Ogni compressa è di circa 10,3 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Voydeya è indicato, in associazione con ravulizumab o con eculizumab, per il trattamento di pazienti adulti affetti da emoglobinuria parossistica notturna (EPN) che presentano anemia emolitica residua (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un operatore sanitario esperto nella gestione dei pazienti con disturbi ematologici.

Posologia La dose iniziale raccomandata è di 150 mg, tre volte al giorno, somministrata per via orale, a distanza di circa 8 ore (± 2 ore). Sulla base della risposta clinica, la dose può essere aumentata a 200 mg, tre volte al giorno, dopo almeno 4 settimane di trattamento. Dosi dimenticate Nel caso venisse dimenticata una dose, i pazienti devono essere avvisati di assumerla non appena se ne ricordano, a meno che non sia quasi l’ora della dose successiva, nel qual caso i pazienti devono saltare la dose dimenticata e assumere il medicinale all’orario successivo regolarmente programmato. I pazienti devono essere avvisati di non prendere 2 o più dosi contemporaneamente. Interruzione In considerazione della possibilità di aumenti di alanina aminotransferasi (ALT) a seguito della fine del trattamento (vedere paragrafo 4.4), se il trattamento viene interrotto, la dose deve essere ridotta gradualmente nell’arco di 6 giorni, fino alla completa cessazione, secondo lo schema seguente: - regime da 100 mg: 100 mg due volte al giorno per 3 giorni, seguiti da 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. - regime da 150 mg: 100 mg tre volte al giorno per 3 giorni, seguiti da 50 mg tre volte al giorno per 3 giorni. - regime da 200 mg: 100 mg tre volte al giorno per 3 giorni, seguiti da 100 mg due volte al giorno per 3 giorni. Popolazioni speciali Anziani Nei pazienti anziani non è richiesto un adeguamento della dose. Tuttavia, nei pazienti di età ≥ 65 anni, l’esperienza con danicopan è limitata (vedere paragrafo 5.1). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] da ≥ 60 a < 90 mL/min/1,73 m2 ) o moderata (eGFR da ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m2 ), non è richiesto un adeguamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 ), la dose iniziale raccomandata è di 100 mg, tre volte al giorno, somministrata per via orale, a distanza di circa 8 ore (± 2 ore). Sulla base della risposta clinica, la dose può essere aumentata a 150 mg, tre volte al giorno, dopo almeno 4 settimane di trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve (Child-Pugh Classe A) a moderata (Child-Pugh Classe B), non è richiesto un adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C). Pertanto, danicopan non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Nei bambini al di sotto di 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di Voydeya non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere assunte con il cibo (pasto o spuntino) (vedere paragrafo 5.2).

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4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Pazienti con infezione da Neisseria meningitidis non risolta, all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). - Pazienti attualmente non vaccinati contro Neisseria meningitidis, a meno che non ricevano un trattamento profilattico con antibiotici appropriati fino a 2 settimane dopo la vaccinazione (vedere paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Considerazioni generali Danicopan non deve essere somministrato in monoterapia poiché l’efficacia non è stata stabilita. Deve essere prescritto esclusivamente in associazione con ravulizumab o con eculizumab. Infezioni gravi Infezioni meningococciche I pazienti trattati con terapia a base di inibitori del complemento possono essere più suscettibili alle infezioni meningococciche (Neisseria meningitidis). Prima di ricevere la prima dose di danicopan, deve essere aggiornata la copertura vaccinale anti-meningococcica dei pazienti secondo le linee guida nazionali in vigore per le vaccinazioni. I pazienti che iniziano il trattamento prima che siano trascorse 2 settimane dalla somministrazione del vaccino contro il meningococco, devono ricevere un trattamento per un’adeguata profilassi antibiotica fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. I pazienti devono essere vaccinati contro i sierogruppi A, C, Y e W135, quale prevenzione verso i comuni sierogruppi patogeni di meningococco. È raccomandata anche la vaccinazione contro il sierogruppo B, ove disponibile. Devono essere considerate le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici. Tutti i pazienti trattati con danicopan devono essere monitorati per verificare la comparsa di segni precoci dell’infezione meningococcica e di sepsi, valutati immediatamente in caso di sospetta infezione e trattati con antibiotici appropriati. I pazienti devono essere informati di questi segni e sintomi e delle misure da intraprendere per consultare immediatamente il medico. Altre infezioni gravi In pazienti con infezioni sistemiche in fase attiva, danicopan deve essere somministrato con cautela. Danicopan blocca selettivamente l’attivazione della via alternativa del complemento; pertanto, i pazienti possono essere più suscettibili verso le infezioni gravi (diverse da Neisseria meningitidis). Prima di iniziare la terapia con danicopan in associazione con ravulizumab o con eculizumab, si raccomanda che i pazienti inizino l’immunizzazione secondo le relative linee guida vigenti.

Compromissione renale severa I pazienti con compromissione renale severa, nei quali la dose viene aumentata a 150 mg tre volte al giorno, devono essere monitorati durante il trattamento con danicopan per rilevare eventi avversi a causa della maggiore esposizione prevista in questi pazienti. Peso corporeo basso I pazienti con peso corporeo < 60 kg devono essere monitorati durante il trattamento con danicopan per rilevare eventi avversi a causa della maggiore esposizione prevista in questi pazienti. Enzimi epatici aumentati Negli studi clinici sono stati osservati aumenti di alanina aminotransferasi (ALT) (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di eseguire i test degli enzimi epatici. Dopo l’inizio del trattamento, è raccomandato il monitoraggio routinario dei parametri chimici di laboratorio, secondo la gestione dell’EPN. In caso di aumenti clinicamente significativi o se i pazienti diventano sintomatici, devono essere considerate l’interruzione o la sospensione del trattamento. In pazienti con compromissione epatica severa, danicopan non è raccomandato (vedere paragrafo 4.2). Interruzione In soggetti sani, a dosi superiori a 200 mg, tre volte al giorno, dopo l’interruzione del trattamento senza riduzione graduale della dose si sono verificati aumenti dell’ALT (vedere paragrafo 4.9). In caso di interruzione del trattamento, la dose deve essere ridotta gradualmente nell’arco di 6 giorni, (vedere paragrafo 4.2). Eccipienti con effetti noti Lattosio Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di danicopan su altri medicinali Substrati della P-gp (glicoproteina-P) Con dosi di danicopan di 150 mg, tre volte al giorno, la somministrazione concomitante di una dose orale singola di 180 mg di fexofenadina, un substrato della P-gp, ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC0-inf di fexofenadina, rispettivamente, di 1,42 volte e 1,62 volte. I risultati suggeriscono che danicopan è un debole inibitore della P-gp. Può essere necessaria cautela in caso di somministrazione concomitante di medicinali noti per essere substrati della P-gp (quali dabigatran, digossina, edoxaban, fexofenadina, tacrolimus). Substrati della BCRP Con dosi di danicopan di 200 mg, tre volte al giorno, la somministrazione concomitante di una dose orale singola di 20 mg di rosuvastatina, un substrato della BCRP, ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC0-inf di rosuvastatina, rispettivamente, di 3,29 volte e 2,25 volte. Questo risultato suggerisce che danicopan è un inibitore della BCRP. Può essere necessaria cautela in caso di somministrazione concomitante di medicinali noti per essere substrati della BCRP (quali rosuvastatina e sulfasalazina).

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati relativi all’uso di danicopan in donne in gravidanza. Alla relativa dose terapeutica gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di tossicità riproduttiva diretti o indiretti (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Voydeya durante la gravidanza. Allattamento I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno evidenziato l’escrezione di danicopan/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Voydeya non deve essere usato durante l’allattamento e l’allattamento non deve essere iniziato fino a 3 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Fertilità Non sono disponibili dati negli esseri umani relativi all’effetto di danicopan sulla fertilità. Gli studi sugli animali hanno evidenziato potenziali effetti sulla fertilità maschile e sulla capacità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Voydeya non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono piressia (28,1%), cefalea (25,0%) ed enzima epatico aumentato (11,5%). Tabella delle reazioni avverse La tabella 1 include le reazioni avverse correlate al trattamento con danicopan negli studi clinici. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e in base al termine preferito sulla frequenza secondo la convenzione MedDRA: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 1: Tabella delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie vascolari Ipertensione Patologie gastrointestinali Vomito Patologie epatobiliari Enzima epatico aumentatoa Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore a un arto Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia a Enzima epatico aumentato comprende i termini preferiti alanina aminotransferasi aumentata, funzione epatica anormale, enzima epatico aumentato e transaminasi aumentate. Descrizione di reazioni avverse selezionate Enzima epatico aumentato Durante il periodo dello studio controllato randomizzato di 12 settimane ALXN2040-PNH-301, nel 14,0% dei pazienti trattati con danicopan, sono state osservate anomalie di laboratorio correlate a livelli di ALT aumentati. Nei pazienti trattati con danicopan, si sono manifestati aumenti di ALT > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) e ≤ 5 volte l’ULN nell’8,8% dei pazienti e > 5 volte l’ULN e ≤ 10 volte l’ULN nel 5,3% dei pazienti. Tutti i pazienti erano asintomatici e tutti gli aumenti sono stati transitori. Alcuni aumenti si sono manifestati contestualmente all’emolisi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dosi singole fino a 1 200 mg e dosi ripetute fino a 800 mg, due volte al giorno, sono state assunte da volontari sani. Aumenti dell’ALT si sono manifestati in 2 soggetti che avevano ricevuto 500 mg e 800 mg, due volte al giorno, per 14 giorni, dopo la cessazione del trattamento senza riduzione graduale. Tutti i risultati anomali di ALT sono stati transitori, senza evidenza di anomalia della funzionalità epatica, e si sono risolti spontaneamente. In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi aumenti di aminotransferasi e di altri parametri epatici. Sono raccomandate generali misure di supporto. Non è noto se danicopan possa essere eliminato attraverso la dialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori del complemento, codice ATC: L04AJ09

Meccanismo d’azione Danicopan si lega in modo reversibile al fattore D del complemento (FD) e agisce da inibitore selettivo della funzione del FD. Attraverso l’inibizione del FD, danicopan blocca selettivamente l’attivazione della via alternativa del complemento (alternative pathway, AP), determinando la mancata produzione di effettori multipli, che includono i frammenti C3 dopo l’attivazione dell’AP. Le altre 2 vie del complemento (classica e lectinica) rimangono attive. L’effetto inibitore di danicopan sull’attivazione dell’AP inibisce il deposito di frammenti C3 sui globuli rossi EPN; tale deposito è la causa fondamentale dell’EE, che può diventare clinicamente significativa in un piccolo sottogruppo di pazienti affetti da EPN trattati con un inibitore del C5. Il mantenimento dell’inibizione del C5 controlla le conseguenze fisiopatologiche rischiose per la vita dell’attivazione del complemento terminale alla base dell’EPN. Effetti farmacodinamici In uno studio clinico su pazienti affetti da EPN, con EE clinicamente significativa, trattati con ravulizumab o eculizumab, danicopan ha dimostrato la prevista inibizione dell’attività dell’AP, la riduzione del livello plasmatico di Bb (un prodotto della scissione del fattore B del complemento attraverso FD), nonché una riduzione della deposizione del frammento C3 sui globuli rossi EPN circolanti. Elettrofisiologia del cuore Dosi orali singole di danicopan somministrate a 400 mg, 800 mg o 1 200 mg non hanno prolungato l’intervallo QTc. Non vi sono stati categorici segnali di allerta preoccupanti riguardanti anomalie degli intervalli o delle forme d’onda dell’elettrocardiogramma. Efficacia e sicurezza clinica In uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multiregionale (ALXN2040-PNH-301), in pazienti adulti affetti da EPN con EE clinicamente significativa, sono state valutate l’efficacia e la sicurezza di danicopan. Lo studio ha arruolato 86 pazienti affetti da EPN che sono stati trattati con una dose stabile di ravulizumab o eculizumab per almeno i 6 mesi precedenti e che avevano anemia (emoglobina [Hgb] ≤ 9,5 g/dL [5,9 mmol/L]) con conta reticolocitaria assoluta ≥ 120 × 109 /L, con o senza supporto trasfusionale. Danicopan è stato somministrato secondo la posologia raccomandata descritta al paragrafo 4.2 (150 mg, tre volte al giorno, e fino a un massimo di 200 mg, tre volte al giorno, a seconda della risposta clinica). I pazienti sono stati valutati per l’anamnesi vaccinale e dovevano essere stati vaccinati contro l’infezione meningococcica prima o al momento dell’inizio del trattamento con danicopan, se non era stato possibile verificare lo stato vaccinale nei 3 anni precedenti. I pazienti sono stati randomizzati a danicopan o placebo, tre volte al giorno, in rapporto 2:1, per 12 settimane, in associazione al trattamento di base con ravulizumab o eculizumab, in entrambi i gruppi. Dopo la 12a settimana, tutti i pazienti hanno ricevuto danicopan, in associazione al trattamento di base con ravulizumab o eculizumab fino alla 24a settimana. Al termine dei periodi di trattamento (24a settimana), ai pazienti è stata offerta la possibilità di entrare in un periodo di estensione a lungo termine (long-term extension, LTE) e di continuare a ricevere danicopan in associazione al trattamento di base con ravulizumab o eculizumab. Fra i gruppi di trattamento, le caratteristiche demografiche o al basale, erano in genere equilibrate. L’anamnesi medica di EPN era simile fra il gruppo di trattamento e il gruppo di controllo con placebo. L’età media al basale era 52,8 anni e la maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (62,8%). I livelli medi di emoglobina al basale erano 7,75 g/dL [4,81 mmol/L] e la conta reticolocitaria media era 239,40 × 109 /L. Nelle 24 settimane precedenti la prima dose, 76 pazienti (88,4%) sono stati sottoposti a trasfusioni di pRBC/sangue intero e il numero medio di casi di richieste di trasfusione è stato 2,6.

9 livelli medi di LDH erano 298,13 U/L e i punteggi medi del Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue erano 33,24. Lo studio ha arruolato 51 pazienti (59,3%) nel gruppo ravulizumab e 35 pazienti (40,7%) nel gruppo eculizumab. L’endpoint primario era la variazione del livello di Hgb dal basale alla 12a settimana. Gli endpoint secondari erano la percentuale di pazienti con Hgb aumentata ≥ 2 g/dL [1,2 mmol/L] alla 12a settimana in assenza di trasfusioni, la percentuale di pazienti senza necessità di trasfusioni fino alla 12a settimana, la variazione rispetto al basale dei punteggi FACIT-Fatigue alla 12a settimana e la variazione rispetto al basale della conta reticolocitaria assoluta alla 12a settimana. L’assenza di necessità di trasfusioni era considerata raggiunta solo dai pazienti che non avevano ricevuto una trasfusione e che non soddisfacevano le linee guida specificate dal protocollo per la trasfusione, dal basale fino al periodo di trattamento 1 di 12 settimane. Per l’analisi di efficacia, l’evidenza primaria si basa su una pre-specificata analisi eseguita quando i primi 63 partecipanti randomizzati hanno raggiunto il termine (con completamento o con interruzione) del periodo di trattamento 1 di 12 settimane. Danicopan, in associazione con ravulizumab o con eculizumab è risultato superiore al placebo in associazione con ravulizumab o con eculizumab per l’endpoint primario e ha determinato un aumento statisticamente significativo dell’Hgb, dal basale alla 12a settimana. La variazione media LS dell’Hgb dal basale è stata di 2,94 g/dL [1,82 mmol/L] nel gruppo danicopan rispetto a 0,50 g/dL [0,31 mmol/L] nel gruppo placebo. La differenza tra i gruppi di trattamento è stata di 2,44 g/dL [1,51 mmol/L] (IC al 95%: 1,69 [1,05]; 3,20 [1,99]); p < 0,0001). Danicopan ha inoltre determinato un miglioramento statisticamente significativo, rispetto al placebo, in tutti e 4 gli endpoint secondari: percentuale di pazienti con Hgb aumentata ≥ 2 g/dL [1,2 mmol/L] in assenza di trasfusioni (59,5% vs 0%, differenza fra i trattamenti: 46,9 [IC al 95%: 29,2; 64,7]; p < 0,0001), percentuale di pazienti senza necessità di trasfusioni (83,3% vs 38,1%, differenza fra i trattamenti: 41,7 [IC al 95%: 22,7; 60,8]; p = 0,0004), variazione del punteggio FACIT-Fatigue (7,97 vs 1,85; differenza fra i trattamenti: 6,12 [IC al 95%: 2,33; 9,91]; p = 0,0021) e variazione della conta reticolocitaria assoluta (-83,8 vs 3,5; differenza fra i trattamenti: -87,2 [IC al 95%: -117,7; -56,7]; p < 0,0001). I risultati supplementari alla 12a settimana, riferiti a tutti i pazienti randomizzati (N = 86), sono coerenti con quelli emersi dall’analisi di efficacia primaria (N = 63). Danicopan in associazione con ravulizumab o con eculizumab è risultato superiore al placebo in associazione con ravulizumab o con eculizumab per l’endpoint primario e ha determinato un aumento statisticamente significativo dell’Hgb dal basale alla 12a settimana (vedere tabella 2 e figura 1). Danicopan ha inoltre raggiunto un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo per tutti i 4 endpoint secondari (vedere tabella 2). Durante il periodo di trattamento 1 di 12 settimane, in 14 pazienti su 57 del gruppo trattato con danicopan in associazione (24,6%), la dose è stata aumentata da 150 mg a 200 mg, tre volte al giorno. Quattro pazienti (2 randomizzati con danicopan e 2 randomizzati con placebo) hanno interrotto il trattamento durante il periodo di trattamento 1. Non vi sono state interruzioni dovute a emolisi. Tabella 2: Analisi dell’endpoint primario e degli endpoint secondari alla 12a settimana (tutti i pazienti randomizzati) Danicopan (in associazione con ravulizumab o eculizumab) N = 57 Placebo (in associazione con ravulizumab o eculizumab) N = 29 Variazione del livello di emoglobina (endpoint primario) Variazione media dal basale alla 12a settimana (g/dL) [mmol/L] 2,81 [1,74] 0,46 [0,29] Differenza fra i trattamenti* (IC al 95%) 2,35 [1,46] (1,63 [1,01]; 3,06 [1,90])

Danicopan (in associazione con ravulizumab o eculizumab) N = 57 Placebo (in associazione con ravulizumab o eculizumab) N = 29 Percentuale di pazienti con emoglobina aumentata ≥ 2 g/dL [1,2 mmol/L] in assenza di trasfusioni Alla 12a settimana (%) 54,4 0 Differenza fra i trattamenti** (IC al 95%) 47,5 (32,6; 62,4) Percentuale di pazienti senza necessità di trasfusioni Per tutto il periodo di trattamento di 12 settimane (%) 78,9 27,6 Differenza fra i trattamenti** (IC al 95%) 48,4 (31,8; 64,9) Variazione del punteggio FACIT-Fatigue Variazione media dal basale alla settimana 12 8,10 2,38 Differenza fra i trattamenti* (IC al 95%) 5,72 (2,62; 8,83) Variazione della conta reticolocitaria assoluta Variazione media dal basale alla 12a settimana (109 /L) -92,5 -0,8 Differenza fra i trattamenti* (IC al 95%) -91,7 (-120,1; -63,4) * Basato sul modello a effetti misti per misure ripetute. ** La differenza dei tassi e l’IC al 95 % associato sono calcolati secondo il metodo di Miettinen e Nurminen con correzione per i fattori di stratificazione. Sigle: IC = intervallo di confidenza; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy. Figura 1: Variazione media del livello di emoglobina dal basale alla 12a settimana (tutti i pazienti randomizzati) I risultati alla 24a settimana erano coerenti con quelli alla 12a settimana e supportano il mantenimento dell’effetto. Tra i 55 pazienti affetti da EPN che hanno ricevuto danicopan per 24 settimane, la variazione media LS di Hgb dal basale alla 24a settimana era pari a 2,95 g/dL [1,83 mmol/L] (IC al 95%: 2,42 [1,50]; 3,48 [2,16]), nel 69,1% l’assenza di necessità di trasfusioni è stata mantenuta fino alla 24a settimana e nel 41,8% si è osservata alla 24a settimana Hgb aumentata ≥ 2 g/dL [1,2 mmol/L] in assenza di trasfusioni. Questi pazienti hanno registrato anche un aumento coerente dei punteggi FACIT-Fatigue, che è stato mantenuto per 24 settimane; la variazione media rispetto al basale era pari a 6,19 (IC al 95%: 4,10; 8,29).

Un totale di 80 pazienti è entrato nella LTE, durante la quale tutti i pazienti hanno ricevuto danicopan. I risultati di efficacia fino alla 72a settimana sono coerenti con quelli alla 12a settimana e alla 24a settimana. Nei pazienti che hanno ricevuto danicopan per 72 settimane (N = 38), la variazione media di Hgb alla 72 a settimana, è stata di 2,81 g/dL [1,74 mmol/L], rispetto al basale. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Voydeya in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’EPN (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Danicopan è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un tempo medio alla massima concentrazione osservata di circa 3 ore dopo la dose. Nell’intervallo di dose di 200-800 mg, la Cmax è aumentata in modo meno che proporzionale rispetto alla dose, probabilmente a causa della solubilità che limita l’assorbimento. Quando danicopan è stato somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi, l’AUC e la Cmax erano più elevate, rispettivamente di circa il 25% e il 93%, rispetto allo stato di digiuno. Quando danicopan è stato somministrato non a digiuno o a digiuno, il Tmax mediano è risultato paragonabile, rispettivamente a circa 3,0 e 2,5 ore (vedere paragrafo 4.2). In vitro, danicopan è altamente permeabile ed è un substrato della gp-P, ma con basso rapporto di efflusso. Nel tratto gastrointestinale, l’esposizione orale a danicopan non sembra essere influenzata dall’efflusso della gp-P. Danicopan non è un substrato di BCRP, OATP1B1 o OATP1B3. Distribuzione Danicopan è altamente legato alle proteine plasmatiche umane (dal 91,5% al 94,3%) ed è distribuito principalmente nel plasma, con un rapporto sangue intero su AUC0-∞plasmatica media di 0,545. Le concentrazioni plasmatiche di danicopan sembrano ridursi in modo bifasico dopo il Tmax. Il volume di distribuzione apparente orale stimato per una persona di 75 kg, secondo un modello di farmacocinetica (PK) di popolazione, era 168 L per Vc/F e 234 L per Vp/F (402 L in totale), suggerendo una moderata distribuzione di danicopan nei tessuti periferici. Biotrasformazione Dopo somministrazione orale, danicopan è ampiamente metabolizzato (96%) attraverso le vie di ossidazione, riduzione e idrolisi, con idrolisi ammidica identificata come la via di eliminazione principale. Il metabolismo attraverso i meccanismi mediati dal CYP è minimo. Eliminazione Dopo somministrazione orale, la via di eliminazione principale è costituita dalle feci (circa il 69% della dose somministrata, rispetto a circa il 25% nelle urine della dose somministrata). Nell’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione, in pazienti affetti da EPN con EE clinicamente significativa, il t½ ha un valore medio stimato di 7,91 ore. Popolazioni speciali Nella farmacocinetica di danicopan, secondo la valutazione farmacocinetica (PK) di popolazione, non sono state osservate differenze clinicamente significative sulla base di sesso, età o etnia,. Compromissione renale In soggetti con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 ), dopo la somministrazione orale di danicopan 200 mg, l’entità dell’esposizione a danicopan (AUC)

12 aumentata di circa il 50%, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. L’escrezione renale non è la via principale di eliminazione di danicopan dall’organismo, anche in soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica In soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Class B), non sono state osservate differenze significative nell’esposizione a danicopan, rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafo 4.2). Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Class C).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nello studio di tossicità condotto nei ratti (specie non farmacologicamente sensibile a danicopan), della durata di 6 mesi, a dosi di 1000 mg/kg/die (circa 26 volte superiori all’esposizione umana a 200 mg tre volte al giorno in base all’AUC), sono stati osservati ipertrofia di fegato, tiroide e ghiandola surrenale. Nello studio di tossicità condotto nei cani, della durata di 9 mesi, la dose di 150 mg/kg/die non è stata tollerata. Sono stati osservati effetti sull’organo bersaglio, nel fegato, coerenti con colestasi epatobiliare che hanno incluso ipertrofia/iperplasia dei dotti biliari e accumulo di pigmento nelle cellule di Kupffer e negli epatociti coerente con il pigmento biliare. Ai reperti istologici nel fegato sono corrisposti aumenti di AST, ALT, ALP, GGT e TBIL. L’ipertrofia/iperplasia dei dotti biliari è stata osservata in animali maschi a una dose uguale o superiore a 75 mg/kg/die (circa 5 volte superiore all’esposizione umana a 200 mg, tre volte al giorno, sulla base dell’AUC). I risultati osservati alla dose di 75 mg/kg/die sono stati tuttavia inferiori in termini di severità e portata e non sono correlati a evidenze di patologia clinica. Genotossicità/cancerogenicità Danicopan non è risultato genotossico nel test di Ames di retromutazione batterica, in vitro nel test del micronucleo nel sangue periferico umano o in vivo, nei ratti, nel test del micronucleo. Danicopan non è risultato cancerogeno nello studio di cancerogenicità, della durata di 6 mesi, in topi TgRasH2 e nello studio di cancerogenicità sui ratti, della durata di 2 anni. Tuttavia, nello studio sui ratti, alla dose più elevata (500 mg/kg/die), è stata osservata una maggiore incidenza di neoplasie dell’epitelio endometriale rispetto agli animali di controllo; occorre però osservare che i ratti possono presentare, di base, come specie, un’incidenza più elevata di carcinomi endometriali. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota. Tossicità riproduttiva/dello sviluppo Nello studio sulla fertilità e il primo sviluppo embrionale, condotto nei conigli, alla dose di 500 mg/kg/die, una dose che è associata a scarsa tollerabilità, è stata osservata una riduzione delle capacità riproduttive maschili e femminili. Il livello NOAEL relativo alla tossicità riproduttiva maschile e femminile è stato ritenuto pari a 250 mg/kg/die (7,2 e 8,8 volte superiore all’esposizione umana). Nello studio dello sviluppo pree post-natale sui conigli, nei maschi F1, in tutti i gruppi di dose (rispettivamente 50, 125 e 250 mg/kg/die), è stata osservata una riduzione (19, 20 e 18%) della concentrazione di spermatozoi nella cauda dell’epididimo, rispetto ai controlli; tale riduzione è stata statisticamente significativa soltanto nei gruppi trattati con dose bassa e intermedia. Ciò non ha influito sulle capacità riproduttive della generazione F1. Nei conigli con un’esposizione sistemica materna fino a ~ 20 volte superiore all’esposizione umana, non vi sono stati effetti sul primo sviluppo embrionale e sullo sviluppo fetale o durante lo sviluppo post-natale. Nei ratti con un’esposizione materna fino a ~ 30 volte superiore all’esposizione umana, a 200 mg, tre volte al giorno, non vi sono stati effetti sullo sviluppo embrio-fetale.

Escrezione nel latte Danicopan, dopo somministrazione orale, è escreto nel latte di coniglie in allattamento dal 4° al 10° giorno di allattamento, con concentrazioni nel latte circa 5 e 3,5 volte più elevate rispetto alle concentrazioni plasmatiche materne, rispettivamente, a 50 e a 250 mg/kg/die.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Croscarmellosa sodica Sodio laurilsolfato Magnesio stearato Silice colloidale idrofobica Ipromellosa acetato succinato Rivestimento con film Polivinile alcool Titanio diossido (E171) Macrogol 4000 Talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

30 mesi in flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) Dopo la prima apertura del flacone: 48 giorni 2 anni in blister di polivinile cloruro (PVC)/policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/PVC

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone Flaconi di HDPE contenenti 90 compresse rivestite con film con essiccante e chiusura a prova di bambino. Ogni confezione contiene 180 compresse rivestite con film. Sono disponibili le seguenti confezioni: - Confezioni contenenti 1 flacone da 90 compresse rivestite con film da 50 mg e 1 flacone da 90 compresse rivestite con film da 100 mg. - Confezioni contenenti 2 flaconi da 90 compresse rivestite con film da 100 mg.

Blister Blister di PVC/PCTFE/PVC. Ogni confezione contiene 168 compresse rivestite con film. Sono disponibili le seguenti confezioni: - Confezione contenente 4 blister a portafoglio (a prova di bambino), ciascuno contenente 21 compresse rivestite con film da 50 mg e 21 compresse rivestite con film da 100 mg. - Confezione contenente 4 blister a portafoglio (a prova di bambino), ciascuno contenente 42 compresse rivestite con film da 100 mg. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret FRANCIA

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/24/1792/001 EU/1/24/1792/002 EU/1/24/1792/003 EU/1/24/1792/004

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 Aprile 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Alexion Pharma International Operations Limited College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15 D15 R925 Irlanda B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).