XALKORI

1. Denominazione del medicinale

XALKORI 200 mg capsule rigide XALKORI 250 mg capsule rigide XALKORI 20 mg granuli in capsule da aprire XALKORI 50 mg granuli in capsule da aprire XALKORI 150 mg granuli in capsule da aprire

2. Composizione qualitativa e quantitativa

XALKORI 200 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 200 mg di crizotinib. XALKORI 250 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 250 mg di crizotinib. XALKORI 20 mg granuli in capsule da aprire Ogni capsula contiene 20 mg di crizotinib. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula da aprire contiene 6 mg di saccarosio. XALKORI 50 mg granuli in capsule da aprire Ogni capsula contiene 50 mg di crizotinib. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula da aprire contiene 14 mg di saccarosio. XALKORI 150 mg granuli in capsule da aprire Ogni capsula contiene 150 mg di crizotinib. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula da aprire contiene 43 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide XALKORI 200 mg capsule rigide Capsula rigida di colore bianco opaco e rosa opaco contrassegnata con la dicitura “Pfizer” sul cappuccio e “CRZ 200” sul corpo. XALKORI 250 mg capsule rigide Capsula rigida di colore rosa opaco contrassegnata con la dicitura “Pfizer” sul cappuccio e “CRZ 250” sul corpo. Granuli in capsula da aprire. I granuli sono di colore da bianco a bianco sporco e sono contenuti in una capsula rigida opaca. XALKORI 20 mg granuli in capsule da aprire Cappuccio azzurro con la scritta in inchiostro nero “Pfizer” e corpo bianco con la scritta in inchiostr

3 nero “CRZ 20”. XALKORI 50 mg granuli in capsule da aprire Cappuccio grigio con la scritta in inchiostro nero “Pfizer” e corpo grigio chiaro con la scritta in inchiostro nero “CRZ 50”. XALKORI 150 mg granuli in capsule da aprire Cappuccio azzurro con la scritta in inchiostro nero “Pfizer” e corpo azzurro con la scritta in inchiostro nero “CRZ 150”.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

XALKORI in monoterapia è indicato per:  Il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio avanzato  Il trattamento di pazienti adulti pretrattati per carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) in stadio avanzato  Il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per ROS1 in stadio avanzato  Il trattamento di pazienti pediatrici (da ≥ 1 a < 18 anni) con linfoma anaplastico a grandi cellule (Anaplastic Large Cell Lymphoma, ALCL) di tipo sistemico recidivante o refrattario, positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico)  Il trattamento di pazienti pediatrici (da ≥ 1 a < 18 anni) con tumore miofibroblastico infiammatorio (Inflammatory Myofibroblastic Tumour, IMT) non resecabile, recidivante o refrattario, positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico)

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con XALKORI deve essere avviata sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Test per ALK e ROS1 È necessario un test per ALK o per ROS1 accurato e validato al fine di selezionare i pazienti per il trattamento con XALKORI (per informazioni sui tipi di test utilizzati negli studi clinici, vedere paragrafo 5.1). Lo stato di NSCLC positivo per ALK o per ROS1, ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK deve essere accertato prima dell’inizio della terapia con crizotinib. La valutazione deve essere effettuata presso laboratori che abbiano dimostrato di avere un’adeguata esperienza nell’uso della specifica tecnologia utilizzata (vedere paragrafo 4.4). Posologia Pazienti adulti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK o per ROS1 Lo schema di dose raccomandato per crizotinib è di 250 mg due volte al giorno (500 mg/die) in somministrazione continua.

Pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK Lo schema di dose iniziale raccomandato per crizotinib nei pazienti pediatrici è basato sulla superficie corporea (BSA). La dose raccomandata di crizotinib per i pazienti pediatrici con ALCL o IMT è 280 mg/m2 per via orale due volte al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La dose raccomandata per i pazienti pediatrici con BSA ≥ 1,34 m2 è riportata nella Tabella 1. Se necessario, raggiungere la dose desiderata combinando diversi dosaggi di capsule di crizotinib. Tabella 1. Pazienti pediatrici con superficie corporea (BSA) ≥ 1,34 m2 : dose iniziale raccomandata di capsule di crizotinib* Superficie corporea (BSA)** Dose (due volte al giorno) Dose giornaliera totale 1,34 – 1,51 m2 400 mg (2 capsule da 200 mg) 800 mg 1,52 – 1,69 m2 450 mg (1 capsula da 200 mg + 1 capsula da 250 mg) 900 mg ≥ 1,70 m2 500 mg (2 capsule da 250 mg) 1.000 mg * Si riferisce a XALKORI 200 mg e 250 mg capsule rigide. ** Per i pazienti pediatrici con BSA < 1,34 m2 , fare riferimento alla Tabella 2. Per i pazienti pediatrici con BSA < 1,34 m2 , deve essere utilizzata la formulazione di XALKORI in granuli in capsule da aprire. La dose raccomandata per i pazienti pediatrici con BSA < 1,34 m2 è riportata nella Tabella 2. I granuli sono contenuti in capsule da 3 dosaggi: 20 mg, 50 mg e 150 mg di crizotinib. Se necessario, raggiungere la dose desiderata combinando diversi dosaggi di granuli in capsule da aprire di crizotinib. Non saranno richieste più di 4 capsule per una singola dose (vedere la Tabella 2). Tabella 2. Pazienti pediatrici con superficie corporea (BSA) compresa tra 0,38 m2 e 1,33 m2 : dose iniziale raccomandata di granuli di crizotinib* Superifice corporea (BSA)** Dose (due volte al giorno) Dose giornaliera totale Da 0,38 a 0,46 m2 120 mg (1 × 20 mg + 2 × 50 mg) 240 mg Da 0,47 a 0,51 m2 140 mg (2× 20 mg + 2 × 50 mg) 280 mg Da 0,52 a 0,61 m2 150 mg (1 × 150 mg) 300 mg Da 0,62 a 0,80 m2 200 mg (1 × 50 mg + 1 × 150 mg) 400 mg Da 0,81 a 0,97 m2 250 mg (2 × 50 mg + 1 × 150 mg) 500 mg Da 0,98 a 1,16 m2 300 mg (2 × 150 mg) 600 mg Da 1,17 a 1,33 m2 350 mg (1 × 50 mg + 2 × 150 mg) 700 mg * Si riferisce a crizotinib granuli in capsule da aprire da 20 mg, 50 mg e 150 mg. ** La dose raccomandata per i pazienti con una BSA inferiore a 0,38 m2 non è stata stabilita. Per i pazienti pediatrici con BSA ≥ 1,34 m2 , fare riferimento alla Tabella 1. Somministrare crizotinib a pazienti pediatrici con la supervisione di un adulto.

Aggiustamenti della dose In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali il trattamento può essere sospeso e/o la dose ridotta. Pazienti adulti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK o per ROS1 In 1.722 pazienti adulti con NSCLC positivo o per ALK o per ROS1 trattati con crizotinib nei vari studi clinici, le reazioni avverse più frequenti (≥ 3%) associate alla sospensione del trattamento sono state neutropenia, aumenti delle transaminasi, vomito e nausea. Le reazioni avverse più frequenti (≥ 3%) associate alla riduzione della dose sono state aumenti delle transaminasi e neutropenia. Se per i pazienti trattati con crizotinib 250 mg per via orale due volte al giorno fosse necessaria una riduzione della dose, la dose di crizotinib dovrà essere ridotta come indicato di seguito:  Prima riduzione della dose: XALKORI 200 mg, assunto per via orale due volte al giorno  Seconda riduzione della dose: XALKORI 250 mg, assunto per via orale una volta al giorno  Interrompere definitivamente se XALKORI 250 mg, assunto per via orale una volta al giorno, non venisse tollerato Le Tabelle 3 e 4 riportano le indicazioni per la riduzione della dose per tossicità ematologiche e non ematologiche. Per i pazienti trattati con una dose di crizotinib inferiore a 250 mg due volte al giorno, seguire le indicazioni per la riduzione della dose riportate nelle Tabelle 3 e 4. Tabella 3. Pazienti adulti:modifica della dose di XALKORI – tossicità ematologichea,b Grado CTCAEc Trattamento con XALKORI Grado 3 Sospendere fino a recupero a Grado ≤ 2, poi riprendere allo stesso schema di dose. Grado 4 Sospendere fino a recupero a Grado ≤ 2, poi riprendere alla dose inferiore successiva.d,e a. Eccetto linfopenia (tranne se associata ad eventi clinici, es., infezioni opportunistiche). b. Per i pazienti che sviluppano neutropenia e leucopenia, vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.8. c. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria per gli eventi avversi d. In caso di ricomparsa della tossicità, il trattamento deve essere sospeso fino al suo recupero ad un Grado ≤ 2, poi deve essere ripreso alla dose di 250 mg una volta al giorno. XALKORI deve essere interrotto definitivamente in caso di ulteriore ricomparsa di tossicità di Grado 4. e. Interrompere durante la valutazione, per i pazienti trattati con 250 mg una volta al giorno, o la cui dose è stata ridotta a 250 mg una volta al giorno. Tabella 4. Pazienti adulti: modifica della dose di XALKORI – tossicità non ematologiche Grado CTCAEa Trattamento con XALKORI Aumento dei livelli di ALT (alanina aminotransferasi) o di AST (aspartato aminotransferasi) di Grado 3 o 4 con livelli di bilirubina totale di Grado ≤ 1 Sospendere fino al recupero ad un Grado  1 o al valore basale, poi riprendere alla dose di 250 mg una volta al giorno e aumentare a 200 mg due volte al giorno, se tollerato clinicamente.b,c Aumento dei livelli di ALT or AST di Grado 2, 3 o 4 con aumento concomitante dei livelli di bilirubina totale di Grado 2, 3 o 4 (in assenza di colestasi o emolisi) Interrompere definitivamente il trattamento. Malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease - ILD)/polmonite, di qualsiasi grado Sospendere in caso di sospetta ILD/polmonite e interrompere definitivamente in caso di diagnosi di ILD/polmonite correlata al trattamento.d Prolungamento dell’intervallo QTc di Grado 3 Sospendere fino al recupero ad un Grado ≤ 1, controllare e se necessario correggere gli elettroliti, poi riprendere alla dose inferiore successiva .b,c Prolungamento dell’intervallo QTc di Grado 4 Interrompere definitivamente il trattamento. Bradicardia di Grado 2, 3d,e Sintomatica, può essere grave e Sospendere fino al recupero ad un Grado ≤ 1 o ad una frequenza cardiaca pari o superiore a 60. Valutare i medicinali concomitanti che notoriament

Grado CTCAEa Trattamento con XALKORI significativa dal punto di vista medico, intervento medico indicato causano bradicardia, nonché i medicinali antiipertensivi. Se viene identificato e sospeso un medicinale concomitante che rappresenta un fattore contribuente, o se la sua dose viene aggiustata, riprendere alla dose precedente, una volta avvenuto il recupero al Grado ≤ 1 o ad una frequenza cardiaca pari o superiore a 60.Se non viene identificato alcun medicinale concomitante che rappresenta un fattore contribuente, o se i medicinali concomitanti contribuenti non vengono sospesi né modificati nella dose, riprendere alla dose ridottac , una volta avvenuto il recupero al Grado ≤ 1 o ad una frequenza cardiaca pari o superiore a 60. Bradicardia di Grado 4d, e,f Conseguenze potenzialmente pericolose per la vita, indicato intervento urgente Interrompere definitivamente il trattamento se non viene identificato alcun medicinale concomitante che rappresenta un fattore contribuente. Se viene identificato e sospeso un medicinale concomitante che rappresenta un fattore contribuente, o se la sua dose viene aggiustata, riprendere alla dose di 250 mg una volta al giornoc , una volta avvenuto il recupero al Grado ≤ 1 o ad una frequenza cardiaca pari o superiore a 60, con monitoraggio frequente. Patologie dell’occhio di Grado 4 (perdita della vista) Interrompere durante la valutazione di una grave perdita della vista. a. National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria per gli eventi avversi b. XALKORI deve essere interrotto definitivamente in caso di ulteriore ricomparsa di tossicità di Grado ≥ 3. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8. c. Interrompere durante la valutazione, per i pazienti trattati con 250 mg una volta al giorno, o la cui dose è stata ridotta a 250 mg una volta al giorno. d. Vedere paragrafi 4.4 e 4.8. e. Frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto (bpm). f. Interrompere definitivamente in caso di ricomparsa di tossicità. Pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK Se è necessaria una riduzione della dose per i pazienti pediatrici trattati alla dose iniziale raccomandata, la dose di XALKORI per pazienti pediatrici con BSA ≥ 1,34 m2 deve essere ridotta come mostrato nella Tabella 5. Tabella 5. Pazienti pediatrici con superficie corporea (BSA) ≥ 1,34 m2 : riduzioni della dose di XALKORI capsule* raccomandate Superficie corporea (BSA)** Prima riduzione della dose Seconda riduzione della dose*** Dose (due volte al giorno*) Dose giornaliera totale Dose (due volte al giorno*) Dose giornaliera totale 1,34 – 1,69 m2 250 mg 500 mg 200 mg 400 mg ≥ 1,70 m2 400 mg 800 mg 250 mg 500 mg *Si riferisce a XALKORI 200 mg e 250 mg capsule rigide. ** Per pazienti pediatrici con BSA < 1,34m2 , fare riferimento alla Tabella 6. *** Interrompere definitivamente il trattamento nei pazienti che non sono in grado di tollerare crizotinib dopo 2 riduzioni della dose.

Se è necessaria una riduzione della dose per i pazienti pediatrici trattati alla dose iniziale raccomandata, la dose di XALKORI per pazienti pediatrici con BSA < 1,34 m2 deve essere ridotta come mostrato nella Tabella 6. Tabella 6. Pazienti pediatrici con superficie corporea (BSA) compresa tra 0,38 m2 e 1,33 m2 : riduzioni della dose di XALKORI granuli* raccomandate Superifice corporea (BSA)** Prima riduzione della dose Seconda riduzione della dose*** Dose (due volte al giorno) Dose giornaliera totale Dose (due volte al giorno) Dose giornaliera totale Da 0,38 a 0,46 m2 90 mg (2 × 20 mg + 1 × 50 mg) 180 mg 70 mg (1 × 20 mg + 1 × 50 mg) 140 mg Da 0,47 a 0,51 m2 100 mg (2 × 50 mg) 200 mg 80 mg (4 × 20 mg) 160 mg Da 0,52 a 0,61 m2 120 mg (1 × 20 mg + 2 × 50 mg) 240 mg 90 mg (2 × 20 mg + 1 × 50 mg) 180 mg Da 0,62 a 0,80 m2 150 mg (1 × 150 mg) 300 mg 120 mg (1 × 20 mg + 2 × 50 mg) 240 mg Da 0,81 a 0,97 m2 200 mg (1 × 50 mg + 1 × 150 mg) 400 mg 150 mg (1 × 150 mg) 300 mg Da 0,98 a 1,16 m2 220 mg (1 × 20 mg + 1 × 50 mg + 1 × 150 mg) 440 mg 170 mg (1 × 20 mg + 1 × 150 mg) 340 mg Da 1,17 a 1,33 m2 250 mg (2 × 50 mg + 1 × 150 mg) 500 mg 200 mg (1 × 50 mg + 1 × 150 mg) 400 mg * Si riferisce a crizotinib granuli in capsule da aprire da 20 mg, 50 mg e 150 mg. ** Per pazienti pediatrici con BSA < 1,34m2 , fare riferimento alla Tabella 5. *** Interrompere definitivamente il trattamento nei pazienti che non sono in grado di tollerare crizotinib dopo 2 riduzioni della dose. Le modifiche posologiche raccomandate per reazioni avverse ematologiche e non ematologiche per i pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK sono riportate rispettivamente nelle Tabelle 7 e 8.

Tabella 7. Pazienti pediatrici: modifica della dose di XALKORI per reazioni avverse ematologiche Grado CTCAEa Dosaggio di XALKORI Conta assoluta dei neutrofili (ANC) Conta dei neutrofili diminuita (Grado 4) Prima occorrenza: sospendere fino a recupero a Grado ≤ 2, poi riprendere alla dose inferiore successiva. Seconda occorrenza: interrompere definitivamente il trattamento per ricomparsa complicata da neutropenia febbrile o infezione. Per neutropenia di Grado 4 non complicata, interrompere definitivamente il trattamento o sospendere fino a recupero a Grado ≤ 2, quindi riprendere alla dose inferiore successiva.b Conta piastrinica Conta piastrinica diminuita (Grado 3, con sanguinamento concomitante) Sospendere fino a recupero a Grado ≤ 2, poi riprendere alla stessa dose. Conta piastrinica diminuita (Grado 4) Sospendere fino a recupero a Grado ≤ 2, poi riprendere alla dose inferiore successiva. Interrompere definitivamente in caso di ricomparsa della reazione avversa. Anemia Grado 3 Sospendere fino a recupero a Grado ≤ 2, poi riprendere alla stessa dose. Grado 4 Sospendere fino a recupero a Grado ≤ 2, poi riprendere alla dose inferiore successiva. Interrompere definitivamente in caso di ricomparsa della reazione avversa. a. Grado basato sui National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria per gli eventi avversi (CTCAE), versione 4.0. b. Interrompere definitivamente il trattamento nei pazienti che non sono in grado di tollerare XALKORI dopo 2 riduzioni della dose, se non diversamente indicato nelle Tabelle 5 e 6. Si raccomanda di monitorare l’emocromo completo, comprese le conte differenziali, settimanalmente per il primo mese di terapia e poi almeno mensilmente, con un monitoraggio più frequente se si verificano anomalie, febbre o infezioni di Grado 3 o 4. Tabella 8. Pazienti pediatrici: modifica della dose di XALKORI per reazioni avverse non ematologiche Grado CTCAEa Dosaggio di XALKORI Aumento dei livelli di ALT o di AST di Grado 3 o 4 con livelli di bilirubina totale di Grado ≤ 1 Sospendere fino a recupero a Grado ≤ 1, poi riprendere alla dose inferiore successiva. Aumento dei livelli di ALT or AST di Grado 2, 3 o 4 con aumento concomitante dei livelli di bilirubina totale di Grado 2, 3 o 4 (in assenza di colestasi o emolisi) Interrompere definitivamente il trattamento. Malattia polmonare interstiziale/polmonite di qualsiasi grado correlata al farmaco Interrompere definitivamente il trattamento. Prolungamento dell’intervallo QTc di Grado 3 Sospendere il trattamento fino a recupero del valore basale o a un QTc inferiore di 481 ms, quindi riprendere alla dose inferiore successiva. Prolungamento dell’intervallo QTc di Grado 4 Interrompere definitivamente il trattamento.

Grado CTCAEa Dosaggio di XALKORI Bradicardia di Grado 2, 3b Sintomatica, può essere grave e significativa dal punto di vista medico, intervento medico indicato Sospendere fino al recupero di una frequenza cardiaca a riposo in base all’età del paziente (in base al 2,5o percentile secondo norme specifiche per l’età) come segue: Da 1 a <2 anni: 91 bpm o superiore Da 2 a 3 anni: 82 bpm o superiore Da 4 a 5 anni: 72 bpm o superiore Da 6 a 8 anni: 64 bpm o superiore >8 anni: 60 bpm o superiore Bradicardia di Grado 4b,c Conseguenze potenzialmente pericolose per la vita, indicato intervento urgente Interrompere definitivamente il trattamento se non viene identificato alcun medicinale concomitante che rappresenta un fattore contribuente. Se viene identificato e sospeso un medicinale concomitante che rappresenta un fattore contribuente, o se la sua dose viene aggiustata, riprendere al secondo livello di riduzione della dose nella Tabella 5c una volta ottenuto il recupero al Grado ≤ 1 o ai criteri di frequenza cardiaca elencati per la gestione della bradicardia sintomatica o grave, clinicamente significativa, con monitoraggio frequente. Nausea di Grado 3 Assunzione orale inadeguata per più di 3 giorni, intervento medico necessario Grado 3 (nonostante la massima terapia medica): sospendere fino a risoluzione, quindi riprendere alla dose inferiore successiva.d Vomito di Grado 3, 4 Più di 6 episodi in 24 ore per più di 3 giorni, intervento medico necessario, ad es. alimentazione con sondino o ricovero in ospedale; conseguenze potenzialmente pericolose per la vita, indicato intervento urgente Grado 3 o 4 (nonostante la massima terapia medica): sospendere fino a risoluzione, quindi riprendere alla dose inferiore successiva.d Diarrea di Grado 3, 4 Aumento di 7 o più evacuazioni al giorno rispetto al basale, incontinenza, ricovero indicato; conseguenze potenzialmente pericolose per la vita, indicato intervento urgente Grado 3 o 4 (nonostante la massima terapia medica): sospendere fino a risoluzione, quindi riprendere alla dose inferiore successiva.d Patologie dell’occhio di Grado 1 (sintomi lievi), 2 (sintomi moderati che influiscono sulla capacità di eseguire attività quotidiane appropriate per l’età) Grado 1 o 2: monitorare i sintomi e segnalarli a un oculista. Considerare la riduzione della dose in caso di disturbi della visione di Grado 2. Patologie dell’occhio di Grado 3, 4 (perdita della vista, marcata diminuzione della vista) Grado 3 o 4: sospendere il trattamento in attesa della valutazione della perdita della vista di grave entità. Interrompere definitivamente il trattamento se non vengono rilevate altre cause durante la valutazione. a. Grado basato sui National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria per gli eventi avversi (CTCAE), versione 4.0. b. Frequenza cardiaca a riposo inferiore al 2,5° percentile secondo norme specifiche per l’età. c. Interrompere definitivamente in caso di ricomparsa della reazione avversa. d. Interrompere definitivamente il trattamento in pazienti che non sono in grado di tollerare crizotinib dopo 2 riduzioni della dose, se non diversamente indicato nelle Tabelle 5 e 6.

Compromissione epatica Crizotinib è ampiamente metabolizzato nel fegato. Il trattamento con crizotinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere Tabelle 4 e 8 e paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Aggiustamenti per pazienti adulti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK o per ROS1 In base alla classificazione del National Cancer Institute (NCI), non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale di crizotinib per i pazienti con compromissione epatica lieve (AST > limite superiore dei valori normali (ULN) e bilirubina totale ≤ ULN oppure AST qualsiasi e bilirubina totale > ULN ma ≤ 1,5 volte l’ULN). Si raccomanda una dose iniziale di crizotinib per i pazienti con compromissione epatica moderata (AST qualsiasi e bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN e ≤ 3 volte l’ULN) pari a 200 mg due volte al giorno. Si raccomanda una dose iniziale di crizotinib per i pazienti con compromissione epatica grave (AST qualsiasi e bilirubina totale > 3 volte l’ULN) pari a 250 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica non è stato studiato nessun aggiustamento posologico di crizotinib in base alla classificazione Child-Pugh. Aggiustamenti per pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK Gli aggiustamenti per i pazienti pediatrici si basano sullo studio clinico condotto su pazienti adulti (vedere paragrafo 5.2). Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale di crizotinib per i pazienti con compromissione epatica lieve (AST > ULN e bilirubina totale ≤ ULN oppure AST qualsiasi e bilirubina totale > ULN ma 1,5 volte l’ULN). La dose iniziale di crizotinib raccomandata nei pazienti con compromissione epatica moderata (AST qualsiasi e bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN e ≤ 3 volte l’ULN) è la prima riduzione della dose basata sulla BSA come mostrato nelle Tabelle 5 e 6. La dose iniziale di crizotinib raccomandata nei pazienti con compromissione epatica severa (AST qualsiasi e bilirubina totale > 3 volte l’ULN) è la seconda riduzione della dose basata sulla BSA come mostrato nelle Tabelle 5 e 6. Compromissione renale Aggiustamenti per pazienti adulti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK o per ROS1 Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale in pazienti con compromissione renale lieve (60 ≤ clearance della creatinina [CLcr] < 90 mL/min) o moderata (30 ≤ CLcr < 60 ml/min), poiché in questi pazienti l'analisi della farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcuna modifica clinicamente significativa dell'esposizione al crizotinib allo stato stazionario (steady-state). E’ possibile che le concentrazioni plasmatiche di crizotinib vengano aumentate nei pazienti con compromissione renale severa (CLcr < 30 mL/min). La dose iniziale di crizotinib deve essere aggiustata a 250 mg per via orale una volta al giorno nei pazienti con compromissione renale severa che non richiedono dialisi peritoneale o emodialisi. La dose può essere aumentata a 200 mg due volte al giorno, in base alla sicurezza e tollerabilità individuale, dopo almeno 4 settimane di trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Aggiustamenti per pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK Gli aggiustamenti per i pazienti pediatrici si basano sulle informazioni relative ai pazienti adulti (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti con compromissione renale lieve (60 ≤ clearance della creatinina [CLcr] < 90 mL/min) o moderata (30 ≤ CLcr < 60 mL/min) calcolata utilizzando l’equazione di Schwartz. La dose iniziale di crizotinib raccomandata nei pazienti con compromissione renale severa (CLcr < 30 mL/min) che non richiedono dialisi è la seconda riduzione della dose basata sulla BSA come mostrato nelle Tabelle 5 e 6. La dose può essere aumentata fino alla prima riduzione della dose in base alla BSA come mostrato nelle Tabelle 5 e 6 e alla sicurezza e tollerabilità individuale dopo almeno 4 settimane di trattamento. Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di crizotinib nei bambini con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. La sicurezza e l’efficacia di crizotinib sono state stabilite in pazienti pediatrici da 3 a < 18 anni di età con ALCL sistemico refrattario o recidivante, positivo per ALK o da 2 a < 18 anni di età con IMT non resecabile, recidivante o refrattario, positivo per ALK (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Non sono disponibili dati di sicurezza o efficacia relativi al trattamento con crizotinib in pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK di età inferiore a 3 anni o in pazienti pediatrici con IMT positivo per ALK di età inferiore a 2 anni. Modo di somministrazione Per uso orale. XALKORI può essere assunto con o senza cibo; tuttavia, Xalkori granuli non deve essere cosparso sul cibo. L’assunzione di pompelmo o succo di pompelmo deve essere evitata in quanto può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di crizotinib. Anche l’erba di San Giovanni deve essere evitata in quanto può determinare una riduzione della concentrazione plasmatica di crizotinib (vedere paragrafo 4.5). Se una dose viene dimenticata, questa deve essere assunta non appena il paziente o il caregiver se ne ricorda. Se ciò avviene a meno di 6 ore dalla dose programmata successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Il paziente non deve assumere 2 dosi contemporaneamente per recuperare la dose dimenticata. XALKORI 200 mg e 250 mg capsule rigide Le capsule rigide di XALKORI 200 mg e 250 mg devono essere deglutite intere preferibilmente con acqua e non devono essere rotte, disciolte o aperte. XALKORI granuli in capsule da aprire I granuli in capsule da aprire non devono essere masticati, frantumati o cosparsi sul cibo. L’involucro della capsula non deve essere ingerito ma aperto con cautela come segue: - La capsula deve essere tenuta in modo che la scritta “Pfizer” si trovi in alto e deve essere picchiettata per assicurarsi che tutti i granuli siano scesi nella metà inferiore della capsula. - Il fondo della capsula deve essere compresso delicatamente. - La parte superiore e la parte inferiore della capsula devono essere ruotate in direzione opposta e separate per aprire la capsula. - I granuli possono essere somministrati in 2 modi una volta aperta la capsula: 1. svuotando il contenuto della capsula direttamente nella bocca del paziente; OPPURE 2. svuotando il contenuto della capsula in un dosatore asciutto reperito dal consumatore (ad es. un cucchiaio o un bicchierino dosatore) e successivamente somministrando i granuli nella bocca del paziente dal dosatore. - Indipendentemente dalla modalità utilizzata, la capsula deve essere picchiettata per assicurarsi che vengano somministrati tutti i granuli. Se non è possibile assumere l’intera dose prescritta di granuli in capsule da aprire in una sola volta, i granuli in capsule da aprire devono essere somministrati in porzioni fino a quando non viene assunta l’intera dose. Immediatamente dopo la somministrazione, deve essere assunta una quantità di acqua sufficiente a garantire che tutto il medicinale venga ingerito. Dopo che il medicinale è stato ingerito, è possibile assumere altri liquidi o alimenti (ad eccezione di quanto elencato al paragrafo 4.5 Agenti che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di crizotinib). Nel foglio illustrativo sono riportati pittogrammi dettagliati della modalità di somministrazione dei granuli in capsule da aprire.

Pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK Si raccomanda l’uso di antiemetici prima e durante il trattamento con crizotinib per prevenire nausea e vomito nei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK. Gli agenti antiemetici e antidiarroici standard sono raccomandati per gestire le tossicità gastrointestinali. Si raccomandano terapie di supporto come idratazione per via endovenosa o orale, integrazione di elettroliti e supporto nutrizionale come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità a crizotinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Valutazione dello stato ALK e ROS1 Quando si valuta lo stato ALK o ROS1 di un paziente, è importante scegliere una metodologia ben convalidata e solida, per evitare determinazioni falso-negative o falso-positive. Epatotossicità Si sono verificati alcuni casi di epatotossicità indotta dal farmaco (inclusi casi con esito fatale in pazienti adulti) in pazienti trattati con crizotinib nei vari studi clinici (vedere paragrafo 4.8). I parametri di funzionalità epatica, tra cui i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, devono essere monitorati una volta a settimana durante i primi 2 mesi di trattamento, successivamente una volta al mese e come clinicamente indicato, con test più frequenti in caso di tossicità di Grado 2, 3 o 4. Per i pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi, vedere paragrafo 4.2. Malattia polmonare interstiziale/polmonite Nei pazienti trattati con crizotinib può verificarsi malattia polmonare interstiziale (Interstitial Lung Disease - ILD)/polmonite severa, pericolosa per la vita del paziente o fatale. I pazienti con sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite devono essere monitorati. Il trattamento con crizotinib deve essere sospeso se si sospetta ILD/polmonite. La ILD/polmonite indotta da farmaco deve essere considerata nella diagnosi differenziale di pazienti con patologie ILD-simili quali: polmonite, polmonite da radiazioni, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, sindrome da sofferenza respiratoria acuta (acute respiratory distress syndrome – ARDS), alveolite, infiltrazione polmonare, infezione polmonare, edema polmonare, malattia polmonare ostruttiva cronica, effusione pleurica, polmonite da aspirazione, bronchite, bronchiolite obliterativa e bronchiectasia. Si devono escludere altre cause potenziali di ILD/polmonite e si deve interrompere definitivamente crizotinib nei pazienti con diagnosi di ILD/polmonite correlata al trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Prolungamento dell’intervallo QT È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc negli studi clinici, in pazienti trattati con crizotinib (vedere paragrafi 4.8 e 5.2), che può comportare un rischio maggiore di tachiaritmie ventricolari (p. es., torsioni di punta) o morte improvvisa. Occorre considerare i benefici e rischi potenziali di crizotinib prima di iniziare la terapia in pazienti con bradicardia pre-esistente, con anamnesi o predisposizione al prolungamento dell’intervallo QTc, in terapia con antiaritmici o altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e nei pazienti con rilevante cardiopatia pre-esistente e/o disturbi degli elettroliti. Crizotinib deve essere somministrato con cautela in questi pazienti ed è richiesto il monitoraggio periodico degli elettrocardiogrammi (ECG), degli elettroliti e della funzionalità renale. In caso di somministrazione di crizotinib, si devono effettuare l’ECG e la valutazione degli elettroliti (p.es., calcio, magnesio, potassio) quanto più possibile in prossimità della prima dose e si raccomanda il monitoraggio periodico con ECG ed elettroliti, specialmente all’inizio del trattamento, in caso di vomito, diarrea, disidratazione o funzionalità renale ridotta. Correggere gli elettroliti ove necessario. Se l’intervallo QTc aumenta di 60 msec o più dal basale ma l’intervallo QT

13 è < 500 msec, crizotinib deve essere sospeso e si deve richiedere il parere del cardiologo. Se l’intervallo QTc aumenta fino a 500 msec o più, si deve immediatamente richiedere il parere del cardiologo. Per i pazienti che sviluppano prolungamento dell’intervallo QTc, vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2. Bradicardia Negli studi clinici è stata segnalata bradicardia per tutte le cause nel 13% dei pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 e nel 17% dei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK trattati con crizotinib. Nei pazienti che ricevono crizotinib può verificarsi bradicardia sintomatica (es., sincope, capogiri, ipotensione). E’ possibile che l’effetto completo di crizotinib sulla riduzione della frequenza cardiaca si sviluppi soltanto diverse settimane dopo l’inizio del trattamento. Evitare per quanto possibile l’uso di crizotinib in combinazione con altri agenti bradicardizzanti (es., betabloccanti, calcioantagonisti non diidropiridinici come verapamil e diltiazem, clonidina, digossina), a causa dell’aumentato rischio di bradicardia sintomatica. Monitorare regolarmente la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa. La modifica della dose non è richiesta nei casi di bradicardia asintomatica. Per la gestione di pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica, vedere i paragrafi Aggiustamenti della dose ed Effetti indesiderati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Insufficienza cardiaca Negli studi clinici con crizotinib e durante la sorveglianza dopo l’immissione in commercio, nei pazienti adulti sono state segnalate reazioni avverse severe, potenzialmente fatali o fatali di insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con o senza patologie cardiache preesistenti, in trattamento con crizotinib, devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di insufficienza cardiaca (dispnea, edema, rapido aumento ponderale per ritenzione di liquidi). Qualora si osservino tali sintomi, si deve considerare la sospensione o la riduzione della dose, o l'interruzione del trattamento, in base ai casi. Neutropenia e leucopenia Negli studi clinici con crizotinib in pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1, è stata segnalata molto comunemente neutropenia di Grado 3 o 4 (12%). Negli studi clinici con crizotinib in pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK, è stata segnalata molto comunemente neutropenia di Grado 3 o 4 (68%). La leucopenia di Grado 3 o 4 è stata segnalata comunemente (3%) nei pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 e molto comunemente (24%) nei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK (vedere paragrafo 4.8). Meno dello 0,5% dei pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 ha manifestato neutropenia febbrile negli studi clinici con crizotinib. Nei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK, la neutropenia febbrile è stata comunemente segnalata in un paziente (2,4%). Si deve monitorare l’emocromo completo, compresa la formula leucocitaria, come clinicamente indicato, ripetendo più frequentemente le analisi se si osservano alterazioni di Grado 3 o 4, o se si verifica febbre o infezione (vedere paragrafo 4.2). Perforazione gastrointestinale Negli studi clinici con crizotinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale. Sono stati segnalati casi fatali di perforazione gastrointestinale durante l’utilizzo di crizotinib dopo l’immissione in commercio (vedere paragrafo 4.8). Crizotinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di perforazione intestinale (ad es., anamnesi di diverticolite, metastasi al tratto gastrointestinale, uso concomitante di medicinali con rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale). L’assunzione di crizotinib deve essere interrotta in pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale. E’necessario informare i pazienti di quali sono i primi segni di perforazion

14 gastrointestinale e consigliare loro di contattare rapidamente il medico in caso si manifestino tali segni. Effetti renali Nei pazienti che hanno partecipato a studi clinici con crizotinib sono stati osservati aumenti della creatinina ematica e riduzione della clearance della creatinina. Insufficienza renale e insufficienza renale acuta sono state segnalate nei pazienti trattati con crizotinib sia negli studi clinici sia nella fase successiva all’immissione in commercio. Nei pazienti adulti sono stati inoltre osservati casi con esito fatale, casi che hanno richiesto emodialisi e casi di iperkaliemia di grado 4. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale dei pazienti al basale e durante la terapia con crizotinib, con particolare attenzione ai soggetti che presentano fattori di rischio o storia precedente di danno renale (vedere paragrafo 4.8). Compromissione renale Se i pazienti presentano compromissione renale severa che non richiede dialisi peritoneale o emodialisi, è necessario un aggiustamento della dose di crizotinib (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Effetti sulla vista Negli studi clinici con crizotinib in pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 (N=1.722), difetti del campo visivo di Grado 4, con perdita della vista, sono stati segnalati in 4 (0,2%) pazienti. Atrofia ottica e disturbo del nervo ottico sono stati riportati come potenziali cause della perdita della vista. Negli studi clinici con crizotinib in pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK, si sono verificati disturbi della visione in 25 pazienti pediatrici su 41 (61%) (vedere paragrafo 4.8). Per i pazienti pediatrici con ALCL o IMT, prima di iniziare il trattamento con crizotinib deve essere effettuata una visita oculistica al basale. Si raccomanda una visita oculistica di follow-up che includa l’esame della retina entro 1 mese dall’inizio del trattamento con crizotinib e successivamente ogni 3 mesi, e in caso di nuovi sintomi che interessano la vista. Gli operatori sanitari devono informare i pazienti e i caregiver dei sintomi di tossicità oculare e del potenziale rischio di perdita della vista. Per i disturbi della visione di Grado 2, i sintomi devono essere monitorati e segnalati a un oculista prendendo in considerazione una riduzione della dose. L’assunzione di crizotinib deve essere sospesa in attesa della valutazione di una qualsiasi patologia dell’occhio di Grado 3 o 4 e crizotinib deve essere interrotto definitivamente in caso di perdita della vista severa di Grado 3 o 4, a meno che non venga identificata un’altra causa (vedere paragrafo 4.2, Tabella 8). In qualsiasi paziente con grave perdita della visione (massima acuità visiva corretta inferiore a 6/60 in uno o entrambi gli occhi), di nuova insorgenza, il trattamento con crizotinib deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2). Deve essere effettuata una visita oculistica che comprenda la misurazione della massima acuità visiva corretta, fotografie della retina, campi visivi, tomografia ottica a radiazione coerente (OCT) e le altre valutazioni opportune in caso di perdita della visione di nuova insorgenza e altri sintomi visivi come clinicamente giustificato (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non ci sono informazioni sufficienti per caratterizzare i rischi della ripresa di crizotinib nei pazienti che sviluppano sintomi visivi o perdita della visione. La decisione di riprendere il trattamento con crizotinib deve prendere in considerazione il potenziale beneficio rispetto ai rischi per il paziente. Se il disturbo visivo persiste o peggiora in gravità, si raccomanda una visita oculistica (vedere paragrafo 4.8).

Fotosensibilità Nei pazienti in trattamento con Xalkori è stata riportata fotosensibilità (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere comunicato di evitare l’esposizione prolungata al sole durante l’assunzione di Xalkori e, quando si trovano all’aperto, di adottare misure protettive (ad es., uso di indumenti protettivi e/o crema solare). Interazioni farmaco-farmaco L’uso concomitante di crizotinib con inibitori o con induttori potenti e moderati del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di crizotinib con i substrati del CYP3A4 che hanno indici terapeutici ristretti deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Evitare l’uso di crizotinib in associazione ad altri agenti bradicardizzanti, a medicinali noti per prolungare l’intervallo QT e/o ad antiaritmici (vedere paragrafo 4.4 Prolungamento dell’intervallo QT, Bradicardia e paragrafo 4.5). Interazioni farmaco-alimenti Il pompelmo o il succo di pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con crizotinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Istologia non-adenocarcinoma (NSCLC) Sono disponibili limitate informazioni nei pazienti con NSCLC ALK positivo e ROS1 positivo ad istologia non-adenocarcinoma, compreso il carcinoma a cellule squamose (squamous cell carcinoma, SCC) (vedere paragrafo 5.1). XALKORI 200 mg e 250 mg capsule rigide Sodio nella dieta Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 200 mg o 250 mg capsula rigida, cioè essenzialmente “senza sodio”. XALKORI granuli in capsule da aprire Saccarosio nella dieta I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Popolazione pediatrica Tossicità gastrointestinale Crizotinib può causare tossicità gastrointestinali severe nei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK. Vomito e diarrea si sono verificati rispettivamente nel 95% e nell’85% dei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK. Si raccomanda l’uso di antiemetici prima e durante il trattamento con crizotinib per prevenire nausea e vomito. Gli agenti antiemetici e antidiarroici standard sono raccomandati per gestire le tossicità gastrointestinali. Se i pazienti pediatrici sviluppano nausea di Grado 3 della durata di 3 giorni o diarrea o vomito di Grado 3 o 4 nonostante la massima terapia medica, si raccomanda di sospendere il trattamento con crizotinib fino alla risoluzione e quindi di riprendere crizotinib alla dose inferiore successiva. Si raccomandano cure di supporto come idratazione, integrazione di elettroliti e supporto nutrizionale come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.2).

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione con altri medicinali negli adulti. Interazioni farmacocinetiche Agenti che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di crizotinib Si prevede che la co-somministrazione di crizotinib con inibitori potenti del CYP3A determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di crizotinib. La co-somministrazione di una singola dose da 150 mg per via orale di crizotinib e ketoconazolo (200 mg due volte al giorno), un potente inibitore del CYP3A, ha determinato aumenti dell’esposizione sistemica di crizotinib, con valori dell’area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo, da zero a infinito (AUCinf), e della concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) di crizotinib, che sono stati rispettivamente di circa 3,2 e 1,4 volte superiori a quelli osservati quando crizotinib è stato somministrato da solo. La co-somministrazione di dosi ripetute di crizotinib (250 mg una volta al giorno) con dosi ripetute di itraconazolo (200 mg una volta al giorno), un forte inibitore del CYP3A, ha determinato aumenti di AUCtau e Cmax allo stato stazionario (steady state) di crizotinib, che sono stati rispettivamente di circa 1,6 volte e 1,3 volte superiori a quelli osservati quando crizotinib è stato somministrato da solo. L’uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A (compresi ma non limitati ad atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina ed eritromicina) deve essere evitato, a meno che il beneficio potenziale per il paziente non superi il rischio; in tal caso, i pazienti devono essere attentamente monitorati per identificare la presenza di eventi avversi di crizotinib (vedere paragrafo 4.4). In base a simulazioni di farmacocinetica in condizioni fisiologiche (Physiologically-based pharmacokinetics - PBPK), dopo il trattamento con inibitori moderati del CYP3A, diltiazem o verapamil, è previsto un aumento del 17% dell’AUC di crizotinib allo stato stazionario (steady state). Pertanto, si raccomanda cautela in caso di co-somministrazione di crizotinib con inibitori moderati del CYP3A. Anche il pompelmo o il succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di crizotinib e devono quindi essere evitati (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Agenti che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di crizotinib La co-somministrazione di dosi ripetute di crizotinib (250 mg due volte al giorno) e dosi ripetute di rifampicina (600 mg/die), un potente induttore del CYP3A4, ha determinato riduzioni dell’84% e del 79%, rispettivamente, nelle concentrazioni allo stato stazionario (steady state) di AUCtau e Cmax di crizotinib, rispetto a quando crizotinib è stato somministrato da solo. L’uso concomitante di induttori potenti del CYP3A, tra cui, ma non solo, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). L’effetto di un induttore moderato tra cui, ma non solo, efavirenz o rifabutina, non è chiaramente stabilito e quindi l’uso concomitante con crizotinib deve essere anche in questo caso evitato (vedere paragrafo 4.4). Co-somministrazione con medicinali che aumentano il pH gastrico La solubilità in acqua di crizotinib è pH dipendente, pertanto in presenza di pH basso (acido) si ottiene una maggiore solubilità. XALKORI 200 mg e 250 mg capsule rigide La somministrazione di una dose singola di 250 mg di crizotinib capsule dopo trattamento con esomeprazolo 40 mg/die per 5 giorni ha portato ad una diminuzione di circa il 10% dell'esposizione totale al crizotinib (AUCinf) e a nessuna variazione del picco di esposizione (Cmax); l'entità della variazione dell'esposizione totale non è stata considerata clinicamente significativa.

XALKORI granuli in capsule da aprire La somministrazione di una dose singola di 250 mg di crizotinib granuli orali in capsule da aprire dopo trattamento con esomeprazolo 40 mg/die per 5 giorni ha portato ad una diminuzione di circa il 19% dell’AUCinf di crizotinib e del 23% di Cmax. L’entità della variazione dell’esposizione totale non è stata considerata clinicamente significativa. L'aggiustamento della dose iniziale non è richiesto in caso di co-somministrazione di crizotinib con agenti che aumentano il pH gastrico (inibitori della pompa protonica, H2 antagonisti o antiacidi). Agenti le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da crizotinib In seguito alla somministrazione per 28 giorni di crizotinib 250 mg, due volte al giorno in pazienti oncologici, l’AUCinf di midazolam per via orale è stata 3,7 volte quella osservata quando midazolam è stato somministrato da solo, il che suggerisce che crizotinib è un inibitore moderato del CYP3A. Pertanto, deve essere evitata la co-somministrazione di crizotinib con i substrati del CYP3A con indici terapeutici ristretti, tra cui alfentanil, cisapride, ciclosporina, derivati dell’ergotamina, fentanil, pimozide, chinidina, sirolimus e tacrolimus (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui la co-somministrazione di questi medicinali si renda necessaria, si dovrà effettuare un attento monitoraggio clinico. Dagli studi in vitro crizotinib è risultato essere un inibitore del CYP2B6 e sarebbe quindi potenzialmente in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP2B6 (es., bupropione, efavirenz), somministrati in concomitanza. Da studi in vitro sugli epatociti umani è emerso che crizotinib può indurre gli enzimi regolati dal PXR (pregnane X receptor) e dal recettore costitutivo dell'androstano (CAR, constitutive androstane receptor) (tra i quali CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Tuttavia, somministrando crizotinib in concomitanza con il substrato del CYP3A4 midazolam, in funzione di sonda, non è stata osservata alcuna induzione in vivo. Crizotinib deve essere somministrato con cautela in associazione a medicinali che sono metabolizzati prevalentemente da questi enzimi. È importante inoltre notare che in caso di co-somministrazione, l’efficacia dei contraccettivi orali può essere ridotta. Dagli studi in vitro risulta che crizotinib è un inibitore debole degli enzimi uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1 e UGT2B7. Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati che sono metabolizzati prevalentemente dall’UGT1A1 (es., raltegravir, irinotecan) o dall’UGT2B7 (es., morfina, naloxone). Sulla base di uno studio in vitro, si evince che crizotinib può inibire la P-gp intestinale. Pertanto, la somministrazione di crizotinib con i medicinali che sono substrati della P-gp (es., digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) può incrementare il loro effetto terapeutico e le relative reazioni avverse. In caso di somministrazione di crizotinib con questi medicinali, si raccomanda un’attenta sorveglianza clinica. In vitro crizotinib è un inibitore delle proteine OCT1 e OCT2. Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati substrati dell’OCT1 o dell’OCT2 (es., metformina, procainamide). Interazioni farmacodinamiche Negli studi clinici è stato osservato un prolungamento dell’intervallo QT con crizotinib. Si deve pertanto valutare attentamente l’uso concomitante di crizotinib con i medicinali noti per prolungare l’intervallo QT oppure con i medicinali in grado di indurre torsione di punta (es., medicinali di classe IA [chinidina, disopiramide] o di classe III [es., amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide], metadone, cisapride, moxifloxacina, antipsicotici, ecc.). In caso di co-somministrazione di tali medicinali, è necessario il monitoraggio dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Nel corso degli studi clinici è stata segnalata bradicardia, pertanto, si deve usare crizotinib con cautela a causa del rischio di eccessiva bradicardia in caso di co-somministrazione con altri agenti ch

18 inducono bradicardia (es., bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici come verapamil e diltiazem, beta-bloccanti, clonidina, guanfacina, digossina, meflochina, anticolinesterasici, pilocarpina) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne potenzialmente fertili devono essere avvertite di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con XALKORI. Contraccezione negli uomini e nelle donne Si dovranno usare adeguati metodi contraccettivi per tutto il periodo della terapia e per almeno altri 90 giorni dopo aver completato il trattamento (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza Se somministrato a donne in gravidanza, XALKORI può causare danni al feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non ci sono dati relativi all’uso di crizotinib in donne in gravidanza. Il medicinale non deve quindi essere usato in gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento. Le donne in gravidanza, le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con crizotinib e i pazienti di sesso maschile sottoposti al trattamento e partner di donne in gravidanza devono essere informati del potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se crizotinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Considerato il danno potenziale per il lattante, l’allattamento con latte materno durante il trattamento con XALKORI deve essere evitato (vedere paragrafo 5.3). Fertilità I dati non clinici di sicurezza indicano che il trattamento con XALKORI può potenzialmente compromettere la fertilità sia maschile che femminile (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il trattamento, i pazienti di entrambi i sessi devono rivolgersi ad un medico per discutere eventuali strategie terapeutiche per preservare la fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

XALKORI altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È necessaria cautela quando si guidano veicoli o si usano macchinari durante il trattamento con XALKORI, in quanto possono manifestarsi bradicardia sintomatica (es., sincope, capogiri, ipotensione), disturbi della visione o affaticamento (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza in pazienti adulti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK o per ROS1 I dati di seguito riportati si riferiscono all’esposizione a XALKORI di 1.669 pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato, che hanno partecipato a 2 studi di Fase III randomizzati (Studi 1007 e 1014) e a 2 studi a braccio singolo (Studi 1001 e 1005), e di 53 pazienti con NSCLC positivo per ROS1 in stadio avanzato che hanno partecipato allo Studio 1001 a braccio singolo, per un totale di 1.722 pazienti (vedere paragrafo 5.1). Questi pazienti hanno ricevuto una dose orale inizial

19 di 250 mg due volte al giorno con somministrazione continua. Nello Studio 1014, la durata mediana del trattamento è stata di 47 settimane per i pazienti nel braccio con crizotinib (N=171), e di 23 settimane per i pazienti che sono passati dal braccio con chemioterapia al trattamento con crizotinib (N=109). Nello Studio 1007, la durata mediana del trattamento è stata di 48 settimane per i pazienti nel braccio con crizotinib (N=172). Per i pazienti con NSCLC positivo per ALK negli Studi 1001 (N=154) e 1005 (N=1.063), la durata mediana del trattamento è stata rispettivamente di 57 e 45 settimane. Per i pazienti con NSCLC positivo per ROS1 nello Studio 1001 (N=53), la durata mediana del trattamento è stata di 101 settimane. Le reazioni avverse più gravi nei 1.722 pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato sono state epatotossicità, ILD/polmonite, neutropenia e prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse più comuni (≥ 25%), nei pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1, sono state disturbi della visione, nausea, diarrea, vomito, edema, stipsi, transaminasi elevate, stanchezza, diminuzione dell'appetito, capogiro e neuropatia. Le reazioni avverse più frequenti (≥ 3%, frequenza per tutte le cause) associate ad interruzioni del trattamento sono state: neutropenia (11%), transaminasi elevate (7%), vomito (5%) e nausea (4%). Le reazioni avverse più frequenti (≥ 3%, frequenza per tutte le cause) associate a riduzioni della dose sono state: transaminasi elevate (4%) e neutropenia (3%). Gli eventi avversi per tutte le cause associati all’interruzione permanente del trattamento si sono verificati in 302 pazienti (18%) e tra questi i più frequenti (≥ 1%) sono stati malattia polmonare interstiziale (ILD) (1%) e transaminasi elevate (1%). Tabella delle reazioni avverse La Tabella 9 presenta le reazioni avverse segnalate in 1.722 pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1, in stadio avanzato, che hanno ricevuto crizotinib in 2 studi di Fase III randomizzati (1007 e 1014) e in 2 studi clinici a braccio singolo (1001 e 1005) (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse elencate nella Tabella 9 sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e per categorie di frequenza, definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 9. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici di crizotinib nel NSCLC (N=1.722) Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropeniaa (22%) Anemiab (15%) Leucopeniac (15%) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto (30%) Ipofosfatemia (6%) Patologie del sistema nervoso Neuropatiad (25%) Disgeusia (21%) Patologie dell’occhio Disturbi della visionee (63%) Patologie cardiache Capogirof (26%) Bradicardiag (13%) Insufficienza cardiacah (1%) QT dell’elettrocardiogramma prolungato (4%) Sincope (3%) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Malattia polmonare interstizialei (3%)

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Patologie gastrointestinali Vomito (51%) Diarrea (54%) Nausea (57%) Stipsi (43%) Dolore addominalej (21%) Esofagitek (2%) Dispepsia (8%) Perforazione gastrointestinalel (< 1%) Patologie epatobiliari Transaminasi elevatem (32%) Fosfatasi alcalina ematica aumentata (7%) Insufficienza epatica (< 1%) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash (13%) Fotosensibilità (< 1%) Patologie renali e urinarie Cisti renalen (3%) Creatinina ematica aumentatao (8%) Insufficienza renale acuta (< 1%) Insufficienza renale (< 1%) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edemap (47%) Stanchezza (30%) Esami diagnostici Testosterone ematico diminuitoq (2%) Creatinfosfochinasi ematica aumentata (< 1%)* I termini degli eventi che rappresentano lo stesso concetto o la stessa condizione medica sono stati raggruppati e riportati come singola reazione avversa al farmaco nella Tabella 9. I termini effettivamente riportati nello studio fino alla data di cut-off dei dati e che contribuiscono alla rispettiva reazione avversa al farmaco sono indicati tra parentesi, come elencato di seguito. * La creatinfosfochinasi non costituiva un test di laboratorio standard nelle sperimentazioni cliniche su crizotinib. a) Neutropenia (neutropenia febbrile, neutropenia, conta dei neutrofili diminuita). b) Anemia (anemia, emoglobina diminuita, anemia ipocromica). c) Leucopenia (leucopenia, conta dei leucociti diminuita). d) Neuropatia (sensazione di bruciore, disestesia, formicolio, alterazione dell’andatura, iperestesia, ipoestesia, ipotonia, disfunzione motoria, atrofia muscolare, debolezza muscolare, nevralgia, neurite, neuropatia periferica, neurotossicità, parestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensitivo-motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica, paralisi del nervo peroneale, polineuropatia, disturbo sensoriale, sensazione di bruciore cutaneo). e) Disturbi della visione (diplopia, visione con alone, fotofobia, fotopsia, visione annebbiata, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, compromissione visiva, perseverazione visiva, mosche volanti nel vitreo). f) Capogiro (disturbo dell’equilibrio, capogiro, capogiro posturale, presincope). g) Bradicardia (bradicardia, frequenza cardiaca diminuita, bradicardia sinusale). h) Insufficienza cardiaca (insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, frazione di eiezione ridotta, insufficienza ventricolare sinistra, edema polmonare). Nei diversi studi clinici (n=1.722), 19 pazienti (1,1%) trattati con crizotinib hanno avuto insufficienza cardiaca di qualunque grado, 8 pazienti (0,5%) hanno avuto insufficienza cardiaca di Grado 3 o 4, e 3 pazienti (0,2%) hanno avuto esito fatale. i) Malattia polmonare interstiziale (sindrome da sofferenza respiratoria acuta, alveolite, malattia polmonare interstiziale, polmonite). j) Dolore addominale (fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale). k) Esofagite (esofagite, ulcera esofagea). l) Perforazione gastrointestinale (perforazione gastrointestinale, perforazione intestinale, perforazione dell’intestino crasso). m) Transaminasi elevate (alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gammaglutamiltransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati, funzionalità epatica anormale, alterazione dei test di funzionalità epatica, transaminasi aumentate). n) Cisti renale (ascesso renale, cisti renale, emorragia da cisti renale, infezione di cisti renale). o) Creatinina ematica aumentata (creatinina ematica aumentata, clearance renale della creatinina ridotta).

21 p) Edema (edema della faccia, edema generalizzato, gonfiore locale, edema localizzato, edema, edema periferico, edema periorbitale). q) Testosterone ematico diminuito (abbassamento del livello di testosterone nel sangue, ipogonadismo, ipogonadismo secondario). Riassunto del profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici La popolazione dell’analisi di sicurezza per 110 pazienti pediatrici con tutti i tipi di tumore (di età compresa tra 1 e < 18 anni), che includeva 41 pazienti con ALCL sistemico recidivante o refrattario, positivo per ALK o con IMT non resecabile, recidivante o refrattario positivo per ALK si basa su pazienti che hanno ricevuto crizotinib da 2 studi a braccio singolo, lo Studio 0912 (n=36) e lo Studio 1013 (n=5). Nello Studio 0912, i pazienti hanno ricevuto crizotinib a una dose iniziale di 100 mg/m2 , 130 mg/m2 , 165 mg/m2 , 215 mg/m2 , 280 mg/m2 o 365 mg/m2 due volte al giorno. Nello Studio 1013, crizotinib è stato somministrato a una dose iniziale di 250 mg due volte al giorno. La popolazione totale era composta da 25 pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK di età compresa tra 3 e < 18 anni e 16 pazienti pediatrici con IMT positivo per ALK di età compresa tra 2 e < 18 anni. Lesperienza d’uso di crizotinib nei pazienti pediatrici nei diversi sottogruppi (età, genere ed etnia) è limitata e non consente di trarre conclusioni definitive. I profili di sicurezza sono risultati coerenti tra i sottogruppi per età, genere ed etnia, sebbene vi fossero lievi differenze nella frequenza delle reazioni avverse all’interno di ciascun sottogruppo. Le reazioni avverse più frequenti (≥ 80%) segnalate in tutti i sottogruppi (età, genere ed etnia) hanno incluso transaminasi elevate, vomito, neutropenia, nausea, diarrea e leucopenia. La reazione avversa grave più frequente (90%) è stata la neutropenia. La durata mediana del trattamento per i pazienti pediatrici con tutti i tipi di tumore è stata di 2,8 mesi. L’interruzione permanente del trattamento a causa di un evento avverso si è verificata in 11 pazienti (10%). Interruzioni e riduzioni della dose si sono verificate rispettivamente in 47 (43%) e 15 (14%) pazienti. Le reazioni avverse più frequenti (> 60%) hanno incluso transaminasi elevate, vomito, neutropenia, nausea, diarrea e leucopenia. La reazione avversa di Grado 3 o 4 più frequente (≥ 40%) è stata la neutropenia. La durata mediana del trattamento per i pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK è stata di 5,1 mesi. L’interruzione permanente del trattamento a causa di un evento avverso si è verificata in 1 paziente (4%). Undici pazienti su 25 (44%) con ALCL positivo per ALK hanno interrotto definitivamente il trattamento con crizotinib a causa del successivo trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Interruzioni del trattamento e riduzioni della dose si sono verificate rispettivamente in 17 (68%) e 4 (16%) pazienti. Le reazioni avverse più frequenti (≥ 80%) hanno incluso diarrea, vomito, transaminasi elevate, neutropenia, leucopenia e nausea. Le reazioni avverse di Grado 3 o 4 più frequenti (≥ 40%) hanno incluso neutropenia, leucopenia e linfopenia. La durata mediana del trattamento per i pazienti pediatrici con IMT positivo per ALK è stata di 21,8 mesi. L’interruzione permanente del trattamento a causa di un evento avverso si è verificata in 4 pazienti (25%). Interruzioni del trattamento e riduzioni della dose si sono verificate rispettivamente in 12 (75%) e 4 (25%) pazienti. Le reazioni avverse più frequenti (≥ 80%) hanno incluso neutropenia, nausea e vomito. La reazione avversa di Grado 3 o 4 più frequente (≥ 40%) è stata la neutropenia. Il profilo di sicurezza di crizotinib nei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o con IMT positivo per ALK è risultato generalmente coerente con quello precedentemente stabilito negli adulti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK o per ROS1, con alcune variazioni di frequenza. Le reazioni avverse di Grado 3 o 4 di neutropenia, leucopenia e diarrea sono state riportate con maggiore frequenza (differenza ≥ 10%) nei pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK rispetto ai pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1. L’età, le comorbilità e le condizioni di base sono diverse in queste 2 popolazioni, il che potrebbe spiegare le differenze nelle frequenze. Le reazioni avverse per i pazienti pediatrici con tutti i tipi di tumore elencate nella Tabella 10 sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e per categorie di frequenza, definite com

22 segue: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, < 1/10); non comune ( 1/1.000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 10. Reazioni avverse segnalate nei pazienti pediatrici (N=110) Tutti i tipi di tumore (N=110) Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropeniaa (71%) Leucopeniab (63%) Anemiac (52%) Trombocitopeniad (21%) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipofosfatemia (30%) Appetito ridotto (39%) Patologie del sistema nervoso Neuropatiae (26%) Disgeusia (10%) Patologie dell’occhio Disturbi della visionef (44%) Patologie cardiache Bradicardiag (14%) Capogiro (16%) QT dell’elettrocardiogramma prolungato (4%) Patologie gastrointestinali Vomito (77%) Diarrea (69%) Nausea (71%) Stipsi (31%) Dispepsia (10%) Dolore addominaleh (43%) Esofagite (4%) Patologie epatobiliari Transaminasi elevatei (87%) Fosfatasi alcalina ematica aumentata (19%) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea (3%) Patologie renali e urinarie Creatinina ematica aumentata (45%) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edemaj (20%) Stanchezza (46%)

Tutti i tipi di tumore (N=110) Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Data del cutoff dei dati: 3 settembre 2019. I termini degli eventi che rappresentano lo stesso concetto o la stessa condizione medica sono stati raggruppati e riportati come singola reazione avversa al farmaco nella Tabella 10. I termini effettivamente riportati nello studio fino alla data di cutoff dei dati e che contribuiscono alla rispettiva reazione avversa al farmaco sono indicati tra parentesi, come elencato di seguito. a. Neutropenia (neutropenia febbrile, neutropenia, conta dei neutrofili diminuita) b. Leucopenia (leucopenia, conta dei leucociti diminuita) c. Anemia (anemia, anemia macrocitica, anemia megaloblastica, emoglobina, emoglobina diminuita, anemia ipercromica, anemia ipocromica, anemia ipoplastica, anemia microcitica, anemia normocromica normocitica) d. Trombocitopenia (conta piastrinica diminuita, trombocitopenia) e. Neuropatia (sensazione di bruciore, alterazione dell’andatura, debolezza muscolare, parestesia, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica) f. Disturbi della visione (fotofobia, fotopsia, visione annebbiata, acuità visiva ridotta, compromissione visiva, mosche volanti nel vitreo) g. Bradicardia (bradicardia, bradicardia sinusale) h. Dolore addominale (fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale). i. Transaminasi elevate (alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata) j. Edema (edema facciale, edema localizzato, edema periferico, edema periorbitale) Sebbene non tutte le reazioni avverse identificate nella popolazione adulta siano state osservate nelle sperimentazioni cliniche su pazienti pediatrici, per i pazienti pediatrici devono essere considerate le stesse reazioni avverse dei pazienti adulti. Inoltre, per i pazienti pediatrici devono essere prese in considerazione le stesse avvertenze e precauzioni valide per i pazienti adulti. Descrizione di reazioni avverse selezionate Epatotossicità I pazienti devono essere monitorati per individuare epatotossicità e gestiti in base alle raccomandazioni dei paragrafi 4.2 e 4.4. Pazienti adulti con NSCLC Nell’ambito degli studi clinici, si sono verificati casi di epatotossicità indotta dal medicinale con esito fatale nello 0,1% dei 1.722 pazienti adulti con NSCLC trattati con crizotinib. In meno dell’1% dei pazienti trattati con crizotinib, sono stati osservati aumenti concomitanti di ALT e/o AST ≥ 3 volte l’ULN e di bilirubina totale ≥ 2 volte l’ULN, in assenza di aumenti significativi di fosfatasi alcalina (≤ 2 volte l’ULN). Sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT o di AST fino al Grado 3 o 4 rispettivamente in 187 (11%) e 95 (6%) pazienti adulti. In 17 pazienti (1%), è stata necessaria un'interruzione permanente del trattamento associata a transaminasi elevate, il che suggerisce che tali eventi erano generalmente gestibili con modifiche della posologia come definite in Tabella 4 (vedere paragrafo 4.2). Nello Studio 1014 di Fase III randomizzato, sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT o di AST al Grado 3 o 4 nel 15% e nell'8% dei pazienti che ricevevano crizotinib, rispetto al 2% e all'1% dei pazienti sottoposti a chemioterapia. Nello Studio 1007 di Fase III, randomizzato, gli aumenti dei livelli di ALT o di AST al Grado 3 o 4 sono stati osservati nel 18% e nel 9% dei pazienti che ricevevano crizotinib, e nel 5% e < 1% dei pazienti sottoposti a chemioterapia. In genere, gli aumenti delle transaminasi si sono verificati entro i primi 2 mesi di trattamento. Nei vari studi con crizotinib in pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1, il tempo median

24 all’insorgenza dell’aumento delle transaminasi di Grado 1 o 2 era pari a 23 giorni. Il tempo mediano all’insorgenza dell’aumento delle transaminasi di Grado 3 o 4 era pari a 43 giorni. Gli aumenti delle transaminasi di Grado 3 e 4 sono stati generalmente reversibili in seguito alla sospensione del trattamento. Negli studi con crizotinib, in pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 (N=1.722), le riduzioni di dose associate all’aumento delle transaminasi si sono verificate in 76 pazienti (4%). E’ stata necessaria l’interruzione definitiva del trattamento in 17 pazienti (1%). Pazienti pediatrici Negli studi clinici su 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumore trattati con crizotinib, il 70% e il 75% dei pazienti hanno manifestato aumenti di AST e ALT, rispettivamente, con aumenti di Grado 3 e 4 rispettivamente nel 7% e nel 6% dei pazienti. Effetti gastrointestinali La terapia di supporto deve includere l’uso di medicinali antiemetici. Per ulteriori terapie di supporto per i pazienti pediatrici, vedere paragrafo 4.4. Pazienti adulti con NSCLC Nausea (57%), diarrea (54%), vomito (51%) e stipsi (43%), sono stati gli eventi gastrointestinali più frequentemente segnalati per tutte le cause in pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1. Gran parte di questi eventi sono stati di gravità da lieve a moderata. Il tempo mediano all’insorgenza di nausea e vomito è stato 3 giorni e la frequenza di questi eventi è diminuita dopo 3 settimane di trattamento. Il tempo mediano per l’insorgenza di diarrea e stipsi è stato, rispettivamente, di 13 e 17 giorni. La terapia di supporto per diarrea e stipsi deve includere rispettivamente l’uso di medicinali antidiarroici e lassativi standard. Negli studi clinici su pazienti adulti con NSCLC trattati con crizotinib, sono stati segnalati eventi di perforazione gastrointestinale. Durante l’uso di crizotinib, dopo l’immissione in commercio, sono stati segnalati casi fatali di perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Pazienti pediatrici Nelle sperimentazioni cliniche, vomito (77%), diarrea (69%), nausea (71%), dolore addominale (43%) e stipsi (31%) sono stati gli eventi gastrointestinali per tutte le cause riportati più frequentemente in 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumore trattati con crizotinib. Per i pazienti con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK trattato con crizotinib, vomito (95%), diarrea (85%), nausea (83%), dolore addominale (54%) e stipsi (34%) sono stati gli eventi gastrointestinali per tutte le cause riportati più frequentemente (vedere paragrafo 4.4). Crizotinib può causare gravi tossicità gastrointestinali nei pazienti pediatrici con ALCL o IMT (vedere paragrafo 4.4). Prolungamento dell’intervallo QT Il prolungamento dell’intervallo QT può causare aritmie e rappresenta un fattore di rischio di morte improvvisa. Il prolungamento dell’intervallo QT può manifestarsi clinicamente con bradicardia, capogiri e sincope. Alterazioni degli elettroliti, disidratazione e bradicardia possono ulteriormente aumentare il rischio del prolungamento di QTc e, quindi, il monitoraggio periodico dell’ECG e dei livelli degli elettroliti è raccomandato in pazienti con tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Pazienti adulti con NSCLC Negli studi su pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato, un QTcF (QT corretto con il metodo Fridericia) ≥ 500 msec è stato registrato in 34 pazienti (2,1%) su 1.619 con almeno una valutazione ECG post-basale, ed un incremento massimo nel QTcF ≥ a 60 msec dal basale è stato osservato in 79 pazienti (5,0%) su 1.585, con una valutazione ECG al basale e almeno una post-basale. Il prolungamento dell’intervallo QT all'elettrocardiogramma di Grado 3 o 4 per tutte le cause è stato segnalato in 27 pazienti (1,6%) su 1.722 (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.2). In un sottostudio ECG a braccio singolo in pazienti adulti (vedere paragrafo 5.2) nel quale sono state utilizzate misurazioni ECG manuali in cieco, 11 pazienti (21%) hanno registrato un aumento da

25 basale del valore QTcF compreso tra ≥ 30 e < 60 msec e 1 paziente (2%) ha registrato un aumento dal basale del valore QTcF ≥ 60 msec. Nessun paziente ha presentato un QTcF massimo ≥ 480 msec. All’analisi di tendenza centrale, la più ampia differenza media rispetto al basale per il QTcF è stata di 12,3 msec (95% IC 5,1-19,5 msec, media dei minimi quadrati [Least Square mean, LS] dall’analisi della varianza [Analysis of Variance, ANOVA]) e si è verificata 6 ore dopo la dose al Giorno 1 del Ciclo 2. Tutti i limiti superiori degli IC al 90% della variazione della media LS rispetto al basale del valore QTcF sono stati < 20 msec in tutte le misurazioni effettuate il Giorno 1 del Ciclo 2. Pazienti pediatrici Negli studi clinici su 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumori, il prolungamento dell’intervallo QT all'elettrocardiogramma è stato segnalato nel 4% dei pazienti. Bradicardia L’uso di medicinali concomitanti associati alla bradicardia deve essere valutato attentamente. I pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica devono essere gestiti come raccomandato nei paragrafi Aggiustamenti della dose e Avvertenze e precauzioni (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4,5). Pazienti adulti con NSCLC Negli studi su pazienti adulti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK o per ROS1, la bradicardia per tutte le cause si è manifestata in 219 pazienti (13%) su 1.722 trattati con crizotinib. Gran parte di questi eventi è risultata di gravità lieve. Un totale di 259 pazienti (16%) su 1.666 con almeno una valutazione dei segni vitali post-basale aveva una frequenza cardiaca < 50 bpm. Pazienti pediatrici Negli studi clinici con crizotinib su 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumore, nel 14% dei pazienti è stata riportata bradicardia per tutte le cause, inclusa bradicardia di Grado 3 nell’1% dei pazienti. Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite I pazienti con sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite devono essere monitorati. Altre cause potenziali di ILD/polmonite devono essere escluse (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Pazienti adulti con NSCLC Nei pazienti trattati con crizotinib può verificarsi ILD/polmonite severa, potenzialmente letale o fatale. In tutti gli studi su pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 (N=1.722), 50 pazienti (3%) trattati con crizotinib avevano una ILD di qualunque grado per tutte le cause, compresi 18 pazienti (1%) con un Grado 3 o 4, e 8 pazienti (< 1%) con esito fatale. In base alla valutazione del comitato di revisione indipendente (IRC), nei pazienti con NSCLC positivo per ALK (N=1.669), 20 (1,2%) hanno avuto ILD/polmonite, inclusi 10 pazienti (< 1%) con casi ad esito fatale. Tali casi si sono verificati in genere nei 3 mesi dall’inizio del trattamento. Pazienti pediatrici ILD/polmonite è stata riportata negli studi clinici con crizotinib su pazienti pediatrici con vari tipi di tumore in 1 paziente (1%) (una polmonite di Grado 1). Effetti sulla vista Se il disturbo della visione persiste o peggiora in gravità, si raccomanda una visita oculistica. Nei pazienti pediatrici devono essere effettuate visite oculistiche al basale e di follow-up (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Pazienti adulti con NSCLC Negli studi clinici con crizotinib su pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato (N=1.722), sono stati segnalati difetti del campo visivo di Grado 4 con perdita della visione in 4 (0,2%) pazienti. Atrofia ottica e disturbo del nervo ottico sono stati riportati come potenziali cause della perdita della visione (vedere paragrafo 4.4).

In 1.084 pazienti (63%) dei 1.722 trattati con crizotinib si sono verificati disturbi della visione per tutte le cause, di qualsiasi grado, più comunemente compromissione della visione, fotopsia, visione offuscata e mosche volanti. Dei 1.084 pazienti adulti nei quali si sono verificati tali disturbi, il 95% ha manifestato eventi di gravità lieve. In seguito a comparsa del disturbo visivo, a 7 pazienti (0,4%) è stato sospeso temporaneamente il trattamento e a 2 pazienti (0,1%) è stata ridotta la dose. Non ci sono state interruzioni permanenti associate a disturbi visivi per nessuno dei 1.722 pazienti trattati con crizotinib. In base al Questionario di valutazione dei sintomi visivi (Visual Symptom Assessment Questionnaire, VSAQ-ALK), i pazienti adulti trattati con crizotinib nello Studio 1007 e nello Studio 1014 riferivano un’incidenza maggiore di disturbi visivi rispetto ai pazienti trattati con la chemioterapia. L’insorgenza dei disturbi visivi in genere iniziava entro la prima settimana di somministrazione del medicinale. La maggior parte dei pazienti del braccio crizotinib negli Studi 1007 e 1014 di Fase III randomizzati (> 50%) riferiva disturbi visivi, che si verificavano con una frequenza di 4-7 giorni la settimana, duravano fino ad 1 minuto e avevano un impatto nullo o lieve (punteggi da 0 a 3 su un punteggio massimo di 10) sulle attività quotidiane, come risulta dal questionario VSAQ-ALK. Un sottostudio che utilizzava specifiche valutazioni oculistiche a determinati tempi, è stato condotto su 54 pazienti adulti con NSCLC che avevano ricevuto crizotinib 250 mg due volte al giorno. Trentotto (70,4%) dei 54 pazienti hanno presentato in corso di trattamento un evento avverso per tutte le cause che rientra nelle patologie dell’occhio secondo la classificazione per sistemi e organi, e 30 di questi pazienti sono stati sottoposti ad esame oculistico. Un’anomalia oculare di qualsiasi tipo è stata segnalata in 14 dei 30 pazienti (36,8%) e nessun evento oculare è stato osservato in 16 (42,1%) pazienti. I reperti più comuni erano relativi alla biomicroscopia con lampada a fessura (21,1%), alla fondoscopia (15,8%) e all’acuità visiva (13,2%). Anomalie oculari preesistenti e patologie concomitanti che possono contribuire agli eventi oculari sono state osservate in molti pazienti, e non è stato possibile determinare una relazione causale definitiva con crizotinib. Non vi sono state osservazioni relative alla conta cellulare dell'umor acqueo e alla valutazione del flare acqueo della camera anteriore. Nessun disturbo visivo associato a crizotinib è risultato correlato ad alterazioni della migliore acuità visiva corretta, del vitreo, della retina, o del nervo ottico. Nei pazienti adulti con perdita della visione di Grado 4 di nuova insorgenza, il trattamento con crizotinib deve essere interrotto e deve essere effettuata una visita oculistica. Pazienti pediatrici Negli studi clinici con crizotinib in 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumore, sono stati segnalati disturbi della visione in 48 pazienti (44%). I sintomi correlati alla vista più comuni hanno incluso visione annebbiata (20%) e compromissione visiva (11%). Negli studi clinici con crizotinib, 41 pazienti con ALCL positivo per ALK o IMT positivo per ALK, il disturbo della visione è stato riportato in 25 pazienti (61%). Di questi pazienti pediatrici che hanno manifestato disturbi della visione, un paziente con IMT ha manifestato un disturbo del nervo ottico miopico di Grado 3, presente al Grado 1 al basale. I sintomi correlati alla vista più comuni hanno incluso visione annebbiata (24%), compromissione visiva (20%), fotopsia (17%) e mosche volanti nel vitreo (15%). Tutti erano di Grado 1 o 2. Effetti sul sistema nervoso Pazienti adulti con NSCLC È stata segnalata neuropatia per tutte le cause, come definita nella Tabella 9, in 435 (25%) dei 1.722 pazienti adulti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK o ROS1 trattati con crizotinib. In questi studi, è stata segnalata molto spesso anche disgeusia, principalmente di Grado 1 di severità. Pazienti pediatrici Negli studi clinici con crizotinib in 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumore, neuropatia e disgeusia sono state riportate rispettivamente nel 26% e nel 9% dei pazienti.

Cisti renale Nei pazienti che sviluppano cisti renali devono essere considerati il monitoraggio periodico con la diagnostica per immagini e l’esame delle urine. Pazienti adulti con NSCLC Cisti renali complesse per tutte le cause sono state riscontrate in 52 (3%) su 1.722 pazienti adulti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK o per ROS1 trattato con crizotinib. In alcuni pazienti è stata osservata invasione cistica locale oltre il rene. Pazienti pediatrici Negli studi clinici con crizotinib in 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumore, non è stata riportata cisti renale. Neutropenia e leucopenia La conta ematica completa, con conta differenziale dei globuli bianchi, deve essere monitorata come clinicamente indicato, e i test devono essere anche più frequenti se si osservano alterazioni di Grado 3 o 4 oppure se si manifestano febbre o infezioni. Per i pazienti che sviluppano alterazioni ematologiche degli esami di laboratorio, vedere paragrafo 4.2. Pazienti adulti con NSCLC Negli studi clinici in pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato (N=1.722), una neutropenia di Grado 3 o 4 è stata osservata in 212 pazienti (12%) trattati con crizotinib. Il tempo mediano all’insorgenza di neutropenia di qualunque grado è stato di 89 giorni. La neutropenia era associata a una riduzione della dose o a una interruzione permanente del trattamento rispettivamente per il 3% e per < 1% dei pazienti. Meno dello 0,5% dei pazienti ha riportato neutropenia febbrile negli studi clinici con crizotinib. Negli studi in pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato (N=1.722), una leucopenia di Grado 3 o 4 è stata osservata in 48 pazienti (3%) trattati con crizotinib. Il tempo mediano all’insorgenza di leucopenia di qualunque grado è stato 85 giorni. La leucopenia è stata associata ad una riduzione della dose in < 0,5% dei pazienti e nessun paziente ha interrotto definitivamente il trattamento con crizotinib in presenza di leucopenia. Negli studi clinici di crizotinib su pazienti adulti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 in stadio avanzato, riduzioni di leucociti e dei neutrofili di Grado 3 o 4 sono state osservate, a frequenze rispettivamente del 4% e del 13%. Pazienti pediatrici Negli studi clinici con crizotinib su 110 pazienti pediatrici con vari tipi di tumore, nel 71% dei pazienti è stata riportata neutropenia, inclusa neutropenia di Grado 3 o 4 in 58 pazienti (53%). La neutropenia febbrile è stata manifestata da 4 pazienti (3,6%). La leucopenia è stata segnalata nel 63% dei pazienti, inclusa leucopenia di Grado 3 o 4 osservata in 18 pazienti (16%). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio devono essere adottate le misure generali di supporto. Non c’è un antidoto specifico per il sovradosaggio con XALKORI.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi; codice ATC: L01ED01. Meccanismo d’azione Crizotinib è una piccola molecola che inibisce selettivamente il recettore tirosin-chinasi (RTK) di ALK e delle sue varianti oncogeniche (es., prodotti di fusione di ALK e mutazioni selezionate di ALK). Crizotinib è anche un inibitore del recettore tirosin-chinasi di Hepatocyte Growth Factor Receptor (HGFR, c-Met), del ROS1 (c-ros) e del Recepteur d’Origine Nantais (RON) RKT. Crizotinib ha mostrato un’inibizione concentrazione-dipendente dell’attività chinasica di ALK, ROS1 e c-Met nei saggi biochimici e ha inibito la fosforilazione e modulato i fenotipi chinasi-dipendenti nei saggi condotti su cellule. Crizotinib ha dimostrato un’attività inibitoria potente e selettiva sulla crescita e ha indotto apoptosi nelle linee cellulari tumorali che mostravano prodotti di fusione di ALK (tra i quali proteina 4 associata al microtubulo di echinodermi [EML4] -ALK e nucleofosmina [NPM] -ALK), varianti di fusione ROS1 o che mostravano amplificazione dei geni ALK o MET. Crizotinib ha mostrato un’efficacia antitumorale, inclusa una marcata attività antitumorale citoriduttiva, nei topi xeno-trapiantati con tumori che esprimevano proteine di fusione ALK. L’efficacia antitumorale di crizotinib è stata dose-dipendente e correlata all’inibizione farmacodinamica della fosforilazione delle proteine di fusione di ALK (tra le quali EML4-ALK e NPM-ALK) nei tumori in vivo. Crizotinib ha inoltre dimostrato una marcata attività antitumorale in studi su topi xeno-trapiantati, in cui i tumori sono stati generati utilizzando un pannello di linee cellulari NIH-3T3 ideate per esprimere le principali fusioni ROS1 identificate nei tumori umani. L’efficacia antitumorale di crizotinib era dose-dipendente e ha mostrato una correlazione con l’inibizione della fosforilazione di ROS1 in vivo. Studi in vitro condotti in 2 linee cellulari derivate da ALCL (SU-DHL-1 e Karpas-299, entrambe contenenti NPM-ALK) hanno mostrato che crizotinib è stato in grado di indurre l’apoptosi e, nelle cellule Karpas-299, crizotinib ha inibito la proliferazione e la segnalazione mediata da ALK a dosi clinicamente ottenibili. Dati in vivo ottenuti in un modello Karpa-299 hanno mostrato una regressione completa del tumore alla dose di 100 mg/kg una volta al giorno. Studi clinici NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK non precedentemente trattato – Studio 1014 di Fase III randomizzato L'efficacia e la sicurezza di crizotinib per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico positivo per ALK, che non avevano ricevuto un trattamento sistemico precedente per la malattia in stadio avanzato, sono state dimostrate nello Studio 1014 condotto a livello mondiale, randomizzato, in aperto. La popolazione totale inclusa nell’analisi includeva 343 pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato, identificato mediante ibridazione in situ fluorescente (FISH, Fluorescence In Situ Hybridization), prima della randomizzazione: 172 pazienti sono stati randomizzati a crizotinib e 171 pazienti sono stati randomizzati alla chemioterapia (pemetrexed + carboplatino o cisplatino; fino a 6 cicli di trattamento). Le caratteristiche demografiche e della malattia relative alla popolazione complessiva in studio erano: 62% donne, età mediana 53 anni, performance status secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), al basale, di 0 o 1 (95%), 51% bianchi e 46% asiatici, 4% fumatori, 32% ex fumatori e 64% non fumatori. Le caratteristiche della malattia della popolazione complessiva in studio erano: malattia metastatica nel 98% dei pazienti, il 92% dei tumori era classificato, all’esame istologico, come adenocarcinoma e il 27% dei pazienti aveva metastasi cerebrali. I pazienti potevano continuare il trattamento con crizotinib oltre il tempo di progressione della malattia definita secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteri

29 in Solid Tumours, RECIST) a discrezione dello sperimentatore, se il paziente presentava ancora beneficio clinico. Sessantacinque pazienti (73%) degli 89 trattati con crizotinib e 11 pazienti (8,3%) dei 132 trattati con chemioterapia hanno continuato il trattamento per almeno 3 settimane dopo la progressione obiettiva della malattia. I pazienti randomizzati alla chemioterapia potevano passare al trattamento con crizotinib in seguito alla progressione della malattia definita dai criteri RECIST, confermata da una revisione radiologica indipendente (independent radiology review, IRR). Centoquarantaquattro (84%) pazienti nel braccio con chemioterapia hanno ricevuto il trattamento successivo con crizotinib. In base alla valutazione IRR, crizotinib ha prolungato in maniera significativa la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS), obiettivo primario dello studio, rispetto alla chemioterapia. Il beneficio di crizotinib in PFS è stato consistente nei vari sottogruppi definiti in base alle caratteristiche dei pazienti al basale, quali età, sesso, razza, categoria di fumatore, tempo dalla diagnosi, performance status secondo l'ECOG e presenza di metastasi cerebrali. È stato rilevato un miglioramento numerico nella sopravvivenza globale (overall survival, OS) nei pazienti trattati con crizotinib, sebbene questo miglioramento non fosse statisticamente significativo. I dati di efficacia dallo Studio 1014 di Fase III randomizzato sono riassunti nella Tabella 11 e le curve di Kaplan-Meier per la PFS e per la OS sono riportate, rispettivamente, nelle Figure 1 e 2. Tabella 11. Risultati di efficacia dello Studio 1014 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio), in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato non pre-trattati* Parametro di risposta Crizotinib N=172 Chemioterapia N=171 Sopravvivenza libera da progressione (in base all'IRR) Numero con evento, n (%) 100 (58%) 137 (80%) PFS mediana in mesi (95% IC) 10,9 (8,3; 13,9) 7,0a (6,8; 8,2) HR (95% IC)b 0,45 (0,35; 0,60) p-valuec < 0,0001 Sopravvivenza globaled Numero di decessi, n (%) 71 (41%) 81 (47%) OS mediana in mesi (95% IC) NR (45,8, NR) 47,5 (32,2, NR) HR (95% IC)b 0,76 (0,55; 1,05) p-valuec 0,0489 Probabilità di sopravvivenza a 12 mesi,d % (95% IC) 83,5 (77,0; 88,3) 78,4 (71,3; 83,9) Probabilità di sopravvivenza a 18 mesi,d % (95% IC) 71,5 (64,0; 77,7) 66,6 (58,8; 73,2) Probabilità di sopravvivenza a 48 mesi,d % (95% IC) 56,6 (48,3; 64,1) 49,1 (40,5; 57,1) Tasso di risposta obiettiva (in base all'IRR) Tasso di risposta obiettiva % (95% IC) 74% (67; 81) 45%e (37; 53) p-valuef < 0,0001 Durata della risposta Mesig (95% IC) 11,3 (8,1; 13,8) 5,3 (4,1; 5,8) Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; HR=hazard ratio; IRR=independent radiology review (revisione radiologica indipendente); N/n=numero di pazienti; NR=non raggiunta; PFS=progression-free survival (sopravvivenza libera da progressione); ORR=objective response rate (tasso di risposta obiettiva); OS=overall survival (sopravvivenza globale). *PFS, Tasso di risposta obiettiva e Durata della risposta si basano sulla data di cut-off dei dati del 30 novembre 2013; la OS si basa sulla data dell’ultima visita dell’ultimo paziente del 30 novembre 2016 e si basa su un follow-up mediano di circa 46 mesi. a. I tempi mediani della PFS sono stati 6,9 mesi (95% IC: 6,6; 8,3) per pemetrexed/cisplatino (HR=0,49; p-value < 0,0001 per crizotinib, rispetto a pemetrexed/cisplatino) e 7,0 mesi (95% IC: 5,9; 8,3) per pemetrexed/carboplatino (HR=0,45; p-value < 0,0001 per crizotinib rispetto a pemetrexed/carboplatino). b. In base all’analisi stratificata dei rischi proporzionali di Cox.

30 c. In base al log-rank test stratificato (a una coda). d. Aggiornato in base all’analisi della OS finale. L'analisi della OS non è stata aggiustata per gli effetti potenzialmente confondenti del crossover (144 [84%] pazienti nel braccio di chemioterapia hanno ricevuto un successivo trattamento con crizotinib). e. L’ORR è stato 47% (95% IC: 37; 58) per pemetrexed/cisplatino (p-value < 0,0001 rispetto a crizotinib) e 44% (95% IC: 32; 55) per pemetrexed/carboplatino (p-value < 0,0001 rispetto a crizotinib). f. In base al test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato (a 2 code). g. Stimato utilizzando il metodo Kaplan-Meier. Figura 1. Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (in base all’IRR) per braccio di trattamento nello Studio 1014 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio), in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato non pre-trattati Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti; p=p-value. Figura 2. Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale per braccio di trattamento nello Studio 1014 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio), in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato non pre-trattati Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti; p=p-value. XALKORI (N=172) Mediana non raggiunta Chemioterapia (N=171) Mediana 47,5 mesi Probabilità di sopravvivenza (%) 100 80 60 40 20 0

Per i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate al basale, il tempo mediano a progressione intracranica (IC-TTP) è stato 15,7 mesi nel braccio crizotinib (N=39) e 12,5 mesi nel braccio con chemioterapia (N=40) (HR=0,45 [95% IC: 0,19; 1,07]; p-value a una coda=0,0315). Per i pazienti senza metastasi cerebrali al basale, l’IC-TTP mediano non è stato raggiunto né nel braccio crizotinib (N=132) né in quello con chemioterapia (N=131) (HR=0,69 [95% IC: 0,33; 1,45]; p-value a una coda=0,1617). Informazioni relative ai sintomi riferiti dal paziente e alla QOL globale sono state raccolte usando l'EORTC QLQ-C30 e il suo modulo per il carcinoma polmonare (EORTC QLQ-LC13). In totale 166 pazienti nel braccio con crizotinib e 163 pazienti nel braccio con chemioterapia avevano completato i questionari EORTC QLQ-C30 e LC13 al basale e ad almeno 1 visita successiva. Un miglioramento significativamente maggiore nella QOL globale è stato osservato nel braccio con crizotinib rispetto al braccio con chemioterapia (differenza complessiva nella variazione dai punteggi al basale di 13,8; p-value < 0,0001). Il tempo al peggioramento (Time to Deterioration, TTD) era stato predefinito come il verificarsi per la prima volta di un aumento ≥ 10 punti rispetto al basale nei punteggi dei sintomi di dolore al torace, tosse o dispnea, valutati con l'EORTC QLQ-LC13. Crizotinib ha determinato benefici nei sintomi prolungando il tempo al peggioramento (TDD) in maniera significativa rispetto alla chemioterapia (mediana 2,1 mesi rispetto a 0,5 mesi; HR=0,59; 95% IC: 0,45, 0,77; p-value a due code log-rank di Hochberg aggiustato =0,0005). NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK precedentemente trattatoStudio 1007 di Fase III randomizzato L'efficacia e la sicurezza di crizotinib per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico positivo per ALK, che avevano ricevuto un trattamento sistemico precedente per la malattia avanzata, sono state dimostrate nello Studio 1007 condotto a livello mondiale, randomizzato, in aperto. La popolazione totale inclusa nell’analisi includeva 347 pazienti con NSCLC in stadio avanzato positivo per ALK identificato mediante FISH prima della randomizzazione. Centosettantatre (173) pazienti sono stati randomizzati a crizotinib e 174 pazienti sono stati randomizzati alla chemioterapia (pemetrexed o docetaxel). Le caratteristiche demografiche e della malattia della popolazione complessiva in studio erano: 56% donne, età mediana 50 anni, performance status secondo i criteri ECOG al basale di 0 (39%) o 1 (52%), 52% bianchi e 45% asiatici; 4% fumatori, 33% ex fumatori e 63% non fumatori, 93% malattia metastatica, e il 93% dei tumori è stato classificato come adenocarcinoma all’esame istologico. I pazienti potevano continuare il trattamento assegnato oltre il tempo della progressione di malattia secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), a discrezione dello sperimentatore, se si riteneva che il paziente mostrasse beneficio clinico. Cinquantotto (58) degli 84 pazienti (69%) trattati con crizotinib e 17 dei 119 pazienti (14%) trattati con chemioterapia hanno continuato il trattamento per almeno 3 settimane dopo la progressione obiettiva della malattia. I pazienti randomizzati alla chemioterapia potevano passare al trattamento con crizotinib, in seguito a progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST, confermata dall'IRR. Crizotinib ha prolungato significativamente la PFS, obiettivo primario dello studio, rispetto alla chemioterapia in base all’IRR. Il beneficio di crizotinib per la PFS è stato coerente in tutti i sottogruppi, in base alle caratteristiche dei pazienti al basale, quali età, sesso, etnia, classe di fumatore, tempo dalla diagnosi, performance status secondo l'ECOG, presenza di metastasi cerebrali e precedente terapia con EGFR TKI. I dati di efficacia dello Studio 1007 sono sintetizzati nella Tabella 12, e le curve di Kaplan-Meier per la PFS e per l'OS sono riportate, rispettivamente, nelle Figure 3 e 4.

Tabella 12. Risultati di efficacia dello Studio 1007 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio) in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato precedentemente trattati* Parametro di risposta Crizotinib N=173 Chemioterapia N=174 Sopravvivenza libera da progressione (in base all’IRR) Numero con evento, n (%) 100 (58%) 127 (73%) Tipo di evento, n (%) Malattia progressiva 84 (49%) 119 (68%) Morte senza progressione obiettiva 16 (9%) 8 (5%) PFS mediana in mesi (95% IC) 7,7 (6,0; 8,8) 3,0a (2,6; 4,3) HR (95% IC)b 0,49 (0,37; 0,64) p-valuec < 0,0001 Sopravvivenza globaled Numero di decessi, n (%) 116 (67%) 126 (72%) OS mediana in mesi (95% IC) 21,7 (18,9; 30,5) 21,9 (16,8; 26,0) HR (95% IC)b 0,85 (0,66; 1,10) p-valuec 0,1145 Probabilità di sopravvivenza a 6 mesi,e % (95% IC) 86,6 (80,5; 90,9) 83,8 (77,4; 88,5) Probabilità di sopravvivenza a 1 anno,e % (95% IC) 70,4 (62,9; 76,7) 66,7 (59,1; 73,2) Tasso di risposta obiettiva (in base all’IRR) Tasso di risposta obiettiva % (95% IC) 65% (58; 72) 20%f (14; 26) p-valueg < 0,0001 Durata della risposta Medianae , mesi (95% IC) 7,4 (6,1; 9,7) 5,6 (3,4; 8,3) Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; HR = Hazard Ratio; IRR= independent radiology review (revisione radiologica indipendente); N/n=numero di pazienti; PFS=progression-free survival (sopravvivenza libera da progressione); ORR=objective response rate (tasso di risposta obiettiva); OS=overall survival (sopravvivenza globale) * PFS, tasso di risposta obiettiva e durata della risposta si basano sui dati alla data di cut-off del 30 marzo 2012; l’OS si basa sui dati alla data di cut-off del 31 agosto 2015. a. I tempi della PFS mediana sono stati di 4,2 mesi (95% IC: 2,8; 5,7) per pemetrexed (HR=0,59; pvalue=0,0004 per crizotinib rispetto a pemetrexed) e di 2,6 mesi (95% IC: 1,6; 4,0) per docetaxel (HR=0,30; p-value < 0,0001 per crizotinib rispetto a docetaxel). b. In base all’analisi stratificata dei rischi proporzionali di Cox. c. In base al log-rank test stratificato (a una coda). d. Dato aggiornato in base all’analisi finale di OS. L'analisi finale di OS non è stata aggiustata per gli effetti potenzialmente confondenti del crossover (154 [89%] pazienti hanno ricevuto trattamento successivo con crizotinib). e. Stimata utilizzando il metodo Kaplan-Meier. f. L’ORR era 29% (95% IC: 21, 39) per pemetrexed (p-value< 0,0001 rispetto a crizotinib) e 7% (95% IC: 2, 16) per docetaxel (p-value< 0,0001 rispetto a crizotinib). g. In base al test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato (a due code).

Figura 3. Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (in base all’IRR), per braccio di trattamento, nello Studio 1007 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio), in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato precedentemente trattati Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti; p=p-value. Figura 4. Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale per braccio di trattamento, nello Studio 1007 di Fase III randomizzato (popolazione totale in studio), in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato precedentemente trattati Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; N=numero di pazienti; p=p-value. Probabilità di sopravivenza (%) XALKORI (N=173) Mediana 21,7 mesi Chemioterapia (N=174) Mediana 21,9 mesi Hazard Ratio = 0,85 95% IC (0,66, 1,10) p=0,1145 Tempo (mesi) Numero a rischio XALKORI Chemioterapi

Pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche precedentemente trattate o non trattate sono stati arruolati nello Studio 1007 di Fase III randomizzato, 52 trattati con crizotinib e 57 trattati con chemioterapia. Il tasso di controllo della malattia intracranica (Intracranial Disease Control Rate, ICDCR) a 12 settimane era 65% e 46% per i pazienti trattati rispettivamente con crizotinib e con la chemioterapia. Le informazioni relative ai sintomi riferiti dai pazienti e la QOL globale sono state raccolte utilizzando l'EORTC QLQ-C30 e il suo modulo per il carcinoma polmonare (EORTC QLQ-LC13) al basale (Giorno 1 Ciclo 1) e al Giorno 1 di ciascun ciclo di trattamento successivo. Centossessantadue (162) pazienti in totale nel braccio con crizotinib e 151 pazienti in totale nel braccio con chemioterapia avevano completato i questionari EORTC QLQ-C30 e LC-13 al basale e ad almeno 1 visita post-basale. Crizotinib ha determinato un miglioramento dei sintomi, prolungando in maniera significativa il tempo al peggioramento (mediana 4,5 mesi rispetto a 1,4 mesi) nei pazienti che hanno riferito sintomi di dolore al torace, dispnea o tosse, rispetto alla chemioterapia (HR 0,50; 95% IC: 0,37; 0,66; p-value a due code log-rank di Hochberg aggiustato < 0,0001). Crizotinib ha mostrato un miglioramento dal basale significativamente maggiore rispetto alla chemioterapia per quanto riguarda alopecia (Cicli da 2 a 15; p-value < 0,05), tosse (Cicli da 2 a 20; pvalue < 0,0001), dispnea (Cicli da 2 a 20; p-value < 0,0001), emottisi (Cicli da 2 a 20; p-value < 0,05), dolore al braccio o alla spalla (Cicli da 2 a 20; p-value < 0,0001), dolore al torace (Cicli da 2 a 20; pvalue < 0,0001) e dolore in altre parti (Cicli da 2 a 20; p-value < 0,05). Crizotinib ha portato a un peggioramento dal basale significativamente inferiore rispetto alla chemioterapia, per quanto riguarda neuropatia periferica (Cicli da 6 a 20; p-value <0,05), disfagia (Cicli da 5 a 11; p-value < 0,05) e bocca dolorante (Cicli da 2 a 20; p-value < 0,05). Crizotinib ha dimostrato complessivamente benefici nella qualità di vita globale, con un miglioramento significativamente maggiore dal basale osservato nel braccio con crizotinib rispetto al braccio con chemioterapia (Cicli da 2 a 20; p-value < 0,05). Studi a braccio singolo nel NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato L’uso di crizotinib in monoterapia per il trattamento del NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato è stato analizzato in 2 studi multinazionali, a braccio singolo (Studi 1001 e 1005). Dei pazienti arruolati in questi studi, quelli di seguito descritti avevano precedentemente assunto terapia sistemica per malattia localmente avanzata o metastatica. L’endpoint primario di efficacia in entrambi gli studi era il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Alla data di cut-off, nello Studio 1001 erano stati arruolati per le analisi di PFS e ORR 149 pazienti in totale con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato, compresi 125 pazienti pretrattati con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato. Le caratteristiche demografiche e della malattia erano: 50% donne, età mediana 51 anni, performance status secondo l’ECOG al basale di 0 (32%) o 1 (55%), 61% bianchi e 30% asiatici; meno dell’1% erano fumatori, 27 % ex fumatori e 72% non fumatori, 94% malattia metastatica e il 98% dei tumori è stato classificato come adenocarcinoma all’esame istologico. La durata mediana del trattamento è stata di 42 settimane. Novecentotrentaquattro (934) pazienti in totale con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato erano stati trattati con crizotinib nello Studio 1005 al momento del cut-off dei dati per le analisi di PFS e ORR. Le caratteristiche demografiche e della malattia erano: 57% donne, età mediana 53 anni, performance status secondo l’ECOG al basale di 0/1 (82%) o 2/3 (18%), 52% bianchi e 44% asiatici, 4% fumatori, 30% ex fumatori e 66% non fumatori, 92% malattia metastatica e il 94% dei tumori è stato classificato come adenocarcinoma all’esame istologico. La durata mediana del trattamento per questi pazienti è stata di 23 settimane. I pazienti hanno potuto continuare il trattamento assegnato oltre il tempo della progressione definita in base ai criteri RECIST, a discrezione dello sperimentatore. Settantasette (77) pazienti su 106 (73%) hanno continuato il trattamento con crizotinib per almeno 3 settimane dopo la progressione obiettiva della malattia.

Nella Tabella 13 sono riportati i principali dati di efficacia degli Studi 1001 e 1005. Tabella 13. Risultati di efficacia degli Studi 1001 e 1005 in pazienti con NSCL ALK-positivo in stadio avanzato Parametro di efficacia Studio 1001 (N=125)a Studio 1005 (N=765a ) Tasso di risposta obiettivab [% (IC 95%)] 60 (51; 69) 48 (44; 51) Tempo di risposta del tumore [mediana (range)], settimane 7,9 (2,1; 39,6) 6,1 (3; 49) Durata della rispostac [mediana (IC 95%)], settimane 48,1 (35,7; 64,1) 47,3 (36; 54) Sopravvivenza libera da progressionec [mediana (IC 95%)], mesi 9,2 (7,3; 12,7) 7,8 (6,9; 9,5)d N=154e N=905e Numero di decessi, n (%) 83 (54%) 504 (56%) Sopravvivenza globalec [mediana (IC 95%)] mesi 28,9 (21,1; 40,1) 21,5 (19,3: 23,6) Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; N/n = numero di pazienti; PFS = sopravvivenza libera da progressione. a) Alle date di cut-off dei dati: 01 giugno 2011 (Studio 1001) e 15 febbraio 2012 (Studio 1005). b) Non è stato possibile valutare per la risposta 3 pazienti nello Studio 1001 e 42 pazienti nello Studio 1005. c) Stimata mediante metodo Kaplan-Meier d) I dati per la PFS dello Studio 1005 comprendevano 807 pazienti nella popolazione dell’analisi di sicurezza che erano stati identificati con l’analisi FISH (data di cut-off dei dati 15 febbraio 2012). e) Alla data di cutoff dei dati 30 novembre 2013 NSCLC ROS1-positivo in stadio avanzato L’uso di crizotinib in monoterapia per il trattamento del NSCLC positivo per ROS1 in stadio avanzato è stato analizzato nello Studio 1001 multicentrico, multinazionale, a braccio singolo. Al momento del cut-off dei dati, nello studio erano arruolati in totale 53 pazienti con NSCLC positivo per ROS1 in stadio avanzato, tra cui 46 pazienti con NSCLC positivo per ROS1 in stadio avanzato precedentemente trattato, e un numero limitato di pazienti (N=7) non sottoposti ad alcun trattamento sistemico precedente. L’endpoint primario di efficacia era l’ORR secondo i criteri RECIST. Gli endpoint secondari comprendevano il tempo alla risposta del tumore (Time to Response, TTR), la durata della risposta (Duration of Response, DoR), PFS e OS. I pazienti hanno assunto crizotinib 250 mg per via orale due volte al giorno. Le caratteristiche demografiche erano: 57% donne, età mediana 55 anni, performance status secondo l’ECOG al basale di 0 o 1 (98%) o 2 (2%); 57% bianchi e 40% asiatici; 25% ex fumatori e 75% non fumatori. Le caratteristiche della malattia erano: 94% malattia metastatica, 96% adenocarcinoma all’esame istologico e 13% non precedente terapia sistemica per la malattia metastatica. Nello Studio 1001, i pazienti dovevano essere affetti da NSCLC positivo per ROS1 in stadio avanzato prima di entrare nello studio clinico. Nella maggior parte dei pazienti, il NSCLC positivo per ROS1 è stato identificato mediante FISH. La durata mediana del trattamento è stata di 22,4 mesi (IC 95%: 15,0; 35,9). Sono state rilevate 6 risposte complete e 32 risposte parziali con un ORR del 72% (IC 95%: 58%, 83%). La DR mediana è stata di 24,7 mesi (IC 95%: 15,2; 45,3). Il 50% delle risposte tumorali obiettive è stato raggiunto durante le prime 8 settimane di trattamento. La PFS mediana al momento del cut-off dei dati era di 19,3 mesi (IC 95%: 15,2; 39,1). La OS mediana al momento del cut-off dei dati era di 51,4 mesi (IC 95%: 29,3, NR). Nella Tabella 14 sono riportati i dati di efficacia dei pazienti con NSCLC positivo per ROS1 in stadio avanzato dello Studio 1001.

Tabella 14. Risultati di efficacia dello Studio 1001 in pazienti con NSCLC ROS1-positivo in stadio avanzato Parametro di efficacia Studio 1001 N=53a Tasso di risposta obiettiva [% (IC 95%)] 72 (58; 83) Tempo alla risposta del tumore [mediana (range)], settimane 8 (4; 104) Durata della rispostab [mediana (IC 95%)], mesi 24,7 (15,2; 45,3) Sopravvivenza libera da progressioneb [mediana (IC 95%)], mesi 19,3 (15,2; 39,1) OSb [mediana (IC 95%)] mesi 51,4 (29,3, NR) Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; N = numero di pazienti; NR = non raggiunto; OS = sopravvivenza globale. La OS si basa su un follow-up mediano di circa 63 mesi. a. Alla data di cut-off dei dati: 30 giugno 2018. b. Stimata mediante metodo Kaplan-Meier. Istologia non-adenocarcinoma Ventuno pazienti non trattati precedentemente e 12 pazienti pretrattati con NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato ad istologia non adenocarcinoma sono stati arruolati rispettivamente negli Studi 1014 e 1007 di fase III randomizzati. I sottogruppi in questi studi erano troppo piccoli per poter trarre conclusioni affidabili. Da notare che nessun paziente con istologia SCC è stato randomizzato nel braccio con crizotinib nello Studio 1007 e nessun paziente con SCC è stato arruolato nello Studio 1014 a causa dell'uso del regime contenente pemetrexed utilizzato come confronto. Dallo Studio 1005 sono emerse informazioni relative a 45 pazienti valutabili per la risposta affetti da NSCLC ad istologia non-adenocarcinoma precedentemente trattati (inclusi 22 pazienti con SCC). Una risposta parziale è stata osservata in 20 dei 45 pazienti con NSCLC ad istologia non-adenocarcinoma con ORR del 44%, e in 9 dei 22 pazienti con NSCLC SCC con ORR del 41%, entrambi i tassi inferiori all’ORR osservato nello Studio 1005 (54%) per tutti i pazienti. Ri-trattamento con crizotinib Non sono disponibili dati di sicurezza e di efficacia sul ritrattamento con crizotinib di pazienti che hanno ricevuto crizotinib in linee precedenti di terapia. Anziani Nello Studio 1014 di Fase III, randomizzato, 22 (13%) dei 171 pazienti con NSCLC positivo per ALK trattati con crizotinib e 26 (24%) dei 109 pazienti positivi per ALK, che avevano ricevuto crizotinib dopo crossover dal braccio con chemioterapia, avevano un’età ≥ 65 anni. Di 172 pazienti positivi per ALK trattati con crizotinib nello Studio 1007 di Fase III randomizzato, 27 (16%) avevano un’età ≥ 65 anni. Di 154 e 1.063 pazienti con NSCLC positivo per ALK negli studi a braccio singolo 1001 e 1005, rispettivamente 22 (14%) e 173 (16%) avevano un’età ≥ 65 anni. Nei pazienti con NSCLC positivo per ALK, la frequenza delle reazioni avverse era in generale simile per i pazienti di età < 65 anni e per i pazienti  65 anni, con l'eccezione di edema e stipsi, che sono stati segnalati con maggiore frequenza (differenza ≥ 15%) nello Studio 1014 tra i pazienti trattati con crizotinib  65 anni di età. Nessun paziente nel braccio con crizotinib degli Studi di Fase III randomizzati 1007 e 1014 e dello studio 1005 a braccio singolo aveva un’età > 85 anni. Nello Studio 1001 a braccio singolo, 1 dei 154 pazienti positivi per ALK era di età > 85 anni (vedere anche paragrafo 4.2 e 5.2). Dei 53 pazienti con NSCLC positivo per ROS1 nello Studio 1001 a braccio singolo, 15 (28%) avevano un’età ≥ 65 anni. Nello Studio 1001 non erano presenti pazienti positivi per ROS1 di età > 85 anni.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di crizotinib sono state stabilite in pazienti pediatrici da 3 a < 18 anni di età con ALCL sistemico, refrattario o recidivante, positivo per ALK o da 2 a < 18 anni di età con IMT non resecabile, recidivante o refrattario, positivo per ALK (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Non sono disponibili dati di sicurezza o efficacia per il trattamento con crizotinib in pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK di età inferiore a 3 anni o in pazienti pediatrici con IMT positivo per ALK di età inferiore a 2 anni di età. Pazienti pediatrici con ALCL positivo per ALK (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) L’uso di crizotinib in monoterapia nel trattamento di pazienti pediatrici con ALCL sistemico recidivante o refrattario positivo per ALK è stato studiato nello Studio 0912 (n=22). Tutti i pazienti arruolati avevano ricevuto un precedente trattamento sistemico per la malattia: 14 avevano ricevuto 1 precedente linea di trattamento sistemico, 6 avevano riceuto 2 precedenti linee di trattamento sistemico e 2 avevano ricevuto più di 2 precedenti linee di trattamento sistemico. Dei 22 pazienti arruolati nello Studio 0912, 2 avevano ricevuto un precedente trapianto di midollo osseo. Non sono attualmente disponibili dati clinici su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in seguito al trattamento con crizotinib. I pazienti con tumori primari o metastatici del sistema nervoso centrale (SNC) sono stati esclusi dallo studio. I 22 pazienti arruolati nello Studio 0912 hanno ricevuto una dose iniziale di crizotinib a 280 mg/m2 (16 pazienti) o 165 mg/m2 (6 pazienti) due volte al giorno. Gli endpoint di efficacia dello Studio 0912 includevano ORR, TTR e DoR determinati con una revisione indipendente. Il tempo di follow-up mediano era di 5,5 mesi. Le caratteristiche demografiche erano: 23% di sesso femminile; età mediana 11 anni; 50% bianchi e 9% asiatici. Il performance status al basale misurato dal Lansky Play Score (pazienti ≤ 16 anni) o dal Karnofsky Performance Score (pazienti > 16 anni) era 100 (50% dei pazienti) o 90 (27% dei pazienti). L’arruolamento dei pazienti per età era: 4 pazienti da 3 a < 6 anni, 11 pazienti da 6 a < 12 anni e 7 pazienti da 12 a < 18 anni. Nello studio non sono stati arruolati pazienti di età inferiore a 3 anni. Nella Tabella 15 sono riportati i dati di efficacia valutati mediante una revisione indipendente. Tabella 15. Risultati dello studio 0912 sull’efficacia per ALCL sistemico, positivo per ALK Parametro di efficaciaa N=22b ORR, [% (IC 95%)]c Risposta completa, n (%) Risposta parziale, n (%) 86 (67; 95) 17 (77) 2 (9) TTRd Mesi mediani (range) 0,9 (0,8; 2,1) DoRd,e Mesi mediani (range) 3,6 (0,0; 15,0) Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; DoR=durata della risposta; N/n=numero di pazienti; ORR=tasso di risposta obiettiva; TTR=tempo alla risposta del tumore. a. Come valutato dal Comitato di revisione indipendente utilizzando i criteri di risposta della Classificazione di Lugano. b. Alla data di cutoff dei dati 19 gennaio 2018. c. IC 95% basato sul metodo del punteggio di Wilson. d. Stimato utilizzando statistiche descrittive. e. Dieci dei 19 pazienti (53%) hanno proceduto al trapianto di cellule staminali ematopoietiche dopo il verificarsi di una risposta obiettiva. La DoR per i pazienti sottoposti a trapianto è stata censurata al momento dell’ultima valutazione del tumore prima del trapianto.

Pazienti pediatrici con IMT positivo per ALK (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) L’uso di crizotinib n monoterapianel trattamento di pazienti pediatrici con IMT non resecabile, recidivante o refrattario positivo per ALK, è stato studiato nello Studio 0912 (n=14). La maggior parte dei pazienti arruolati (12 su 14) era stata sottoposta a un intervento chirurgico (8 pazienti) o a un precedente trattamento sistemico per la malattia (7 pazienti: 5 avevano ricevuto 1 precedente linea di trattamento sistemico, 1 aveva ricevuto 2 precedenti linee di trattamento sistemico e 1 aveva ricevuto più di 2 precedenti linee di trattamento sistemico). I pazienti con tumori primari o metastatici del SNC sono stati esclusi dallo studio. I 14 pazienti arruolati nello Studio 0912 hanno ricevuto una dose iniziale di crizotinib a 280 mg/m2 (12 pazienti), 165 mg/m2 (1 paziente) o 100 mg/m2 (1 paziente) due volte al giorno. Gli endpoint di efficacia dello Studio 0912 includevano ORR, TTR e DoR determinati con una revisione indipendente. Il tempo di follow-up mediano era di 17,6 mesi. Le caratteristiche demografiche erano: 64% pazienti di sesso femminile; età mediana 6,5 anni; 71% bianchi. Il performance status al basale misurato dal Lansky Play Score (pazienti ≤ 16 anni) o dal Karnofsky Performance Score (pazienti > 16 anni) era 100 (71% dei pazienti), 90 (14% dei pazienti) o 80 (14% dei pazienti). L’arruolamento dei pazienti per età era: 4 pazienti da 2 a < 6 anni, 8 pazienti da 6 a < 12 anni e 2 pazienti da 12 a < 18 anni. Nello studio non sono stati arruolati pazienti di età inferiore a 2 anni. Nella Tabella 16 sono riportati i dati di efficacia valutati mediante una revisione indipendente. Tabella 16. Risultati dello Studio 0912 sull’efficacia per IMT positivo per ALK Parametro di efficaciaa N=14b ORR, [% (IC 95%)]c Risposta completa, n (%) Risposta parziale, n (%) 86 (60; 96) 5 (36) 7 (50) TTRd Mesi mediani (range) 1,0 (0,8; 4,6) DoRd,e Mesi mediani (range) 14,8 (2,8; 48,9) Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; DoR=durata della risposta; N/n=numero di pazienti; ORR=tasso di risposta obiettiva; TTR=tempo alla risposta del tumore. a. Come valutato dal Comitato di revisione indipendente. b. Alla data di cutoff dei dati 19 gennaio 2018. c. IC 95% basato sul metodo del punteggio di Wilson. d. Stimato utilizzando statistiche descrittive. e. Nessuno dei 12 pazienti con risposta tumorale obiettiva ha mostrato progressione della malattia al follow-up e la relativa DoR è stata censurata al momento dell’ultima valutazione del tumore. Pazienti pediatrici con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con XALKORI in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nell’indicazione di NSCLC (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di crizotinib sono state caratterizzate negli adulti salvo specificamente indicato nei pazienti pediatrici. Assorbimento XALKORI 200 mg e 250 mg capsule rigide Dopo somministrazione orale di una dose singola a digiuno, crizotinib viene assorbito e raggiunge le concentrazioni di picco plasmatico in un tempo mediano di 4-6 ore. Con la somministrazione due volte al giorno, lo stato stazionario (steady state) è stato raggiunto entro 15 giorni. È stato stabilito che, in seguito a somministrazione di una dose singola orale da 250 mg, la biodisponibilità assoluta di crizotinib è del 43%. Un pasto ad elevato contenuto di grasso ha ridotto l’AUCinf e la Cmax di crizotinib di circa il 14% quando una dose singola da 250 mg è stata somministrata in volontari sani. Crizotinib può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2). XALKORI granuli in capsule da aprire Dopo somministrazione orale di una dose singola a digiuno, crizotinib granuli in capsule da aprire è bioequivalente a crizotinib capsule. Crizotinib granuli orali in capsule da aprire somministrato con un pasto ad elevato contenuto di grasso/calorie ha ridotto l’AUCinf e la Cmax di crizotinib di circa il 15% e il 23%, rispettivamente, rispetto alla stessa formulazione somministrata a digiuno. Crizotinib granuli in capsule da aprire può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione In seguito a somministrazione endovenosa di una dose da 50 mg, il volume geometrico medio di distribuzione (Vss) di crizotinib è stato di 1.772 litri, il che indica un’estesa distribuzione dal plasma nei tessuti. Nei test in vitro, il legame di crizotinib alle proteine plasmatiche umane è del 91% ed è indipendente dalla concentrazione di medicinale. Studi in vitro indicano che crizotinib è un substrato della glicoproteina-P (P-gp). Biotrasformazione Studi in vitro hanno dimostrato che i CYP3A4/5 sono gli enzimi maggiormente coinvolti nella clearance metabolica di crizotinib. Le principali vie metaboliche nell’uomo sono l’ossidazione dell’anello piperidinico a crizotinib-lattame e la O-dealchilazione, con conseguente coniugazione di Fase 2 dei metaboliti O-dealchilati. Studi in vitro su microsomi epatici dell’uomo hanno dimostrato che crizotinib è un inibitore tempodipendente del CYP2B6 e del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Studi in vitro indicano che sono improbabili interazioni cliniche farmaco-farmaco determinate dall’inibizione crizotinib-mediata del metabolismo dei medicinali che sono substrati degli isoenzimi CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Studi in vitro mostrano che crizotinib è un inibitore debole dell’UGT1A1 e dell’UGT2B7 (vedere paragrafo 4.5). Tuttavia, studi in vitro indicano che sono improbabili interazioni cliniche farmacofarmaco determinate dall’inibizione crizotinib-mediata del metabolismo di medicinali che sono substrati dell’UGT1A4, UGT1A6 o UGT1A9.

Studi in vitro su epatociti umani indicano che sono improbabili interazioni cliniche farmacofarmaco determinate dall’induzione crizotinib-mediata del metabolismo dei medicinali che sono substrati del CYP1A2. Eliminazione Dopo somministrazione di dosi singole di crizotinib, l’apparente emivita plasmatica terminale di crizotinib è stata di 42 ore nei pazienti trattati. Dopo somministrazione di una dose singola radiomarcata da 250 mg di crizotinib in volontari sani, sono stati rilevati il 63% e il 22% della dose somministrata, rispettivamente nelle feci e nelle urine. Crizotinib immodificato rappresentava circa il 53% e il 2,3% della dose somministrata, rispettivamente nelle feci e nelle urine. Co-somministrazione con medicinali substrati dei trasportatori In vitro crizotinib è un inibitore della glicoproteina-P (P-gp). In caso di co-somministrazione, crizotinib può quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati della P-gp (vedere paragrafo 4.5). In vitro, crizotinib è un inibitore delle proteine OCT1 e OCT2. Crizotinib può quindi avere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali co-somministrati che sono substrati dell’OCT1 o dell’OCT2 (vedere paragrafo 4.5). In vitro, crizotinib a concentrazioni clinicamente rilevanti non ha inibito le proteine trasportatrici della captazione epatica polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1 o OATP1B3 o le proteine trasportatrici di anioni organici (OAT)1 o OAT3 della captazione renale. Sono pertanto improbabili interazioni cliniche farmaco-farmaco determinate dall’inibizione crizotinib-mediata della captazione epatica o renale di medicinali che sono substrati di questi trasportatori. Effetto su altre proteine trasportatrici In vitro, crizotinib a concentrazioni clinicamente rilevanti non è un inibitore della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP). Farmacocinetica in popolazioni particolari di pazienti Compromissione epatica Crizotinib è ampiamente metabolizzato nel fegato. Pazienti con compromissione epatica lieve (AST > ULN e bilirubina totale ≤ ULN oppure AST qualsiasi e bilirubina totale > ULN ma ≤ 1,5 volte l’ULN), moderata (AST qualsiasi e bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN e ≤ 3 volte l’ULN) o severa (AST qualsiasi e bilirubina totale > 3 volte l’ULN), funzionalità epatica compromessa o normale (AST e bilirubina totale ≤ ULN), che erano controlli associati alla compromissione epatica lieve o moderata, sono stati arruolati in uno studio clinico in aperto non randomizzato (Studio 1012), in base alla classificazione del NCI. Dopo la somministrazione di crizotinib 250 mg due volte al giorno, i pazienti con compromissione epatica lieve (N=10) hanno mostrato un’esposizione sistemica a crizotinib allo stato stazionario (steady state) simile a quella dei pazienti con funzionalità epatica normale (N=8), con rapporti delle medie geometriche per l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo come esposizione giornaliera allo stato stazionario (steady state) (AUCdie) e Cmax pari rispettivamente al 91,1% e al 91,2%. Per i pazienti con compromissione epatica lieve, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale. Dopo la somministrazione di crizotinib 200 mg due volte al giorno, i pazienti con compromissione epatica moderata (N=8) hanno mostrato un’esposizione sistemica a crizotinib superiore rispett

41 quella dei pazienti con funzionalità epatica normale (N=9) allo stesso livello di dose, con rapporti delle medie geometriche per AUCdie e Cmax pari, rispettivamente, al 150% e al 144%. Tuttavia, l’esposizione sistemica a crizotinib in pazienti con compromissione epatica moderata alla dose di 200 mg due volte al giorno era paragonabile a quella osservata in pazienti con funzionalità epatica normale a una dose di 250 mg due volte al giorno, con rapporti delle medie geometriche per AUCdie e Cmax pari, rispettivamente, al 114% e al 109%. I parametri di esposizione sistemica a crizotinib AUCdie e Cmax nei pazienti con compromissione epatica severa (N=6) che assumevano una dose di crizotinib pari a 250 mg una volta al giorno erano all’incirca pari rispettivamente al 64,7% e al 72,6% di quelli dei pazienti con funzionalità epatica normale che ricevevano una dose di 250 mg due volte al giorno. Quando si somministra crizotinib a pazienti con compromissione epatica moderata o severa, si raccomanda un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione renale Negli studi 1001 e 1005 a braccio unico sono stati arruolati pazienti con danno renale lieve (60 ≤ CLcr < 90 mL/min) e moderata (30 ≤ CLcr < 60 mL/min). È stato valutato l'effetto della funzionalità renale secondo la CLcr al basale sulle concentrazioni di valle (Ctrough, ss) osservate allo stato stazionario (steady state) di crizotinib. Nello studio 1001, la media geometrica aggiustata della Ctrough, ss plasmatica nei pazienti con danno renale lieve (N=35) e moderato (N=8) era maggiore rispettivamente del 5,1% e dell'11% rispetto a quanto rilevato nei pazienti con funzionalità renale normale. Nello studio 1005, la Ctrough, ss media geometrica aggiustata di crizotinib nei gruppi affetti da compromissione renale lieve (N=191) e moderata (N=65) era maggiore rispettivamente del 9,1% e del 15% rispetto a quanto rilevato nei pazienti con funzione renale normale. Inoltre, l'analisi della farmacocinetica di popolazione basata sui dati provenienti dagli studi 1001, 1005 e 1007 indicava che la CLcr non aveva avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di crizotinib. A causa della lieve entità degli aumenti dell’esposizione al crizotinib (5%-15%), non è raccomandato alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti affetti da danno renale lieve o moderato. Dopo una dose singola di 250 mg in pazienti con danno renale grave (CLcr < 30 Ll/min), che non richiedono dialisi peritoneale o emodialisi, l’AUCinf e la Cmax di crizotinib sono aumentate, rispettivamente, del 79% e del 34%, rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Si raccomanda un aggiustamento della dose di crizotinib, quando crizotinib è somministrato a pazienti con compromissione renale severa, che non richiedono dialisi peritoneale o emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione pediatrica per pazienti oncologici Con un regime di dosaggio di 280 mg/m2 due volte al giorno (circa 2 volte la dose raccomandata per gli adulti), la concentrazione osservata prima della dose di crizotinib (Ctrough) allo stato stazionario è simile indipendentemente dai quartili di peso corporeo. La Ctrough media osservata allo stato stazionario nei pazienti pediatrici a 280 mg/m2 due volte al giorno è 482 ng/mL, mentre la Ctrough media osservata allo stato stazionario nei pazienti oncologici adulti alla dose di 250 mg due volte al giorno in diversi studi clinici variava da 263 a 316 ng/mL. Nei pazienti pediatrici, il peso corporeo ha un effetto significativo sulla farmacocinetica di crizotinib, con esposizioni al crizotinib inferiori osservate nei pazienti con un peso corporeo superiore. Età Secondo l'analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati di adulti provenienti dagli studi 1001, 1005 e 1007, l'età non esercita alcun effetto sulla farmacocinetica di crizotinib (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Peso corporeo e sesso Secondo l'analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati di adulti provenienti dagli studi 1001, 1005 e 1007, il peso corporeo o il sesso non provocano effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di crizotinib.

Appartenenza etnica In base all’analisi dei dati di farmacocinetica sulla popolazione degli Studi 1001, 1005 e 1007, l’area prevista sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo allo stato stazionario (steady state) (AUCss) prevista (95% IC) è stata del 23%-37% superiore nei pazienti asiatici (N=523) rispetto a quelli non asiatici (N=691). Negli studi in pazienti con NSCLC positivo per ALK in stadio avanzato (N=1.669), le seguenti reazioni avverse sono state generalmente segnalate con una differenza assoluta del ≥ 10% nei pazienti asiatici (N=753), rispetto a quelli non asiatici (N=916): transaminasi elevate, appetito ridotto, neutropenia e leucopenia. Non sono state segnalate reazioni avverse ai farmaci con una differenza assoluta ≥ 15%. Pazienti geriatrici I dati disponibili per questo sottogruppo di pazienti sono limitati (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Secondo l'analisi della farmacocinetica di popolazione condotta sui dati provenienti dagli studi 1001, 1005 e 1007, l'età non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di crizotinib. Elettrofisiologia cardiaca È stato valutato il potenziale effetto di prolungamento dell’intervallo QT di crizotinib nei pazienti con NSCLC positivo per ALK o per ROS1 che hanno ricevuto crizotinib 250 mg due volte al giorno. Sono stati effettuati ECG seriali ripetuti tre volte in seguito a somministrazione di una singola dose e allo stato stazionario (steady state), per valutare l’effetto di crizotinib sull’intervallo QT. È stato osservato un QTcF ≥ 500 msec in 34 pazienti su 1.619 (2,1%) con almeno 1 valutazione ECG post-basale e un aumento rispetto al QTcF basale ≥ 60 msec in 79 pazienti su 1.585 (5,0%) con una valutazione ECG al basale e almeno una post-basale, mediante misurazione effettuata con una macchina dotata di lettura automatica dell’ECG (vedere paragrafo 4.4). Un sottostudio ECG, nel quale sono state utilizzate misurazioni ECG manuali in cieco, è stato condotto in 52 pazienti con NSCLC ALK-positivo che hanno ricevuto crizotinib 250 mg due volte al giorno. Undici pazienti (21%) hanno registrato un aumento dal basale del valore QTcF compreso tra ≥ 30 e < 60 msec e 1 paziente (2%) ha registrato un aumento dal basale del valore QTcF ≥ 60 msec. Nessun paziente ha presentato un QTcF massimo ≥ 480 msec. All’analisi di tendenza centrale tutti i limiti superiori degli IC al 90% della variazione della media LS rispetto al basale del valore QTcF sono stati < 20 msec, in tutte le misurazioni effettuate il Giorno 1 del Ciclo 2. Un’analisi farmacodinamica/farmacocinetica ha suggerito una correlazione tra la concentrazione plasmatica di crizotinib e l’intervallo QTc. Inoltre, è stata riscontrata una diminuzione della frequenza cardiaca associata all’aumento della concentrazione plasmatica di crizotinib (vedere paragrafo 4.4), con una riduzione media massima di 17,8 battiti al minuto (bpm) dopo 8 ore al Giorno 1 del Ciclo 2.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto e nel cane fino a 3 mesi, i principali effetti sugli organi bersaglio sono stati correlati al sistema gastrointestinale (emesi, alterazioni delle feci, congestione), ematopoietico (ipocellularità midollare), cardiovascolare (blocco misto dei canali ionici, frequenza cardiaca e pressione arteriosa ridotte, aumento di LVEDP, QRS e intervalli PR e ridotta contrattilità miocardica) o riproduttivo (degenerazione dello spermatocita testicolare nella fase di pachitene, necrosi di singole cellule dei follicoli ovarici). I livelli senza osservazione di effetto avverso (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) per questi risultati sono stati o sub-terapeutici oppure fino a 1,3 volte l’esposizione clinica nell’uomo, in base all’AUC. Sono stati rilevati inoltre un effetto epatico (aumento delle transaminasi epatiche) e sulla funzionalità retinica, nonché una potenziale fosfolipidosi in molteplici organi in assenza di tossicità correlate. Crizotinib non ha mostrato attività mutagenica in vitro nei test di reversione batterica (Ames). Crizotinib ha mostrato effetti aneugenici in un test in vitro del micronucleo su cellule ovariche di criceto cinese (CHO) e in un test in vitro sull’aberrazione cromosomica dei linfociti umani. Nei linfociti umani sono stati osservati lievi aumenti delle aberrazioni cromosomiche struttural

43 concentrazioni citotossiche. Il livello senza effetti osservati (NOEL) per effetti aneugenici è stato di circa da 1,8 a 2,1 volte l’esposizione clinica nell’uomo, in base all’AUC. Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità con crizotinib. Non sono stati condotti studi specifici con crizotinib negli animali per valutare l’effetto sulla fertilità; tuttavia, si ritiene che crizotinib possa potenzialmente compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità nell’uomo in base ai risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nel ratto. Nel tratto riproduttivo maschile è stata osservata tra l’altro una degenerazione dello spermatocita testicolare nella fase di pachitene nei ratti che avevano ricevuto dosi ≥ 50 mg/kg/die per 28 giorni (circa da 1,1 a 1,3 volte l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC). Nel tratto riproduttivo femminile è stata osservata tra l’altro una necrosi di singole cellule dei follicoli ovarici di un ratto che aveva ricevuto una dose di 500 mg/kg/die per 3 giorni. Crizotinib non ha mostrato un effetto teratogeno in femmine di ratto e coniglio gravide. Nel ratto è stato osservato un aumento delle perdite post-impianto a dosi ≥ 50 mg/kg/die (circa da 0,4 a 0,5 volte l’AUC per la dose raccomandata nell’uomo), e la riduzione di peso corporeo del feto è stata considerata come evento avverso nel ratto e nel coniglio, rispettivamente con 200 e 60 mg/kg/die (circa da 1,2 a 2,0 volte l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC). È stata osservata una ridotta formazione ossea nella fase di crescita delle ossa lunghe nei ratti immaturi, in seguito a somministrazione di 150 mg/kg/die una volta al giorno per 28 giorni (circa da 3,3 a 3,9 volte l’esposizione clinica nell’uomo in base all’AUC). Non sono state considerate altre tossicità di potenziale interesse per i pazienti pediatrici in animali giovani. I risultati di uno studio in vitro di fototossicità hanno dimostrato che crizotinib può essere fototossico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

XALKORI 200 mg e 250 mg capsule rigide Contenuto della capsula Silice colloidale anidra Cellulosa microcristallina Calcio fosfato dibasico anidro Sodio amido glicolato (Tipo A) Magnesio stearato Involucro della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Ferro ossido rosso (E172) Inchiostro Gomma lacca (E904) Glicole propilenico (E1520) Potassio idrossido (E525) Ferro ossido nero (E172) XALKORI 20 mg, 50 mg e 150 mg granuli in capsule da aprire Contenuto dei granuli Alcol stearilico Polossamer

Saccarosio Talco (E553b) Ipromellosa (E464) Macrogol (E1521) Glyceril monostearato (E471) Trigliceridi a catena media Involucro della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Blu brillante (E133) o ferro ossido nero (E172) Inchiostro Gomma lacca (E904) Glicole propilenico (E1520) Potassio idrossido (E525) Ferro ossido nero (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

XALKORI 200 mg e 250 mg capsule rigide 4 anni. XALKORI 20 mg, 50 mg e 150 mg granuli in capsule da aprire 2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

XALKORI 200 mg e 250 mg capsule rigide Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione. XALKORI 20 mg, 50 mg e 150 mg granuli in capsule da aprire Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

XALKORI 200 mg e 250 mg capsule rigide Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene, contenenti 60 capsule rigide. Blister in PVC/alluminio contenente 10 capsule rigide. Ogni scatola contiene 60 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. XALKORI 20 mg, 50 mg e 150 mg granuli in capsule da aprir

XALKORI granuli è fornito in flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a prova di bambino in polipropilene e sigillo a induzione di calore in foglio di alluminio/polietilene contenente 60 capsule da aprire.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale, ad es. l’involucro delle capsule per la formulazione in granuli in capsule da aprire, devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Gli involucri vuoti delle capsule di XALKORI granuli devono essere smaltiti nei rifiuti domestici.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgio

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

XALKORI 200 mg capsule rigide EU/1/12/793/001 EU/1/12/793/002 XALKORI 250 mg capsule rigide EU/1/12/793/003 EU/1/12/793/004 XALKORI 20 mg granuli in capsule da aprire EU/1/12/793/005 XALKORI 50 mg granuli in capsule da aprire EU/1/12/793/006 XALKORI 150 mg granuli in capsule da aprire EU/1/12/793/007

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 ottobre 2012 Data del rinnovo più recente: 16 luglio 2021

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti XALKORI 200 mg e 250 mg capsule rigide Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Germania XALKORI 20 mg, 50 mg e 150 mg granuli in capsule da aprire Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgio B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).  Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio concorda con l’autorità nazionale competente il contenuto e la forma del materiale educazionale. La terminologia usata nel materiale educazionale deve essere in linea con le informazioni approvate relative al medicinale.

Dal momento della commercializzazione in poi, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve garantire che tutti gli operatori sanitari che useranno o prescriveranno XALKORI abbiano ricevuto il kit con il materiale educazionale. Il kit con il materiale educazionale deve contenere i seguenti elementi: 1. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e Foglio illustrativo. 2. Opuscolo informativo per il paziente (il cui testo è approvato dal CHMP). 3. Scheda per il paziente (il cui testo è approvato dal CHMP). L’Opuscolo informativo per il paziente deve contenere i seguenti elementi chiave: - Breve introduzione a crizotinib e lo scopo degli strumenti di minimizzazione del rischio. - Informazioni su come assumere crizotinib, compreso cosa fare se si dimentica una dose. - Descrizione degli effetti indesiderati gravi associati a crizotinib, compreso come gestirli e informare immediatamente il medico se il paziente sviluppa: o Problemi respiratori associati a polmonite/ILD o Confusione della mente, svenimento, fastidio al torace o battito cardiaco irregolare associati a bradicardia, prolungamento dell’intervallo QT e insufficienza cardiaca o Anomalie negli esami della funzionalità del fegato associate a epatotossicità o Alterazioni della vista, incluse istruzioni per valutare i sintomi visivi nella popolazione pediatrica o Disturbi dello stomaco associati a perforazione gastrointestinale - L’importanza di informare il medico, l’infermiere o il farmacista se il paziente utilizza altri medicinali. - Informazioni sul fatto che crizotinib non deve essere utilizzato durante la gravidanza e sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi sicuri (oltre ai contraccettivi orali) durante il trattamento. La Scheda per il paziente deve contenere gli elementi chiave discussi nell’Opuscolo informativo per il paziente. La Scheda separabile per il paziente deve essere mostrata agli operatori sanitari che non operano nell’équipe sanitaria del paziente.