VYEPTI

1. Denominazione del medicinale

VYEPTI 100 mg concentrato per soluzione per infusione. VYEPTI 300 mg concentrato per soluzione per infusione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

VYEPTI 100 mg concentrato per soluzione per infusione Ciascun flaconcino contiene 100 mg di eptinezumab/mL. VYEPTI 300 mg concentrato per soluzione per infusione Ciascun flaconcino contiene 300 mg di eptinezumab/3 mL. Eptinezumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto nelle cellule del lievito Pichia pastoris. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 40,5 mg di sorbitolo/mL e 0,15 mg di polisorbato 80 in ogni mL. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Il concentrato per soluzione per infusione è trasparente o leggermente opalescente, da incolore a giallo-brunastro, con un pH di 5,5-6,1 e una osmolalità di 290-350 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

VYEPTI è indicato per la profilassi dell’emicrania negli adulti, con almeno 4 giorni di emicrania al mese.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dell’emicrania. L’infusione di VYEPTI deve essere iniziata e supervisionata da un operatore sanitario. Posologia La dose raccomandata è di 100 mg, somministrata per via endovenosa ogni 12 settimane. Alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio da una dose di 300 mg, somministrata mediante infusione endovenosa, ogni 12 settimane (vedere paragrafo 5.1).

La necessità di aumentare la dose deve essere valutata entro 12 settimane dall’inizio del trattamento. Quando si cambia dosaggio, la prima dose del nuovo regime deve essere somministrata alla data della somministrazione programmata successiva. Il beneficio complessivo e la continuazione del trattamento devono essere valutati 6 mesi dopo l’inizio della terapia. Qualunque ulteriore decisione in merito alla continuazione del trattamento deve essere su base individuale, per ogni singolo paziente. Popolazioni speciali Anziani (di età pari o superiore a 65 anni) Nei pazienti di età ≥ 65 anni, sono disponibili dati limitati sull’uso di VYEPTI. Nei pazienti anziani, non sono necessari adattamenti della dose, in quanto la farmacocinetica di eptinezumab non è influenzata dall’età. Compromissione renale/compromissione epatica Nei pazienti con compromissione renale o epatica, non sono necessari adattamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di VYEPTI nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Attualmente non ci sono dati disponibili. Nei bambini di età inferiore a 6 anni, per la profilassi dell’emicrania, non esiste alcuna indicazione specifica per un uso di VYEPTI. Modo di somministrazione VYEPTI deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa dopo diluizione. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Dopo la diluizione VYEPTI va infuso per circa 30 minuti. L’operatore sanitario che somministra l’infusione deve osservare o monitorare i pazienti durante e dopo l’infusione, come previsto dalla normale pratica clinica. Non somministrare VYEPTI come iniezione in bolo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Pazienti con patologie cardiovascolari, neurologiche o psichiatriche I pazienti con anamnesi di patologie cardiovascolari (es., ipertensione, cardiopatia ischemica) sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Non sono disponibili dati sulla sicurezza per tali pazienti. Per i pazienti con fattori di rischio cardiovascolare, quali diabete, malattie circolatorie e iperlipidemia, sono disponibili dati limitati sulla sicurezza.

I pazienti con una anamnesi di patologie neurologiche o i pazienti con patologie psichiatriche non controllate e/o non trattate sono stati esclusi dagli studi clinici. Per questi pazienti sono disponibili dati limitati sulla sicurezza. Ipersensibilità grave Sono state osservate reazioni da grave ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, che possono svilupparsi entro qualche minuto dopo l’infusione. La maggior parte delle reazioni da ipersensibilità si è manifestata durante l’infusione e non era di grave entità (vedere paragrafo 4.8). Se si verifica una reazione di grave ipersensibilità, interrompere immediatamente la somministrazione di VYEPTI e iniziare la terapia appropriata. Se la reazione da ipersensibilità non è grave, la continuazione del trattamento con VYEPTI è a discrezione del medico curante, tenendo conto del rapporto beneficio/rischio per il singolo paziente. Eccipienti VYEPTI contiene sorbitolo (E420). Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale, se non strettamente necessario. Prima di somministrare il presente medicinale, raccogliere l’anamnesi dettagliata relativa ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Eptinezumab non è metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450. Di conseguenza, si considerano improbabili le interazioni di eptinezumab con farmaci concomitanti che sono substrati, induttori o inibitori degli enzimi del citocromo P450.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di eptinezumab in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali con eptinezumab non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È noto che le IgG umane attraversano la barriera placentare; pertanto, eptinezumab può essere trasmesso dalla madre al feto in sviluppo. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di VYEPTI durante la gravidanza. Allattamento Non sono disponibili dati riguardanti la presenza di eptinezumab nel latte materno, gli effetti sui neonati allattati con latte materno o sulla produzione di latte. È noto che nei primi giorni dopo la nascita, le IgG umane vengono escrete nel latte materno e la loro concentrazione diminuisce rapidamente nel periodo immediatamente successivo; di conseguenza, in questo breve lasso di tempo, un rischio per i neonati allattati con latte materno non può essere escluso,. Successivamente, durante l’allattamento, è possibile prendere in considerazione l’uso di eptinezumab, solo se clinicamente necessario. Fertilità L’effetto di eptinezumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Studi su animali con eptinezumab, non hanno mostrato alcun impatto sulla fertilità femminile e maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

VYEPTI non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

5

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici sono stati trattati oltre 2 000 pazienti con VYEPTI. Di questi, circa 1 000 sono stati esposti per 48 settimane (quattro dosi). Le reazioni avverse più comuni sono state nasofaringite e ipersensibilità. La maggior parte delle reazioni da ipersensibilità si è manifestata durante l’infusione e non era di grave entità. Gli eventi avversi in sede di infusione si sono manifestati di rado e in percentuali simili sia nei pazienti trattati con VYEPTI che in quelli trattati con placebo (< 2%), senza un rapporto evidente con la dose di VYEPTI. L’evento avverso in sede di infusione che si è manifestato con maggiore frequenza è stato lo stravaso in sede di infusione, che si è manifestato in < 1% dei pazienti trattati con VYEPTI e con placebo. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse verificatesi durante gli studi clinici e l’esperienza successiva all’immissione in commercio (tabella 1) sono presentate secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e la frequenza. Le frequenze sono state valutate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000). Tabella 1 Elenco delle reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Termine preferito per la reazione avversa Categoria di frequenza Infezioni ed infestazioni Nasofaringite Comune Disturbi del sistema immunitario Reazioni da ipersensibilità Comune Reazione anafilattica1 Non comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazione correlata a infusione Comune Stanchezza Comune 1 Non osservato in PROMISE 1 e PROMISE 2, ma osservato in altri studi e contesti, successivamente all’immissione in commercio. Descrizione di reazioni avverse selezionate Nasofaringite Negli studi PROMISE 1 e PROMISE 2, circa l’8% dei pazienti che hanno ricevuto 300 mg, il 6% dei pazienti che hanno ricevuto 100 mg e il 6% di quelli che hanno ricevuto placebo hanno manifestato nasofaringite. La nasofaringite era più frequente dopo la prima somministrazione di VYEPTI, indipendentemente dalla dose. L’incidenza diminuiva notevolmente dopo le successive somministrazioni e, quindi, restava piuttosto costante. Reazioni da ipersensibilità e correlate a infusione Sono state osservate reazioni da grave ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, che possono svilupparsi entro qualche minuto dall’infusione (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni anafilattiche osservate hanno incluso sintomi di ipotensione e difficoltà respiratorie e hanno portato all’interruzione di VYEPTI. Negli studi PROMISE 1 e PROMISE 2, sono state osservate altre reazioni da ipersensibilità, incluse angioedema, orticaria, rossore, eruzione cutanea e prurito, in circa il 4% dei pazienti che hanno ricevuto 300 mg, il 3% dei pazienti che hanno ricevuto 100 mg e l’1% dei pazienti che hanno ricevuto placebo Altri sintomi segnalati in associazione con l’infusione di eptinezumab includono sintomi respiratori (congestione nasale, rinorrea, irritazione della gola, tosse, starnuto, dispnea) e stanchezza (vedere sotto). La maggior parte di questi eventi è stata di natura non grave e transitoria. Stanchezza Negli studi clinici controllati con placebo, circa il 3% dei pazienti che hanno assunto eptinezumab e il 2% dei pazienti che hanno assunto placebo hanno manifestato stanchezza. La stanchezza era pi

6 frequente il giorno della prima infusione. Dopo la prima settimana, e con le infusioni successive, la stanchezza è stata osservata con incidenze inferiori paragonabili al placebo. Immunogenicità In entrambi gli studi clinici, PROMISE 1 (fino a 56 settimane) e PROMISE 2 (fino a 32 settimane), l’incidenza degli anticorpi anti-eptinezumab è stata del 18% (105/579) e del 20% (115/574) nei pazienti che hanno ricevuto, rispettivamente, 100 mg e 300 mg ogni 12 settimane. In entrambi gli studi, l’incidenza degli anticorpi anti-eptinezumab ha raggiunto il picco alla 24a settimana e, successivamente, ha mostrato una diminuzione costante anche dopo le somministrazioni successive ogni 12 settimane. In entrambi gli studi, l’incidenza degli anticorpi neutralizzanti è stata dell’8,3% (48/579) e del 6,1% (35/574) per i gruppi trattati, rispettivamente, con 100 mg e 300 mg. In uno studio in aperto, PREVAIL (fino a 96 settimane di trattamento con VYEPTI 300 mg, ogni 12 settimane), il 18% (23/128) dei pazienti ha sviluppato anticorpi anti-eptinezumab, con un’incidenza complessiva di anticorpi neutralizzanti del 7% (9/128). Il 5,3% dei pazienti era positivo agli anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibody, ADA) alla 48a settimana, il 4% era ADA positivo alla 72a settimana e tutti i pazienti, fatta eccezione per uno solo perso al controllo (follow-up), erano ADA negativi alla 104a settimana (l’ultima valutazione dello studio). Negli studi clinici, le concentrazioni plasmatiche di eptinezumab sono risultate inferiori nei pazienti che avevano sviluppato gli anticorpi anti-eptinezumab. Negli studi clinici non sono state riscontrate evidenze circa l’impatto dello sviluppo di anticorpi anti-eptinezumab sull’efficacia o sulla sicurezza. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dosi fino a 1 000 mg sono state somministrate per via endovenosa nell’uomo senza problemi di tollerabilità o reazioni avverse clinicamente significative. In caso di sovradosaggio, si deve ricorrere al trattamento sintomatico del paziente e, se necessario, mettere in atto appropriate misure di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analgesici, antagonisti del peptide correlato al gene della calcitonina (calcitonin gene-related peptide, CGRP), codice ATC: N02CD05. Meccanismo d’azione Eptinezumab è un anticorpo ricombinante umanizzato IgG1 (immunoglobulina IgG1) che si lega alle forme αe βdel ligando umano del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) con bassa affinità, dell’ordine di picomoli (rispettivamente, 4 e 3 pM Kd). Eptinezumab impedisce l’attivazione dei recettori del CGRP e, pertanto, l’effetto a cascata degli eventi fisiologici legati all’insorgenza degli attacchi di emicrania. Eptinezumab inibisce l’infiammazione e la vasodilatazione neurogene mediate dalle forme α e β del CGRP.

Eptinezumab è altamente selettivo (> 100 000 volte vs i neuropeptidi correlati quali amilina, calcitonina, adrenomedullina e intermedina). Efficacia e sicurezza clinica VYEPTI (eptinezumab) è stato valutato per il trattamento preventivo dell’emicrania, in due studi di riferimento (pivotali) controllati con placebo: PROMISE 1 è stato condotto su pazienti con emicrania episodica (n=888) e PROMISE 2 su pazienti con emicrania cronica (n=1 072). I pazienti arruolati presentavano un’anamnesi di emicrania (con o senza aura) di almeno 12 mesi, secondo i criteri diagnostici della Classificazione Internazionale delle Cefalee (International Classification of Headache Disorders, ICHD-II o III). PROMISE 1: emicrania episodica PROMISE 1 è stato uno studio a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di VYEPTI per il trattamento preventivo dell’emicrania episodica negli adulti. 665 pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo (N=222), eptinezumab 100 mg (N=221) o eptinezumab 300 mg (N=222), ogni 12 settimane per 48 settimane (4 infusioni). L’emicrania episodica era definita come numero di giorni di cefalea ≥ 4 e ≤ 14, dei quali almeno 4 dovevano essere giorni di emicrania in ciascun periodo di 28 giorni nei 3 mesi precedenti lo screening e confermati durante il periodo basale. Durante lo studio, ai pazienti era consentito assumere medicinali concomitanti per l’emicrania acuta o la cefalea, compresi medicinali specifici per l’emicrania (cioè, triptani, derivati dell’ergotamina). Non era consentito l’uso regolare (per più di 7 giorni al mese) di altri trattamenti per la prevenzione dell’emicrania. L’obiettivo di efficacia primario (endpoint primario) era la variazione rispetto al valore basale del numero medio di giorni di emicrania per mese (MMD) nelle settimane 1-12. Gli obiettivi secondari chiave (endpoint secondari) comprendevano tassi di risposta per l’emicrania ≥ 50% e ≥ 75%, definiti come la percentuale di pazienti che raggiungevano almeno la riduzione percentuale specificata dei giorni di emicrania nelle settimane 1-12, un tasso di risposta al trattamento dell’emicrania ≥ 75% nelle settimane 1-4 e la percentuale di pazienti con emicrania il giorno successivo alla prima dose (1° giorno). I pazienti avevano un’età media di 40 anni (intervallo: 18-71 anni), l’84% era di sesso femminile e l’84% era bianco. Al basale, il numero medio di giorni di emicrania per mese era 8,6 e la percentuale di pazienti con emicrania in un determinato giorno era del 31%; entrambi i dati erano simili fra i gruppi di trattamento. La riduzione del numero medio di giorni di emicrania per mese, rispetto al placebo, per entrambe le dosi, è stata osservata dal primo giorno successivo alla somministrazione.

Figura 1. PROMISE 1, variazione media rispetto al valore basale dei giorni di emicrania per mese VYEPTI = eptinezumab A ogni punto di rilevamento temporale, per stimare la variazione media rispetto al valore basale, è stata utilizzata un’analisi ANCOVA che, come covariata continua, al basale, includeva fattori quali il trattamento e l’uso di medicinali profilattici e i giorni di emicrania.

Tabella 2. PROMISE 1, risultati degli obiettivi di efficacia primari e secondari chiave (endpoint) (emicrania episodica) VYEPTI 100 mg N=221 VYEPTI 300 mg N=222 Placebo N=222 Giorni di emicrania per mese (monthly migraine day, MMD) – Settimane 1-12 Basale 8,7 8,6 8,4 Variazione media -3,9 -4,3 -3,2 Differenza rispetto al placebo -0,7 -1,1 IC95% (-1,3; -0,1) (-1,7; -0,5) Valore p vs placebo 0,0182 0,0001 ≥ 75% risposta MMD – Settimane 1-4 Risposta 30,8% 31,5% 20,3% Differenza rispetto al placebo 10,5% 11,3% Valore p vs placebo 0,0112 0,0066 ≥ 75% risposta MMD – Settimane 1-12 Risposta 22,2% 29,7% 16,2% Differenza rispetto al placebo 6,0% 13,5% Valore p vs placebo 0,1126 0,0007 ≥ 50% risposta MMD – Settimane 1-12 Risposta 49,8% 56,3% 37,4% Differenza rispetto al placebo 12,4% 18,9% Valore p vs placebo 0,0085 0,0001 PROMISE 2: emicrania cronica PROMISE 2 è stato uno studio globale a gruppi paralleli, in doppio cieco, controllato con placebo, per valutare l’efficacia e la sicurezza di VYEPTI per il trattamento preventivo dell’emicrania cronica negli adulti. È stato randomizzato un totale di 1 072 pazienti che hanno ricevuto placebo (N=366), eptinezumab 100 mg (N=356) o eptinezumab 300 mg (N=350), ogni 12 settimane per 24 settimane (2 infusioni). L’emicrania cronica era definita come giorni di cefalea ≥ 15 e ≤ 26, di cui ≥ 8 erano valutati come giorni di emicrania nei 3 mesi precedenti lo screening e confermati durante il periodo di screening di 28 giorni. Durante lo studio, ai pazienti era consentito assumere medicinali in acuto o come profilassi per l’emicrania o la cefalea, in un regime definito e stabile (fatta eccezione per onabotulinumtoxinA). Nella popolazione dello studio è stato arruolato un totale di 431 pazienti (40%) con diagnosi doppia di emicrania cronica e cefalea causata da uso eccessivo di farmaco (associata all’uso eccessivo di triptani, ergotamina o una combinazione di analgesici > 10 giorni/mese, o paracetamolo, acido acetilsalicilico o farmaci antinfiammatori non steroidei ≥ 15 giorni/mese), confermata durante il periodo di screening. L’obiettivo (endpoint) di efficacia primario chiave era la variazione del valore MMD medio nelle settimane 1-12, rispetto al valore basale. Gli obiettivi secondari di efficacia (endpoint), comprendevano i tassi di risposta per l’emicrania ≥ 50% e ≥ 75%, definiti come la percentuale di pazienti che raggiungevano la specificata riduzione percentuale dei giorni di emicrania nelle settimane 1-12, tasso di risposta ≥ 75% nelle settimane 1-4, la percentuale di pazienti con emicrania il giorno successivo la somministrazione, la riduzione nella prevalenza dell’emicrania, rispetto al valore basale, alla 4a settimana, la variazione rispetto al basale per il punteggio totale del test sull’impatto della cefalea (Headache Impact Test, HIT-6) alla 12a settimana (solo per la dose 300 mg) e la variazione rispetto al valore basale dei giorni per mese di assunzione dei farmaci per il trattamento dell’attacco acuto di emicrania, media alle settimane 1-12 (solo per la dose 300 mg). I pazienti avevano un’età media di 41 anni (intervallo: 18-65 anni), l’88% era di sesso femminile e il 91% era bianco. Il 41% dei pazienti stava assumendo, come profilassi, medicinali concomitanti per l’emicrania. Al basale, il numero medio di giorni di emicrania per mese era 16,1 e la percentuale d

10 pazienti con emicrania in un determinato giorno era del 57,6%; entrambi i dati erano simili fra i gruppi di trattamento. La riduzione del numero medio di giorni di emicrania per mese, rispetto al placebo per entrambe le dosi è stata osservata dal primo giorno successivo alla somministrazione. Figura 2. PROMISE 2, variazione media rispetto al valore basale dei giorni di emicrania per mese VYEPTI = eptinezumab A ogni punto di rilevamento temporale, per stimare la variazione media, rispetto al basale, è stata utilizzata un’analisi ANCOVA che, come covariata continua, al basale, includeva fattori quali il trattamento e i giorni di emicrania.

Tabella 3. PROMISE 2, risultati degli obiettivi di efficacia primari e secondari chiave (endopoint) (emicrania cronica) VYEPTI 100 mg N=356 VYEPTI 300 mg N=350 Placebo N=366 Giorni di emicrania per mese (monthly migraine day, MMD) – Settimane 1-12 Basale 16,1 16,1 16,2 Variazione media -7,7 -8,2 -5,6 Differenza rispetto al placebo -2,0 -2,6 IC95% (-2,9; -1,2) (-3,5; -1,7) Valore p vs placebo < 0,0001 < 0,0001 ≥ 75% risposta MMD – Settimane 1-4 Risposta 30,9% 36,9% 15,6% Differenza rispetto al placebo 15,3% 21,3% Valore p vs placebo < 0,0001 < 0,0001 ≥ 75% risposta MMD – Settimane 1-12 Risposta 26,7% 33,1% 15,0% Differenza rispetto al placebo 11,7% 18,1% Valore p vs placebo 0,0001 < 0,0001 ≥ 50% risposta MMD – Settimane 1-12 Risposta 57,6% 61,4% 39,3% Differenza rispetto al placebo 18,2% 22,1% Valore p vs placebo < 0,0001 < 0,0001 Punteggio HIT-6 – 12a settimana Basale 65,0 65,1 64,8 Variazione media -6,2 -7,3 -4,5 Differenza rispetto al placebo -1,7 -2,9 IC95% (-2,8; -0,7) (-3,9; -1,8) Valore p vs placebo 0,0010 < 0,0001 Giorni per mese con uso di medicinali in acuto – 1-12a,b settimane Basale 6,6 6,7 6,2 Variazione media -3,3 -3,5 -1,9 Differenza rispetto al placebo -1,2 -1,4 IC95% (-1,7; -0,7) (-1,9; -0,9) Valore p vs placebo < 0,0001 < 0,0001 a L’obiettivo (endpoint) per la dose da 100 mg non era un obiettivo (endpoint) secondario chiave pre-specificato. b Per linea basale si intende la media nel periodo di screening di 28 giorni, prima dell’inizio del trattamento Pazienti con diagnosi di cefalea causata da uso eccessivo di farmaco In PROMISE 2, nei 431 (40%) pazienti con diagnosi di cefalea causata da uso eccessivo di farmaco (MOH), la variazione media per MMD (settimane 1-12), rispetto al basale, è stata di -8,4 giorni per VYEPTI 100 mg, di -8,6 giorni per VYEPTI 300 mg e -5,4 giorni per il placebo (differenza media rispetto al placebo di -3,0 giorni e -3,2 giorni, rispettivamente, per 100 mg e 300 mg). DELIVER: insuccessi di precedenti trattamenti preventivi per l’emicrania VYEPTI è stato valutato in uno studio di efficacia e sicurezza (DELIVER), in pazienti con emicrania episodica (n=484) e cronica (n=405) e con fallimento documentato di due o quattro classi di trattamenti precedenti per la prevenzione dell’emicrania, che comprendeva un periodo di trattamento di 24 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, e un periodo di estensione a lungo termine di 48 settimane.

Lo studio ha dimostrato che il trattamento con VYEPTI ha portato a una riduzione del numero medio di giorni di emicrania per mese (MMD) fra la 1a e la 12a settimana: -4,8 nel gruppo con VYEPTI 100 mg e -5,3 nel gruppo con VYEPTI 300 mg, rispetto a -2,1 nel gruppo con placebo, il che corrisponde a una differenza rispetto al placebo, rispettivamente, di -2,7 giorni (IC 95%: da -3,4 a -2,0) e -3,2 giorni (IC 95%: da -3,9 a -2,5). Lo studio ha inoltre mostrato che una riduzione ≥ 50% del MMD fra la 1a e la 12a settimana, è stata ottenuta nel 42% del gruppo con VYEPTI 100 mg e nel 50% del gruppo con VYEPTI 300 mg, rispetto al 13% del gruppo con placebo. La riduzione ≥ 75% del MMD fra la 1a e la 12a settimana è stata raggiunta nel 16% del gruppo con VYEPTI 100 mg e nel 19% del gruppo con VYEPTI 300 mg, rispetto al 2% dei soggetti nel gruppo con placebo. L’efficacia dimostrata nel periodo di trattamento controllato con placebo è stata mantenuta, nel periodo di estensione, fino alla 72a settimana di trattamento con VYEPTI. I dati sulla sicurezza sono coerenti con il profilo di sicurezza di VYEPTI, come descritto nel paragrafo 4.8. RELIEF: inizio di un trattamento preventivo durante un attacco di emicrania VYEPTI è stato valutato in uno studio di efficacia e sicurezza (RELIEF) in pazienti con emicrania da 4 a 15 giorni al mese (n=480). I pazienti hanno ricevuto VYEPTI o placebo entro 1-6 ore dall’inizio di un attacco di emicrania, da moderato a grave. Lo studio supporta che, nei pazienti idonei al trattamento preventivo dell’emicrania, il trattamento con VYEPTI, se iniziato durante un attacco di emicrania, da moderato a grave, dimostra una riduzione statisticamente significativa del tempo di liberazione dal dolore da cefalea (p < 0,001; tempo mediano 4 ore vs 9 ore) e di risoluzione del sintomo più fastidioso (p < 0,001; tempo mediano 2 ore vs 3 ore), rispetto al placebo. Un maggior numero di pazienti con emicrania trattati con VYEPTI ha anche manifestato la liberazione dal dolore da cefalea (24% vs 12%) e l’assenza di sintomi più fastidiosi (56% vs 36%) a 2 ore, rispetto al placebo (p < 0,001). Inoltre, entro le prime 24 ore dall’infusione, un minor numero di pazienti ha avuto bisogno di farmaci di salvataggio di pronto intervento, dopo il trattamento con VYEPTI, rispetto al placebo (p < 0,001). I dati sulla sicurezza erano coerenti con il profilo di sicurezza di VYEPTI, come descritto nel paragrafo 4.8. PREVAIL: studio a lungo termine In 128 pazienti con emicrania cronica, VYEPTI 300 mg è stato somministrato ogni 12 settimane, fino a 96 settimane, mediante infusione e.v. L’obiettivo principale era la valutazione della sicurezza a lungo termine dopo dosi ripetute di VYEPTI. Gli obiettivi secondari comprendevano la caratterizzazione dei profili di farmacocinetica (PK) e immunogenicità di VYEPTI (paragrafo 4.8) e la valutazione dell’effetto terapeutico di VYEPTI su diversi esiti (outcome) riferiti dai pazienti correlati all’emicrania e alla qualità della vita, compreso il test dell’impatto della cefalea (HIT-6). I pazienti avevano un’età media di 41,5 anni (intervallo: 18-65 anni), l’85% era di sesso femminile, il 95% era bianco e il 36% assumeva medicinali concomitanti come profilassi per l’emicrania. Il numero medio di giorni di emicrania per il periodo di 28 giorni, nei 3 mesi precedenti lo screening era di 14,1 giorni. In totale, hanno completato lo studio 100 pazienti (78,1%) (104a settimana). I pazienti accusavano un severo impatto al basale, con un punteggio HIT-6 totale medio di 65. La variazione media, rispetto al basale, fino alla 104a settimana era di -9,7 (p < 0,0001). Il profilo di sicurezza era coerente con i profili di sicurezza osservati negli studi randomizzati, controllati con placebo, e per i pazienti è stato osservato un effetto sostenuto sugli esiti (outcome) rilevanti, per periodi fino a 96 settimane.

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con VYEPTI in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento preventivo dell’emicrania (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Poiché VYEPTI viene somministrato per via endovenosa, è biodisponibile al 100%. Eptinezumab presenta una farmacocinetica lineare e l’esposizione aumenta in modo proporzionale con le dosi da 10 a 1 000 mg. Lo stato stazionario si raggiunge dopo la prima dose - con un regime di somministrazione di una volta ogni 12 settimane. Il tempo mediano per la concentrazione massima (Cmax) è di 30 minuti (fine dell’infusione) e l’emivita di eliminazione terminale media è di 27 giorni. I tassi medi di accumulo basati su Cmax e AUC0-tau sono, rispettivamente, 1,08 e 1,15. Assorbimento VYEPTI viene somministrato mediante infusione endovenosa che evita l’assorbimento extravascolare ed è biodisponibile al 100%. Il tempo mediano per il picco di concentrazione è stato raggiunto alla fine dell’infusione (30 minuti). Distribuzione Il volume di distribuzione centrale (Vc) per eptinezumab era di circa 3,7 litri. Biotrasformazione Si prevede che eptinezumab venga degradato mediante enzimi proteolitici in piccoli peptidi e amminoacidi. Eliminazione La clearance apparente di eptinezumab era di 0,15 L/giorno e l’emivita di eliminazione terminale era di circa 27 giorni. Popolazioni speciali Un’analisi farmacocinetica di popolazione, effettuata su 2 123 soggetti, ha esplorato l’effetto di età, sesso, etnia e peso corporeo sulla farmacocinetica di eptinezumab. Rispetto a un soggetto di 70 kg, l’esposizione allo stato stazionario (steady state) di eptinezumab, in un soggetto di 190 kg, è stata fino al 52% inferiore, mentre, in un soggetto di 39 kg, sarebbe fino al 50% superiore. Tuttavia, dalla valutazione esposizione-risposta, il peso corporeo non ha avuto alcun effetto sull’efficacia clinica. Sulla base del peso corporeo, non sono necessari adattamenti della dose. Sulla base della farmacocinetica di popolazione, la farmacocinetica di eptinezumab non era modificata dall’età (18-71), dal sesso, né dall’etnia. Di conseguenza, non sono necessari adattamenti della dose. Compromissione renale o epatica Non sono stati condotti studi specifici sulla compromissione epatica o renale al fine di valutare gli effetti di tali condizioni sulla farmacocinetica di eptinezumab. L’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati integrati, provenienti dagli studi clinici su VYEPTI, non ha evidenziato alcuna differenza nei pazienti con compromissione renale o epatica da richiedere un adattamento della dose. Non sono disponibili dati per i pazienti con compromissione renale grave.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, tossicità giovanile, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Genotossicità e carcinogenicità Poiché è improbabile che eptinezumab interagisca direttamente con il DNA o altro materiale cromosomico, le valutazioni circa la potenziale genotossicità sono state considerate non necessarie e, quindi, non sono state effettuate. Poiché dalla valutazione approfondita della letteratura relativa all’inibizione del CGRP, non è stato identificato un rischio di carcinogenicità e poiché negli studi a lungo termine sulle scimmie non sono stati osservati effetti proliferativi correlati a eptinezumab, i test di carcinogenicità sono stati considerati non necessari e, pertanto, non sono stati effettuati.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sorbitolo (E420) L-istidina L-istidina cloridrato monoidrato Polisorbato 80 Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

3 anni. Dopo la diluizione, la soluzione per infusione di VYEPTI (VYEPTI e sodio cloruro allo 0,9% iniettabile) deve essere infusa entro 8 ore (vedere paragrafo 6.6).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare o agitare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Se viene rimosso dal frigorifero, VYEPTI deve essere utilizzato entro 7 giorni se conservato nella confezione originale a temperatura ambiente (fino a 25 °C), altrimenti deve essere smaltito. Se viene conservato a una temperatura superiore o per un periodo più lungo, deve essere smaltito. Dopo la diluizione, la soluzione per infusione di VYEPTI (VYEPTI e sodio cloruro allo 0,9% iniettabile) può essere conservata a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C) o in frigorifero a 2 °C – 8 °C. Dopo la diluizione, la soluzione per infusione di VYEPTI deve essere infusa entro 8 ore.

15

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro di tipo I da 4 mL con tappo di gomma clorobutilica. Il tappo del flaconcino non contiene lattice di gomma naturale. VYEPTI 100 mg concentrato per soluzione per infusione VYEPTI è disponibile in confezioni da 1 e 3 flaconcino/i monouso. VYEPTI 300 mg concentrato per soluzione per infusione VYEPTI è disponibile in confezioni da 1 flaconcino monouso. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale deve essere diluito prima della somministrazione. La diluizione deve essere preparata da un operatore sanitario che utilizza una tecnica asettica per garantire la sterilità della soluzione preparata per l’infusione. Il medicinale non contiene conservanti, è monouso ed eventuali residui inutilizzati devono essere smaltiti. Prima della diluizione, il medicinale (concentrato nei flaconcini) deve essere ispezionato visivamente; non usare se il concentrato contiene materiale particolato visibile oppure è torbido o scolorito (diversamente dall’essere di aspetto limpido o leggermente opalescente, da incolore a giallobrunastro). Per entrambe le dosi da 100 mg e 300 mg, utilizzare una sacca da 100 mL di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile per preparare la soluzione per infusione di VYEPTI, come di seguito descritto. Per la preparazione della soluzione per infusione di VYEPTI non è possibile utilizzare altri diluenti o volumi da somministrare per via endovenosa. Capovolgere con delicatezza la soluzione per infusione di VYEPTI al fine di mescolarla in maniera completa. Non agitare. Dopo la diluizione, la soluzione per infusione di VYEPTI deve essere infusa entro 8 ore. In questo intervallo di tempo, la soluzione per infusione di VYEPTI può essere conservata a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C) o in frigorifero a 2 °C – 8 °C. Se conservata a 2 °C – 8 °C, prima dell’infusione, lasciare che la soluzione per infusione di VYEPTI raggiunga la temperatura ambiente. NON CONGELARE. VYEPTI dose da 100 mg Per preparare la soluzione per infusione di VYEPTI, aspirare 1,0 mL di VYEPTI da un flaconcino monouso da 100 mg, servendosi di un ago e di una siringa sterili. Iniettare il contenuto di 1,0 mL (100 mg) in una sacca da 100 mL di sodio cloruro allo 0,9% iniettabile. VYEPTI dose da 300 mg Per preparare la soluzione per infusione di VYEPTI, aspirare 1,0 mL di VYEPTI da 3 flaconcini monouso da 100 mg o 3 mL di VYEPTI da un flaconcino monouso da 300 mg servendosi di un ago e di una siringa sterili. Iniettare il contenuto risultante di 3,0 mL (300 mg) in una sacca da 100 mL di sodio cloruro allo 0,9% iniettabile.

Istruzioni per la somministrazione dell’infusione Prima della somministrazione, bisogna ispezionare visivamente i medicinali per uso parenterale per escludere la presenza di materiale particolato e scolorimento. Non usare se il liquido contiene materiale particolato visibile oppure è torbido o scolorito. Dopo la diluizione del contenuto del flaconcino in una sacca da 100 mL di sodio cloruro allo 0,9% iniettabile, infondere VYEPTI 100 mg o VYEPTI 300 mg, come prescritto, in circa 30 minuti. Usare un set per infusione endovenosa con filtro in linea o aggiuntivo (add-on) da 0,2 o 0,22 μm. Al termine dell’infusione, lavare la linea con 20 mL di sodio cloruro allo 0,9% iniettabile. Non somministrare VYEPTI come iniezione in bolo. Non somministrare altri medicinali utilizzando il set di infusione, né mescolarli con VYEPTI. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Danimarca

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/21/1599/001 EU/1/21/1599/002 EU/1/21/1599/003

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 24 gennaio 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) BIOLOGICO(I) E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del(dei) principio(i) attivo(i) biologico(i) Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti H. Lundbeck A/S Ottiliavej 9 2500 Valby Danimarca B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).