XALUPRINE

1. Denominazione del medicinale

Xaluprine 20 mg/ml sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di sospensione contiene 20 mg di mercaptopurina monoidrato. Eccipiente(i) con effetti noti: 1 ml di sospensione contiene 3 mg di aspartame, 1 mg di metilparaidrossibenzoato (come sale di sodio), 0,5 mg di etilparaidrossibenzoato (come sale di sodio) e saccarosio (tracce). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione orale. La sospensione è di colore da rosa a marrone.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Xaluprine è indicata per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (ALL) in adulti, adolescenti e bambini.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Xaluprine deve essere somministrata sotto il controllo di un medico o altri professionisti sanitari esperti nella gestione di pazienti affetti da ALL. Posologia La dose è determinata in base a un attento monitoraggio della tossicità ematologica e deve essere attentamente adattata al singolo paziente in conformità del protocollo di trattamento applicato. A seconda della fase di trattamento, le dosi di partenza o di arrivo variano generalmente tra 25 e 75 mg/m2 di area di superficie corporea (BSA) al giorno, ma devono essere inferiori in pazienti con una ridotta o assente attività dell’enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) o nudix idrolasi-15 (NUDT15) (vedere paragrafo 4.4).

3 25 mg/m2 50 mg/m2 75 mg/m2 BSA (m2 ) Dose (mg) Volume (ml) BSA (m2 ) Dose (mg) Volume (ml) BSA (m2 ) Dose (mg) Volume (ml) 0,20 - 0,29 6 0,3 0,20 - 0,23 10 0,5 0,20 - 0,23 16 0,8 0,30 - 0,36 8 0,4 0,24 - 0,26 12 0,6 0,24 - 0,26 20 1,0 0,37 - 0,43 10 0,5 0,27 - 0,29 14 0,7 0,27 - 0,34 24 1,2 0,44 - 0,51 12 0,6 0,30 - 0,33 16 0,8 0,35 - 0,39 28 1,4 0,52 - 0,60 14 0,7 0,34 - 0,37 18 0,9 0,40 - 0,43 32 1,6 0,61 - 0,68 16 0,8 0,40 - 0,44 20 1,0 0,44 - 0,49 36 1,8 0,69 - 0,75 18 0,9 0,45 - 0,50 24 1,2 0,50 - 0,55 40 2,0 0,76 - 0,84 20 1,0 0,51 - 0,58 28 1,4 0,56 - 0,60 44 2,2 0,85 - 0,99 24 1,2 0,59 - 0,66 32 1,6 0,61 - 0,65 48 2,4 1,0 - 1,16 28 1,4 0,67 - 0,74 36 1,8 0,66 - 0,70 52 2,6 1,17 - 1,33 32 1,6 0,75 - 0,82 40 2,0 0,71 - 0,75 56 2,8 1,34 - 1,49 36 1,8 0,83 - 0,90 44 2,2 0,76 - 0,81 60 3,0 1,50 - 1,64 40 2,0 0,91 - 0,98 48 2,4 0,82 - 0,86 64 3,2 1,65 - 1,73 44 2,2 0,99 - 1,06 52 2,6 0,87 - 0,92 68 3,4 1,07 - 1,13 56 2,8 0,93 - 0,97 72 3,6 1,14 - 1,22 60 3,0 0,98 - 1,03 76 3,8 1,23 - 1,31 64 3,2 1,04 - 1,08 80 4,0 1,32 - 1,38 68 3,4 1,09 - 1,13 84 4,2 1,39 - 1,46 72 3,6 1,14 - 1,18 88 4,4 1,47 - 1,55 76 3,8 1,19 - 1,24 92 4,6 1,56 - 1,63 80 4,0 1,25 - 1,29 96 4,8 1,64 - 1,70 84 4,2 1,30 - 1,35 100 5,0 1,71 - 1,73 88 4,4 1,36 - 1,40 104 5,2 1,41 - 1,46 108 5,4 1,47 - 1,51 112 5,6 1,52 - 1,57 116 5,8 1,58 - 1,62 120 6,0 1,63 - 1,67 124 6,2 1,68 - 1,73 128 6,4 Popolazioni speciali Anziani Non sono stati condotti studi specifici su pazienti anziani. È comunque raccomandabile monitorare la funzione renale ed epatica in questi pazienti, e in caso di scompensi si deve considerare l’opportunità di ridurre la dose di Xaluprine.

Insufficienza renale Poiché la farmacocinetica della mercaptopurina non è stata studiata formalmente nell’insufficienza renale, non sono possibili raccomandazioni specifiche in merito alla dose. Poiché una funzionalità renale compromessa può avere come conseguenza una più lenta eliminazione della mercaptopurina e dei suoi metaboliti e quindi un maggiore effetto cumulativo, si devono considerare dosi iniziali ridotte in pazienti con una ridotta funzionalità renale. È necessario monitorare con attenzione i pazienti per rilevare reazioni avverse connesse alla dose. Insufficienza epatica Poiché la farmacocinetica della mercaptopurina non è stata studiata formalmente nell’insufficienza epatica, non sono possibili raccomandazioni specifiche in merito alla dose. Data la possibilità di una ridotta eliminazione della mercaptopurina, si devono considerare dosi iniziali ridotte in pazienti con una ridotta funzionalità epatica. È necessario monitorare con attenzione i pazienti per rilevare reazioni avverse connesse alla dose (vedere paragrafo 4.4). Sostituzione delle compresse con la sospensione orale e viceversa La mercaptopurina è disponibile anche in compresse. La sospensione orale e le compresse di mercaptopurina non sono bioequivalenti rispetto alla concentrazione di picco nel plasma e si raccomanda quindi un monitoraggio ematologico intensificato del paziente in caso di sostituzione delle formulazioni (vedere paragrafo 5.2). Associazione con inibitori della xantina ossidasi L’allopurinolo e altri inibitori della xantina ossidasi diminuiscono la velocità del catabolismo della mercaptopurina. In caso di somministrazione concomitante di allopurinolo e mercaptopurina è essenziale che la dose normale di mercaptopurina sia ridotta a un quarto. Altri inibitori della xantina ossidasi devono essere evitati (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con variante di TPMT La mercaptopurina è metabolizzata dall’enzima TPMT che presenta polimorfismo. I pazienti con attività del TPMT scarsa o non ereditaria sono a maggior rischio di tossicità severa derivante da dosi convenzionali di mercaptopurina e richiedono di norma una sostanziale riduzione della dose. La genotipizzazione o la fenotipizzazione del TPMT possono essere impiegate per individuare i pazienti con attività di TPMT ridotta o assente. Il test del TPMT non può sostituire il monitoraggio ematologico nei pazienti trattati con Xaluprine. La dose iniziale ottimale per pazienti con una deficienza omozigote non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con variante di NUDT15 I pazienti che hanno ereditato la variante del gene NUDT15 sono a maggiore rischio di tossicità severa da mercaptopurina (vedere paragrafo 4.4). Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.4). È possibile valutare l’opportunità di eseguire test genotipici delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia con mercaptopurina. In ogni caso, è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo. Modo di somministrazione Xaluprine deve essere somministrata per via orale e richiede il ripristino della sospensione (agitando vigorosamente per almeno 30 secondi) prima di preparare la dose. Sono fornite due siringhe dosatrici (una 1 ml e una 5 ml) per la misurazione precisa della dose prescritta della sospensione orale. Si raccomanda al professionista sanitario di indicare al paziente o alla persona che lo assiste quale siringa utilizzare per somministrare il volume corretto. Xaluprine può essere assunta con il cibo o a stomaco vuoto, ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. La dose non deve essere assunta con latte o latticini (vedere paragrafo 4.5). L’assunzione di Xaluprine deve avvenire almeno un’ora prima o due ore dopo l’assunzione di latte o latticini.

La mercaptopurina presenta una variazione diurna della farmacocinetica e dell’efficacia. La somministrazione serale può ridurre il rischio di recidive rispetto alla somministrazione mattutina. La dose giornaliera di Xaluprine deve quindi essere assunta nelle ore serali. Al fine di far giungere allo stomaco una dose adeguata è necessario assumere acqua dopo ogni dose di Xaluprine.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Uso concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Citotossicità e monitoraggio ematologico Il trattamento con mercaptopurina causa mielosoppressione, che induce leucopenia, trombocitopenia e, meno frequentemente, anemia. È necessario un attento monitoraggio dei parametri ematologici durante la terapia. Poiché il numero di leucociti e piastrine continua a ridursi dopo aver sospeso la somministrazione, si deve interrompere immediatamente il trattamento al primo segnale di un forte calo anomalo di tale numero. La mielosoppressione è reversibile purché la mercaptopurina sia sospesa tempestivamente. Pazienti con variante di TPMT I pazienti che hanno ereditato la variante del gene TPMT che comporta deficienza o assenza dell’enzima TPMT sono molto sensibili all’effetto mielosoppressivo della mercaptopurina e sono portati a sviluppare rapidamente una mielodepressione a seguito all’avvio del trattamento con mercaptopurina. Tale problema potrebbe essere aggravato dalla somministrazione concomitante di sostanze attive che inibiscono il TPMT, quali olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. In alcuni laboratori è possibile eseguire un test della deficienza di TPMT, sebbene tali test non abbiano dimostrato di individuare tutti i pazienti a rischio di grave tossicità. È pertanto necessario un attento monitoraggio delle conte delle cellule ematiche. Per i pazienti con una deficienza omozigote di TPMT sono necessarie di norma riduzioni sostanziali della dose per evitare l’insorgenza di una mielosoppressione pericolosa per la sopravvivenza. È stata riferita una possibile associazione tra una diminuita attività del TPMT e l’insorgenza di leucemie secondarie e mielodisplasie in individui trattati con mercaptopurina in combinazione con altri farmaci citotossici (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con variante di NUDT15 I pazienti che hanno ereditato la variante del gene NUDT15 sono a maggiore rischio di tossicità severa da mercaptopurina, come leucopenia precoce e alopecia, con le dosi convenzionali della terapia con tiopurine. Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.2). La frequenza di NUDT15 c.415C>T presenta una variabilità etnica pari a circa il 10% nelle persone originarie dell’Asia orientale, al 4% negli ispanici, allo 0,2% negli europei e allo 0% negli africani. In ogni caso, è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo. Immunosoppressione L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione nei pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini vivi non è raccomandata. In tutti i casi, i pazienti in fase di guarigione non dovrebbero ricevere vaccini vivi fino a quando non si ritenga che il paziente sia in grado di reagire al vaccino. L'intervallo tra la sospensione della chemioterapia e il recupero da parte del paziente della capacità di reagire al vaccino dipend

6 dall'intensità dell’effetto e dalla tipologia dei medicinali causanti immunosoppressione utilizzati, dalla malattia presente e da altri fattori. Può essere necessario ridurre il dosaggio della mercaptopurina quando questo principio attivo viene combinato ad altri medicinali la cui tossicità principale o secondaria è la mielosoppressione (vedere paragrafo 4.5). Epatotossicità Xaluprine è epatotossica ed è necessario un monitoraggio settimanale della funzionalità epatica durante la terapia. Nei pazienti con patologie epatiche preesistenti o trattati con altri farmaci potenzialmente epatotossici può essere consigliabile un monitoraggio più frequente. Si deve avvertire il paziente di sospendere immediatamente Xaluprine nel caso si renda evidente un ittero (vedere paragrafo 4.8). Tossicità renale Durante l’induzione della remissione, la rapida lisi cellulare può provocare iperuricemia e/o iperuricosuria, col rischio di nefropatia uratica; quindi devono essere monitorati i livelli di acido urico nel plasma e nell’urina. Idratazione e alcalinizzazione dell’urina possono ridurre al minimo le potenziali complicazioni renali. Pancreatite nel trattamento off-label di pazienti con malattie infiammatorie intestinali È stata riferita l’insorgenza di pancreatite con una frequenza da ≥ 1/100 a < 1/10 (“comune”) in pazienti trattati per l’indicazione non approvata di malattie infiammatorie intestinali. Mutagenesi e cancerogenesi I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva, fra cui mercaptopurina hanno un rischio aumentato di sviluppare disordini linfoproliferativi e altreneoplasie maligne , in particolare tumori della pelle (melanoma e non melanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ. L’aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell’immunosoppressione. È stato segnalato che la sospensione dell’immunosoppressione può favorire la regressione parziale dei disordini linfoproliferativi. Di conseguenza, si raccomanda cautela nella somministrazione di un regime di trattamento a base di immunosoppressori multipli (comprese le tiopurine), poiché potrebbe causare disordini linfoproliferativi alcuni con decessi. La somministrazione simultanea di una combinazione di immunosoppressori multipli aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV). Sono stati osservati incrementi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici di pazienti leucemici, in un paziente con ipernefroma che riceveva una dose non stabilita di mercaptopurina e in pazienti con malattia cronica renale trattati con dosi di 0,4 - 1,0 mg/kg/al giorno. In considerazione della sua azione sull’acido desossiribonucleico cellulare (DNA), la mercaptopurina è potenzialmente cancerogena e si deve tener conto del rischio teorico di cancerogenesi con il trattamento. È stato riportato linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti con malattia infiammatoria intestinale* trattati con azatioprina (il profarmaco di mercaptopurina) o mercaptopurina, con o senza trattamento concomitante con anticorpo anti-TNF alfa. Questo raro tipo di linfoma a cellule T ha un decorso aggressivo ed è generalmente fatale (vedere anche il paragrafo 4.8). *la malattia infiammatoria intestinale (IBD) è un’indicazione non approvata. Sindrome da attivazione macrofagica. La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è un disturbo noto e potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con malattie autoimmuni, in particolare la malattia infiammatoria intestinale (IBD) (indicazione non autorizzata), e la somministrazione di mercaptopurina potrebbe aumentare la suscettibilità allo sviluppo di questa patologia. In caso di MAS certa o sospetta la valutazione e i

7 trattamento del paziente devono iniziare il prima possibile e la terapia con mercaptopurina deve essere sospesa. I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi d’infezione, ad esempio da EBV e citomegalovirus (CMV), in quanto sono noti fattori scatenanti della MAS. Infezioni I pazienti trattati con mercaptopurina da sola o in combinazione con altri agenti immunosoppressori, come i corticosteroidi, hanno mostrato una maggiore sensibilità a infezioni virali, micotiche e batteriche, compresa infezione severa o atipica e riattivazione virale. La malattia infettiva e le complicazioni possono essere più gravi in questi pazienti rispetto a quelli non trattati. Prima di iniziare il trattamento dovrebbero essere tenute in considerazione precedenti esposizioni o infezioni da virus varicella zoster.Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, se necessaria. Valutare l’opportunità di eseguire test sierologici per l’epatite B prima di iniziare il trattamento. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, nei casi confermati positivi dai test sierologici. Nei pazienti che ricevono mercaptopurina per l’ALL sono stati segnalati casi di sepsi neutropenica. Esposizione ai raggi UV I pazienti trattati con mercaptopurina sono più sensibili alla luce del sole. L'esposizione alla luce del sole e ai raggi UV deve essere limitata, e ai pazienti deve essere raccomandato l'utilizzo di indumenti protettivi e di crema solare con un fattore di protezione elevato. Disturbi metabolici e nutrizionali Analoghi delle purine (azatioprina e mercaptopurina) possono interferire con il percorso della niacina, portando potenzialmente a una carenza di acido nicotinico (pellagra). Sono stati segnalati casi di pellagra con l’uso di analoghi delle purine, in particolare in pazienti con malattia infiammatoria cronica intestinale. La diagnosi di pellagra deve essere presa in considerazione nei pazienti con rash pigmentato localizzato (dermatite), gastroenterite o deficit neurologici, compreso deterioramento cognitivo. Si deve essere iniziare un’appropriata assistenza medica con integrazione di niacina/nicotinamide. Popolazione pediatrica Sono stati riferiti casi di ipoglicemia sintomatica in bambini con ALL che ricevevano mercaptopurina (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte dei casi riferiti hanno riguardato bambini di età inferiore a sei anni o con basso indice di massa corporea. Interazioni In caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti orali con la mercaptopurina, si raccomanda un monitoraggio rafforzato del rapporto normalizzato internazionale (INR) (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Questo medicinale contiene aspartame (E951), fonte di fenilalanina. Può essere dannoso per i pazienti affetti da fenilchetonuria. Non sono disponibili né dati non-clinici né clinici sull'uso di aspartame nei bambini al di sotto delle 12 settimane di età. Inoltre contiene metilparaidrossibenzoato di sodio ed etilparaidrossibenzoato di sodio, che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate). Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Si raccomanda di rispettare un’adeguata igiene orale in quanto l’utilizzo a lungo termine aumenta il rischio di carie dentaria.

Manipolazione sicura della sospensione I familiari e le persone incaricate dell’assistenza devono evitare il contatto di Xaluprine con la pelle e le mucose. In caso di contatto accidentale della sospensione con la pelle o le mucose, la parte deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone (vedere paragrafo 6.6).

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti del cibo sulla mercaptopurina La somministrazione di mercaptopurina con il cibo potrebbe ridurre lievemente l’esposizione sistemica, ma è improbabile che ciò abbia una rilevanza dal punto di vista clinico. Xaluprine può quindi essere assunta con il cibo o a stomaco vuoto, ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. La dose non deve essere assunta con latte o latticini poiché questi contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la mercaptopurina e potrebbe quindi causare una riduzione delle concentrazioni di mercaptopurina nel plasma. Effetti della mercaptopurina su altri medicinali Vaccini La somministrazione concomitante del vaccino contro la febbre gialla è controindicata, a causa del rischio di malattia fatale nei pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.3). L’immunizzazione con altri vaccini derivanti da organismo vivo non è raccomandata nei soggetti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti È stata riferita inibizione dell’effetto anticoagulante del warfarin in concomitanza all’assunzione della mercaptopurina. In caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti orali si raccomanda il monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR). Antiepilettici Gli agenti citotossici possono ridurre l’assorbimento intestinale di fenitoina. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di fenitoina. È possibile anche un’alterazione dei livelli di altri medicinali antiepilettici. I livelli sierici di antiepilettici devono essere attentamente monitorati durante la terapia con Xaluprine, provvedendo agli aggiustamenti della dose eventualmente necessari. Effetti di altri medicinali sulla mercaptopurina Allopurinolo/ossipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantina ossidasi L'attività della xantina ossidasi viene inibita da allopurinolo, ossipurinolo e tiopurinolo, causando una conversione ridotta dell'acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6-tiourico biologicamente inattivo. Quando Xaluprine viene somministrata in concomitanza con l’allopurinolo è essenziale ridurre la dose di Xaluprine a un quarto rispetto a quella abituale, perché l’allopurinolo riduce la velocità di metabolismo della mercaptopurina tramite xantina ossidasi. Anche altri inibitori della xantina ossidasi, quale il febuxostat, possono ridurre il metabolismo della mercaptopurina e la somministrazione concomitante non è raccomandata in quanto i dati sono insufficienti per determinare una adeguata riduzione della dose. Aminosalicilati Poiché vi sono evidenze in vitro che i derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l’enzima TPMT, che metabolizza la mercaptopurina, questi devono essere somministrati con cautela ai pazienti che sono contemporaneamente in terapia con Xaluprine (vedere paragrafo 4.4). Infliximab Sono state osservate interazioni tra azatioprina, un profarmaco della mercaptopurina, e infliximab. I pazienti trattati con azatioprina hanno manifestato aumenti transitori dei livelli di 6-TGN (nucleotide 6-tioguanina, un metabolita attivo dell’azatioprina) e diminuzioni della conta media dei leucociti nell

9 prime settimane successive all’infusione di infliximab, che sono tornati ai livelli precedenti dopo 3 mesi. Metotrexato Il metotrexato (20 mg/m2 per via orale) ha aumentato l’esposizione alla mercaptopurina (area sotto la curva, AUC) di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m2 per via endovenosa) ha aumentato l’AUC della mercaptopurina rispettivamente del 69% e del 93%. Quando somministrata in concomitanza con metotrexato ad alte dosi, può essere necessario un adeguamento della dose di mercaptopurina. Ribavirina La ribavirina inibisce l'enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), portando a una produzione inferiore dei nucleotidi della tioguanina (TGN) attivi. Sono stati segnalati casi di mielosoppressione severa a seguito dalla somministrazione concomitante di un profarmaco composto da mercaptopurina e ribavirina; pertanto si sconsiglia la somministrazione concomitante di ribavirina e mercaptopurina (vedere paragrafo 5.2). Agenti mielosoppressori Quando la mercaptopurina è combinata ad altri agenti mielosoppressori, è necessario prestare attenzione; potrebbero essere necessarie riduzioni delle dosi in base al monitoraggio ematologico (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione in uomini e donne Le prove della teratogenicità della mercaptopurina nell’uomo sono incerte. Uomini e donne sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci, durante il trattamento e per rispettivamente almeno tre e sei mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose. Studi nell’animale indicano effetti embriotossici ed embrioletali (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Xaluprine non deve essere somministrata a pazienti in gravidanza o con probabilità di essere in gravidanza senza un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Sono stati riferiti nascite premature e basso peso alla nascita in seguito a esposizione materna alla mercaptopurina. Sono stati riportati anche anomalie congenite e aborti spontanei a seguito di esposizione materna o paterna. A seguito del trattamento della madre con mercatopurina in associazione con altri agenti chemioterapici sono state riferite anomalie congenite multiple. Uno studio epidemiologico più recente indica che non vi è un rischio aumentato di nascite premature, basso peso alla nascita a termine o anomalie congenite nelle donne esposte alla mercaptopurina durante la gravidanza. Si raccomanda di monitorare i neonati delle donne esposte alla mercaptopurina durante la gravidanza per eventuali disturbi ematologici e del sistema immunitario. Occasionalmente è stata segnalata colestasi gravidica in associazione alla terapia con azatioprina (un profarmaco della mercaptopurina). Se viene confermata la colestasi gravidica, deve essere effettuata un’attenta valutazione del beneficio per la madre e dell’impatto sul feto. Allattamento La mercaptopurina è stata rilevata nel colostro e nel latte di donne in trattamento con azatioprina; pertanto, le donne che assumono Xaluprine non devono allattare al seno. Fertilità Non è noto l’effetto della mercaptopurina sulla fertilità nell’uomo, ma sono state riferite gravidanze portate a termine con successo dopo il trattamento della madre o del padre durante l’infanzi

10 l’adolescenza. Una oligospermia transitoria profonda è stata riferita a seguito di esposizione alla mercaptopurina in associazione con corticosteroidi.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Sulla base della farmacologia del principio attivo non è possibile prevedere un effetto negativo su tali attività.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Il principale effetto indesiderato della terapia con mercaptopurina è la mielosoppressione che induce leucopenia e trombocitopenia. Per la mercaptopurina c’è una carenza di documentazione clinica moderna che possa servire a supporto per la determinazione accurata della frequenza degli effetti indesiderati. Elenco in forma di tabella delle reazioni avverse I seguenti eventi sono stati individuati quali reazioni avverse. Le reazioni avverse sono riportate per classe di organi e sistemi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Classe di organi e sistemi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Non comune Infezioni batteriche e virali, infezioni associate a neutropenia Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Raro Neoplasie, fra cui disordini linfoproliferativi, tumori della pelle (melanomi e non melanomi), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ (vedere paragrafo 4.4). Molto raro Leucemia secondaria e mielodisplasia Non nota Linfoma epatosplenico a cellule T* (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Mielosoppressione; leucopenia e trombocitopenia Comune Anemia Disturbi del sistema immunitario Non comune Artralgia; rash cutaneo; febbre da farmaco Raro Edema facciale Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Anoressia Non nota Ipoglicemia† , pellagra (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali Comune Diarrea, vomito, nausea, pancreatite* Non comune Ulcerazioni del cavo orale Raro Pancreatit

Classe di organi e sistemi Frequenza Reazione avversa Molto raro Ulcere a livello intestinale Non nota Stomatite, cheilite Patologie epatobiliari Comune Stasi biliare, epatotossicità Non comune Necrosi epatica Non nota Ipertensione portale*, iperplasia rigenerativa nodulare*, sindrome ostruttiva sinusoidale* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro Alopecia Non nota Reazione di fotosensibilità, eritema nodoso Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Raro Oligospermia transitoria Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota Infiammazione della mucosa Esami diagnostici Non nota Fattori di coagulazione diminuiti * In pazienti con malattia infiammatoria intestinale (IBD), un’indicazione non approvata. † Nella popolazione pediatrica. Descrizione di reazioni avverse selezionate La mercaptopurina è epatotossica negli animali e nell’uomo. I reperti istologici nell’uomo hanno mostrato necrosi epatica e stasi biliare. L’incidenza di fenomeni tossici a carico del fegato è molto variabile e può verificarsi a qualsiasi dose, ma più frequentemente quando si supera la dose raccomandata. Il monitoraggio della funzionalità epatica può permettere di scoprire precocemente l’insorgenza di tossicità epatica, che è comunque reversibile se viene subito sospesa la somministrazione della mercaptopurina. Si sono tuttavia verificati casi di danno epatico irreversibile con esito letale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni I primi sintomi di avvenuto sovradosaggio possono essere effetti gastrointestinali, comprendenti nausea, vomito e diarrea, e anoressia. L’effetto tossico principale è sul midollo osseo, che comporta mielosoppressione. La tossicità ematica è probabilmente più intensa per il sovradosaggio cronico che non dopo somministrazione singola di Xaluprine. Possono anche comparire disfunzione epatica e gastroenterite. Il rischio di sovradosaggio aumenta anche quando la mercaptopurina si somministra insieme a inibitori della xantina ossidasi (vedere paragrafo 4.5). Trattamento Non essendo conosciuto alcun antidoto, si deve monitorare attentamente il quadro ematico ed attuare misure di supporto generali insieme a opportune trasfusioni ematiche se ritenute necessarie. Nel caso di sovradosaggio con mercaptopurina, misure attive (quali l’uso di carbone attivato o lavanda gastrica) possono non essere efficaci, a meno che le procedure non siano iniziate entro 60 minuti dalla ingestione.

12

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della purina; codice ATC: L01BB02 Meccanismo d’azione La mercaptopurina è un pro-farmaco inattivo che agisce come antagonista della purina, ma per dar luogo a citotossicità richiede l’uptake cellulare e l’anabolismo intracellulare ai nucleotidi della tioguanina. I metaboliti della mercaptopurina inibiscono la sintesi de novo delle purine e le interconversioni dei nucleotidi purinici. I nucleotidi della tioguanina sono anche incorporati negli acidi nucleici e questo contribuisce agli effetti citotossici del principio attivo. Generalmente esiste una resistenza crociata tra la mercaptopurina e la 6-tioguanina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La biodisponibilità della mercaptopurina orale mostra una considerevole variabilità inter-individuale, che probabilmente deriva dal suo metabolismo di first-pass (primo passaggio). In seguito alla somministrazione orale di una dose di 75 mg/m2 a 7 pazienti pediatrici, la biodisponibilità è stata in media il 16% della dose somministrata, con un range dal 5 al 37%. In uno studio comparativo di biodisponibilità in volontari adulti sani (n=60), 50 mg di Xaluprine sospensione orale si sono dimostrati bioequivalenti alla compressa da 50 mg di riferimento per AUC, ma non per Cmax. La media (90% CI) della Cmax con la sospensione orale era più alta del 39% (22% - 58%) rispetto alla compressa, sebbene vi fosse una minore variabilità inter-individuale (%C.V) con la sospensione orale (46%) che con la compressa (69%). Biotrasformazione L’anabolismo intracellulare della mercaptopurina è catalizzato da vari enzimi, che formano nucleotidi della tioguanina (TGN), con la formazione di vari TGN intermedi. La prima fase è una reazione catabolica avviata dall’ipoxantina-guanina fosforibolsiltransferasi, che porta alla formazione della tioinosina monofosfato (TIMP). Nelle fasi successive vengono coinvolti gli enzimi inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH) e guanosina monofosfato sintetasi. La mercaptopurina è anche soggetta a S-metilazione catalizzata dall’enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT), che porta alla formazione della metilmercaptopurina, che è inattiva. L’enzima TPMT catalizza anche la Smetilazione del principale metabolita nucleotidico TIMP, a formare la metiltioinosina monofosfato(mTIMP). TIMP e mTIMP sono entrambi inibitori della fosforibosilpirofosfato amidotransferasi, un enzima importante nella sintesi de novo delle purine. La xantina ossidasi è il principale enzima catabolico e converte la mercaptopurina nel metabolita inattivo, l’acido 6-tiourico, che viene escreto nelle urine. Approssimativamente il 7% della dose orale viene eliminato come mercaptopurina inalterata entro 12 ore dalla somministrazione del farmaco. Eliminazione L’emivita di eliminazione della mercaptopurina è di 90 ± 30 minuti, ma i metaboliti attivi hanno una emivita più lunga (approssimativamente 5 ore) rispetto al composto precursore. La clearance apparente totale è di 4832 ± 2562 ml/min/m2 . Il passaggio della mercaptopurina nel liquido cerebrospinale è scarso. La principale via di eliminazione della mercaptopurina è la trasformazione metabolica.

13

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Genotossicità Come altri metaboliti, la mercaptopurina è mutagena e causa aberrazioni cromosomiche in vitro e in vivo nel topo e nel ratto. Cancerogenicità In considerazione del suo potenziale genotossico, la mercaptopurina è potenzialmente cancerogena. Teratogenicità La mercaptopurina, a dosi non tossiche per la madre, causa embrioletalità e gravi effetti teratogeni nel topo, ratto, criceto e coniglio. In tutte le specie il grado di embriotossicità e il tipo di malformazioni dipendono dalla dose e dal periodo di gestazione al momento della somministrazione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Gomma xanthan Aspartame (E951) Succo di lampone concentrato Saccarosio Metilparaidrossibenzoato di sodio (E219) Etilparaidrossibenzoato di sodio (E215) Potassio sorbato (E202) Sodio idrossido (regolatore di pH) Acqua purificata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

18 mesi Dopo la prima apertura: 56 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Tenere il flacone ben chiuso (vedere paragrafo 6).

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro ambrato di tipo III con sigillo antimanomissione e chiusura a prova di bambino (polietilene ad alta densità con rivestimento in polietilene espanso) contenente 100 ml di sospensione orale. Ogni confezione contiene un flacone, un adattatore per flacone in polietilene a bassa densità e 2 siringhe dosatrici (una siringa graduata da 1 ml e una graduata da 5 ml).

14

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Manipolazione sicura Per la manipolazione di Xaluprine è necessario lavarsi le mani prima e dopo la somministrazione di una dose. Al fine di ridurre il rischio di esposizione, i genitori e le persone incaricate dell’assistenza devono indossare guanti monouso ogniqualvolta maneggiano Xaluprine. Evitare il contatto di Xaluprine con la pelle e le mucose. In caso di contatto accidentale di Xaluprine con la pelle o le mucose, la parte deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Eventuali fuoriuscite devono essere pulite immediatamente. Le donne in stato di gravidanza, in allattamento o che pianificano una gravidanza non devono maneggiare Xaluprine. Si devono avvertire i genitori, le persone incaricate dell’assistenza e i pazienti di tenere Xaluprine fuori dalla portata e dalla vista dei bambini, preferibilmente sotto chiave. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere l’integrità del prodotto e ridurre al minimo il rischio di fuoriuscite accidentali. Agitare vigorosamente il flacone per almeno 30 secondi per assicurarsi che la sospensione orale sia ben miscelata. Smaltimento Xaluprine è citotossico. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil am Rhein Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 09 marzo 2012 Data del rinnovo più recente: 18 novembre 2016

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’ Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Pronav Clinical Ltd. Unit 5 Dublin Road Business Park Carraroe, Sligo F91 D439 Irlanda Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7 della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Non pertinente.