XELJANZ

1. Denominazione del medicinale

XELJANZ 5 mg compresse rivestite con film XELJANZ 10 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

XELJANZ 5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene tofacitinib citrato, equivalente a 5 mg di tofacitinib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 59,44 mg di lattosio. XELJANZ 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene tofacitinib citrato, equivalente a 10 mg di tofacitinib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 118,88 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa) XELJANZ 5 mg compresse rivestite con film Compressa rotonda e bianca del diametro di 7,9 mm, con impresso "Pfizer" da un lato e "JKI 5" dall’altro. XELJANZ 10 mg compresse rivestite con film Compressa rotonda blu del diametro di 9,5 mm, con impresso "Pfizer" da un lato e "JKI 10" dall’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Artrite reumatoide Tofacitinib in associazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) in fase attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti ad uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) (vedere paragrafo 5.1). Tofacitinib può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX non è appropriato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Artrite psoriasica Tofacitinib in associazione a MTX è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva (PsA) in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti ad una precedente terapia con un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) (vedere paragrafo 5.1).

Spondilite anchilosante Tofacitinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante (SA) attiva che hanno risposto in modo inadeguato alla terapia convenzionale. Colite ulcerosa Tofacitinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da colite ulcerosa (CU) attiva da moderata a severa che hanno manifestato una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono intolleranti alla terapia convenzionale o a un agente biologico (vedere paragrafo 5.1). Artrite idiopatica giovanile (JIA) Tofacitinib è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare in fase attiva (poliartrite con fattore reumatoide positivo [RF+] o negativo [RF-] e oligoartrite estesa) e dell’artrite psoriasica (PsA) giovanile in pazienti di età pari o superiore a 2 anni, che hanno risposto in modo inadeguato alla precedente terapia con DMARD. Tofacitinib può essere somministrato in associazione con metotrexato (MTX) o in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per le quali è indicato tofacitinib. Posologia Artrite reumatoide e artrite psoriasica La dose raccomandata è compresse rivestite con film da 5 mg somministrate due volte al giorno. Tale dose non deve essere superata. Non è richiesta alcuna modifica di dose quando usato in associazione a MTX Per informazioni sul passaggio da tofacitinib compresse rivestite con film a tofacitinib compresse a rilascio prolungato vedere la Tabella 1. Tabella 1: Passaggio da tofacitinib compresse rivestite con film a tofacitinib compresse a rilascio prolungato, e viceversa Passaggio da tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film a tofacitinib 11 mg compresse a rilascio prolungato e viceversaa Il trattamento con tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno e il trattamento con tofacitinib 11 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno possono essere scambiati tra loro il giorno successivo all’ultima dose di uno dei trattamenti. a Vedere paragrafo 5.2 per il confronto della farmacocinetica delle formulazioni a rilascio prolungato e rivestite con film. Spondilite anchilosante La dose raccomandata di tofacitinib è di 5 mg somministrati due volte al giorno.

Colite ulcerosa Trattamento di induzione La dose raccomandata è di 10 mg somministrati per via orale due volte al giorno per l’induzione per 8 settimane. Per i pazienti che non raggiungono un adeguato beneficio terapeutico entro la settimana 8, la dose di induzione di 10 mg due volte al giorno può essere prorogata di altre 8 settimane (16 settimane totali), proseguendo con 5 mg due volte al giorno per il mantenimento. La terapia di induzione con tofacitinib deve essere interrotta in tutti i pazienti che non manifestano beneficio terapeutico entro la settimana 16. Trattamento di mantenimento La dose raccomandata per il trattamento di mantenimento è tofacitinib 5 mg somministrato per via orale due volte al giorno. Tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento non è raccomandato nei pazienti affetti da CU che presentano fattori di rischio noti per tromboembolismo venoso (TEV), eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e tumori maligni, a meno che non esista alcun trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei pazienti affetti da CU che non presentano un rischio aumentato di TEV, MACE e tumori maligni (vedere paragrafo 4.4), può essere preso in considerazione tofacitinib 10 mg per via orale due volte al giorno se il paziente manifesta una riduzione della risposta a tofacitinib 5 mg due volte al giorno e non ha risposto a opzioni di trattamento alternative per la colite ulcerosa, come il trattamento con un inibitore del fattore di necrosi tumorale (inibitore del TNF). Tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento deve essere usato per la durata più breve possibile. Deve essere somministrata la dose più bassa possibile che sia efficace per il mantenimento della risposta. Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con tofacitinib, è possibile ridurre e/o sospendere l’assunzione di corticosteroidi secondo lo standard di cura. Ritrattamento nella CU Se la terapia viene interrotta, è possibile prendere in considerazione la ripresa del trattamento con tofacitinib. Se si è verificata una perdita di risposta, è possibile prendere in considerazione la reinduzione con tofacitinib 10 mg due volte al giorno. Il periodo di interruzione del trattamento negli studi clinici è stato prorogato sino a 1 anno. L’efficacia può essere recuperata con 8 settimane di terapia con 10 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). JIA poliarticolare e PsA giovanile (bambini di età compresa tra 2 e 18 anni) Tofacitinib può essere somministrato in monoterapia o in associazione a MTX. La dose raccomandata nei pazienti di età pari o superiore a 2 anni si basa sulle seguenti categorie di peso: Tabella 2: Dose di tofacitinib per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare e PsA giovanile di età pari o superiore a due anni Peso corporeo (kg) Posologia 10 - < 20 3,2 mg (3,2 mL di soluzione orale) due volte al giorno 20 - < 40 4 mg (4 mL di soluzione orale) due volte al giorno ≥ 40 5 mg (5 mL di soluzione orale o 5 mg compressa rivestita con film) due volte al giorn

I pazienti che pesano ≥ 40 kg trattati con tofacitinib 5 mL soluzione orale due volte al giorno possono passare a tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno. I pazienti che pesano < 40 kg non possono abbandonare la soluzione orale di tofacitinib per passare alle compresse rivestite con film. Sospensione e interruzione del trattamento negli adulti e nei pazienti pediatrici Il trattamento con tofacitinib deve essere sospeso se un paziente sviluppa un’infezione grave fino a quando l’infezione non si sia risolta. Può essere necessaria l’interruzione del trattamento per la gestione delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio relative alla dose, tra cui linfopenia, neutropenia e anemia. Come descritto nelle Tabelle 3, 4 e 5 sottostanti, le raccomandazioni per una interruzione temporanea o permanente del trattamento sono fatte in relazione alla severità delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti con una conta linfocitaria assoluta (ALC) inferiore a 750 cellule/mm3 . Tabella 3: Bassa conta linfocitaria assoluta Bassa conta linfocitaria assoluta (ALC) (vedere paragrafo 4.4) Valore di laboratorio (cellule/mm3 ) Raccomandazione ALC maggiore o uguale a 750 La dose deve essere mantenuta. ALC 500-750 Per riduzioni persistenti in questo intervallo (2 valori consecutivi in questo intervallo agli esami di routine) la somministrazione deve essere ridotta o sospesa. Per i pazienti che ricevono tofacitinib 10 mg due volte al giorno, il dosaggio deve essere ridotto a tofacitinib 5 mg due volte al giorno. Per i pazienti che ricevono tofacitinib 5 mg due volte al giorno, la somministrazione deve essere interrotta. Quando l’ALC è maggiore di 750, il trattamento deve essere ripreso in base alle indicazioni cliniche. ALC minore di 500 Se il valore di laboratorio è confermato da un test ripetuto entro 7 giorni, la somministrazione deve essere interrotta. Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti adulti con una conta assoluta dei neutrofili (ANC – Absolute Neutrophil Count) inferiore a 1 000 cellule/mm3 . Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici con una conta assoluta dei neutrofili (ANC – Absolute Neutrophil Count) inferiore a 1 200 cellule/mm3 .

Tabella 4 : Bassa conta assoluta dei neutrofili Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC) (vedere paragrafo 4.4) Valore di laboratorio (cellule/mm3 ) Raccomandazione ANC maggiore di 1 000 La dose deve essere mantenuta. ANC 500-1 000 Per riduzioni persistenti in questo intervallo (2 valori consecutivi in questo intervallo agli esami di routine), la somministrazione deve essere ridotta o sospesa. Per i pazienti che ricevono tofacitinib 10 mg due volte al giorno, il dosaggio deve essere ridotto a tofacitinib 5 mg due volte al giorno. Per i pazienti che ricevono tofacitinib 5 mg due volte al giorno, la somministrazione deve essere interrotta. Quando l’ANC è maggiore di 1 000, il trattamento deve essere ripreso in base alle indicazioni cliniche. ANC inferiore a 500 Se il valore di laboratorio è confermato da un test ripetuto entro 7 giorni, la somministrazione deve essere interrotta. Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti adulti con emoglobina inferiore a 9 g/dL. Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici con emoglobina inferiore a 10 g/dL. Tabella 5 : Basso valore dell’emoglobina Basso valore dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4) Valore di laboratorio (g/dL) Raccomandazione Riduzione inferiore o uguale a 2 g/dL e valore superiore o uguale a 9,0 g/dL La dose deve essere mantenuta. Riduzione superiore a 2 g/dL o valore inferiore a 8,0 g/dL (confermata da test ripetuti) La somministrazione deve essere sospesa fino a quando i valori di emoglobina non si siano normalizzati. Interazioni La dose totale giornaliera di tofacitinib deve essere dimezzata nei pazienti che ricevono i potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (ad es. ketoconazolo) e nei pazienti che ricevono 1 o più medicinali concomitanti che provocano sia una moderata inibizione di CYP3A4 sia una potente inibizione di CYP2C19 (ad es. fluconazolo) (vedere paragrafo 4.5) come segue:  La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg una volta al giorno in pazienti che assumono 5 mg due volte al giorno (pazienti adulti e pediatrici).  La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg due volte al giorno in pazienti che assumono 10 mg due volte al giorno (pazienti adulti). Solo nei pazienti pediatrici: i dati disponibili suggeriscono che un miglioramento clinico si osserva in 18 settimane dall’inizio del trattamento con tofacitinib. La prosecuzione della terapia deve essere attentamente riconsiderata nel paziente che non presenta miglioramenti clinici entro tale periodo.

Sospensione del trattamento nella SA I dati disponibili suggeriscono che un miglioramento clinico si osserva nella SA entro 16 settimane dall’inizio del trattamento con tofacitinib. La prosecuzione della terapia deve essere attentamente riconsiderata in un paziente che non presenta miglioramenti clinici entro tale periodo. Popolazioni speciali Anziani Non è necessaria alcuna modifica di dose in pazienti di età pari o superiore ai 65 anni. Sono disponibili dati limitati in pazienti di età pari o superiore ai 75 anni. Vedere paragrafo 4.4 per l’Uso in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Compromissione epatica Tabella 6: Modifica di dose per compromissione epatica Categoria di compromissione epatica Classificazione Modifica di dose nella compromissione epatica per compresse a dosaggio diverso Lieve Child Pugh A Non è necessaria alcuna modifica di dose. Moderata Child Pugh B La dose deve essere ridotta a 5 mg una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità epatica è di 5 mg due volte al giorno. La dose deve essere ridotta a 5 mg due volte al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità epatica è di 10 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). Severa Child Pugh C Tofacitinib non deve essere usato in pazienti affetti da severacompromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Tabella 7: Modifica di dose per compromissione renale Categoria di compromissione renale Clearance della creatinina Modifica di dose nella compromissione renale per compresse a dosaggio diverso Lieve 50-80 mL/min Non è necessaria alcuna modifica di dose. Moderata 30-49mL/min Non è necessaria alcuna modifica di dose. Severa(compresi i pazienti sottoposti a emodialisi) <30 mL/min La dose deve essere ridotta a 5 mg una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità renale è di 5 mg due volte al giorno. La dose deve essere ridotta a 5mg due volte al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità renale è di 10mg due volte al giorno. I pazienti affetti da compromissione renale severadevono mantenere una dose ridotta anche dopo l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatric

La sicurezza e l’efficacia di tofacitinb nei bambini di età inferiore a 2 anni con JIA poliarticolare e PsA giovanile non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. La sicurezza e l'efficacia di tofacitinib nei bambini di età inferiore a 18 anni con altre indicazioni (ad es. colite ulcerosa) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Tofacitinib viene somministrato per via orale con o senza cibo. Per i pazienti che hanno difficoltà nella deglutizione, le compresse di tofacitinib possono essere frantumate e assunte con acqua.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Tubercolosi (TB) attiva, infezioni gravi come sepsi o infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).  Compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).  Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tofacitinib deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate nei pazienti: - di età pari o superiore a 65 anni; - con anamnesi di malattia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio cardiovascolare (fumatori o coloro che in passato hanno fumato per lungo tempo); - con fattori di rischio per tumori maligni (ad es. tumore maligno in corso o anamnesi di tumore maligno). Uso in pazienti di età pari o superiore a 65 anni In considerazione dell’aumento del rischio di infezioni gravi, infarto miocardico, tumori maligni e mortalità per tutte le cause con tofacitinib in pazienti di età pari o superiore a 65 anni, tofacitinib deve essere usato in questi pazienti solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere ulteriori dettagli di seguito nei paragrafi 4.4 e 5.1). Associazione con altre terapie Tofacitinib non è stato studiato e deve essere evitato in associazione a farmaci biologici, come antagonisti del TNF, antagonisti dell’interleuchina (IL)-1R, antagonisti dell’IL-6R, anticorpi monoclonali anti-CD20, antagonisti dell’IL-17, antagonisti dell’IL-12/IL-23, anti-integrine, modulatori selettivi della co-stimolazione e immunosoppressori potenti, come azatioprina, 6mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus, a causa del possibile aumento dell’immunosoppressione e dell’aumentato rischio di infezione. Negli studi clinici sull’AR, vi è stata un’incidenza maggiore di eventi avversi per l’associazione di tofacitinib a MTX, rispetto a tofacitinib in monoterapia. L’uso di tofacitinib in associazione a inibitori della fosfodiesterasi 4 non è stato esaminato negli studi clinici su tofacitinib. Tromboembolismo venoso (TEV) Eventi gravi di TEV, tra cui embolia polmonare (EP), alcuni dei quali fatali, trombosi dei seni venos

9 cerebrali (CVST) e trombosi venosa profonda (TVP), sono stati osservati in pazienti che assumevano tofacitinib (vedere Tabella 8 nel paragrafo 4.8). In uno studio randomizzato di sicurezza successivo all’autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un aumento del rischio di TEV dose-dipendente con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). In un’analisi esplorativa a posteriori (post hoc) condotta nell’ambito di questo studio, in pazienti con fattori di rischio di TEV noti, insorgenze di TEV successive sono state osservate più frequentemente nei pazienti trattati con tofacitinib che, a 12 mesi di trattamento, presentavano un livello di D-dimero ≥ 2 volte l’ULN, rispetto a quelli con livello di D‑dimero < 2 volte l’ULN; ciò non è stato rilevato nei pazienti trattati con inibitori del TNF. L’interpretazione è limitata dal basso numero di eventi di TEV e dalla disponibilità limitata del test del D-dimero (valutato solo al basale, al mese 12 e alla fine dello studio). Nei pazienti che non hanno manifestato un TEV durante lo studio, i livelli medi di D-dimero erano significativamente ridotti al mese 12 rispetto al basale in tutti i bracci di trattamento. Tuttavia, sono stati osservati livelli di D-dimero ≥ 2 volte l’ULN al mese 12 in circa il 30% dei pazienti senza successivi eventi di TEV, a indicare una specificità limitata del test del D-dimero in questo studio. Tofacitinib 10 mg due volte al giorno per il trattamento di mantenimento non è raccomandato nei pazienti affetti da CU che presentano fattori di rischio noti di TEV, MACE e tumori maligni, a meno che non esista alcun trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare o per tumori maligni (vedere anche paragrafo 4.4 “Eventi avversi cardiovascolari maggiori (tra cui infarto del miocardio)” e “Tumori maligni e disordini linfoproliferativi”), tofacitinib deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate. Nei pazienti con fattori di rischio di TEV diversi dai fattori di rischio di MACE o tumori maligni, tofacitinib deve essere usato con cautela. I fattori di rischio di TEV diversi dai fattori di rischio di MACE o tumori maligni comprendono TEV precedente, pazienti sottoposti a un intervento chirurgico maggiore, immobilizzazione, uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, disturbo ereditario della coagulazione. Durante il trattamento con tofacitinib, i pazienti devono essere sottoposti periodicamente a nuova valutazione per determinare eventuali variazioni del rischio di TEV. Per i pazienti affetti da artrite reumatoide con fattori di rischio di TEV noti, prendere in considerazione di analizzare i livelli di D-dimero dopo circa 12 mesi di trattamento. Qualora il risultato del test del Ddimero sia ≥ 2 volte l’ULN, accertarsi che i benefici clinici siano superiori ai rischi prima di prendere una decisione in merito alla prosecuzione del trattamento con tofacitinib. Valutare tempestivamente i pazienti con segni e sintomi di TEV e interrompere la somministrazione di tofacitinib nei pazienti con sospetto TEV, indipendentemente dalla dose o dall’indicazione. Trombosi venosa retinica Nei pazienti in trattamento con tofacitinib è stata riportata trombosi venosa retinica (TVR) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente a un medico nel caso in cui manifestino sintomi indicativi di TVR. Infezioni gravi Sono state riportate infezioni gravi e talvolta fatali, causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi, virus o altri patogeni opportunisti, in pazienti in trattamento con tofacitinib (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di infezioni opportunistiche è più alto nelle regioni geografiche dell’Asia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti affetti da artrite reumatoide che assumono corticosteroidi possono essere predisposti a infezioni. Tofacitinib non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni localizzate.

Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti:  con infezioni ricorrenti,  con una anamnesi di infezione grave o opportunistica,  che hanno vissuto o viaggiato in aree di micosi endemica,  che hanno condizioni di base che possano predisporre all’infezione, I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di infezione durante e dopo il trattamento con tofacitinib. Il trattamento deve essere interrotto se un paziente sviluppa un’infezione grave, un’infezione opportunistica o sepsi. Un paziente che sviluppa una nuova infezione durante il trattamento con tofacitinib deve essere sottoposto ad esami diagnostici tempestivi e completi, adeguati al paziente immunocompromesso, deve essere avviata un’appropriata terapia antibiotica e il paziente deve essere attentamente monitorato. Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni negli anziani e nella popolazione diabetica in generale, si raccomanda cautela nel trattamento degli anziani e dei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, tofacitinib deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere paragrafo 5.1). Il rischio di infezione può essere più alto con gradi maggiori di linfopenia e deve essere considerata la conta linfocitaria nel valutare il rischio di infezione dei singoli pazienti. I criteri di interruzione e monitoraggio per la linfopenia sono analizzati nel paragrafo 4.2. Tubercolosi Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti:  che sono stati esposti a TB,  che hanno vissuto o viaggiato in aree di TB endemica. I pazienti devono essere valutati ed esaminati per infezione latente o attiva prima e, secondo le linee guida applicabili, durante la somministrazione di tofacitinib. I pazienti con TB latente, risultati positivi al test, devono essere trattati con terapia antimicobatterica standard prima della somministrazione di tofacitinib. La terapia antitubercolare deve essere anche considerata prima della somministrazione di tofacitinib in pazienti che risultino negativi al test per TB, ma che abbiano una pregressa anamnesi di TB latente o attiva, e ove non possa essere confermato un adeguato percorso terapeutico; oppure per i pazienti risultati negativi al test, ma che presentano fattori di rischio per l’infezione tubercolare. Si raccomanda il consulto di un medico con esperienza nel trattamento della TB per decidere se sia opportuno iniziare la terapia antitubercolare per ogni singolo paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di TB, compresi i pazienti che sono risultati negativi al test per l’infezione tubercolare latente prima di iniziare la terapia. Riattivazione virale Riattivazione virale e casi di riattivazione di herpes virus (ad esempio, herpes zoster) sono stati osservati in pazienti in trattamento con tofacitinib (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con tofacitinib, l’incidenza di herpes zoster sembra essere aumentata in:  Pazienti giapponesi o coreani;  Pazienti con un’ALC inferiore a 1 000 cellule/mm3 (vedere paragrafo 4.2);  Pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) biologici.  Pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno. Non è noto l’effetto di tofacitinib sulla riattivazione dell’epatite virale cronica. I pazienti con screening positivo per l’epatite B o C sono stati esclusi dagli studi clinici. Lo screening per l’epatite virale dev

11 essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima di iniziare la terapia con tofacitinib. È stato segnalato almeno un caso confermato di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti con AR trattati con tofacitinib nella fase successiva all’immissione in commercio. La PML può essere fatale e deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale in pazienti immunodepressi con nuova insorgenza o peggioramento dei sintomi neurologici. Eventi avversi cardiovascolari maggiori (tra cui infarto del miocardio) Sono stati osservati eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) in pazienti che assumevano tofacitinib. In uno studio randomizzato di sicurezza successivo all’autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata una maggiore incidenza di infarti del miocardio con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei fumatori o coloro che in passato hanno fumato per lungo tempo e nei pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio cardiovascolare, tofacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere paragrafo 5.1). Tumori maligni e disordini linfoproliferativi Tofacitinib può influenzare le difese dell’ospite contro i tumori maligni. In uno studio randomizzato di sicurezza successivo all’autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata una maggiore incidenza di tumori maligni, in particolare di NMSC, cancro del polmone e linfoma, rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Sono stati osservati NMSC, cancro del polmone e linfoma in pazienti trattati con tofacitinib anche in altri studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio. Sono stati osservati altri tumori maligni in pazienti trattati con tofacitinib in studi clinici e nella fase post-commercializzazione, tra cui, ma non solo, cancro al seno, melanoma, cancro della prostata e cancro del pancreas. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei fumatori o coloro che in passato hanno fumato per lungo tempo e nei pazienti con altri fattori di rischio di tumore maligno (ad esempio, tumore maligno in corso o anamnesi di tumore maligno escluso il cancro della cute non melanoma trattato con successo), tofacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere paragrafo 5.1). Esami cutanei periodici sono raccomandati per tutti i pazienti, in particolare per coloro che presentano un rischio maggiore di tumore cutaneo (vedere Tabella 8 nel paragrafo 4.8). Malattia polmonare interstiziale Si raccomanda cautela anche nei pazienti con una anamnesi di malattia polmonare cronica, in quanto tali pazienti possono essere più soggetti alle infezioni. Casi di malattia polmonare interstiziale (alcuni dei quali hanno avuto un esito fatale) sono stati riportati in pazienti affetti da AR trattati con tofacitinib negli studi clinici e nella fase successiva alla commercializzazione, sebbene il ruolo dell’inibizione della Janus chinasi (JAK) in questi eventi non sia noto. È noto che i pazienti asiatici affetti da artrite reumatoide sono a più alto rischio di malattia polmonare interstiziale, quindi si deve usare cautela nel trattamento di questi pazienti.

Perforazioni gastrointestinali Negli studi clinici sono stati riportati eventi di perforazione gastrointestinale, sebbene il ruolo dell’ inibizione di JAK in questi eventi non sia noto. Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti che possono presentare un aumentato rischio di perforazione gastrointestinale (ad esempio, pazienti con una anamnesi di diverticolite, pazienti in trattamento con corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei). I pazienti che presentano segni e sintomi addominali di nuova insorgenza devono essere valutati tempestivamente per l’individuazione precoce di perforazione gastrointestinale. Fratture In pazienti trattati con tofacitinib sono stati osservati casi di fratture. Tofacitinib deve essere usato con cautela in pazienti con noti fattori di rischio di fratture quali pazienti anziani, pazienti di sesso femminile e pazienti in trattamento con corticosteroidi, indipendentemente dall’indicazione e dal dosaggio. Enzimi epatici Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di innalzamento degli enzimi epatici in alcuni pazienti (vedere test degli enzimi epatici, paragrafo 4.8). Si deve usare cautela nel considerare l’inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti con elevati livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), in particolare quando si inizia il trattamento in associazione a medicinali potenzialmente epatotossici, come il MTX. Dopo l’inizio del trattamento, si consiglia il monitoraggio di routine dei test epatici e una tempestiva indagine sulle cause di eventuali innalzamenti degli enzimi epatici osservati, al fine di identificare potenziali casi di traumatismo epatico indotto dal farmaco. Se si sospetta un traumatismo epatico farmaco-indotto, la somministrazione di tofacitinib deve essere interrotta fino a quando non sia stata esclusa questa diagnosi. Ipersensibilità Nell'esperienza post marketing sono stati segnalati casi di ipersensibilità associati alla somministrazione di tofacitinib. Le reazioni allergiche includevano angioedema e orticaria; si sono verificate reazioni gravi. Se si verifica una reazione allergica o anafilattica grave, il tofacitinib deve essere sospeso immediatamente. Parametri di laboratorio Linfociti Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di linfopenia rispetto al placebo. Una conta linfocitaria inferiore a 750 cellule/mm3 è stata associata ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi. Si raccomanda di non iniziare o continuare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con una conta linfocitaria confermata inferiore a 750 cellule/mm3 . I linfociti devono essere monitorati al basale e ogni 3 mesi successivi. Per le modifiche raccomandate sulla base della conta linfocitaria, vedere paragrafo 4.2. Neutrofili Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di neutropenia (meno di 2 000 cellule/mm3 ) rispetto al placebo. Si raccomanda di non iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti adulti con un ANC inferiore a 1 000 cellule/mm3 e nei pazienti pediatrici con un ANC inferiore a 1 200 cellule/mm3 . L’ANC deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base all’ANC, vedere paragrafo 4.2.

Emoglobina Il trattamento con tofacitinib è stato associato a riduzione dei livelli di emoglobina. E’ raccomandato di non iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti adulti con un valore di emoglobina inferiore a 9 g/dL e nei pazienti pediatrici con un valore di emoglobina inferiore a 10 g/dL. L’emoglobina deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base al livello di emoglobina, vedere paragrafo 4.2. Monitoraggio dei lipidi Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici, quali colesterolo totale, colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) e colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità). Effetti massimi sono stati osservati generalmente entro 6 settimane. La valutazione dei parametri lipidici deve essere eseguita dopo 8 settimane dall’inizio della terapia con tofacitinib. I pazienti devono essere trattati secondo le linee guida cliniche per la gestione dell’iperlipidemia. Gli aumenti del colesterolo totale e LDL associati a tofacitinib possono essere ridotti ai livelli pretrattamento con statine. Ipoglicemia nei pazienti in trattamento per il diabete Sono stati segnalati casi di ipoglicemia dopo l’inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti che assumevano farmaci per il diabete. In caso di ipoglicemia può essere necessaria una modifica della dose dei farmaci antidiabetici. Vaccinazioni Prima di iniziare il trattamento con tofacitinib, si raccomanda che tutti i pazienti, in particolare i pazienti affetti da JIA e jPsA, abbiano completato tutte le vaccinazioni, in accordo con le linee guida vigenti sull’immunizzazione. Si raccomanda di non somministrare vaccini vivi in concomitanza con tofacitinib. La decisione di utilizzare vaccini vivi prima del trattamento con tofacitinib deve tener conto dell’immunosoppressione preesistente di un dato paziente. In base alle linee guida sulla vaccinazione, deve essere presa in considerazione la vaccinazione profilattica per zoster. Va prestata particolare attenzione ai pazienti con AR di lunga durata che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici. Se viene somministrato vaccino vivo per lo zoster, deve essere somministrato solo a pazienti con una storia nota di varicella o a pazienti sieropositivi per il virus della varicella zoster (VZV). Se l’anamnesi di varicella è incerta o inattendibile si raccomanda di testare gli anticorpi contro VZV. La vaccinazione con vaccini vivi deve essere eseguita almeno 2 settimane prima, ma preferibilmente 4 settimane prima di iniziare tofacitinib o in conformità con le linee guida attuali sulla vaccinazione in merito ai medicinali immunomodulanti. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi a pazienti che ricevono tofacitinib. Eccipienti contenuti: Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa. Cioè si può definire essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Possibilità da parte di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica (PK) di tofacitinib Poiché tofacitinib è metabolizzato da CYP3A4, è probabile che si verifichi l’interazione con medicinali che inibiscono o inducono CYP3A4. L’esposizione a tofacitinib è aumentata quando cosomministrato con potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo)o quando la co

14 somministrazione di uno o più medicinali determina sia l’inibizione moderata di CYP3A4, sia l’inibizione potente di CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo) (vedere paragrafo 4.2). L’esposizione a tofacitinib è ridotta quando co-somministrato con potenti induttori del CYP (ad esempio, rifampicina). È improbabile che gli inibitori del solo CYP2C19 o della glicoproteina-P alterino significativamente la PK di tofacitinib. La co-somministrazione con ketoconazolo (forte inibitore di CYP3A4), fluconazolo (inibitore moderato di CYP3A4 e potente di CYP2C19), tacrolimus (inibitore lieve di CYP3A4) e ciclosporina (inibitore moderato di CYP3A4) ha aumentato l’AUC di tofacitinib, mentre la rifampicina (potente induttore di CYP) ha diminuito l’AUC di tofacitinib. La co-somministrazione di tofacitinib con potenti induttori di CYP (ad esempio, rifampicina) può comportare una riduzione o la perdita della risposta clinica (vedere Figura 1). Si raccomanda di non co-somministrare tofacitinib con potenti induttori di CYP3A4. La co-somministrazione con ketoconazolo e fluconazolo ha aumentato la Cmax di tofacitinib, mentre tacrolimus, ciclosporina e rifampicina hanno ridotto la Cmax di tofacitinib. La cosomministrazione di MTX 15-25 mg una volta alla settimana non ha avuto alcun effetto sulla PK di tofacitinib in pazienti affetti da AR (vedere Figura 1). Figura 1. Impatto di altri medicinali sulla PK di tofacitinib Nota: il gruppo di riferimento è la somministrazione di tofacitinib in monoterapia. a La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5mg due volte al giorno in pazienti che assumono 10mg due volte al giorno. La dose di di tofacitinib deve essere ridotta a 5mg una volta al giorno in pazienti che assumono 5mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). Possibilità di tofacitinib di influenzare la PK di altri medicinali La co-somministrazione di tofacitinib in volontarie sane non ha avuto effetti sulla PK di contraccettivi orali, levonorgestrel ed etinilestradiolo. In pazienti con AR, la co-somministrazione di tofacitinib con MTX 15-25 mg una volta alla settimana ha diminuito l’AUC e la Cmax di MTX del 10% e 13%, rispettivamente. L’entità della riduzione dell’esposizione a MTX non giustifica modifiche al dosaggio personalizzato di MTX. Medicinale co-somministrat

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull’uso di tofacitinib in donne in gravidanza. È stato dimostrato che tofacitinib è teratogeno in ratti e conigli e incide sul parto e sullo sviluppo peri/postnatale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib in gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Donne in età fertile/contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con tofacitinib e per almeno 4 settimane dopo l’ultima dose. Allattamento Sulla base dei dati pubblicati, tofacitinib è escreto nel latte materno. Dalla letteratura pubblicata e dai dati post-marketing, gli effetti di tofacitinib sui neonati allattati al seno non sono noti e sono limitati a un numero esiguo di casi senza eventi avversi causalmente correlati. Non si può escludere un rischio per il lattante. Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib durante l’allattamento al seno è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto sulla fertilità umana. Nei ratti tofacitinib ha ridotto la fertilità femminile, ma non la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tofacitinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza Artrite reumatoide Le reazioni indesiderate gravi più comuni sono state infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4). Nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine, le infezioni gravi più comuni riportate con tofacitinib sono state polmonite (1,7%), herpes zoster (0,6%), infezione delle vie urinarie (0,4%), cellulite (0,4%), diverticolite (0,3%) e appendicite (0,2%). Tra le infezioni opportunistiche, sono state segnalate con tofacitinib infezioni TB e altre infezioni da micobatteri, criptococco, istoplasmosi, candidosi esofagea, herpes zoster multidermatomerico, infezione da citomegalovirus, infezioni da virus BK e listeriosi. Alcuni pazienti hanno manifestato una malattia disseminata piuttosto che localizzata. Possono inoltre verificarsi altre infezioni gravi che non sono state riportate negli studi clinici (ad esempio, coccidioidomicosi). Le reazioni indesiderate più comunemente riportate durante i primi 3 mesi in studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo o MTX sono stati cefalea (3,9%), infezioni delle vie aeree superiori (3,8%), infezione virale delle vie aeree superiori (3,3%), diarrea (2,9%), nausea (2,7%) e ipertensione (2,2%).

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni indesiderate durante i primi 3 mesi degli studi in doppio cieco, controllati con placebo o con MTX, è stata del 3,8% per i pazienti che assumevano tofacitinib. Le infezioni più comuni che hanno determinato l’interruzione della terapia nei primi 3 mesi negli studi clinici controllati sono state herpes zoster (0,19%) e polmonite (0,15%). Artrite psoriasica Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con PsA attiva trattati con tofacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con AR trattati con tofacitinib. Spondilite anchilosante Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da SA attiva trattati con tofacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da AR trattati con tofacitinib. Colite ulcerosa Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 10mg due volte al giorno negli studi di induzione sono state cefalea, nasofaringite, nausea e artralgia. Negli studi di induzione e mantenimento, in tutti i gruppi di trattamento con tofacitinib e placebo, le categorie più comuni di reazioni avverse gravi sono state patologie e infezioni gastrointestinali e la reazione avversa grave più comune è stata il peggioramento della CU. Complessivamente, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da CU trattati con tofacitinib era coerente con il profilo di sicurezza di tofacitinib nell’indicazione dell’AR. Tabella delle reazioni indesiderate Le reazioni indesiderate elencate nella tabella sottostante provengono da studi clinici su pazienti affetti da AR,PsA, SA e CU e vengono presentate in base alla Classificazione per sistemi e organi (SOC - System Organ Class) e le categorie di frequenza, definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) o non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni indesiderate sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8: Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1 000, < 1/100 Raro ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Molto raro < 1/10 000 Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Polmonite Influenza Herpes zoster Infezione delle vie urinarie Sinusite Bronchite Nasofaringite Faringite Tubercolosi Diverticolite Pielonefrite Cellulite Herpes simplex Gastroenterite virale Infezione virale Sepsi Urosepsi Tubercolosi disseminata Batteriemia Polmonite da Pneumocystis jirovecii Polmonite pneumococcica Polmonite batterica Infezione da citomegalovirus Artrite batterica Tubercolosi del sistema nervoso centrale Meningite criptococcica Fascite necrotizzante Encefalite Batteriemia stafilococcica Infezione da Mycobacterium avium complex Infezione da micobatteri atipici Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro del polmone Tumori cutanei non-melanoma Linfoma Patologie del sistema emolinfopoietico Linfopenia Anemia Leucopenia Neutropenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità * Angioedema * Orticaria * Disturbi del metabolismo e della nutrizione Dislipidemia Iperlipidemia Disidratazione Disturbi psichiatrici Insonnia Patologie del sistema nervoso Cefalea Parestesia Disturbi cardiaci Infarto del miocardio Patologie vascolari Ipertensione Tromboembolis mo venoso** Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dispnea Congestione sinusal

Classificazione per sistemi e organi Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1 000, < 1/100 Raro ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Molto raro < 1/10 000 Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie gastrointestinali Dolore addominale Vomito Diarrea Nausea Gastrite Dispepsia Patologie epatobiliari Steatosi epatica Enzimi epatici aumentati Transaminasi aumentate Gamma glutamiltransferasi aumentata Prova di funzionalità epatica anormale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Acne Eritema Prurito Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Artralgia Tumefazione articolare Tendinite Dolore muscoloscheletr ico Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Piressia Stanchezza Esami diagnostici Creatinfosfoch inasi ematica aumentata Creatinina ematica aumentata Colesterolo ematico aumentato Lipoproteine a bassa densità aumentate Peso aumentato Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Distorsione di legamento Strappo muscolare * Segnalazioni spontanee ** Il tromboembolismo venoso comprende EP, TVP, trombosi venosa retinica e trombosi dei seni venosi cerebrali Descrizione di reazioni indesiderate specifich

Tromboembolismo venoso Artrite reumatoide In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza successivo all’autorizzazione in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (CV) aggiuntivo, è stata osservata TEV con un’incidenza aumentata e dose-dipendente nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto a quelli trattati con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1). La maggior parte di questi eventi è risultata grave e alcuni hanno causato la morte. I tassi di incidenza (IC al 95%) di EP per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) e 0,06 (0,01-0,17) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio (HR) per l'EP è risultato rispettivamente pari a 2,93 (0,79-10,83) e 8,26 (2,49-27,43) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). La maggioranza (97%) dei pazienti trattati con tofacitinib in cui è stata osservata EP presentava fattori di rischio di TEV. Spondilite anchilosante Negli studi clinici controllati randomizzati combinati di Fase 2 e 3, non si sono verificati eventi di TEV in 420 pazienti (233 pazienti-anno di osservazione) trattati con tofacitinib fino a 48 settimane. Colite ulcerosa (CU) Nello studio di estensione sulla CU in corso, sono stati osservati casi di EP e TVP in pazienti trattati con tofacitinib 10 mg due volte al giorno e con fattore(i) di rischio di TEV sottostante(i). Infezioni generali Artrite reumatoide In studi clinici di fase 3 controllati, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nei gruppi di tofacitinib in monoterapia 5 mg due volte al giorno (616 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (642 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 16,2% (100 pazienti) e del 17,9% (115 pazienti), paragonati al 18,9% (23 pazienti) nel gruppo placebo (122 pazienti totali). In studi clinici di fase 3 controllati con DMARD di fondo, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nel gruppo tofacitinib più DMARD 5 mg due volte al giorno (973 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (969 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 21,3% (207 pazienti) e del 21,8% (211 pazienti), in confronto al 18,4% (103 pazienti) nel gruppo placebo più DMARD (559 pazienti totali). Le infezioni più comunemente riportate sono state infezioni delle vie aeree superiori e nasofaringite (3,7% e 3,2%, rispettivamente). Il tasso di incidenza globale delle infezioni con tofacitinib nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine (4 867 pazienti totali) è stata di 46,1 pazienti con eventi per 100 pazientianno (43,8 e 47,2 pazienti con eventi per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente). Per i pazienti (1 750 totali) in monoterapia, i tassi sono stati 48,9 e 41,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Per i pazienti (3 117 totali) con DMARD di base, i tassi sono stati 41,0 e 50,3 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Spondilite anchilosante Negli studi clinici combinati di Fase 2 e 3, durante il periodo controllato con placebo fino a 16 settimane, la frequenza delle infezioni nel gruppo che assumeva tofacitinib 5 mg due volte al giorno (185 pazienti) è stata del 27,6% e la frequenza nel gruppo placebo (187 pazienti) è stata del 23,0%. Negli studi clinici combinati di Fase 2 e 3, tra i 316 pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno fino a 48 settimane, la frequenza delle infezioni è stata del 35,1%. Colite ulcerosa Negli studi di induzione randomizzatidi fase 2/3 a 8 settimane, le percentuali di pazienti con infezioni sono state del 21,1% (198 pazienti) nel gruppo che assumeva tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto al 15,2% (43 pazienti) nel gruppo placebo. Nello studio randomizzato di mantenimento di fas

20 3 a 52 settimane, la percentuale di pazienti con infezioni è stata del 35,9% (71 pazienti) nel gruppo che assumeva tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 39,8% (78 pazienti) nel gruppo che assumeva tofacitinib 10 mg due volte al giorno, rispetto al 24,2% (48 pazienti) nel gruppo placebo. Durante l’intera durata del trattamento con tofacitinib, l’infezione più comunemente riportata è stata la nasofaringite, che si è verificata nel 18,2% dei pazienti (211 pazienti). Durante l’intera durata del trattamento con tofacitinib, il tasso di incidenza complessivo delle infezioni era di 60,3 eventi per 100 anni paziente (che coinvolgono il 49,4% dei pazienti, per un totale di 572 pazienti). Infezioni gravi Artrite reumatoide Negli studi clinici controllati della durata di 6 mesi e 24 mesi, il tasso di infezioni gravi nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 5 mg due volte al giorno, è stato di 1,7 pazienti con eventi per 100 pazientianno. Nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 10 mg due volte al giorno, il tasso è stato di 1,6 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, di 0 eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo placebo e di 1,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo MTX. Negli studi della durata di 6, 12 o 24 mesi, i tassi di infezioni gravi nei gruppi di tofacitinib 5mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno, associato a DMARD, sono stati rispettivamente di 3,6 e 3,4 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, in confronto a 1,7 pazienti con eventi per 100 pazientianno nel gruppo placebo più DMARD. Nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine, i tassi globali di infezioni gravi sono stati di 2,4 e 3,0 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per i gruppi di tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Le infezioni gravi più comuni comprendono polmonite, herpes zoster, infezione delle vie urinarie, cellulite, gastroenterite e diverticolite. Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4). In un ampio studio (N=4.362) randomizzato post-autorizzazione sulla sicurezza condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un aumento dose-dipendente di infezioni gravi nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafo 4.4). I tassi di incidenza (IC al 95%) di infezioni gravi per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) e 2,44 (2,02; 2,92) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio (HR) per le infezioni gravi è risultato rispettivamente pari a 1,17 (0,92; 1,50) e 1,48 (1,17; 1,87) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e tofacitinib 5 mg due volte al giorno. Spondilite anchilosante Negli studi clinici combinati di Fase 2 e 3, tra i 316 pazienti trattati con 5 mg di tofacitinib due volte al giorno fino a 48 settimane, si è verificata un’infezione grave (meningite asettica), con un tasso di incidenza di 0,43 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Colite ulcerosa I tassi di incidenza e i tipi di infezioni gravi negli studi clinici sulla CU sono stati generalmente simili a quelli riportati negli studi clinici sull’AR in gruppi trattati in monoterapia con tofacitinib. Infezioni gravi negli anziani Dei 4 271 pazienti arruolati negli Studi I-VI (vedere paragrafo 5.1) sull’AR, 608 pazienti affetti da AR in totale avevano un’età pari o superiore a 65 anni, tra cui 85 pazienti con età pari o superiore a 75 anni. La frequenza di infezioni gravi tra i pazienti trattati con tofacitinib di età pari o superiore a 65 anni è stata superiore rispetto a quella tra pazienti di età inferiore a 65 anni (4,8 per 100 pazienti-anno rispetto a 2,4 per 100 pazienti-anno).

In un ampio studio (N=4 362) randomizzato post-autorizzazione sulla sicurezza condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un aumento delle infezioni gravi in pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF e tofacitinib 5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). I tassi di incidenza (IC al 95%) per le infezioni gravi in pazienti ≥65 anni sono stati rispettivamente 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) e 3,73 (2,81; 4,85) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF. Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio (HR) per le infezioni gravi in pazienti di età ≥65 anni è risultato rispettivamente pari a 1,08 (0,74; 1,58) e 1,55 (1,10; 2,19) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. Infezioni gravi in uno studio post-autorizzativo non interventistico sulla sicurezza I dati ottenuti nell’ambito di uno studio post-approvazione non interventistico sulla sicurezza volto a valutare tofacitinib in pazienti con artrite reumatoide da un registro (Corrona statunitense) hanno mostrato che è stato osservato un tasso di incidenza di infezioni gravi numericamente superiore per la compressa rivestita a rilascio prolungato da 11 mg somministrata una volta al giorno rispetto alla compressa rivestita con film da 5 mg somministrata due volte al giorno. I tassi grezzi di incidenza (IC al 95%) (per esempio non aggiustati per età o sesso), dalla disponibilità di ciascuna formulazione a 12 mesi dopo l’inizio del trattamento, sono stati di 3,45 (1,93; 5,69) e 2,78 (1,74; 4,21) e, a 36 mesi, di 4,71 (3,08; 6,91) e 2,79 (2,01; 3,77) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo trattato concompresse a rilascio prolungato da 11 mg una volta al giorno e il gruppo trattato con compresse rivestite con film da 5 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il rapporto di rischio (hazard ratio) non aggiustato è stato di 1,30 (IC al 95%: 0,67; 2,50) a 12 mesi e 1,93 (IC al 95%: 1,15; 3,24) a 36 mesi per la formulazione a rilascio prolungato da 11 mg una volta al giorno rispetto alla formulazione rivestita con film da 5 mg due volte al giorno. I dati si basano su un numero ridotto di pazienti con eventi osservati con intervalli di confidenza relativamente ampi e un follow-up limitato. Riattivazione virale I pazienti trattati con tofacitinib giapponesi o coreani o i pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici o i pazienti con una ALC inferiore a 1 000 cellule/mm3 o i pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno possono presentare un rischio aumentato di herpes zoster (vedere paragrafo 4.4). In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un aumento degli eventi di herpes zoster nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF. I tassi di incidenza (IC al 95%) di herpes zoster per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) e 1,18 (0,90; 1,52) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno Test di laboratorio Linfociti Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate della ALC al di sotto di 500 cellule/mm3 nello 0,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm3 nell’1,9% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, si sono verificate diminuzioni confermate della ALC al di sotto di 500 cellule/mm3 nell’1,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm3 nell’8,4% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno.

ALC confermate inferiori a 750 cellule/mm3 sono state associate ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici sulla CU, le variazioni di ALC osservate con il trattamento con tofacitinib erano simili alle variazioni osservate negli studi clinici sull’AR. Neutrofili Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate nell’ANC al di sotto di 1 000 cellule/mm3 nello 0,08% dei pazienti per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Non sono state osservate diminuzioni confermate dell’ANC al di sotto di 500 cellule/mm3 in nessun gruppo di trattamento. Non è stata individuata una relazione chiara tra la neutropenia e la comparsa di infezioni gravi. Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, l’andamento e l’incidenza delle diminuzioni confermate nella ANC sono rimasti in linea con quanto è stato osservato negli studi clinici controllati (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici sulla CU, le variazioni di ANC osservate con il trattamento con tofacitinib erano simili alle variazioni osservate negli studi clinici sull’AR. Piastrine Per essere idonei all’arruolamento i pazienti negli studi clinici controllati di Fase 3 (AR, PsA, SA, CU) dovevano presentare una conta piastrinica ≥ 100 000 cellule/mm3 , pertanto non sono disponibili informazioni per i pazienti con conta piastrinica < 100 000 cellule/mm3 prima di iniziare il trattamento con tofacitinib. Test degli enzimi epatici Nei pazienti con AR sono stati osservati raramente aumenti confermati degli enzimi epatici maggiori di 3 volte il limite superiore del valore normale (3x ULN). In tali pazienti che hanno presentato un aumento degli enzimi epatici, una modifica del regime di trattamento, come la riduzione della dose di DMARD concomitante, l’interruzione di tofacitinib o la riduzione della dose di tofacitinib, ha portato alla diminuzione o alla normalizzazione degli enzimi epatici. Nella parte controllata dello studio di fase 3 in monoterapia (0-3 mesi) sull’AR, (studio I, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Nello studio di fase 3 in monoterapia (0-24 mesi) sull’AR, (studio VI, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nel 7,1%, 3,0% e 3,0% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nel 3,3%, 1,6% e 1,5% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Nella parte controllata degli studi di fase 3 sull’AR con DMARD di base (0-3 mesi) (Studio II-V, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nello 0,9%, 1,24% e 1,14% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questi studi, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nello 0,72%, 0,5% e 0,31% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR, in monoterapia, sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,1% e 1,4% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in <1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno.

Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR con DMARD di fondo sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,8% e 1,6% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in < 1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib5 mg e 10 mg due volte al giorno. In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori o uguali a 3 volte l’ULN nel 6,01%, 6,54% e 3,77% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF. Innalzamenti dell’AST superiori o uguali a 3 volte l’ULN sono stati osservati nel 3,21%, 4,57% e 2,38% dei pazienti che ricevevano rispettivamente tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF. Negli studi clinici sulla CU, le variazioni nei test degli enzimi epatici osservate con il trattamento con tofacitiniberano simili alle variazioni osservate negli studi clinici sull’AR. Lipidi Gli innalzamenti dei parametri lipidici (colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi) sono stati valutati inizialmente 1 mese dopo l’inizio di tofacitinib negli studi clinici controllati in doppio cieco di AR. In questo punto temporale sono stati osservati aumenti, successivamente stabilizzati. Di seguito sono riepilogate le variazioni dei parametri lipidici rispetto al basale, fino alla fine dello studio (6-24 mesi) negli studi clinici controllati in AR: • Il colesterolo LDL medio è aumentato del 15% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 16% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 19% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 24. • Il colesterolo HDL medio è aumentato del 17% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 18% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 19% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 24. Al momento dell’interruzione del trattamento con tofacitinib, i livelli di lipidi sono tornati ai valori basali. I rapporti di colesterolo LDL/colesterolo HDL medi e i rapporti di apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 sono rimasti sostanzialmente invariati nei pazienti trattati con tofacitinib. In uno studio clinico controllato sull’AR, l’innalzamento di colesterolo LDL e ApoB è sceso ai livelli pretrattamento in risposta alla terapia con statine. Nelle popolazioni con AR di sicurezza a lungo termine, l’innalzamento dei parametri lipidici è rimasto in linea con ciò che è stato osservato negli studi clinici controllati. In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, le variazioni dei parametri lipidici dal basale a 24 mesi sono riassunte di seguito:  Il colesterolo LDL medio è aumentato del 13,80%, 17,04% e 5,50% nei pazienti che ricevevano rispettivamente tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e un inibitore del TNF, al mese 12. Al mese 24, l’innalzamento è risultato rispettivamente del 12,71%, 18,14% e 3,64%.  Il colesterolo HDL medio è aumentato dell’11,71%, 13,63% e 2,82% nei pazienti che ricevevano rispettivamente tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e u

24 inibitore del TNF, al mese 12. Al mese 24, l’innalzamento è risultato rispettivamente dell’11,58%, 13,54% e 1,42%. Negli studi clinici sulla CU, le variazioni nei lipidi osservate con il trattamento con tofacitinib erano simili alle variazioni osservate negli studi clinici sull’AR. Infarto del miocardio Artrite reumatoide In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, i tassi di incidenza (95% IC) di infarto miocardico non fatale per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,37 (0,22-0,57), 0,33 (0,19-0,53) e 0,16 (0,07-0,31) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Sono stati segnalati pochi casi di infarto miocardico fatale con tassi simili nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Lo studio richiedeva almeno 1 500 pazienti da seguire per 3 anni. Tumori maligni, escluso NMSC Artrite reumatoide In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, i tassi di incidenza (95% IC) di cancro del polmone per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,23 (0,12-0,40), 0,32 (0,18-0,51) e 0,13 (0,05-0,26) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Lo studio richiedeva almeno 1 500 pazienti da seguire per 3 anni. I tassi di incidenza (IC al 95%) di linfoma per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,07 (0,02-0,18), 0,11 (0,04-0,24) e 0,02 (0,00-0,10) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Popolazione pediatrica Artrite idiopatica giovanile poliarticolare e PsA giovanile Le reazioni avverse nei pazienti con JIA nel programma di sviluppo clinico erano coerenti per tipo e frequenza con quelle osservate in pazienti adulti con AR, ad eccezione di alcune infezioni (influenza, faringite, sinusite, infezione virale) e disordini gastrointestinali o generici (dolore addominale, nausea, vomito, piressia, cefalea, tosse), che sono stati più comuni nella popolazione pediatrica con JIA. Il MTX è stato il csDMARD utilizzato in concomitanza con maggiore frequenza (il Giorno 1, 156 dei 157 pazienti in trattamento con csDMARD hanno assunto MTX). Non esistono dati sufficienti riguardo al profilo di sicurezza di tofacitinib usato in concomitanza con qualsiasi altro csDMARD. Infezioni Nella fase in doppio cieco dello studio registrativo di Fase 3 (Studio JIA-I), l’infezione è stata la reazione avversa più comunemente riportata (44,3%). Le infezioni erano generalmente di severità da lieve a moderata. Nella popolazione dell’analisi integrata di sicurezza , 7 pazienti hanno avuto infezioni gravi durante il trattamento con tofacitinib nel periodo di riferimento (fino a 28 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio), con un tasso di incidenza di 1,92 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno: polmonite, empiema epidurale (con sinusite e ascesso subperiosteo), cisti pilonidale, appendicite, pielonefrite da escherichia, ascesso di un arto e IVU.

Nella popolazione dell’analisi integrata di sicurezza, 3 pazienti hanno avuto eventi non gravi di herpes zoster all’interno della finestra di segnalazione che rappresenta un tasso di incidenza di 0,82 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Un (1) altro paziente ha avuto un evento di HZ grave al di fuori della finestra di segnalazione. Eventi epatici Per essere idonei all’arruolamento, i pazienti nello studio registrativo sulla JIA dovevano presentare livelli di AST e ALT inferiori a 1,5 volte il limite superiore della norma. Nella popolazione dell’analisi integrata di sicurezza , 2 pazienti hanno presentato aumenti di ALT ≥ 3 volte l’ULN in occasione di 2 visite consecutive. Nessuno dei due eventi ha soddisfatto i criteri della legge di Hy. Entrambi i pazienti erano in terapia di base con MTX e ciascun evento si è risolto dopo la sospensione di MTX e la sospensione permanente di tofacitinib. Test di laboratorio Le variazioni nei test di laboratorio dei pazienti con JIA nel programma di sviluppo clinico erano coerenti con quelli osservati nei pazienti adulti con AR. I pazienti nello studio registrativo sulla JIA dovevano presentare una conta piastrinica ≥ 100 000 cellule/mm3 per essere idonei all’arruolamento, pertanto non sono disponibili informazioni per i pazienti con JIA con conta piastrinica < 100 000 cellule/mm3 prima di iniziare il trattamento con tofacitinib. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per segni e sintomi di reazioni avverse. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con tofacitinib. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. I dati farmacocinetici, fino ad una singola dose di 100 mg, in volontari sani indicano che oltre il 95% della dose somministrata dovrebbe essere eliminata entro 24 ore.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categorie farmacoterapeutiche: Immunosoppressori, inibitori della chinasi janus-associata (JAK); codice ATC: L04AF01 Meccanismo d’azione Tofacitinib è un potente e selettivo inibitore della famiglia delle JAK. In saggi enzimatici, tofacitinib inibisce JAK1, JAK2, JAK3 e in misura minore Tyk2. Al contrario, tofacitinib ha un alto grado di selettività verso altre chinasi nel genoma umano. Nelle cellule umane, tofacitinib inibisce preferenzialmente la trasduzione del segnale mediata da recettori eterodimerici delle citochine che si associano con JAK3 e/o JAK1 con una selettività funzionale su recettori delle citochine che trasducono attraverso coppie di JAK2. L’inibizione di JAK1 e JAK3 ad opera di tofacitinib riduce il segnale di interleuchine (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) e di interferoni di tipo I e tipo II, che determinerà la modulazione della risposta immunitaria ed infiammatoria.

Effetti farmacodinamici Nei pazienti con AR, il trattamento fino a 6 mesi con tofacitinib è stato associato a riduzioni dosedipendenti delle cellule natural killer (NK) circolanti CD16/56+, con riduzioni massime stimate che si verificano circa 8-10 settimane dopo l’inizio della terapia. Queste variazioni generalmente si sono risolte entro 2-6 settimane dopo la sospensione del trattamento. Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dose-dipendente della conta dei linfociti B. Le variazioni della conta dei linfociti T circolanti e delle sottopopolazioni di linfociti T (CD3+, CD4+ e CD8+) sono risultate minime e non costanti. Dopo il trattamento a lungo termine (durata mediana del trattamento con tofacitinib di circa 5 anni), le conte di CD4+ e CD8+ hanno mostrato una riduzione mediana rispettivamente del 28% e 27%, rispetto al basale. A differenza della riduzione osservata dopo la somministrazione a breve termine, la conta delle cellule natural killer CD16/56+ ha mostrato un aumento mediano del 73% rispetto al basale. La conta dei linfociti B CD19+ non ha mostrato ulteriori incrementi dopo il trattamento con tofacitinib a lungo termine. Tutte queste variazioni nelle sottopopolazioni linfocitarie sono tornate al valore basale dopo l’interruzione temporanea del trattamento. Non c’è stata alcuna evidenza di una relazione tra infezioni gravi o opportunistiche o herpes zoster e conta delle sottopopolazioni linfocitarie (vedere paragrafo 4.2 per il monitoraggio della conta assoluta linfocitaria). Le variazioni nei livelli sierici totali di IgG, IgM e IgA nel corso di una somministrazione di 6 mesi di tofacitinib in pazienti con AR sono risultate minime, non dose-dipendenti e simili a quelle osservate con il placebo, e ciò indica una mancanza di soppressione umorale sistemica. Dopo il trattamento con tofacitinib in pazienti affetti da AR, sono state osservate rapide diminuzioni della proteina C-reattiva (CRP – C-reactive protein) sierica, mantenute durante tutto il periodo di somministrazione. Le variazioni della CRP osservate con il trattamento con tofacitinib non si annullano completamente entro 2 settimane dopo la sospensione, indicando una maggiore durata dell’attività farmacodinamica rispetto all’emivita. Studi sui vaccini In uno studio clinico controllato di pazienti con AR che hanno iniziato il trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno o con placebo, il numero di soggetti che rispondono al vaccino antiinfluenzale è stato simile in entrambi i gruppi: tofacitinib (57%) e placebo (62%). Per il vaccino pneumococcico polisaccaridico, il numero di responder è stato il seguente: 32% nei pazienti trattati sia con tofacitinib che con MTX; 62% per tofacitinib in monoterapia; 62% per MTX in monoterapia; e 77% per il placebo. Il significato clinico di ciò è sconosciuto; tuttavia, risultati simili sono stati ottenuti in uno studio separato sui vaccini anti-influenzale e anti-pneumococcico polisaccaridico in pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 10 mg due volte al giorno a lungo termine. Uno studio controllato è stato condotto in pazienti con AR con MTX di fondo immunizzati con un vaccino vivo a herpes virus attenuato 2 o 3 settimane prima di iniziare un trattamento di 12 settimane con tofacitinib 5 mg due volte al giorno o con placebo. E’ stata riscontrata evidenza di risposte umorali e cellulo-mediate contro il virus VZV nei pazienti trattati sia con tofacitinibe sia con placebo a 6 settimane. Queste risposte sono risultate simili a quelle osservate in volontari sani di età pari e superiore a 50 anni. Un paziente senza una precedente anamnesi di infezione da varicella e assenza di anticorpi anti-varicella al basale ha presentato la diffusione del ceppo del vaccino della varicella 16 giorni dopo la vaccinazione. Tofacitinib è stato interrotto e il paziente è guarito dopo il trattamento con dosi standard di medicinali antivirali. Questo paziente ha successivamente manifestato una risposta forte, sebbene ritardata, umorale e cellulare al vaccino (vedere paragrafo 4.4).

Efficacia e sicurezza clinica Artrite reumatoide L’efficacia e la sicurezza di tofacitinib comprese rivestite con film sono state valutate in 6 studi multicentrici controllati in doppio cieco randomizzati in pazienti di età superiore a 18 anni con AR attiva diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR). La Tabella 9 fornisce informazioni riguardanti il disegno dello studio e le caratteristiche della popolazione. Tabella 9: Studi clinici di Fase 3 di tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno in pazienti con AR Studi Studio I (ORAL Solo) Studio II (ORAL Sync) Studio III (ORAL Standard) Studio IV (ORAL Scan) Studio V (ORAL Step) Studio VI (ORAL Start) Studio VII (ORAL Strategy) Popolazione DMARDIR DMARDIR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR MTXnaïvea MTX-IR Controllo Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX, ADA Trattamento di fondo Nessunob csDMARD MTX MTX MTX Nessunob 3 bracci in parallelo:  Tofacitinib in monoterapia  Tofacitinib+M TX ADA+MTX Caratteristic he principali Monoterapi a Vari csDMARD Controllo attivo (adalimuma b) Raggi X TNFi-IR Monoterapi a, comparator e attivo (MTX), raggi X Tofacitinib con e senza MTX a confronto con ADA con MTX Numero di pazienti trattati 610 792 717 797 399 956 1 146 Durata totale dello studio 6 mesi 1 anno 1 anno 2 anni 6 mesi 2 anni 1 anno Endpoint di efficacia coprimaric Mese 3: ACR20 HAQ-DI DAS284(ESR) < 2, 6 Mese 6: ACR20 DAS284(ESR) < 2, 6 Mese 3: HAQ-DI Mese 6: ACR20 DAS284(ESR) < 2, 6 Mese 3: HAQ-DI Mese 6: ACR20 mTSS DAS284(ESR) < 2, 6 Mese 3: HAQ-DI Mese 3: ACR20 HAQ-DI DAS284(ESR) < 2, 6 Mese 6: mTSS ACR70 Mese 6: ACR50 Tempo di passaggio obbligatori o dal placebo atofacitinib 5 o 10 mg due volte al giorno Mese 3 Mese 6 (i soggetti del gruppo placebo con miglioramento < 20% nella conta delle articolazioni tumefatte e dolenti sono passati a tofacitinib al Mese 3) Mese 3 N/A N/A a. ≤ 3 dosi settimanali (MTX-naïve). b.Sono stati consentiti antimalarici. c.Endpoint co-primari come segue: variazione media dal basale in mTSS; percentuale di soggetti che hanno raggiunto ACR20 o ACR70; variazione media dal basale in HAQ-DI; percentuale di soggetti che hanno raggiunto un DAS28-4(ESR) < 2,6 (remissione). mTSS = Total Sharp Score modificato, ACR20(70) = miglioramento ≥ 20% (≥ 70%) American College of Rheumatology, DAS28 = Disease Activity Score 28 articolazioni, ESR = velocità di eritrosedimentazione, HAQDI = Health Assessment Questionnaire Disability Index, DMARD = farmaci antireumatici modificanti l

28 malattia, IR = responder inadeguato, csDMARD = DMARD sintetico convenzionale, TNFi = inibitore del fattore di necrosi tumorale, N/A = non applicabile, ADA = adalimumab, MTX = metotrexato Risposta clinica Risposta ACR Le percentuali di pazienti trattati con tofacitinib che hanno raggiunto risposte ACR20, ACR50 e ACR70 negli Studi ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start e ORAL Strategy sono riportate nella Tabella10. In tutti gli studi, i pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 statisticamente significativi al Mese 3 e al Mese 6 rispetto ai pazienti trattati con placebo (o versus MTX nello studio ORAL Start). Nel corso di ORAL Strategy, le risposte con tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX sono risultate numericamente simili rispetto ad adalimumab 40 mg + MTX ed entrambe erano numericamente superiori rispetto a tofacitinib 5 mg due volte al giorno. L’effetto del trattamento è stato simile nei pazienti, indipendentemente dallo stato del fattore reumatoide e da età, sesso, etnia o stato della malattia. Il tempo di comparsa dell’effetto è stato rapido (già alla settimana 2 negli studi ORAL Solo, ORAL Sync e ORAL Step) e l’entità della risposta ha continuato a migliorare con la durata del trattamento. Come per la risposta globale ACR nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno, ciascuno dei componenti della risposta ACR è analogamente migliorato rispetto al basale tra cui: conta delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione globale del paziente e del medico; punteggi dell’indice di disabilità; valutazione del dolore e CRP rispetto ai pazienti trattati con placebo più MTX o altri DMARD in tutti gli studi. Tabella 10: Percentuale (%) di pazienti con una risposta ACR ORAL Solo: responder inadeguati a DMARD Endpoint Tempo Placebo N=122 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno in monoterapia N=241 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno in monoterapia N=243 ACR20 Mese 3 26 60*** 65*** Mese 6 N/A 69 71 ACR50 Mese 3 12 31*** 37*** Mese 6 N/A 42 47 ACR70 Mese 3 6 15* 20*** Mese 6 N/A 22 29 ORAL Sync: responder inadeguati a DMARD Endpoint Tempo Placebo + DMARD N=158 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + DMARD N=312 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + DMARD N=315 ACR20 Mese 3 27 56*** 63*** Mese 6 31 53*** 57*** Mese 12 N/A 51 56 ACR50 Mese 3 9 27*** 33*** Mese 6 13 34*** 36*** Mese 12 N/A 33 42 ACR70 Mese 3 2 8** 14*** Mese 6 3 13*** 16*** Mese 12 N/A 19 25

ORAL Standard: responder inadeguati a MTX Endpoint Tempo Placebo Tofacitinib due volte al giorno + MTX Adalimumab 40 mg QOW + MTX ACR20 N=105 5 mg N=198 10 mg N=197 N=199 Mese 3 26 59*** 57*** 56*** Mese 6 28 51*** 51*** 46** Mese 12 N/A 48 49 48 ACR50 Mese 3 7 33*** 27*** 24*** Mese 6 12 36*** 34*** 27** Mese 12 N/A 36 36 33 ACR70 Mese 3 2 12** 15*** 9* Mese 6 2 19*** 21*** 9* Mese 12 N/A 22 23 17 ORAL Scan: responder inadeguati a MTX Endpoint Tempo Placebo + MTX N=156 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX N=316 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX N=309 ACR20 Mese 3 27 55*** 66*** Mese 6 25 50*** 62*** Mese 12 N/A 47 55 Mese 24 N/A 40 50 ACR50 Mese 3 8 28*** 36*** Mese 6 8 32*** 44*** Mese 12 N/A 32 39 Mese 24 N/A 28 40 ACR70 Mese 3 3 10** 17*** Mese 6 1 14*** 22*** Mese 12 N/A 18 27 Mese 24 N/A 17 26 ORAL Step: responder inadeguati a inibitore TNF Endpoint Tempo Placebo + MTX N=132 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX N=133 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX N=134 ACR20 Mese 3 24 41* 48*** Mese 6 N/A 51 54 ACR50 Mese 3 8 26*** 28*** Mese 6 N/A 37 30 ACR70 Mese 3 2 14*** 10* Mese 6 N/A 16 16 ORAL Start: MTX-naïve Endpoint Tempo MTX N=184 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno in monoterapia N=370 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno in monoterapia N=394 ACR20 Mese 3 52 69*** 77*** Mese 6 51 71*** 75*** Mese 12 51 67** 71*** Mese 24 42 63*** 64***

ACR50 Mese 3 20 40*** 49*** Mese 6 27 46*** 56*** Mese 12 33 49** 55*** Mese 24 28 48*** 49*** ACR70 Mese 3 5 20*** 26*** Mese 6 12 25*** 37*** Mese 12 15 28** 38*** Mese 24 15 34*** 37*** ORAL Strategy: responder inadeguati a MTX Endpoint Tempo Tofacitinib 5 mg due volte al giorno N=384 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX N=376 Adalimumab + MTX N=386 ACR20 Mese 3 62,50 70,48ǂ 69,17 Mese 6 62,84 73,14ǂ 70,98 Mese 12 61,72 70,21ǂ 67,62 ACR50 Mese 3 31,51 40,96ǂ 37,31 Mese 6 38,28 46,01ǂ 43,78 Mese 12 39,31 47,61ǂ 45,85 ACR70 Mese 3 13,54 19,41ǂ 14,51 Mese 6 18,23 25,00ǂ 20,73 Mese 12 21,09 28,99ǂ 25,91 * p < 0,05; ** p < 0,001; ***P < 0,0001 rispetto al placebo (rispetto a MTX in ORAL Start), ǂp<0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg per ORAL Strategy (normale P value senza aggiustamenti multipli di comparazione) QOW = ogni due settimane, N = numero di soggetti analizzati, ACR20/50/70 = miglioramento ≥ 20, 50, 70% American College of Rheumatology, N/A = non applicabile, MTX = metotrexato. Risposta DAS28-4(ESR) I pazienti negli studi di fase 3 hanno presentato un Disease Activity Score (DAS28-4[ESR]) medio di 6,1-6,7 al basale. Al Mese 3, sono state osservate riduzioni significative nel DAS28-4(ESR) verso il basale (miglioramento medio) di 1,8-2,0 e 1,9-2,2 nei pazienti trattati rispettivamente con le dosi di 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,7-1,1). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una remissione clinica DAS28 (DAS28-4(ESR) < 2,6) negli studi ORAL Step, ORAL Sync, and ORAL Standard è mostrata nella Tabella 11. Tabella 11:Numero (%) di soggetti che hanno raggiunto una remissione DAS28-4(ESR) < 2,6 ai mesi 3 e 6 Punto temporale N % ORAL Step: responder inadeguati a inibitore TNF Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX Mese 3 133 6 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX Mese 3 134 8* Placebo + MTX Mese 3 132 2 ORAL Sync : responder inadeguati a DMARD Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Mese 6 312 8* Tofacitinib 10 mg due volte al giorno Mese 6 315 11*** Placebo Mese 6 158 3 ORAL Standard: responder inadeguati a MTX Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX Mese 6 198 6* Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX Mese 6 197 11*** Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX Mese 6 199 6*

Placebo + MTX Mese 6 105 1 *p <0,05;***p<0,0001 rispetto al placebo, SC= sottocutaneo, QOW= ogni due settimane, N= numero di soggetti analizzati, DAS28= Disease Activity Scale 28 articolazioni, ESR= velocità di eritrosedimentazione. Risposta radiografica Negli studi ORAL Scan e ORAL Start, l’inibizione della progressione del danno strutturale alle articolazioni è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione media rispetto al basale in mTSS e suoi componenti, punteggio di erosione e punteggio di restringimento dello spazio articolare (JSN – Joint Space Narrowing), ai mesi 6 e 12. Nello studio ORAL Scan, tofacitinib 10 mg due volte al giorno più MTX di fondo ha determinato un’inibizione significativamente maggiore della progressione del danno strutturale rispetto al placebo più MTX ai mesi 6 e 12. Quando è stato somministrato ad un dosaggio di 5 mg due volte al giorno, tofacitinib più MTX ha mostrato effetti simili sulla progressione media del danno strutturale (non statisticamente significativi). Le analisi di erosione e punteggi JSN sono risultate coerenti con i risultati complessivi. Nel gruppo placebo più MTX, il 78% dei pazienti non ha manifestato alcuna progressione radiografica (variazione mTSS minore o uguale a 0,5) al Mese 6 nei confronti di, rispettivamente, l’89% e l’87% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg (più MTX) due volte al giorno, (entrambi significativi rispetto al gruppo trattato con placebo più MTX). Nello studio ORAL Start, tofacitinib in monoterapia ha determinato un’inibizione della progressione del danno strutturale significativamente superiore rispetto a MTX al Mese 6 e 12 come indicato nella Tabella 12, che è stata mantenuta anche al Mese 24. Le analisi di erosione e punteggi JSN sono risultate coerenti con i risultati complessivi. Nel gruppo MTX, il 70% dei pazienti non ha manifestato alcuna progressione radiografica al Mese 6 rispetto all’83% e al 90% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno, entrambi significativi verso MTX. Tabella 12: Variazioni radiografiche ai mesi 6 e 12 ORAL Scan: responder inadeguati a MTX Placebo + MTX N=139 Media (SD)a Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX N=277 Media (SD)a Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX Differenza media dal placebob (IC) Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX N=290 Media (SD)a Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX Differenza media dal placebob (IC) mTSSc Basale Mese 6 Mese 12 33 (42) 0,5 (2,0) 1,0 (3,9) 31 (48) 0,1 (1,7) 0,3 (3,0) - -0,3 (-0,7, 0,0) -0,6 (-1,3, 0,0) 37 (54) 0,1 (2,0) 0,1 (2,9) - -0,4 (-0,8, 0,0) -0,9 (-1,5, -0,2) ORAL Start: MTX-naïve MTX N=168 Media (SD)a Tofacitinib 5 mg due volte al giorno N=344 Media (SD)a Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Differenza media da MTXd (IC) Tofacitinib 10 mg due volte al giorno N=368 Media (SD)a Tofacitinib 10 mg due volte al giorno Differenza media da MTXd (IC) mTSSc Basale 16 (29) 20 (41) - 19 (39) -

Mese 6 Mese 12 0,9 (2,7) 1,3 (3,7) 0,2 (2,3) 0,4 (3,0) -0,7 (-1,0, -0,3) -0,9 (-1,4, -0,4) 0,0 (1,2) 0,0 (1,5) -0,8 (-1,2, -0,4) -1,3 (-1,8, -0,8) a SD = Deviazione standard bDifferenza tra le medie dei minimi quadrati tofacitinib meno placebo (95% IC = 95% intervallo di confidenza) c I dati al Mese 6 e Mese 12 sono la variazione media dal basale d Differenza tra le medie dei minimi quadrati tofacitinib meno MTX (95% IC = 95% intervallo di confidenza) Impatti sulla funzionalità fisica e risultati sullo stato di salute Tofacitinib, da solo o in combinazione con MTX, ha determinato miglioramenti della funzionalità fisica, misurata con l’ HAQ-DI. I pazienti che ricevono tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato un miglioramento delle funzioni fisiche rispetto al basale significativamente superiore rispetto al placebo, al Mese 3 (studi ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard e ORAL Step) e al Mese 6 (studi ORAL Sync e ORAL Standard). I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato un miglioramento significativamente superiore nelle funzionalità fisiche rispetto al placebo già dalla settimana 2 negli studi ORAL Solo e ORAL Sync. Le variazioni verso il basale di HAQ-DI negli studi ORAL Standard, ORAL Step e ORAL Sync sono riportate nella Tabella 13. Tabella 13: Variazione media LS dal basale della HAQ-DI al mese 3 Placebo + MTX Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX Adalimumab 40 mg QOW + MTX ORAL Standard: responder inadeguati a MTX N=96 N=185 N=183 N=188 -0,24 -0,54*** -0,61*** -0.50*** ORAL Step: responder inadeguati a inibitore TNF N=118 N=117 N=125 N/A -0,18 -0,43*** -0,46*** N/A Placebo + DMARD Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + DMARD Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + DMARD ORAL Sync: responder inadeguati a DMARD N=147 N=292 N=292 N/A -0,21 -0,46*** -0,56*** N/A ***p<0,0001, tofacitinib vs. placebo + MTX, LS = minimi quadrati, N = numero di pazienti, QOW = ogni due settimane, N/A = non applicabile, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata attraverso lo Short Form Health Survey (SF36). I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato un miglioramento significativamente superiore verso il basale rispetto al placebo in tutti gli 8 domini, nonché nei punteggi Physical Component Summary e Mental Component Summary al Mese 3 negli studi ORAL Solo, ORAL Scan e ORAL Step. Nello studio ORAL Scan, i miglioramenti di SF-36 medi si sono mantenuti per 12 mesi nei pazienti trattati con tofacitinib. Il miglioramento relativo alla stanchezza è stato valutato mediante la scala di valutazione funzionale della terapia delle malattie croniche – Stanchezza (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue FACIT-F) al Mese 3 in tutti gli studi. I pazienti che hanno assunto tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno mostrato un miglioramento della stanchezza significativamente a

33 basale rispetto al placebo in tutti e 5 gli studi. Negli studi ORAL Standard e ORAL Scan, sono stati mantenuti miglioramenti di FACIT-F medi per 12 mesi nei pazienti trattati con tofacitinib. Il miglioramento del sonno è stato valutato utilizzando le scale riepilogative Sleep Problems Index I e II della scala Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep) al Mese 3 in tutti gli studi. I pazienti che hanno assunto tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno mostrato un miglioramento significativamente superiore al basale in entrambe le scale rispetto al placebo negli studi ORAL Sync, ORAL Standard e ORAL Scan. Negli studi ORAL Standard e ORAL Scan, sono stati mantenuti miglioramenti medi in entrambe le scale per 12 mesi nei pazienti trattati con tofacitinib. Durata delle risposte cliniche La durata dell’effetto è stata valutata mediante i tassi di risposta ACR20, ACR50, ACR70 negli studi di durata fino a due anni. Le variazioni medie di HAQ-DI e DAS28-4 (ESR) sono state mantenute in entrambi i gruppi di trattamento con tofacitinib fino alla fine degli studi. La prova della persistenza dell’efficacia con il trattamento con tofacitinib fino a 5 anni è fornita anche dai dati in uno studio randomizzato di sicurezza successivo all’autorizzazione condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, nonché in studi di follow-up a lungo termine in aperto completati fino a 8 anni. Dati controllati sulla sicurezza a lungo termine Lo studio ORAL Surveillance (A3921133) era uno studio ampio (N = 4 362) di monitoraggio della sicurezza successivo all’autorizzazione, randomizzato, con controllo attivo, su pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo (i fattori di rischio CV sono: status di fumatore, diagnosi di ipertensione, diabete mellito, anamnesi familiare di cardiopatia coronarica prematura, anamnesi di malattia coronarica tra cui anamnesi di procedura di rivascolarizzazione, innesto di bypass dell’arteria coronarica, infarto miocardico, arresto cardiaco, angina instabile, sindrome coronarica acuta e presenza di malattia extraarticolare associata con AR, ad es. noduli, sindrome di Sjögren, anemia delle malattie croniche, manifestazioni polmonari). La maggior parte (più del 90%) dei pazienti in trattamento con tofacitinib che erano fumatori al momento della realizzazione dello studio o lo erano stati in passato aveva una storia di tabagismo superiore a 10 anni e una mediana rispettivamente di 35,0 e 39,0 anni. I pazienti dovevano assumere una dose stabile di metotrexato all’inizio dello studio; durante lo studio era consentita la modifica della dose. I pazienti sono stati randomizzati ad assumere in aperto tofacitinib 10 mg due volte al giorno, tofacitinib 5 mg due volte al giorno o un inibitore del TNF (l’inibitore del TNF era etanercept 50 mg una volta a settimana o adalimumab 40 mg a settimane alterne) in un rapporto 1:1:1. Gli endpoint coprimari erano diagnosi di neoplasia (escluso NMSC) e diagnosi di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE); l’incidenza cumulativa e la valutazione statistica degli endpoint avvenivano in cieco. Lo studio era basato sugli eventi e richiedeva inoltre che fossero seguiti almeno 1 500 pazienti per 3 anni. Il trattamento in studio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno era stato interrotto e i pazienti sono stati passati a 5 mg due volte al giorno a causa di un segnale dose-dipendente di eventi tromboembolici venosi (TEV). Per i pazienti nel braccio di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno, i dati raccolti prima e dopo il cambio della dose sono stati analizzati nel rispettivo gruppo di trattamento della randomizzazione iniziale. Lo studio non ha soddisfatto il criterio di non-inferiorità per il confronto primario delle dosi combinate di tofacitinib con l’inibitore del TNF, poiché il limite superiore dell’IC al 95% di HR ha superato il criterio di non-inferiorità predefinito di 1,8 per diagnosi di MACE e tumori maligni, escluso NMSC. Di seguito sono riportati i risultati per MACE diagnosticati, tumori maligni diagnosticati escluso NMSC e altri eventi selezionati.

MACE (compreso infarto miocardico) e tromboembolismo venoso (TEV) È stato osservato un aumento dell’infarto miocardico non fatale nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto all’inibitore del TNF. È stato osservato un aumento dose-dipendente degli eventi di TEV nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto a quelli trattati con un inibitore del TNF (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tabella 14. Tasso di incidenza e hazard ratio per MACE, infarto miocardico e tromboembolismo venoso Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Tofacitinib 10 mg due volte al giornoa Tutte le dosi di tofacitinibb Inibitore del TNF (TNFi) MACEc IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,91 (0,67-1,21) 1,05 (0,78-1,38) 0,98 (0,79-1,19) 0,73 (0,52-1,01) HR (95% IC) vs TNFi 1,24 (0,81-1,91) 1,43 (0,94-2,18) 1,33 (0,91-1,94) IM fatalec IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,00 (0,00-0,07) 0,06 (0,01-0,18) 0,03 (0,01-0,09) 0,06 (0,01-0,17) HR (95% IC) vs TNFi 0,00 (0,00-Inf) 1,03 (0,21-5,11) 0,50 (0,10-2,49) IM non fatalec IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,37 (0,22-0,57) 0,33 (0,19-0,53) 0,35 (0,24-0,48) 0,16 (0,07-0,31) HR (95% IC) vs TNFi 2,32 (1,02-5,30) 2,08 (0,89-4,86) 2,20 (1,02-4,75) TEVd IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,33 (0,19-0,53) 0,70 (0,49-0,99) 0,51 (0,38-0,67) 0,20 (0,10-0,37) HR (IC 95%) vs TNFi 1,66 (0,76-3,63) 3,52 (1,74-7,12) 2,56 (1,30-5,05) EPd IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,17 (0,08-0,33) 0,50 (0,32-0,74) 0,33 (0,23-0,46) 0,06 (0,01-0,17) HR (IC 95%) vs TNFi 2,93 (0,79-10,83) 8,26 (2,49-27,43) 5,53 (1,7018,02) TVPd IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,21 (0,11-0,38) 0,31 (0,17-0,51) 0,26 (0,17-0,38) 0,14 (0,06-0,29) HR (IC 95%) vs TNFi 1,54 (0,60-3,97) 2,21 (0,90-5,43) 1,87 (0,81-4,30) a Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno comprende i dati dei pazienti che sono passati da tofacitinib 10 mg due volte al giorno a tofacitinib 5 mg due volte al giorno a seguito di una modifica dello studio. b Dati combinati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. c Sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o entro 60 giorni dalla sua interruzione. d Sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o entro 28 giorni dalla sua interruzione. Abbreviazioni: MACE = eventi avversi cardiovascolari maggiori, IM = infarto miocardico, TEV = tromboembolismo venoso, EP = embolia polmonare, TVP = trombosi venosa profonda, TNF = fattore di necrosi tumorale, IR = tasso di incidenza, HR = hazard ratio, IC = intervallo di confidenza, PY = anni-paziente, Inf = infinito I seguenti fattori predittivi dello sviluppo di infarto del miocardio (fatale e non fatale) sono stati individuati mediante un modello multivariato di Cox con selezione all’indietro: età ≥ 65 anni, sesso maschile, fumatore presente o pregressa, anamnesi di diabete e anamnesi di coronaropatia (comprendente infarto miocardico, cardiopatia coronarica, angina pectoris stabile o procedure di coronaropatia) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tumori maligni Nei pazienti trattati con tofacitinib è stato osservato un aumento dei tumori maligni, escluso NMSC, in particolare cancro del polmone, linfoma e un aumento di NMSC rispetto all’inibitore del TNF.

Tabella 15. Tasso di incidenza e hazard ratio per i tumori malignia Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Tofacitinib 10 mg due volte al giornob Tutte le dosi di tofacitinibc Inibitore del TNF (TNFi) Tumori maligni, escluso NMSC IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 1,13 (0,87-1,45) 1,13 (0,86-1,45) 1,13 (0,94-1,35) 0,77 (0,55-1,04) HR (95% IC) vs TNFi 1,47 (1,00-2,18) 1,48 (1,00-2,19) 1,48 (1,04-2,09) Cancro del polmone IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,23 (0,12-0,40) 0,32 (0,18-0,51) 0,28 (0,19-0,39) 0,13 (0,05-0,26) HR (95% IC) vs TNFi 1,84 (0,74-4,62) 2,50 (1,04-6,02) 2,17 (0,95-4,93) Linfoma IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,07 (0,02-0,18) 0,11 (0,04-0,24) 0,09 (0,04-0,17) 0,02 (0,00-0,10) HR (95% IC) vs TNFi 3,99 (0,45-35,70) 6,24 (0,75-51,86) 5,09 (0,65-39,78) NMSC IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,61 (0,41-0,86) 0,69 (0,47-0,96) 0,64 (0,50-0,82) 0,32 (0,18-0,52) HR (IC 95%) vs TNFi 1,90 (1,04-3,47) 2,16 (1,19-3,92) 2,02 (1,17-3,50) a Per i tumori maligni escluso NMSC, cancro del polmone e linfoma, sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o dopo la sua interruzione fino al termine dello studio. Per NMSC sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o entro 28 giorni dalla sua interruzione. b Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno comprende i dati dei pazienti che sono passati da tofacitinib 10 mg due volte al giorno a tofacitinib 5 mg due volte al giorno a seguito di una modifica dello studio. c Dati combinati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. Abbreviazioni: NMSC = cancro della cute non melanoma, TNF = fattore di necrosi tumorale, IR = tasso di incidenza, HR = hazard ratio, IC = intervallo di confidenza, PY = anni-paziente I seguenti fattori predittivi per lo sviluppo di tumori maligni, escluso NMSC, sono stati identificati mediante un modello multivariato di Cox con selezione all’indietro: età ≥ 65 anni e stato di fumatore presente o passato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Mortalità Nei pazienti trattati con tofacitinib è stato osservato un aumento della mortalità rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. La mortalità è stata dovuta principalmente a eventi cardiovascolari, infezioni e neoplasie. Tabella 16:Tasso di incidenza e hazard ratio per la mortalitàa Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Tofacitinib 10 mg due volte al giornob Tutte le dosi di tofacitinibc Inibitore del TNF (TNFi) Mortalità (per tutte le cause) IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,50 (0,33-0,74) 0,80 (0,57-1,09) 0,65 (0,50-0,82) 0,34 (0,20-0,54) HR (IC 95%) vs TNFi 1,49 (0,81-2,74) 2,37 (1,34-4,18) 1,91 (1,12-3,27) Infezioni fatali IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,08 (0,02-0,20) 0,18 (0,08-0,35) 0,13 (0,07-0,22) 0,06 (0,01-0,17) HR (IC 95%) vs TNFi 1,30 (0,29-5,79) 3,10 (0,84-11,45) 2,17 (0,62-7,62) Eventi CV fatali IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,25 (0,13-0,43) 0,41 (0,25-0,63) 0,33 (0,23-0,46) 0,20 (0,10-0,36) HR (IC 95%) vs TNFi 1,26 (0,55-2,88) 2,05 (0,96-4,39) 1,65 (0,81-3,34) Tumori maligni fatali IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,10 (0,03-0,23) 0,00 (0,00-0,08) 0,05 (0,02-0,12) 0,02 (0,00-0,11)

Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Tofacitinib 10 mg due volte al giornob Tutte le dosi di tofacitinibc Inibitore del TNF (TNFi) HR (IC 95%) vs TNFi 4,88 (0,57-41,74) 0 (0,00-Inf) 2,53 (0,30-21,64) a Sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o entro 28 giorni dalla sua interruzione. b Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno comprende i dati dei pazienti che sono passati da tofacitinib 10 mg due volte al giorno a tofacitinib 5 mg due volte al giorno a seguito di una modifica dello studio. c Dati combinati tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. Abbreviazioni: TNF = fattore di necrosi tumorale, IR = tasso di incidenza, HR = hazard ratio, IC = intervallo di confidenza, CV = cardiovascolare, Inf = infinito Artrite psoriasica L’efficacia e la sicurezza di tofacitinib compresse rivestite con film sono state valutate in 2 studi di Fase 3 controllati con placebo in doppio cieco randomizzati in pazienti adulti con PsA attiva (≥ 3 articolazioni gonfie e ≥ 3 articolazioni doloranti). I pazienti dovevano avere psoriasi a placche attiva alla visita di screening. Per entrambi gli studi, gli endpoint primari erano il tasso di risposta ACR20 e la variazione dal basale in HAQ-DI al Mese 3. Lo Studio PsA-I (OPAL BROADEN) ha valutato 422 pazienti che avevano precedentemente risposto in maniera inadeguata (a causa della mancanza di efficacia o intolleranza) ad un csDMARD (MTX per il 92,7% dei pazienti); il 32,7% dei pazienti in questo studio aveva una precedente risposta inadeguata a > 1 csDMARD o 1 csDMARD e un DMARD target sintetico (tsDMARD). Nello studio OPAL BROADEN non era consentito un trattamento precedente con un inibitore del TNF. Tutti i pazienti dovevano assumere in contemporanea 1 csDMARD; l’83,9% dei pazienti ha assunto MTX, il 9,5% dei pazienti ha assunto sulfasalazina e il 5.7% ha assunto leflunomide contemporaneamente . La durata mediana della PsA è stata di 3,8 anni. Al basale, il 79,9% e il 56,2% dei pazienti presentavano rispettivamente entesite e dattilite. I pazienti randomizzati a tofacitinib hanno ricevuto 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno per 12 mesi. I pazienti randomizzati al placebo sono stati fatti avanzare in cieco al Mese 3 a tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno e hanno ricevuto il trattamento fino al Mese 12. I pazienti randomizzati ad adalimumab (braccio di controllo attivo) hanno ricevuto 40 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane per 12 mesi. Lo studio PsA II (OPAL BEYOND) ha valutato 394 pazienti che avevano interrotto l’assunzione di un inibitore del TNF a causa della mancanza di efficacia o di intolleranza; il 36,0% aveva una precedente risposta inadeguata a > 1 DMARD biologico. Tutti i pazienti dovevano avere 1 csDMARD concomitante; il 71,6% dei pazienti ha assunto MTX , il 15.7% dei pazienti ha assunto sulfasalazina ed l’8.6% dei pazienti ha assunto leflunomide concomitante . La durata mediana della PsA è stata di 7,5 anni. Al basale, l’80,7% e il 49,2% dei pazienti presentavano rispettivamente entesite e dattilite. I pazienti randomizzati a tofacitinib hanno ricevuto 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno per 6 mesi. I pazienti randomizzati al placebo sono stati fatti avanzare in cieco al Mese 3 a tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib10 mg due volte al giorno e hanno ricevuto il trattamento fino al Mese 6. Segni e sintomi Il trattamento con tofacitinibha portato a miglioramenti significativi in alcuni segni e sintomi di PsA, come valutato dal criterio di risposta ACR20 rispetto al placebo al Mese 3. I risultati di efficacia per endpoint importanti valutati sono riportati nella Tabella 17. Tabella 17:Percentuali (%) di pazienti con PsA che hanno ottenuto risposta clinica e variazione media rispetto al basale negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND DMARD sintetico convenzionale responder inadeguatia (TNFi-Naïve) TNFi responder inadeguatib OPAL BROADEN OPAL BEYONDc Gruppo di trattament o Placebo Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Adalimumab 40 mg SC q2W Placebo Tofacitinib 5 mg due volte al giorno N 105 107 106 131 131

DMARD sintetico convenzionale responder inadeguatia (TNFi-Naïve) TNFi responder inadeguatib OPAL BROADEN OPAL BEYONDc Gruppo di trattament o Placebo Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Adalimumab 40 mg SC q2W Placebo Tofacitinib 5 mg due volte al giorno ACR20 Mese 3 Mese 6 Mese 12 33% N/A N/A 50%d,* 59% 68% 52%* 64% 60% 24% N/A - 50%d,*** 60% - ACR50 Mese 3 Mese 6 Mese 12 10% N/A N/A 28%e,** 38% 45% 33%*** 42% 41% 15% N/A - 30%e,* 38% - ACR70 Mese 3 Mese 6 Mese 12 5% N/A N/A 17%e,* 18% 23% 19%* 30% 29% 10% N/A - 17% 21% - ∆LEIf Mese 3 Mese 6 Mese 12 -0,4 N/A N/A -0,8 -1,3 -1,7 -1,1* -1,3 -1,6 -0,5 N/A - -1,3* -1,5 - ∆DSSf Mese 3 Mese 6 Mese 12 -2,0 N/A N/A -3,5 -5,2 -7,4 -4,0 -5,4 -6,1 -1,9 N/A - -5,2* -6,0 - PASI75g Mese 3 Mese 6 Mese 12 15% N/A N/A 43%d,*** 46% 56% 39%** 55% 56% 14% N/A - 21% 34% - *p ≤ 0,05 nominale; **p < 0,001 nominale; *** p < 0,0001 nominale per trattamento attivo rispetto a placebo al Mese 3. Abbreviazioni: BSA = superficie corporea; ∆LEI = variazione dal basale del Leeds Enthesitis Index; ∆DSS = variazione dal basale del Dactylitis Severity Score; ACR20/50/70 = miglioramento ≥ 20%, 50%, 70% American College of Rheumatology; csDMARD = farmaco antireumatico modificante la malattia sintetico convenzionale; N = numero di pazienti randomizzati e trattati; N/A = non applicabile, poiché i dati per il trattamento con placebo non sono disponibili oltre il Mese 3 perché il placebo è stato passato a tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno; SC q2w = sottocutaneo ogni 2 settimane; TNFi = inibitore del fattore di necrosi tumorale; PASI = Psoriasis Area and Severity index; PASI75 = miglioramento ≥ 75% in PASI. a Risposta inadeguata ad almeno 1 csDMARD a causa di mancanza di efficacia e/o intollerabilità. b Risposta inadeguata ad almeno 1 TNFi a causa della mancanza di efficacia e/o intollerabilità. c OPAL BEYOND ha avuto una durata di 6 mesi. d Raggiunta una significatività statistica globalmente a p ≤ 0,05 come da procedura di test step-down prestabilita. e Ottenuta una significatività statistica all’interno della famiglia ACR (ACR50 e ACR70) a p ≤ 0,05 come da procedura di test step-down prestabilita. f Per i pazienti con punteggio al basale > 0. g Per i pazienti con BSA al basale ≥ 3% e PASI > 0. I pazienti trattati due volte al giorno con tofacitinib 5 mg sia naïve all’inibitore del TNF sia con risposta inadeguata all’inibitore del TNF hanno manifestato tassi di risposta ACR20 significativamente più elevati rispetto al placebo al Mese 3. La valutazione di età, sesso, etnia, attività della malattia al basale e sottotipo PsA non ha identificato differenze nella risposta a tofacitinib. Il numero di pazienti con artrite mutilante o coinvolgimento assiale era troppo piccolo per consentire un

38 valutazione significativa. Tassi di risposta ACR20 statisticamente significativi sono stati osservati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno in entrambi gli studi già dalla Settimana 2 (prima valutazione postbasale) rispetto al placebo. Nello studio OPAL BROADEN, la risposta Attività minima della malattia (Minimal Disease Activity,MDA) è stata raggiunta dal 26,2%, 25,5% e 6,7% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, adalimumab e placebo rispettivamente (differenza di trattamento con tofacitinib 5 mg due volte al giorno dal placebo 19,5% [IC 95%: 9,9, 29,1]) al Mese 3. Nello studio OPAL BEYOND, la MDA è stata raggiunta rispettivamente dal 22,9% e dal 14,5% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e placebo; tuttavia, tofacitinib 5 mg due volte al giorno non ha raggiunto la significatività statistica nominale (differenza di trattamento rispetto al placebo 8,4% [IC 95%: -1,0, 17,8] al Mese 3). Risposta radiografica Nello studio OPAL BROADEN, la progressione del danno articolare strutturale è stata valutata radiograficamente utilizzando il punteggio totale di Sharp modificato da van der Heijde (mTSS) e la percentuale di pazienti con progressione radiografica (aumento di mTSS dal basale superiore a 0,5) è stata valutata al Mese 12. Al Mese 12, il 96% e il 98% dei pazienti che ricevevano tofacitinib 5 mg due volte al giorno e adalimumab 40 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane, rispettivamente, non avevano progressione radiografica (aumento di mTSS dal basale inferiore o uguale a 0,5). Funzione fisica e qualità della vita correlata alla salute Il miglioramento della funzione fisica è stato misurato dall’HAQ-DI. I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno dimostrato un miglioramento maggiore (p ≤ 0,05) rispetto al basale nel funzionamento fisico rispetto al placebo al Mese 3 (vedere Tabella 18). Tabella 18:Variazione dal basale in HAQ-DI negli studi su PsA OPAL BROADEN e OPAL BEYOND Variazione con metodo dei minimi quadrati dal basale in HAQ-DI DMARD sintetico convenzionale responder inadeguatia (TNFi-naïve) TNFi responder inadeguatib OPAL BROADEN OPAL BEYOND Gruppo di trattamento Placebo Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Adalimumab 40 mg SC q2W Placebo Tofacitinib 5 mg due volte al giorno N 104 107 106 131 129 Mese 3 -0,18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,*** Mese 6 N/A -0,45 -0,43 N/A -0,44 Mese 12 N/A -0,54 -0,45 N/A N/A * p ≤ 0,05 nominale; *** p < 0,0001 nominale per trattamento attivo rispetto a placebo al Mese 3. Abbreviazioni: DMARD = farmaco antireumatico modificante la malattia; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; N = numero totale di pazienti nell’analisi statistica; SC q2w = per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane; TNFi = inibitore del fattore di necrosi tumorale. a Risposta inadeguata ad almeno un DMARD sintetico convenzionale (csDMARD) a causa di mancanza di efficacia e/o intollerabilità. b Risposta inadeguata ad almeno un inibitore del TNF (TNFi) a causa della mancanza di efficacia e/o intollerabilità. c Raggiunta una significatività statistica globalmente a p ≤ 0,05 per la procedura di test step-down prestabilita. Il tasso di risposta HAQ-DI (risposta definita come una diminuzione dal basale di ≥ 0,35) al Mese 3 negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND è stato del 53% e 50% rispettivamente nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, del 31% e 28% rispettivamente nei pazienti trattati con placebo e del 53% nei pazienti trattati con adalimumab 40 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane (solo nello studio OPAL BROADEN).

La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata con SF-36v2, la stanchezza è stato valutato con il FACIT-F. I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno mostrato un miglioramento maggiore dal basale rispetto al placebo nel dominio della funzione fisica di SF-36v2, nel punteggio di sintesi delle componenti fisiche SF-36v2 e nel punteggio FACIT-F al Mese 3 negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND (p ≤ 0,05 nominale). I miglioramenti dal basale in SF36v2 e FACIT-F sono stati mantenuti fino al Mese 6 (OPAL BROADEN e OPAL BEYOND) e al Mese 12 (OPAL BROADEN). I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno dimostrato un miglioramento maggiore del dolore da artrite (misurato su una scala analogica visiva 0-100) dal basale alla Settimana 2 (prima valutazione post-basale) fino al Mese 3 rispetto al placebo negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND (p ≤ 0,05 nominale). Spondilite anchilosante Il programma di sviluppo clinico di tofacitinib per valutare l’efficacia e la sicurezza includeva una sperimentazione di conferma controllata con placebo (Studio AS-I). Lo studio AS-I è stata una sperimentazione clinica randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, di 48 settimane condotta su 269 pazienti adulti che avevano avuto una risposta inadeguata (risposta clinica inadeguata o intolleranza) ad almeno 2 FANS. I pazienti sono stati randomizzati e trattati in cieco per 16 settimane con tofacitinib 5 mg due volte al giorno o con placebo; successivamente tutti sono passati al trattamento con tofacitinib 5 mg due volte al giorno per ulteriori 32 settimane. I pazienti avevano una malattia attiva come definito sia dall’indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) sia dal punteggio del dolore dorsale (domanda 2 del BASDAI) maggiore o uguale a 4 nonostante la terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi o DMARD. Circa il 7% e il 21% dei pazienti hanno utilizzato in concomitanza rispettivamente metotrexato o sulfasalazina, dal basale alla settimana 16. Ai pazienti è stato consentito di ricevere una dose bassa stabile di corticosteroidi orali (l’8,6% dei pazienti li ha assunti) e/o FANS (l’81,8% dei pazienti li ha assunti) dal basale alla settimana 48. Il 22% dei pazienti ha avuto una risposta inadeguata a 1 o 2 bloccanti del TNF. L’endpoint primario era valutare la percentuale di pazienti che avevano raggiunto una risposta ASAS20 alla settimana 16. Risposta clinica Alla settimana 16, i pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno avevano ottenuto miglioramenti maggiori nelle risposte ASAS20 e ASAS40 rispetto al gruppo placebo (Tabella 19). Nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, le risposte sono state mantenute dalla settimana 16 alla settimana 48. Tabella 19: Risposte ASAS20 e ASAS40 alla settimana 16, studio AS-I Placebo (N=136) Tofacitinib 5 mg due volte al giorno (N=133) Differenza rispetto al placebo (IC 95%) Risposta ASAS20*, % 29 56 27 (16-38)** Risposta ASAS40*, % 13 41 28 (18-38)** * errore tipo I controllato. ** p < 0,0001. L’efficacia di tofacitinib è stata dimostrata nei pazienti naïve a bDMARD e con risposta inadeguata a TNF (IR)/pazienti che hanno usato bDMARD (non IR) (Tabella 20).

Tabella 20. Risposte ASAS20 e ASAS40 (%) in base all’anamnesi del trattamento alla settimana 16, studio AS-I Anamnesi del trattamento precedente Endpoint di efficacia ASAS20 ASAS40 Placebo N Tofacitinib 5 mg due volte al giorno N Differenza rispetto al placebo (IC 95%) Placebo N Tofacitini b 5 mg due volte al giorno N Differenza rispetto al placebo (IC 95%) Naïve a bDMARD 105 102 28 (15-41) 105 102 31 (19-43) Uso di TNFi-IR o bDMARD (non IR) 31 31 23 (1-44) 31 31 19 (2-37) ASAS20 = miglioramento dal basale ≥ 20% e aumento di ≥ 1 unità in almeno 3 domini su una scala da 0 a 10 e nessun peggioramento ≥ 20% e ≥ 1 unità nel restante dominio; ASAS40 = miglioramento dal basale ≥ 40% e ≥ 2 unità in almeno 3 domini su una scala da 0 a 10 e nessun peggioramento nel restante dominio; bDMARD = farmaco biologico antireumatico modificante la malattia; IC = intervallo di confidenza; Non IR = risposta non inadeguata; TNFi-IR = risposta inadeguata all’inibitore del fattore di necrosi tumorale. Come mostrato nella Tabella 21, alla settimana 16 i miglioramenti nei componenti della risposta ASAS e in altre misure dell’attività della malattia sono stati maggiori con tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo. I miglioramenti sono stati mantenuti dalla settimana 16 alla settimana 48 nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno. Tabella 21: Componenti ASAS e altre misure dell’attività della malattia alla settimana 16, studio AS-I Placebo (N=136) Tofacitinib 5 mg due volte al giorno (N=133) Basale (media) Settimana 16 (variazione LSM rispetto al basale) Basale (media) Settimana 16 (variazione LSM rispetto al basale) Differenza rispetto al placebo (IC 95%) Componenti ASAS  Valutazione globale del paziente relativa all’attività della malattia (0-10)a, * 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6 (-2,07; -1,05)**  Dolore spinale totale (0-10)a * 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6 (-2,10; -1,14)**  BASFI (0-10)b, * 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2 (-1,66; -0,80)**  Infiammazione (0-10)c, * 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7 (-2,18; -1,25)** Punteggio BASDAId 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4 (-1,88; -1,00)** BASMIe, * 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5 (-0,67; -0,37)** hsCRPf, * (mg/dL) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0 (-1,20; -0,72)** ASDAScrpg, * 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0 (-1,16; -0,79)** * errore tipo I controllato. ** p < 0,0001.

41 a Misurato su una scala di valutazione numerica dove 0 = dolore non attivo o assente, 10 = dolore molto attivo o più grave. b Indice Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index misurato su una scala di valutazione numerica dove 0 = facile e 10 = impossibile. c L'infiammazione è la media di due autovalutazioni della rigidità riferite dal paziente in BASDAI. d Punteggio totale dell’indice Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. e Indice Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index. f Proteina C-reattiva ad alta sensibilità. g Punteggio Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score con proteina C-reattiva LSM = media dei minimi quadrati Altri risultati relativi allo stato di salute Alla settimana 16, i pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno ottenuto maggiori miglioramenti rispetto al basale in termini di Ankylosing Spondylitis Quality of Life (ASQoL) (-4,0 vs -2,0) e di punteggio totale nella Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue (FACITF) (6,5 vs 3,1) rispetto ai pazienti trattati con placebo (p < 0,001). Alla settimana 16, i pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno ottenuto miglioramenti costantemente maggiori rispetto al basale nel dominio Physical Component Summary (PCS) dello Short Form Health Survey versione 2 (SF-36v2) rispetto ai pazienti trattati con placebo. Colite ulcerosa L’efficacia e la sicurezza di tofacitinib compresse rivestite con film per il trattamento di pazienti adulti con CU attiva da moderata a severa (punteggio Mayo da 6 a 12 con sottopunteggio endoscopico ≥ 2 e sottopunteggio sanguinamento rettale ≥ 1) sono state valutate in 3 studi multicentrici randomizzati in doppio cieco controllati verso placebo 2 studi di induzione identici (OCTAVE Induction 1 e OCTAVE Induction 2) seguiti da 1 studio di mantenimento (OCTAVE Sustain). I pazienti arruolati avevano fallito almeno 1 terapia convenzionale, inclusi corticosteroidi, immunomodulatori e/o un inibitore del TNF. Le dosi stabili concomitanti di aminosalicilati orali e corticosteroidi (prednisone o dose giornaliera equivalente fino a 25 mg) sono state consentite con riduzione della dose di corticosteroidi fino all’interruzione obbligatoria entro 15settimane dall’inizio dello studio di mantenimento. Tofacitinib è stato somministrato in monoterapia (cioè senza l’uso concomitante di farmaci biologici e immunosoppressori) per la CU. La Tabella 22 fornisce ulteriori informazioni inerenti al disegno dello studio e alle caratteristiche della popolazione.

Tabella 22: Studi clinici di Fase 3 di tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno in pazienti con CU OCTAVE Induction 1 OCTAVE Induction 2 OCTAVE Sustain Gruppi di trattamento (rapporto di randomizzazione) Tofacitinib 10 mg due volte al giorno placebo (4:1) Tofacitinib 10 mg due volte al giorno placebo (4:1) TOFACITINIB 5 mg due volte al giorno TOFACITINIB 10 mg due volte al giorno placebo (1:1:1) Numero di pazienti arruolati 598 541 593 Durata dello studio 8 settimane 8 settimane 52 settimane Endpoint di efficacia primario Remissione Remissione Remissione Endpoint di efficacia secondari chiave Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa Remissione prolungata senza corticosteroidi tra i pazienti in remissione al basale Precedente fallimento TNFi 51,3% 52,1% 44,7% Precedente fallimento corticosteroidi 74,9% 71,3% 75,0% Precedente fallimento immunosoppressori 74,1% 69,5% 69,6% Uso di corticosteroidi al basale 45,5% 46,8% 50,3% Abbreviazioni: TNFi = inibitore del fattore di necrosi tumorale; CU = colite ulcerosa. Inoltre, la sicurezza e l’efficacia di tofacitinib sono state valutate in uno studio di estensione a lungo termine in aperto (OCTAVE Open). I pazienti che hanno completato 1 degli studi di induzione (OCTAVE Induction 1 o OCTAVE Induction 2) ma non hanno raggiunto la risposta clinica o i pazienti che hanno completato o si sono ritirati precocemente a causa del fallimento del trattamento nello studio di mantenimento (OCTAVE Sustain) erano idonei per OCTAVE Open. I pazienti da OCTAVE Induction 1 o OCTAVE Induction 2 che non hanno ottenuto risposta clinica dopo 8 settimane in OCTAVE Open sono stati sospesi da OCTAVE Open. All’ingresso in OCTAVE Open è stata richiesta anche la riduzione graduale dei corticosteroidi. Dati di efficacia di induzione (OCTAVE Induction 1 e OCTAVE Induction 2) L’endpoint primario di OCTAVE Induction 1 e OCTAVE Induction 2 era la percentuale di pazienti in remissione alla settimana 8 e l’endpoint secondario chiave era la percentuale di pazienti con miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa alla settimana 8. La remissione è stata definita come remissione clinica (un punteggio totale Mayo ≤ 2 senza sottopunteggio individuale > 1) e un sottopunteggio del sanguinamento rettale inferiore a 0. Il miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa è stato definito come sottopunteggio endoscopico di 0 o 1. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha raggiunto la remissione, il miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa e la risposta clinica alla settimana 8 rispetto al placebo in entrambi gli studi, come mostrato nella Tabella 23. I risultati di efficacia basati sulle letture endoscopiche nei centri di studio erano coerenti con i risultati basati sulle letture endoscopiche centrali.

Tabella 23: Percentuale dei pazienti che soddisfano gli endpoint di efficacia alla settimana 8 (studio OCTAVE induction 1 e studio OCTAVE induction 2) Studio OCTAVE induction 1 Lettura endoscopica centrale Lettura endoscopica locale Endpoint Placebo Tofacitinib 10 mg due volte al giorno Placebo Tofacitinib 10 mg due volte al giorno N=122 N=476 N=122 N=476 Remissionea 8,2% 18,5%‡ 11,5% 24,8%‡ Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosab 15,6% 31,3%† 23,0% 42,4%* Normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosac 1,6% 6,7%‡ 2,5% 10,9%‡ Risposta clinicad 32,8% 59,9%* 34,4% 60,7%* Studio OCTAVE induction 2 Lettura endoscopica centrale Lettura endoscopica locale Endpoint Placebo Tofacitinib 10 mg due volte al giorno Placebo Tofacitinib 10 mg due volte al giorno N=112 N=429 N=112 N=429 Remissionea 3,6% 16,6%† 5,4% 20,7%† Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosab 11,6% 28,4%† 15,2% 36,4%* Normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosac 1,8% 7,0%‡ 0,0% 9,1%‡ Risposta clinicad 28,6% 55,0%* 29,5% 58,0%* * p<0,0001; † p<0,001; ‡ p<0,05. N = numero di pazienti nel set di analisi. a. Endpoint primario: La remissione è stata definita come remissione clinica (un punteggio Mayo ≤ 2 senza sottopunteggio individuale > 1) e un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0. b. Endpoint secondario chiave: Il miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa è stato definito come sottopunteggio endoscopico Mayo pari a 0 (malattia normale o inattiva) o 1 (eritema, diminuzione del pattern vascolare). c. La normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa è stata definita come un sottopunteggio endoscopico Mayo di 0. d. La risposta clinica è stata definita come una diminuzione rispetto al basale del punteggio Mayo di ≥ 3 punti e ≥ 30%, con una diminuzione associata del sottopunteggio per sanguinamento rettale di ≥ 1 punto o sottopunteggio assoluto per sanguinamento rettale di 0 o 1. In entrambi i sottogruppi di pazienti con o senza precedente insuccesso del TNF, una percentuale maggiore di pazienti trattati con tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha raggiunto la remissione e il miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa alla settimana 8 rispetto al placebo. Questa differenza di trattamento era coerente tra i 2 sottogruppi (Tabella 24).

Tabella 24 Percentuale di pazienti che raggiungono gli endpoint primari e secondari chiave di efficacia alla settimana 8 per sottogruppi di terapia con inibitori del TNF (studio OCTAVE induction 1 e studio OCTAVE induction 2, lettura endoscopica centrale) Studio OCTAVE induction 1 Endpoint Placebo N=122 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno N=476 Remissionea Con precedente fallimento dell’inibitore del TNF 1,6% (1/64) 11,1% (27/243) Senza precedente fallimento dell’inibitore del TNFb 15,5% (9/58) 26,2% (61/233) Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosac Con precedente fallimento dell’inibitore del TNF 6,3% (4/64) 22,6% (55/243) Senza precedente fallimento dell’inibitore del TNFb 25,9% (15/58) 40,3% (94/233) Studio OCTAVE induction 2 Endpoint Placebo N=112 Tofacitinib10 mg due volte al giorno N=429 Remissionea Con precedente fallimento dell’inibitore del TNF 0,0% (0/60) 11,7% (26/222) Senza precedente fallimento dell’inibitore del TNFb 7,7% (4/52) 21,7% (45/207) Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosac Con precedente fallimento dell’inibitore del TNF 6,7% (4/60) 21,6% (48/222) Senza precedente fallimento dell’inibitore del TNFb 17,3% (9/52) 35,7% (74/207) TNF = fattore di necrosi tumorale; N = numero di pazienti nel set di analisi. a. La remissione è stata definita come remissione clinica (un punteggio Mayo ≤ 2 senza sottopunteggio individuale > 1) e un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0. b. Inclusi pazienti naïve all’inibitore del TNF c. Il miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa è stato definito come sottopunteggio endoscopico Mayo pari a 0 (malattia normale o inattiva) o 1 (eritema, diminuzione del pattern vascolare). Già nella settimana 2, la prima visita di studio programmata, e ad ogni visita successiva, sono state osservate differenze significative tra tofacitinib 10 mg due volte al giorno e placebo nel cambiamento rispetto al basale del sanguinamento rettale, della frequenza di evacuazione e nel punteggio Mayo parziale. Mantenimento (OCTAVE Sustain) I pazienti che hanno completato 8 settimane in 1 degli studi di induzione e hanno ottenuto una risposta clinica sono stati ri-randomizzati nell’ OCTAVE Sustain; 179 pazienti su 593 (30,2%) erano in remissione al basale nell’ OCTAVE Sustain. L’endpoint primario di OCTAVE Sustain era la percentuale di pazienti in remissione alla settimana 52. I 2 endpoint secondari chiave erano la percentuale di pazienti con miglioramento dell’aspetto endoscopico alla settimana 52 e la percentuale di pazienti con remissione prolungata senza corticosteroidi sia alla settimana 24 sia alla settimana 52 tra i pazienti in remissione al basale nell’ OCTAVE Sustain.

Una percentuale significativamente maggiore di pazienti in entrambi i gruppi trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha raggiunto i seguenti endpoint alla settimana 52 rispetto al placebo: remissione, miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa, normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa, mantenimento della risposta clinica, remissione tra i pazienti in remissione al basale e remissione prolungata senza corticosteroidi alla settimana 24 e alla settimana 52 tra i pazienti in remissione al basale, come mostrato nella Tabella 25. Tabella 25: Percentuale di pazienti che raggiungono gli endpoint di efficacia alla settimana 52 (OCTAVE sustain) Lettura endoscopica centrale Lettura endoscopica locale Endpoint Placeb o N=198 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno N=198 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno N=197 Placebo N=198 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno N=198 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno N=197 Remissionea 11,1% 34,3%* 40,6%* 13,1% 39,4%* 47,7%* Miglioramen to dell’aspetto endoscopico della mucosab 13,1% 37,4%* 45,7%* 15,7% 44,9%* 53,8%* Normalizzazi one dell’aspetto endoscopico della mucosac 4,0% 14,6%** 16,8%* 5,6% 22,2%* 29,4%* Manteniment o della risposta clinicad 20,2% 51,5%* 61,9%* 20,7% 51,0%* 61,4%* Remissione tra i pazienti in remissione al basalea,f 10,2% 46,2%* 56,4%* 11,9% 50,8%* 65,5%* Remissione prolungata senza corticosteroi di alla settimana 24 e alla settimana 52 tra i pazienti in remissione al basalee,f 5,1% 35,4%* 47,3%* 11,9% 47,7%* 58,2%* Remissione senza corticosteroi di in pazienti che assumono corticosteroi di al basalea, g 10,9% 27,7%† 27,6%† 13,9% 32,7%† 31,0%† * p<0,0001; **p<0,001; †p<0,05 per tofacitinib rispetto al placebo.

N = numero di pazienti nel set di analisi. a. La remissione è stata definita come remissione clinica (un punteggio Mayo ≤ 2 senza sottopunteggio individuale > 1) e un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0. b. Il miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa è stato definito come sottopunteggio endoscopico Mayo pari a 0 (malattia normale o inattiva) o 1 (eritema, diminuzione del pattern vascolare). c. La normalizzazione dell’aspetto endoscopico della mucosa è stata definita come un sottopunteggio endoscopico Mayo di 0. d. Il mantenimento della risposta clinica è stato definito da una riduzione del punteggio Mayo al basale nello studio di induzione (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2) di ≥ 3 punti e ≥ 30%, con una diminuzione del sanguinamento rettale ≥ 1 punto o sottopunteggio del sanguinamento rettale pari a 0 o 1. I pazienti dovevano essere in risposta clinica al basale dello studio di mantenimento OCTAVE Sustain. e. La remissione prolungata senza corticosteroidi è stata definita come in fase di remissione e senza assunzione di corticosteroidi per almeno 4 settimane prima della visita sia alla settimana 24 sia alla settimana 52. f. N=59 per placebo, N=65 per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, N=55 per tofacitinib 10 mg due volte al giorno. g. N=101 per placebo, N=101 per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, N=87 per tofacitinib 10 mg due volte al giorno. In entrambi i sottogruppi di pazienti con o senza precedente fallimento dell’inibitore del TNF, una percentuale maggiore di pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha raggiunto i seguenti endpoint alla settimana 52 nell’ OCTAVE Sustain rispetto al placebo: remissione, miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa o remissione prolungata senza corticosteroidi alla settimana 24 e alla settimana 52 tra i pazienti in remissione al basale (Tabella 26). Questa differenza di trattamento rispetto al placebo era simile tra tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno nel sottogruppo di pazienti senza precedente fallimento dell’inibitore del TNF. Nel sottogruppo di pazienti con precedente fallimento dell’inibitore del TNF, la differenza di trattamento osservata rispetto al placebo è stata numericamente maggiore per tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto a tofacitinib 5 mg due volte al giorno da 9,7 a 16,7 punti percentuali tra gli endpoint primari e secondari chiave. Tabella 26 :Percentuale di pazienti che raggiunge gli endpoint di efficacia primari e secondari chiave alla settimana 52 per sottogruppo di terapia con inibitori del TNF (OCTAVE sustain, lettura endoscopica centrale) Endpoint Placebo N=198 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno N=198 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno N=197 Remissionea Con precedente fallimento dell’inibitore del TNF (11,2%) (24,1%) (36,6%) Senza precedente fallimento dell’inibitore del TNFb (11,0%) (41,7%) (44,2%) Miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosac Con precedente fallimento dell’inibitore del TNF (12,4%) (30,1%) (39,8%) Senza precedente fallimento dell’inibitore del TNFb (13,8%) (42,6%) (51,0%) Remissione prolungata senza corticosteroidi alla settimana 24 e alla settimana 52 tra i pazienti in remissione al basaled Con precedente fallimento dell’inibitore del TNF (4,8%) (22,2%) (38,9%)

Senza precedente fallimento dell’inibitore del TNFb (5,3%) (40,4%) (51,4%) TNF = fattore di necrosi tumorale; N = numero di pazienti nel set di analisi. a. La remissione è stata definita come remissione clinica (un punteggio Mayo ≤ 2 senza sottopunteggio individuale > 1) e un sottopunteggio del sanguinamento rettale di 0. b. Inclusi pazienti naïve all’inibitore del TNF. c. Il miglioramento dell’aspetto endoscopico della mucosa è stato definito come sottopunteggio endoscopico Mayo pari a 0 (malattia normale o inattiva) o 1 (eritema, diminuzione del pattern vascolare). d. La remissione prolungata senza corticosteroidi è stata definita come in fase di remissione e senza assunzione di corticosteroidi per almeno 4 settimane prima della visita sia alla settimana 24 sia alla settimana 52. La percentuale di pazienti in entrambi i gruppi trattati con tofacitinib che presentavano un fallimento del trattamento era più bassa rispetto al placebo ad ogni intervallo temporale sin dalla settimana 8, il primo intervallo temporale in cui veniva valutato il fallimento del trattamento, come mostrato nella Figura 2. Figura 2. Tempo al fallimento del trattamento nello studio di mantenimento OCTAVE sustain (curve di Kaplan-Meier) p<0,0001 per tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo. p<0,0001 per tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto al placebo. BID=due volte al giorno. Il fallimento del trattamento è stato definito come un aumento del punteggio Mayo di ≥ 3 punti rispetto al basale dello studio di mantenimento, accompagnato da un aumento del sottopunteggio del sanguinamento rettale di ≥ 1 punto e un aumento del sottopunteggio endoscopico di ≥ 1 punto, ottenendo un sottopunteggio endoscopico assoluto ≥ 2 dopo un trattamento minimo di 8 settimane nello studio. Risultati relativi allo stato di salute e alla qualità della vita Tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha dimostrato un miglioramento maggiore dal basale rispetto al placebo nei punteggi di sintesi dei componenti fisici (Physical Component Summary,PCS) e di sintesi dei componenti mentali (Mental Component Summary, MCS) e in tutti gli 8 domini della SF-36 negli studi di induzione (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Nello studio di mantenimento (OCTAVE Sustain), tofacitinib5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno h

48 dimostrato un maggiore mantenimento del miglioramento rispetto al placebo nei punteggi PCS e MCS e in tutti gli 8 domini dell’SF-36 alla settimana 24 e alla settimana 52. Tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha dimostrato un miglioramento maggiore dal basale rispetto al placebo alla settimana 8 nel punteggio totale e in quelli di tutti e 4 i domini dell’Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) (sintomi intestinali, funzione sistemica, funzione emozionale e funzione sociale) negli studi di induzione (OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2). Nello studio di mantenimento (OCTAVE Sustain), tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno ha dimostrato un maggiore mantenimento del miglioramento rispetto al placebo nel punteggio totale e in quelli di tutti e 4 i domini dell’IBDQ alla settimana 24 e alla settimana 52. Sono stati osservati miglioramenti anche nell’EuroQoL 5-Dimension (EQ-5D) e in vari domini del questionario Work Productivity and Activity Impairment (WPAI-UC) in entrambi gli studi di induzione e mantenimento rispetto al placebo. Studio di estensione in aperto (OCTAVE Open) I pazienti che non hanno raggiunto la risposta clinica in uno degli studi di induzione (OCTAVE Induction 1 o OCTAVE Induction 2) dopo 8 settimane di tofacitinib 10 mg due volte al giorno sono stati autorizzati ad entrare in un studio di estensione in aperto (OCTAVE Open). Dopo 8 settimane aggiuntive di tofacitinib 10 mg due volte al giorno in OCTAVE Open, il 53% (154/293) dei pazienti ha ottenuto una risposta clinica e il 14% (42/293) ha raggiunto la remissione. I pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica in 1 degli studi di induzione (OCTAVE Induction 1 o OCTAVE Induction 2) con tofacitinib 10 mg due volte al giorno ma hanno sperimentato un fallimento del trattamento dopo che la dose è stata ridotta a tofacitinib5 mg due volte al giorno o in seguito all’interruzione del trattamento in OCTAVE Sustain (ovvero, sono stati randomizzati al placebo), la loro dose è stata aumentata a tofacitinib 10 mg due volte al giorno in OCTAVE Open. Dopo 8 settimane in trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno in OCTAVE Open, la remissione è stata raggiunta nel 35% (20/58) dei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno in OCTAVE Sustain e nel 40% (40/99) dei pazienti con interruzione della dose in OCTAVE Sustain. Al mese 12 di OCTAVE Open, rispettivamente il 52% (25/48) e il 45% (37/83) di questi pazienti hanno ottenuto la remissione. Inoltre, al mese 12 dello studio OCTAVE Open, il 74% (48/65) dei pazienti che ha raggiunto la remissione alla fine dello studio OCTAVE Sustain in trattamento con tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno è rimasto in remissione durante il trattamento con tofacitinib 5 mg due volte al giorno. Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea per i Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con tofacitinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica sull’artrite idiopatica giovanile e nella colite ulcerosa di altri tipi più rari (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Artrite idiopatica giovanile poliarticolare e PsA giovanile Il programma di Fase 3 di tofacitinib per JIA consisteva in uno studio di Fase 3 completato (Studio JIA-I [A3921104]) e uno studio di estensione a lungo termine (LTE) (A3921145) in corso. In questi studi erano inclusi i seguenti sottogruppi JIA: pazienti con poliartrite RF+ o RF-, oligoartrite estesa, JIA sistemica con artrite in fase attiva e nessun sintomo sistemico in atto (indicato come set di dati su pJIA) e due sottogruppi distinti di pazienti con PsA giovanile e artrite correlata a entesite (ERA). Tuttavia, la popolazione per la valutazione dell’efficacia della pJIA include solo i sottogruppi con poliartrite RF+ o RFo oligoartrite estesa; sono stati osservati risultati inconcludenti nel sottogruppo di pazienti con JIA sistemica con artrite in fase attiva e nessun sintomo sistemico in atto. I pazienti con PsA giovanile sono inclusi per la valutazione dell’efficacia come sottogruppo separato. I pazienti con ERA non sono inclusi nell'analisi per la valutazione dell’efficacia.

Tutti i pazienti idonei nello studio JIA-I hanno ricevuto tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film in aperto due volte al giorno o tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno per 18 settimane (fase di run-in); i pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta JIA ACR30 alla fine della fase in aperto sono stati randomizzati (1:1) a ricevere tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film o tofacitinib soluzione orale oppure placebo, nella fase di 26 settimane in doppio cieco, controllata con placebo. I pazienti che non hanno ottenuto una risposta JIA ACR30 alla fine della fase di run-in in aperto o che hanno manifestato un singolo episodio di riacutizzazione della malattia in qualsiasi momento hanno interrotto lo studio. Un totale di 225 pazienti sono stati arruolati nella fase di run-in in aperto. Di questi, 173 (76,9%) pazienti erano idonei per essere randomizzati nella fase in doppio cieco a tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film o tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno (n=88) o placebo (n= 85). 58 (65,9%) pazienti nel gruppo tofacitinib e 58 (68,2%) pazienti nel gruppo placebo hanno assunto MTX nella fase in doppio cieco. Ciò era consentito ma non richiesto dal protocollo. 133 pazienti con pJIA [poliartrite RF+ o RFe oligoartrite estesa] e 15 con PsA giovanile sono stati randomizzati nella fase in doppio cieco dello studio e inclusi nelle analisi di efficacia presentate di seguito. Segni e sintomi Una percentuale significativamente inferiore di pazienti con pJIA nello Studio JIA-I trattati con tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno o tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno ha manifestato una riacutizzazione alla Settimana 44 rispetto ai pazienti trattati con placebo. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti con pJIA trattati con tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film o tofacitinib soluzione orale ha ottenuto risposte JIA ACR30, 50 e 70 rispetto ai pazienti trattati con placebo alla Settimana 44 (Tabella 27). L’insorgenza di riacutizzazione della malattia e i risultati JIA ACR30/50/70 erano favorevoli a tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo nei sottotipi di JIA di poliartrite RF+, poliartrite RF-, oligoartrite estesa e jPsA ed erano coerenti con quelli relativi alla popolazione in studio complessiva. L’insorgenza di riacutizzazione della malattia e i risultati JIA ACR30/50/70 erano favorevoli a tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo per i pazienti con pJIA che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno con l’uso concomitante di MTX il Giorno 1 [n=101 (76%)] e quelli che erano in monoterapia con tofacitinib [n=32 (24%)]. Inoltre, l’insorgenza di riacutizzazione della malattia e i risultati JIA ACR30/50/70 erano favorevoli anche a tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo per i pazienti con pJIA che avevano già avuto una precedente esperienza con bDMARD [n=39 (29%)] e quelli che erano naïve a bDMARD [n=94 (71%)]. Nello Studio JIA-I alla Settimana 2 della fase di run-in in aperto, la risposta JIA ACR30 nei pazienti con pJIA è risultata del 45,03%. Tabella 27: Endpoint primari e secondari di efficacia nei pazienti con pJIA alla Settimana 44* nello Studio JIA-I (tutti i valori p < 0,05) Endpoint primario (errore tipo I controllato) Gruppo di trattamento Frequenza Differenza (%) rispetto al placebo (IC al 95%) Insorgenza di riacutizzazione della malattia Tofacitinib 5 mg due volte al giorno (N=67) 28% -24,7 (-40,8; -8,5) Placebo (N=66) 53% Endpoint secondari (errore tipo I controllato) Gruppo di trattamento Percentuale di risposta Differenza (%) rispetto al placebo (IC al 95%)

Endpoint primario (errore tipo I controllato) Gruppo di trattamento Frequenza Differenza (%) rispetto al placebo (IC al 95%) JIA ACR30 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno (N=67) 72% 24,7 (8,50; 40,8) Placebo (N=66) 47% JIA ACR50 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno (N=67) 67% 20,2 (3,72; 36,7) Placebo (N=66) 47% JIA ACR70 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno (N=67) 55% 17,4 (0,65; 34,0) Placebo (N=66) 38% Endpoint secondario (errore tipo I controllato) Gruppo di trattamento Media LS (SEM) Differenza rispetto al placebo (IC al 95%) Variazione rispetto al basale in doppio cieco nell’indice di disabilità CHAQ Tofacitinib 5 mg due volte al giorno (N=67; n=46) -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22; -0,01) Placebo (N=66; n=31) 0,00 (0,04) ACR = American College of Rheumatology; CHAQ = questionario di valutazione sullo stato di salute infantile; IC = intervallo di confidenza; LS = minimi quadrati; n = numero di pazienti con osservazioni in occasione della visita; N = numero totale di pazienti; JIA = artrite idiopatica giovanile; SEM = errore standard della media * La fase in doppio cieco di 26 settimane va dalla Settimana 18 alla Settimana 44 e dopo il giorno della randomizzazione. Gli endpoint con controllo dell’errore di tipo I vengono testati in questo ordine: riacutizzazione della malattia, JIA ACR50, ACR30, ACR70, indice di disabilità CHAQ. Nella fase in doppio cieco, ciascuno dei componenti della risposta JIA ACR mostrava un miglioramento maggiore rispetto al basale in aperto (Giorno 1) alla Settimana 24 e alla Settimana 44 per i pazienti con pJIA trattati con tofacitinib soluzione orale alla dose di 5 mg due volte al giorno o equivalente in base al peso due volte al giorno rispetto a quelli che ricevevano placebo nello Studio JIA-I. Funzione fisica e qualità della vita correlata alla salute Le variazioni della funzione fisica nello Studio JIA-I sono state misurate con l’indice di disabilità CHAQ. La variazione media dal basale in doppio cieco nell’indice di disabilità CHAQ nei pazienti con pJIA era significativamente inferiore in tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno o in tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno rispetto al placebo alla Settimana 44 (Tabella 27). La variazione media dal basale in doppio cieco nei risultati dell’indice di disabilità CHAQ era favorevole a tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo nei sottotipi di JIA di poliartrite RF+, poliartrite RF-, oligoartrite estesa e jPsA ed era coerente con quelli relativi alla popolazione complessiva.

51

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il profilo PK di tofacitinib è caratterizzato da un rapido assorbimento (le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte entro 0,5-1 ora), una rapida eliminazione (emivita di ~3 ore) e aumenti proporzionali alla dose nell’esposizione sistemica. Le concentrazioni allo steady state sono raggiunte in 24-48 ore con accumulo trascurabile dopo la somministrazione due volte al giorno. Assorbimento e distribuzione Tofacitinib è ben assorbito con una biodisponibilità orale del 74%. La co-somministrazione di tofacitinib con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha provocato variazioni dell’AUC, mentre la Cmax è stata ridotta del 32%. Negli studi clinici, tofacitinib è stato somministrato senza tener conto dei pasti. Dopo la somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione è di 87 litri. Circa il 40% di tofacitinib in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Tofacitinib si lega prevalentemente all’albumina e non sembra legarsi all’1-glicoproteina acida. Tofacitinib si distribuisce equamente tra globuli rossi e plasma. Biotrasformazione ed eliminazione I meccanismi di clearance di tofacitinib sono circa il 70% metabolismo epatico e il 30% escrezione renale del farmaco originario. Il metabolismo di tofacitinib è mediato principalmente da CYP3A4 e, in misura minore, da CYP2C19. In uno studio umano con farmaco radiomarcato, oltre il 65% della radioattività circolante totale è stato rappresentato dal principio attivo immodificato, con il restante 35% attribuito a 8 metaboliti, ciascuno pari a meno dell’8% della radioattività totale. Tutti i metaboliti sono stati osservati in specie animali e si prevede possano indurre un’inibizione di JAK1/3 minore di 10 volte rispetto a tofacitinib. Non è stata rilevata alcuna evidenza di conversione stereochimica nei campioni umani. L’attività farmacologica di tofacitinib è attribuita alla molecola di partenza. In vitro, tofacitinib è un substrato per MDR1 ma non per la proteina di resistenza al cancro del seno (BCRP), OATP1B1/1B3 o OCT1/2. Farmacocinetica nei pazienti L’attività enzimatica degli enzimi CYP è ridotta nei pazienti con AR a causa dell’infiammazione cronica. In pazienti affetti da AR, la clearance orale di tofacitinib non varia con il tempo, a indicare che il trattamento con tofacitinib non normalizza l’attività dell’enzima CYP. L’analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti con AR ha indicato che l’esposizione sistemica (AUC) di tofacitinib negli estremi di peso corporeo (40 kg, 140 kg) era simile (entro il 5%) a quella di un paziente di 70 kg. È stato stimato che i pazienti anziani con un’età di 80 anni hanno un’AUC non più alta del 5% rispetto all’età media di 55 anni. È stato stimato che le donne hanno un’AUC inferiore del 7% rispetto agli uomini. I dati disponibili hanno anche dimostrato che non vi sono grandi differenze nell’AUC di tofacitinib tra pazienti bianchi, neri e asiatici. È stata osservata una relazione lineare approssimativa tra peso corporeo e volume di distribuzione, con conseguente incremento delle concentrazioni di picco (Cmax) e riduzione delle concentrazioni di valle (Cmin) in pazienti con minor peso. Tuttavia, questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. Si stima che la variabilità interindividuale (coefficiente di variazione percentuale) dell’AUC di tofacitinib è di circa il 27%. I risultati di un’analisi PK della popolazione in pazienti con PsA,CU attiva da moderata a severa o SA sono risultati coerenti con quelli dei pazienti con AR. Compromissione renale I soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) e severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) hanno un’AUC superiore rispettivamente del 37%, 43% e 123% , in confronto ai soggetti con funzionalit

52 renale normale (vedere paragrafo 4.2). Nei soggetti con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD), il contributo della dialisi sulla clearance totale di tofacitinib è stato relativamente basso. A seguito di una singola dose di 10 mg, l’AUC media in soggetti con ESRD sulla base delle concentrazioni misurate in un giorno di non dialisi è stata di circa il 40% (intervallo di confidenza al 90%: 1,5-95%) superiore rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato in pazienti con valori di clearance della creatinina al basale (stimati dall’equazione di Cockcroft-Gault) inferiori a 40 mL/min (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica I soggetti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) e moderata (Child Pugh B) hanno mostrato un’AUC più elevata rispettivamente del 3% e del 65%, paragonata ai soggetti con funzionalità epatica normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato nei soggetti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4), o in pazienti positivi allo screening per l’epatite B o C. Interazioni Tofacitinib non è un inibitore né un induttore dei CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) e non è un inibitore delle UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Inoltre, tofacitinib non è un inibitore di MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 o MRP a concentrazioni clinicamente significative. Confronto della farmacocinetica delle formulazioni a rilascio prolungato e con rivestimento in film Tofacitinib 11 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno è risultato equivalente in termini di farmacocinetica (AUC e Cmax) a tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno. Popolazione pediatrica Farmacocinetica nei pazienti pediatrici con artrite idiopatica giovanile L’analisi farmacocinetica della popolazione sulla base dei risultati sia di tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno sia di tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno indicava che la clearance e il volume di distribuzione di tofacitinib diminuivano entrambi con la riduzione del peso corporeo nei pazienti con JIA. I dati disponibili indicavano che non vi erano differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a tofacitinib (AUC), in base a età, etnia, sesso, tipo di paziente o severità della malattia al basale. La variabilità tra soggetti (coefficiente di variazione %) in (AUC) era stimata in circa il 24%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi non clinici sono stati osservati effetti sul sistema immunitario ed ematopoietico che sono stati attribuiti alle proprietà farmacologiche (inibizione JAK) di tofacitinib. Gli effetti secondari dovuti all’immunosoppressione, come infezioni batteriche, virali e linfoma, sono stati osservati a dosi clinicamente rilevanti. E’ stato osservato linfoma in 3 scimmie adulte su 8, a 6 o 3 volte il livello di esposizione clinica a tofacitinib (AUC non legata nell’uomo a una dose di 5 mg o 10 mg due volte al giorno), e in 0 scimmie giovani su 14, a 5 o 2,5 volte il livello di esposizione clinica di 5 mg o 10 mg due volte al giorno. L’esposizione nelle scimmie al livello in cui non sono stati osservati effetti avversi (NOAEL) per i linfomi è stato circa 1 o 0,5 volte il livello di esposizione clinica di 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Altri risultati a dosi superiori alle esposizioni nell’uomo includevano effetti sui sistemi epatici e gastrointestinali. Tofacitinib non è mutageno o genotossico, in base ai risultati di una serie di test in vitro e in vivo per mutazioni genetiche e aberrazioni cromosomiche. Il potenziale cancerogeno di tofacitinib è stato valutato in studi della durata di 6 mesi sulla cancerogenicità di topi transgenici rasH2, e di 2 anni sulla cancerogenicità dei ratti. Tofacitinib non è risultato cancerogeno nei topi ad esposizioni fino a 38 o 19 volte il livello di esposizione clinic

53 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Nei ratti sono stati osservati tumori benigni a cellule interstiziali del testicolo (Leydig); i tumori benigni a cellule di Leydig nei ratti non sono associati a un rischio di tumori a cellule di Leydig negli esseri umani. Sono stati osservati ibernomi (tumore maligno del tessuto adiposo bruno) nei ratti femmine ad esposizioni maggiori o uguali a 83 o 41 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Timomi benigni sono stati osservati nei ratti femmine a 187 o 94 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Tofacitinib ha dimostrato di essere teratogeno in ratti e conigli e di avere effetti nei ratti su fertilità femminile (diminuzione delle percentuali di gravidanza, diminuzione del numero di corpi lutei, siti di impianto e feti vitali, e aumento del riassorbimento precoce), parto e sviluppo peri/post-natale. Tofacitinib non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, sulla motilità degli spermatozoi o sulla concentrazione degli spermatozoi. Tofacitinib è stato escreto nel latte materno dei ratti in allattamento a concentrazioni circa 2 volte superiori a quelle nel siero, da 1 a 8 ore dopo la dose. In studi condotti su ratti e scimmie giovani, non sono stati rilevati effetti correlati a tofacitinib sullo sviluppo osseo nei maschi o nelle femmine, a esposizioni simili a quelle raggiunte nell’uomo alle dosi approvate. Non sono stati osservati risultati correlati a tofacitinib negli studi su animali giovani che indichino una maggiore sensibilità delle popolazioni pediatriche rispetto agli adulti. Nello studio sulla fertilità del ratto giovane, non è stata osservata alcuna evidenza di tossicità per lo sviluppo, nessun effetto sulla maturazione sessuale e nessuna evidenza di tossicità riproduttiva (accoppiamento e fertilità) dopo la maturità sessuale. In studi di 1 mese su ratti giovani e di 39 settimane su scimmie giovani sono stati osservati effetti correlati a tofacitinib sui parametri immunitari ed ematologici coerenti con l’inibizione di JAK1/3 e JAK2. Questi effetti erano reversibili e coerenti con quelli osservati anche negli animali adulti a esposizioni simili.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa cellulosa microcristallina lattosio monoidrato croscarmellosa sodica magnesio stearato Rivestimento in film ipromellosa 6cP (E464) titanio diossido (E171) lattosio monoidrato macrogol 3350 triacetina FD&C Blue n.1/Indigotina, carminio d’indaco (E132) (solo dosaggio da 10 mg) FD&C Blue n.2/Blu brillante FCF (E133) (solo dosaggio da 10 mg)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

54

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

XELJANZ 5 mg compresse rivestite con film Flaconi in HDPE con gel di silice essiccante e chiusura in polipropilene a prova di bambino contenenti 60 o 180 compresse rivestite con film. Blister in foglio di alluminio/foglio di alluminio rivestito di PVC contenenti 14 compresse rivestite con film. Ogni confezione contiene 56, 112 o 182 compresse rivestite con film. XELJANZ10 mg compresse rivestite con film Flaconi in HDPE con gel di silice essiccante e chiusura in polipropilene a prova di bambino contenenti 60 o 180 compresse rivestite con film. Blister in alluminio con foglio di alluminio/PVC contenenti 14 compresse rivestite con film. Ogni confezione contiene 56, 112 o 182 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgio

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/17/1178/001 EU/1/17/1178/002 EU/1/17/1178/003 EU/1/17/1178/004 EU/1/17/1178/005 EU/1/17/1178/006 EU/1/17/1178/007 EU/1/17/1178/008 EU/1/17/1178/009 EU/1/17/1178/014

55

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 marzo 2017 Data del rinnovo dell’autorizzazione: 4 marzo 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

56

1. Denominazione del medicinale

XELJANZ 11 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa a rilascio prolungato da 11 mg contiene tofacitinib citrato, equivalente a 11 mg di tofacitinib. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 152,23 mg di sorbitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato Compressa rosa ovale di dimensione media approssimativa pari a 10,8 mm × 5,5 mm × 4,4 mm (lunghezza per larghezza per spessore) con un foro praticato a un’estremità del bordo della compressa e “JKI 11” impresso su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Artrite reumatoide Tofacitinib in associazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) in fase attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti ad uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) (vedere paragrafo 5.1). Tofacitinib può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX non è appropriato (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Artrite psoriasica Tofacitinib in associazione a MTX è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva (PsA) in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono risultati intolleranti ad una precedente terapia con un farmaco antireumatico modificante la malattia (DMARD) (vedere paragrafo 5.1). Spondilite anchilosante Tofacitinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante (SA) attiva che hanno risposto in modo inadeguato alla terapia convenzionale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per cui tofacitinib è indicato.

Posologia Artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondilite anchilosante La dose raccomandata è di una compressa da 11 mg a rilascio prolungato da 11 mg somministrata una volta al giorno. Tale dose non deve essere superata. Non è richiesta alcuna modifica di dose quando usato in associazione a MTX. Per informazioni sul passaggio da tofacitinib compresse rivestite con film a tofacitinib compresse a rilascio prolungato e viceversa, vedere la Tabella 1. Tabella 1: Passaggio da tofacitinib compresse rivestite con film a tofacitinib compresse a rilascio prolungato e viceversa Passaggio da tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film a tofacitinib 11 mg compresse a rilascio prolungato e viceversaa Il trattamento con tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno e il trattamento con tofacitinib 11 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno possono essere scambiati il giorno successivo all’ultima dose di uno dei trattamenti. a Vedere paragrafo 5.2 per il confronto della farmacocinetica delle formulazioni a rilascio prolungato e rivestite con film. Sospensione e interruzione del trattamento Il trattamento con tofacitinib deve essere sospeso se un paziente sviluppa un’infezione grave fino a quando l’infezione non si sia risolta. Può essere necessaria l’interruzione del trattamento per la gestione delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio relative alla dose, tra cui linfopenia, neutropenia e anemia. Come descritto nelle Tabelle 1, 2 e 3 sottostanti, le raccomandazioni per una interruzione temporanea o permanente del trattamento sono fatte in relazione alla gravità delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti con una conta linfocitaria assoluta (ALC) inferiore a 750 cellule/mm3 . Tabella 2: Bassa conta linfocitaria assoluta Bassa conta linfocitaria assoluta (ALC) (vedere paragrafo 4.4) Valore di laboratorio (cellule/mm3 ) Raccomandazione ALC maggiore o uguale a 750 La dose deve essere mantenuta. ALC 500-750 Per riduzioni persistenti in questo intervallo (2 valori consecutivi in questo intervallo agli esami di routine) la somministrazione di tofacitinib 11 mg a rilascio prolungato deve essere sospesa. Quando l’ALC è maggiore di 750, il trattamento deve essere ripreso in base alle indicazioni cliniche. ALC minore di 500 Se il valore di laboratorio è confermato da un test ripetuto entro 7 giorni, la somministrazione deve essere interrotta. Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti con una conta assoluta dei neutrofili (ANC – Absolute Neutrophil Count) inferiore a 1 000 cellule/mm3 .

Tabella 3: Bassa conta assoluta dei neutrofili Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC) (vedere paragrafo 4.4) Valore di laboratorio (cellule/mm3 ) Raccomandazione ANC maggiore di 1 000 La dose deve essere mantenuta. ANC 500-1 000 Per riduzioni persistenti in questo intervallo (2 valori consecutivi in questo intervallo agli esami di routine), la somministrazione di tofacitinib 11 mg a rilascio prolungato deve essere sospesa. Quando l’ANC è maggiore di 1 000, il trattamento deve essere ripreso in base alle indicazioni cliniche. ANC inferiore a 500 Se il valore di laboratorio è confermato da un test ripetuto entro 7 giorni, la somministrazione deve essere interrotta. Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti con emoglobina inferiore a 9 g/dL. Tabella 4: Basso valore dell’emoglobina Basso valore dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4) Valore di laboratorio (g/dL) Raccomandazione Riduzione inferiore o uguale a 2 g/dL e valore superiore o uguale a 9,0 g/dL La dose deve essere mantenuta. Riduzione superiore a 2 g/dL o valore inferiore a 8,0 g/dL (confermata da test ripetuti) La somministrazione deve essere sospesa fino a quando i valori di emoglobina non si siano normalizzati. Interazioni La dose totale giornaliera di tofacitinib deve essere dimezzata nei pazienti che ricevono i potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (ad es. ketoconazolo) e nei pazienti che ricevono 1 o più medicinali concomitanti che provocano sia una moderata inibizione di CYP3A4 sia una potente inibizione di CYP2C19 (ad es. fluconazolo) (vedere paragrafo 4.5), come segue:  La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg compressa rivestita con film una volta al giorno nei pazienti che assumono 11 mg compressa a rilascio prolungato una volta al giorno. Sospensione del trattamento nella SA I dati disponibili suggeriscono che un miglioramento clinico si osserva nella SA entro 16 settimane dall’inizio del trattamento con tofacitinib. La prosecuzione della terapia deve essere attentamente riconsiderata in un paziente che non presenta miglioramenti clinici entro tale periodo. Popolazioni speciali Anziani Non è necessaria alcuna modifica di dose in pazienti di età pari o superiore ai 65 anni. Sono disponibili dati limitati in pazienti di età pari o superiore ai 75 anni. Vedere paragrafo 4.4 per l’Uso in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Compromissione epatica Tabella 5: Modifica di dose per compromissione epatica Categoria di compromissione epatica Classificazione Modifica di dose nella compromissione epatica per compresse a dosaggio diverso Lieve Child Pugh A Non è necessaria alcuna modifica di dose. Moderata Child Pugh B La dose deve essere ridotta a 5 mg compresse rivestite con film una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità epatica è di 11 mg compressa a rilascio prolungato una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Severa Child Pugh C Tofacitinib non deve essere usato in pazienti affetti da severa compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Tabella 6: Modifica di dose per compromissione renale Categoria di compromissione renale Clearance della creatinina Modifica di dose nella compromissione renale per compresse a dosaggio diverso Lieve 50-80 mL/min Non è necessaria alcuna modifica di dose. Moderata 30-49mL/min Non è necessaria alcuna modifica di dose. Severa (compresi i pazienti sottoposti a emodialisi) <30 mL/min La dose deve essere ridotta a 5 mg compressa rivestita con film una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità renale è di 11 mg compressa a rilascio prolungato una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). I pazienti affetti da compromissione renale severa devono mantenere una dose ridotta anche dopo l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della formulazione a rilascio prolungato di tofacitinb nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Tofacitinib viene somministrato per via orale con o senza cibo. Tofacitinib 11 mg compressa a rilascio prolungato deve essere assunta intera per assicurarsi che venga assunta la dose completa. Non deve essere frantumata, spaccata o masticata.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Tubercolosi (TB) attiva, infezioni gravi come sepsi o infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).  Compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).  Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

60

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tofacitinib deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate nei pazienti: - di età pari o superiore a 65 anni; - con anamnesi di malattia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio cardiovascolare (fumatori o coloro che in passato hanno fumato per lungo tempo); - con fattori di rischio per tumori maligni (ad es. tumore maligno in corso o anamnesi di tumore maligno). Uso in pazienti di età pari o superiore a 65 anni In considerazione dell’aumento del rischio di infezioni gravi, infarto miocardico, tumori maligni e mortalità per tutte le cause con tofacitinib in pazienti di età pari o superiore a 65 anni, tofacitinib deve essere usato in questi pazienti solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere ulteriori dettagli di seguito nei paragrafi 4.4 e 5.1). Associazione con altre terapie Tofacitinib non è stato studiato e il suo uso deve essere evitato in associazione a farmaci biologici, come gli antagonisti del TNF, gli antagonisti dell’interleuchina (IL)-1R, gli antagonisti dell’IL-6R, gli anticorpi monoclonali anti-CD20, gli antagonisti dell’IL-17, gli antagonisti dell’IL-12/IL-23, gli antiintegrine, i modulatori selettivi della co-stimolazione e gli immunosoppressori potenti, come azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus, a causa del possibile aumento dell’immunosoppressione e dell’aumentato rischio di infezione. Negli studi clinici sull’AR, vi è stata un’incidenza maggiore di eventi avversi per l’associazione di tofacitinib a MTX, rispetto a tofacitinib in monoterapia. L’uso di tofacitinib in associazione a inibitori della fosfodiesterasi 4 non è stato esaminato negli studi clinici su tofacitinib. Tromboembolismo venoso (TEV) Eventi gravi di TEV, tra cui embolia polmonare (EP), alcuni dei quali fatali, trombosi dei seni venosi cerebrali (CVST) e trombosi venosa profonda (TVP), sono stati osservati in pazienti che assumevano tofacitinib (vedere Tabella 8 nel paragrafo 4.8). In uno studio randomizzato di sicurezza successivo all’autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un aumento del rischio di TEV dose-dipendente con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). In un’analisi esplorativa a posteriori (post hoc) condotta nell’ambito di questo studio, in pazienti con fattori di rischio di TEV noti, insorgenze di TEV successive sono state osservate più frequentemente nei pazienti trattati con tofacitinib che, a 12 mesi di trattamento, presentavano un livello di D-dimero ≥ 2 volte l’ULN, rispetto a quelli con livello di D-dimero < 2 volte l’ULN; ciò non è stato rilevato nei pazienti trattati con inibitori del TNF. L’interpretazione è limitata dal basso numero di eventi di TEV e dalla disponibilità limitata del test del D-dimero (valutato solo al basale, al mese 12 e alla fine dello studio). Nei pazienti che non hanno manifestato un TEV durante lo studio, i livelli medi di D-dimero erano significativamente ridotti al mese 12 rispetto al basale in tutti i bracci di trattamento. Tuttavia, sono stati osservati livelli di D-dimero ≥ 2 volte l’ULN al mese 12 in circa il 30% dei pazienti senza successivi eventi di TEV, a indicare una specificità limitata del test del D-dimero in questo studio. Nei pazienti con fattori di rischio di MACE o tumori maligni (vedere anche paragrafo 4.4 “Eventi avversi cardiovascolari maggiori (tra cui infarto del miocardio)” e “Tumori maligni e disordini linfoproliferativi”), tofacitinib deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate.

Nei pazienti con fattori di rischio di TEV diversi da fattori di rischio di MACE o tumori maligni, tofacitinib deve essere usato con cautela. I fattori di rischio di TEV diversi da fattori di rischio di MACE o tumori maligni comprendono TEV precedente, pazienti sottoposti a un intervento chirurgico maggiore, immobilizzazione, uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, disturbo ereditario della coagulazione. Durante il trattamento con tofacitinib, i pazienti devono essere sottoposti periodicamente a nuova valutazione per determinare eventuali variazioni del rischio di TEV. Per i pazienti affetti da artrite reumatoide con fattori di rischio di TEV noti, prendere in considerazione di analizzare i livelli di D-dimero dopo circa 12 mesi di trattamento. Qualora il risultato del test del Ddimero sia ≥ 2 volte l’ULN, accertarsi che i benefici clinici siano superiori ai rischi prima di prendere una decisione in merito alla prosecuzione del trattamento con tofacitinib. Valutare tempestivamente i pazienti con segni e sintomi di TEV e interrompere la somministrazione di tofacitinib nei pazienti con sospetta TEV, indipendentemente dalla dose o dall’indicazione. Trombosi venosa retinica Nei pazienti in trattamento con tofacitinib è stata riportata trombosi venosa retinica (TVR) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente a un medico nel caso in cui manifestino sintomi indicativi di TVR. Infezioni gravi Sono state riportate infezioni gravi e talvolta fatali, causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi, virus o altri patogeni opportunisti, in pazienti in trattamento con tofacitinib (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di infezioni opportunistiche è più alto nelle regioni geografiche dell’Asia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti affetti da artrite reumatoide che assumono corticosteroidi possono essere predisposti a infezioni. Tofacitinib non deve essere somministrato in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni localizzate. Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di somministrare tofacitinib in pazienti:  con infezioni ricorrenti,  con una anamnesi di infezione grave o opportunistica,  che hanno vissuto o viaggiato in aree di micosi endemica,  che hanno condizioni di base che possano predisporre all’infezione, I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di infezione durante e dopo il trattamento con tofacitinib. Il trattamento deve essere interrotto se un paziente sviluppa un’infezione grave, un’infezione opportunistica o sepsi. Un paziente che sviluppa una nuova infezione durante il trattamento con tofacitinib deve essere sottoposto ad esami diagnostici tempestivi e completi, adeguati al paziente immunocompromesso, deve essere avviata un’appropriata terapia antibiotica e il paziente deve essere attentamente monitorato. Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni negli anziani e nella popolazione diabetica in generale, si raccomanda cautela nel trattamento degli anziani e dei pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, tofacitinib deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere paragrafo 5.1). Il rischio di infezione può essere più alto con gradi maggiori di linfopenia e deve essere considerata la conta linfocitaria nel valutare il rischio di infezione dei singoli pazienti. I criteri di interruzione e monitoraggio per la linfopenia sono analizzati nel paragrafo 4.2.

Tubercolosi Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti:  che sono stati esposti a TB,  che hanno vissuto o viaggiato in aree di TB endemica. I pazienti devono essere valutati ed esaminati per infezione latente o attiva prima e, secondo le linee guida applicabili, durante la somministrazione di tofacitinib. I pazienti con TB latente, risultati positivi al test, devono essere trattati con terapia antimicobatterica standard prima della somministrazione di tofacitinib. La terapia antitubercolare deve essere anche considerata prima della somministrazione di tofacitinib in pazienti che risultino negativi al test per TB, ma che abbiano una pregressa anamnesi di TB latente o attiva, e ove non possa essere confermato un adeguato percorso terapeutico; oppure per i pazienti risultati negativi al test, ma che presentano fattori di rischio per l’infezione tubercolare. Si raccomanda il consulto di un medico con esperienza nel trattamento della TB per decidere se sia opportuno iniziare la terapia antitubercolare per ogni singolo paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di TB, compresi i pazienti che sono risultati negativi al test per l’infezione tubercolare latente prima di iniziare la terapia. Riattivazione virale Riattivazione virale e casi di riattivazione di herpes virus (ad esempio, herpes zoster) sono stati osservati in pazienti in trattamento con tofacitinib (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con tofacitinib, l’incidenza di herpes zoster sembra essere aumentata in:  Pazienti giapponesi o coreani;  Pazienti con un’ALC inferiore a 1 000 cellule/mm3 (vedere paragrafo 4.2);  Pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) biologici.  Pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno. Non è noto l’effetto di tofacitinib sulla riattivazione dell’epatite virale cronica. I pazienti con screening positivo per l’epatite B o C sono stati esclusi dagli studi clinici. Lo screening per l’epatite virale deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima di iniziare la terapia con tofacitinib. È stato segnalato almeno un caso confermato di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti con AR trattati con tofacitinib nella fase successiva all’immissione in commercio. La PML può essere fatale e deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale in pazienti immunodepressi con nuova insorgenza o peggioramento dei sintomi neurologici. Eventi avversi cardiovascolari maggiori (tra cui infarto del miocardio) Sono stati osservati eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) in pazienti che assumevano tofacitinib. In uno studio randomizzato di sicurezza successivo all’autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata una maggiore incidenza di infarti del miocardio con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei fumatori o coloro che in passato hanno fumato per lungo tempo e nei pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio cardiovascolare, tofacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere paragrafo 5.1).

Tumori maligni e disordini linfoproliferativi Tofacitinib può influenzare le difese dell’ospite contro i tumori maligni. In uno studio randomizzato di sicurezza successivo all’autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata una maggiore incidenza di tumori maligni, in particolare di NMSC, cancro del polmone e linfoma, rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Sono stati osservati NMSC, cancro del polmone e linfoma in pazienti trattati con tofacitinib anche in altri studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio. Sono stati osservati altri tumori maligni in pazienti trattati con tofacitinib in studi clinici e nella fase post-commercializzazione, tra cui, ma non solo, cancro al seno, melanoma, cancro della prostata e cancro del pancreas. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei fumatori o coloro che in passato hanno fumato per lungo tempo e nei pazienti con altri fattori di rischio di tumore maligno (ad esempio, tumore maligno in corso o anamnesi di tumore maligno escluso il cancro della cute non melanoma trattato con successo), tofacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere paragrafo 5.1). Esami cutanei periodici sono raccomandati per tutti i pazienti, in particolare per coloro che presentano un rischio maggiore di tumore cutaneo (vedere Tabella 7 nel paragrafo 4.8). Malattia polmonare interstiziale Si raccomanda cautela anche nei pazienti con una anamnesi di malattia polmonare cronica, in quanto tali pazienti possono essere più soggetti alle infezioni. Casi di malattia polmonare interstiziale (alcuni dei quali hanno avuto un esito fatale) sono stati riportati in pazienti affetti da AR trattati con tofacitinib negli studi clinici e nella fase successiva alla commercializzazione, sebbene il ruolo dell’inibizione della Janus chinasi (JAK) in questi eventi non sia noto. È noto che i pazienti asiatici affetti da artrite reumatoide sono a più alto rischio di malattia polmonare interstiziale, quindi si deve usare cautela nel trattamento di questi pazienti. Perforazioni gastrointestinali Negli studi clinici sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, sebbene il ruolo dell’ inibizione di JAK in questi casi non sia noto. Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti che possono presentare un aumentato rischio di perforazione gastrointestinale (ad esempio, pazienti con una anamensi di diverticolite, pazienti in trattamento con corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei). I pazienti che presentano segni e sintomi addominali di nuova insorgenza devono essere valutati tempestivamente per l’individuazione precoce di perforazione gastrointestinale. Fratture In pazienti trattati con tofacitinib sono stati osservati casi di fratture. Tofacitinib deve essere usato con cautela in pazienti con noti fattori di rischio di fratture quali pazienti anziani, pazienti di sesso femminile e pazienti in trattamento con corticosteroidi, indipendentemente dall’indicazione e dal dosaggio. Enzimi epatic

Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di innalzamento degli enzimi epatici in alcuni pazienti (vedere test degli enzimi epatici, paragrafo 4.8). Si deve usare cautela nel considerare l’inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti con elevati livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), in particolare quando si inizia il trattamento in associazione a medicinali potenzialmente epatotossici, come il MTX. Dopo l’inizio del trattamento, si consiglia il monitoraggio di routine dei test epatici e una tempestiva indagine sulle cause di ogni eventuale innalzamento degli enzimi epatici osservato, al fine di identificare potenziali casi di traumatismo epatico indotto dal farmaco. Se si sospetta un traumatismo epatico indotto dal farmaco, la somministrazione di tofacitinib deve essere interrotta fino a quando non sia stata esclusa questa diagnosi. Ipersensibilità Nell'esperienza post marketing sono stati segnalati casi di ipersensibilità associati alla somministrazione di tofacitinib. Le reazioni allergiche includevano angioedema e orticaria; si sono verificate reazioni gravi. Se si verifica una reazione allergica o anafilattica grave, il tofacitinib deve essere sospeso immediatamente. Parametri di laboratorio Linfociti Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di linfopenia rispetto al placebo. Una conta linfocitaria inferiore a 750 cellule/mm3 è stata associata ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi. Si raccomanda di non iniziare o continuare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con una conta linfocitaria confermata inferiore a 750 cellule/mm3 . I linfociti devono essere monitorati al basale e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate sulla base della conta linfocitaria, vedere paragrafo 4.2. Neutrofili Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di neutropenia (meno di 2 000 cellule/mm3 ) rispetto al placebo. Si raccomanda di non iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con un ANC inferiore a 1 000 cellule/mm3 . L’ANC deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base all’ANC, vedere paragrafo 4.2. Emoglobina Il trattamento con tofacitinib è stato associato a riduzione dei livelli di emoglobina. E’ raccomandato di non iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con un valore di emoglobina inferiore a 9 g/dL. L’emoglobina deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base al livello di emoglobina, vedere paragrafo 4.2. Monitoraggio dei lipidi Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici, quali colesterolo totale, colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) e colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità). Effetti massimi sono stati osservati generalmente entro 6 settimane. La valutazione dei parametri lipidici deve essere eseguita dopo 8 settimane dall’inizio della terapia con tofacitinib. I pazienti devono essere trattati secondo le linee guida cliniche per la gestione dell’iperlipidemia. Gli aumenti del colesterolo totale e LDL associati a tofacitinib possono essere ridotti ai livelli pre-trattamento mediante terapia con statine. Ipoglicemia nei pazienti in trattamento per il diabete Sono stati segnalati casi di ipoglicemia dopo l’inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti che assumevano farmaci per il diabete. In caso di ipoglicemia può essere necessaria una modifica della dose dei farmaci antidiabetici.

Vaccinazioni Prima di iniziare il trattamento con tofacitinib, si raccomanda che tutti i pazienti abbiano completato tutte le vaccinazioni, in accordo con le linee guida vigenti sull’immunizzazione. Si raccomanda di non somministrare vaccini vivi in concomitanza con tofacitinib. La decisione di utilizzare vaccini vivi prima del trattamento con tofacitinib deve tener conto dell’immunosoppressione preesistente di un dato paziente. In base alle linee guida sulla vaccinazione, deve essere presa in considerazione la vaccinazione profilattica per zoster. Va prestata particolare attenzione ai pazienti con AR di lunga durata che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici. Se viene somministrato vaccino vivo per lo zoster, deve essere somministrato solo a pazienti con una storia nota di varicella o a pazienti sieropositivi per il virus della varicella zoster (VZV). Se l’anamnesi di varicella è incerta o inattendibile si raccomanda di testare gli anticorpi contro VZV. La vaccinazione con vaccini vivi deve essere eseguita almeno 2 settimane prima, ma preferibilmente 4 settimane prima del trattamento con tofacitinib o in accordo alle linee guida vigenti sulla vaccinazione in merito ai medicinali immunomodulanti. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi a pazienti che ricevono tofacitinib. Ostruzione gastrointestinale con una formulazione a rilascio prolungato non deformabile Prestare attenzione nella somministrazione di tofacitinib compresse a rilascio prolungato a pazienti con restringimento gastrointestinale (patologico o iatrogeno) severo preesistente. Sono stati riportati rari casi di sintomi ostruttivi in pazienti con stenosi note, in associazione con l’ingestione di altri farmaci a formulazione a rilascio prolungato realizzati con materiali non deformabili. Eccipienti contenuti: Tofacitinib compresse a rilascio prolungato contiene sorbitolo. Occorre tener conto dell’effetto additivo dei prodotti somministrati contenenti sorbitolo (o fruttosio) in concomitanza all’assunzione alimentare di sorbitolo (o fruttosio). Il contenuto di sorbitolo in medicinali per uso orale può influire negativamente sulla biodisponibilità di altri medicinali per uso orale somministrati in concomitanza.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Possibilità da parte di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica (PK) di tofacitinib Poiché tofacitinib è metabolizzato da CYP3A4, è probabile che si verifichi l’interazione con medicinali che inibiscono o inducono CYP3A4. L’esposizione a tofacitinib è aumentata quando cosomministrato con potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo)o quando la cosomministrazione con uno o più medicinali determina sia l’inibizione moderata di CYP3A4, sia l’inibizione potente di CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo) (vedere paragrafo 4.2). L’esposizione a tofacitinib è ridotta quando co-somministrato con potenti induttori del CYP (ad esempio, rifampicina). È improbabile che gli inibitori del solo CYP2C19 o della glicoproteina-P alterino significativamente la PK di tofacitinib. La co-somministrazione con ketoconazolo (forte inibitore di CYP3A4), fluconazolo (inibitore moderato di CYP3A4 e inibitore potente di CYP2C19), tacrolimus (inibitore lieve di CYP3A4) e ciclosporina (inibitore moderato di CYP3A4) ha aumentato l’AUC di tofacitinib, mentre la rifampicina (potente induttore di CYP) ha diminuito l’AUC di tofacitinib. La co-somministrazione di tofacitinib con potenti induttori di CYP (ad esempio, rifampicina) può comportare una riduzione o la perdita della risposta clinica (vedere Figura 1). Si raccomanda di non co-somministrare tofacitinib con potent

66 induttori di CYP3A4. La co-somministrazione con ketoconazolo e fluconazolo ha aumentato la Cmax di tofacitinib, mentre tacrolimus, ciclosporina e rifampicina hanno ridotto la Cmax di tofacitinib. La cosomministrazione di MTX 15-25 mg una volta alla settimana non ha avuto alcun effetto sulla PK di tofacitinib in pazienti affetti da AR (vedere Figura 1). Figura 1. Impatto di altri medicinali sulla PK di tofacitinib Nota: il gruppo di riferimento è la somministrazione di tofacitinib in monoterapia. a La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg (sotto forma di compressa rivestita con film) una volta al giorno in pazienti che assumono 11 mg (sotto forma di compressa a rilascio prolungato) una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). Possibilità di tofacitinib di influenzare la PK di altri medicinali La co-somministrazione di tofacitinib in donne volontarie sane non ha avuto effetti sulla PK di contraccettivi orali, levonorgestrel ed etinilestradiolo. In pazienti con AR, la co-somministrazione di tofacitinib con MTX 15-25 mg una volta alla settimana ha diminuito l’AUC e la Cmax di MTX del 10% e 13%, rispettivamente. L’entità della riduzione dell’esposizione a MTX non giustifica modifiche al dosaggio personalizzato di MTX.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull’uso di tofacitinib in donne in gravidanza. È stato dimostrato che tofacitinib è teratogeno in ratti e conigli e incide sul parto e sullo sviluppo peri/postnatale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib in gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Medicinale co-somministrat

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono essere informate sull’uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con tofacitinib e per almeno 4 settimane dopo l’ultima dose. Allattamento Sulla base dei dati pubblicati, tofacitinib è escreto nel latte materno. Dalla letteratura pubblicata e dai dati post-marketing, gli effetti di tofacitinib sui neonati allattati al seno non sono noti e sono limitati a un numero esiguo di casi senza eventi avversi causalmente correlati. Non si può escludere un rischio per il lattante. Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib durante l’allattamento al seno è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto sulla fertilità umana. Nei ratti tofacitinib ha ridotto la fertilità femminile, ma non la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tofacitinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza Artrite reumatoide Le reazioni avverse gravi più comuni sono state infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4). Nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine, le infezioni gravi più comuni riportate con tofacitinib sono state polmonite (1,7%), herpes zoster (0,6%), infezione delle vie urinarie (0,4%), cellulite (0,4%), diverticolite (0,3%) e appendicite (0,2%). Tra le infezioni opportunistiche, sono state segnalate infezioni TB e altre infezioni da micobatteri, criptococco, istoplasmosi, candidosi esofagea, herpes zoster multidermatomerico, infezione da citomegalovirus, infezioni da virus BK e listeriosi. Alcuni pazienti hanno manifestato una malattia disseminata piuttosto che localizzata. Possono inoltre verificarsi altre infezioni gravi che non sono state riportate negli studi clinici (ad esempio, coccidioidomicosi). Le reazioni avverse più comunemente riportate durante i primi 3 mesi in studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo o MTX sono stati cefalea (3,9%), infezioni delle vie aeree superiori (3,8%), infezione virale delle vie aeree superiori (3,3%), diarrea (2,9%), nausea (2,7%) e ipertensione (2,2%). La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse durante i primi 3 mesi degli studi in doppio cieco, controllati con placebo o con MTX, è stata del 3,8% per i pazienti che assumevano tofacitinib. Le infezioni più comuni che hanno determinato l’interruzione della terapia nei primi 3 mesi negli studi clinici controllati sono state herpes zoster (0,19%) e polmonite (0,15%). Artrite psoriasica Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con PsA attiva trattati con tofacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con AR trattati con tofacitinib.

Spondilite anchilosante Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da SA attiva trattati con tofacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da AR trattati con tofacitinib. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate nella tabella sottostante provengono da studi clinici su pazienti affetti da AR,PsA, SA e CU e vengono presentate in base alla Classificazione per sistemi e organi (SOC - System Organ Class) e le categorie di frequenza, definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) o non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 7: Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1 000, < 1/100 Raro ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Molto raro < 1/10 000 Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Polmonite Influenza Herpes zoster Infezione delle vie urinarie Sinusite Bronchite Nasofaringite Faringite Tubercolosi Diverticolite Pielonefrite Cellulite Herpes simplex Gastroenterite virale Infezione virale Sepsi Urosepsi Tubercolosi disseminata Batteriemia Polmonite da Pneumocystis jirovecii Polmonite pneumococcica Polmonite batterica Infezione da citomegalovirus Artrite batterica Tubercolosi del sistema nervoso centrale Meningite criptococcica Fascite necrotizzante Encefalite Batteriemia stafilococcica Infezione da Mycobacterium avium complex Infezione da micobatteri atipici Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi) Cancro del polmone Tumori cutanei non-melanoma Linfoma Patologie del sistema emolinfopoietico Linfopenia Anemia Leucopenia Neutropenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità * Angioedema * Orticaria * Disturbi del metabolismo e della nutrizione Dislipidemia Iperlipidemia Disidratazione Disturbi psichiatrici Insonni

Classificazione per sistemi e organi Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1 000, < 1/100 Raro ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Molto raro < 1/10 000 Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie del sistema nervoso Cefalea Parestesia Disturbi cardiaci Infarto del miocardio Patologie vascolari Ipertensione Tromboembolis mo venoso** Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dispnea Congestione sinusale Patologie gastrointestinali Dolore addominale Vomito Diarrea Nausea Gastrite Dispepsia Patologie epatobiliari Steatosi epatica Enzimi epatici aumentati Transaminasi aumentate Gamma glutamiltransferasi aumentata Prova di funzionalità epatica anormale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Acne Eritema Prurito Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Artralgia Tumefazione articolare Tendinite Dolore muscoloscheletr ico Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Piressia Stanchezza Esami diagnostici Aumento della creatinfosfoch inasi ematica Creatinina ematica aumentata Colesterolo ematico aumentato Lipoproteine a bassa densità aumentate Peso aumentat

Classificazione per sistemi e organi Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1 000, < 1/100 Raro ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Molto raro < 1/10 000 Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Distorsione di legamento Strappo muscolare * Segnalazioni spontanee ** La tromboembolismo venoso comprende EP, TVP, trombosi venosa retinica e trombosi dei seni venosi cerebrali Descrizione di reazioni avverse specifiche Tromboembolismo venoso Artrite reumatoide In un ampio studio (N=4 362) randomizzato post-autorizzazione sulla sicurezza in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (CV) aggiuntivo, è stata osservata TEV con un’incidenza aumentata e dose-dipendente nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto a quelli trattati con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1). La maggior parte di questi eventi è risultata grave e alcuni eventi hanno causato la morte. I tassi di incidenza (IC al 95%) di EP per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) e 0,06 (0,01-0,17) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio (HR) per l'EP è risultato rispettivamente pari a 2,93 (0,79-10,83) e 8,26 (2,49-27,43) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). La maggioranza (97%) dei pazienti trattati con tofacitinib in cui è stata osservata EP presentava fattori di rischio di TEV. Spondilite anchilosante Negli studi clinici controllati randomizzati combinati di Fase 2 e 3, non si sono verificati eventi di TEV in 420 pazienti (osservazione di 233 pazienti-anno) di trattati con tofacitinib fino a 48 settimane. Infezioni generali Artrite reumatoide In studi clinici di fase 3 controllati, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nei gruppi di tofacitinib in monoterapia 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno (616 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (642 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 16,2% (100 pazienti) e del 17,9% (115 pazienti), paragonati al 18,9% (23 pazienti) nel gruppo placebo (122 pazienti totali). In studi clinici di fase 3 controllati con DMARD di fondo, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nel gruppo tofacitinib più DMARD 5 mg due volte al giorno (973 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (969 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 21,3% (207 pazienti) e del 21,8% (211 pazienti), in confronto al 18,4% (103 pazienti) nel gruppo placebo più DMARD (559 pazienti totali). Le infezioni più comunemente riportate sono state infezioni delle vie aeree superiori e nasofaringite (3,7% e 3,2%, rispettivamente). Il tasso di incidenza globale delle infezioni con tofacitinib nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine (4 867 pazienti totali) è stata di 46,1 pazienti con eventi per 100 pazientianno (43,8 e 47,2 pazienti con eventi per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente). Per i pazienti (1.750 totali) in monoterapia, i tassi sono stati 48,9 e 41,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Per i pazienti (3 117 totali) co

DMARD di base, i tassi sono stati 41,0 e 50,3 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Spondilite anchilosante Negli studi clinici combinati di Fase 2 e Fase 3, durante il periodo controllato con placebo fino a 16 settimane, la frequenza delle infezioni nel gruppo di tofacitinib 5 mg due volte al giorno (185 pazienti) è stata del 27,6% mentre la frequenza nel gruppo placebo (187 pazienti) era del 23,0%. Negli studi clinici combinati di Fase 2 e Fase 3, la frequenza delle infezioni è stata del 35,1% tra i 316 pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno per un massimo di 48 settimane. Infezioni gravi Artrite reumatoide Negli studi clinici controllati della durata di 6 mesi e 24 mesi, il tasso di infezioni gravi nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 5 mg due volte al giorno, è stato di 1,7 pazienti con eventi per 100 pazientianno. Nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 10 mg due volte al giorno, il tasso è stato di 1,6 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, per il gruppo placebo è stato di 0 eventi per 100 pazientianno e per il gruppo MTX di 1,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Negli studi della durata di 6, 12 o 24 mesi, i tassi di infezioni gravi nei gruppi di tofacitinib 5mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno, associato a DMARD, sono stati rispettivamente di 3,6 e 3,4 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, rispetto a 1,7 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno nel gruppo placebo più DMARD. Nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine, i tassi globali di infezioni gravi sono stati di 2,4 e 3,0 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per i gruppi di tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Le infezioni gravi più comuni comprendono polmonite, herpes zoster, infezione delle vie urinarie, cellulite, gastroenterite e diverticolite. Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4). In un ampio studio (N=4 362) randomizzato post-autorizzazione sulla sicurezza condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un aumento dose-dipendente di infezioni gravi nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafo 4.4). I tassi di incidenza (IC al 95%) di infezioni gravi per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) e 2,44 (2,02; 2,92) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio (HR) per le infezioni gravi è risultato rispettivamente pari a 1,17 (0,92; 1,50) e 1,48 (1,17; 1,87) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e tofacitinib 5 mg due volte al giorno. Spondilite anchilosante Negli studi clinici combinati di Fase 2 e Fase 3, tra 316 pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno per un massimo di 48 settimane, si è verificata un'infezione grave (meningite asettica) con un tasso di 0,43 pazienti con eventi su 100 pazienti-anno Infezioni gravi negli anziani Dei 4 271 pazienti arruolati negli Studi I-VI (vedere paragrafo 5.1) sull’AR, 608 pazienti affetti da AR in totale avevano un’età pari o superiore a 65 anni, tra cui 85 pazienti con età pari o superiore a 75 anni. La frequenza di infezioni gravi tra i pazienti trattati con tofacitinib di età pari o superiore a 65 anni è stata superiore rispetto a quella tra pazienti di età inferiore a 65 anni (4,8 per 100 pazientianno rispetto a 2,4 per 100 pazienti-anno). In un ampio studio (N=4 362) randomizzato post-autorizzazione sulla sicurezza condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo,

72 stato osservato un aumento delle infezioni gravi in pazienti di età pari o superiore a 65 anni trattati con tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF e tofacitinib 5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). I tassi di incidenza (IC al 95%) per le infezioni gravi in pazienti ≥65 anni sono stati rispettivamente 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) e 3,73 (2,81; 4,85) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF. Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio (HR) per le infezioni gravi in pazienti di età ≥65 anni è risultato rispettivamente pari a 1,08 (0,74; 1,58) e 1,55 (1,10; 2,19) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. Infezioni gravi in uno studio post-autorizzativo non interventistico sulla sicurezza I dati ottenuti nell’ambito di uno studio di sicurezza non interventistico post-approvazione volto a valutare tofacitinib in pazienti con artrite reumatoide da un registro (Corrona statunitense) hanno mostrato che è stato osservato un tasso di incidenza di infezioni gravi numericamente superiore per la compressa rivestita a rilascio prolungato da 11 mg somministrata una volta al giorno rispetto alla compressa rivestita con film da 5 mg somministrata due volte al giorno. I tassi grezzi di incidenza (IC al 95%) (ovvero non aggiustati per età o sesso) dalla disponibilità di ciascuna formulazione sono stati, a 12 mesi dopo l’inizio del trattamento, di 3,45 (1,93, 5,69) e 2,78 (1,74, 4,21) e, a 36 mesi, di 4,71 (3,08, 6,91) e 2,79 (2,01, 3,77) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo compresse a rilascio prolungato da 11 mg una volta al giorno e il gruppo compresse rivestite con film da 5 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il rapporto di rischio (hazard ratio) non aggiustato è stato di 1,30 (IC al 95%: 0,67, 2,50) a 12 mesi e 1,93 (IC al 95%: 1,15, 3,24) a 36 mesi per la dose a rilascio prolungato da 11 mg una volta al giorno rispetto alla dose rivestita con film da 5 mg due volte al giorno. I dati si basano su un numero ridotto di pazienti con eventi osservati e intervalli di confidenza relativamente ampi e un follow-up limitato. Riattivazione virale I pazienti trattati con tofacitinib giapponesi o coreani o i pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici o i pazienti con ALC inferiore a 1 000 cellule/mm3 o i pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno possono presentare un aumentato rischio di herpes zooster (vedere paragrafo 4.4). In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un aumento degli eventi di herpes zoster nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF. I tassi di incidenza (IC al 95%) di herpes zoster per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) e 1,18 (0,90; 1,52) pazienti con eventi per 100 anni-paziente. Test di laboratorio Linfociti Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate di ALC al di sotto di 500 cellule/mm3 nello 0,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm3 nell’1,9% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, si sono verificate diminuzioni confermate di ALC al di sotto di 500 cellule/mm3 nell’1,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm3 nell’8,4% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. ALC confermate inferiori a 750 cellule/mm3 sono state associate ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4).

Neutrofili Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate di ANC al di sotto di 1 000 cellule/mm3 nello 0,08% dei pazienti per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Non sono state osservate diminuzioni confermate di ANC al di sotto di 500 cellule/mm3 in nessun gruppo di trattamento. Non è stata individuata una chiara relazione tra la neutropenia e la comparsa di infezioni gravi. Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, l’andamento e l’incidenza delle diminuzioni confermate di ANC sono rimasti in linea con quanto è stato osservato negli studi clinici controllati (vedere paragrafo 4.4). Piastrine Per essere idonei all’arruolamento i pazienti negli studi clinici controllati di Fase 3 (AR, PsA, SA,) dovevano presentare una conta piastrinica ≥ 100 000 cellule/mm3 , pertanto non sono disponibili informazioni per i pazienti con conta piastrinica < 100 000 cellule/mm3 prima di iniziare il trattamento con tofacitinib. Test degli enzimi epatici Nei pazienti con AR sono stati osservati raramente aumenti confermati degli enzimi epatici maggiori di 3 volte il limite superiore del valore normale (3x ULN). In quei pazienti che hanno presentato un aumento degli enzimi epatici, la modifica del regime di trattamento, come la riduzione della dose di DMARD concomitante, l’interruzione di tofacitinib o la riduzione della dose di tofacitinib, ha portato alla diminuzione o alla normalizzazione degli enzimi epatici. Nella parte controllata dello studio di fase 3 in monoterapia (0-3 mesi) sull’AR, (studio I, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Nello studio di fase 3 in monoterapia (0-24 mesi) sull’AR, (studio VI, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nel 7,1%, 3,0% e 3,0% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nel 3,3%, 1,6% e 1,5% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Nella parte controllata degli studi di fase 3 sull’AR con DMARD di fondo (0-3 mesi) (Studio II-V, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nello 0,9%, 1,24% e 1,14% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questi studi, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nello 0,72%, 0,5% e 0,31% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR, in monoterapia, sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,1% e 1,4% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in <1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR con DMARD di base sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,8% e 1,6% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in < 1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori o uguali a 3 volte l’ULN nel 6,01%,

74 6,54% e 3,77% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF. Innalzamenti dell’AST superiori o uguali a 3 volte l’ULN sono stati osservati nel 3,21%, 4,57% e 2,38% dei pazienti che ricevevano rispettivamente tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF. Lipidi Gli innalzamenti dei parametri lipidici (colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi) sono stati valutati inizialmente 1 mese dopo l’inizio del trattamento con tofacitinib negli studi clinici controllati in doppio cieco sull’ AR. In questo punto temporale sono stati osservati aumenti, successivamente stabilizzati. Di seguito sono riepilogate le variazioni dei parametri lipidici rispetto al basale, fino alla fine dello studio (6-24 mesi) negli studi clinici controllati sull’ AR: • Il colesterolo LDL medio è aumentato del 15% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 16% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 19% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 24. • Il colesterolo HDL medio è aumentato del 17% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 18% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 19% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 24. Al momento dell’interruzione del trattamento con tofacitinib, i livelli di lipidi sono tornati ai valori basali. I rapporti di colesterolo LDL/colesterolo HDL medi e i rapporti di apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 sono rimasti sostanzialmente invariati nei pazienti trattati con tofacitinib. In uno studio clinico controllato sull’AR, l’innalzamento di colesterolo LDL e ApoB è sceso ai livelli pretrattamento in risposta alla terapia con statine. Nelle popolazioni con AR di sicurezza a lungo termine, l’innalzamento dei parametri lipidici è rimasto in linea con ciò che è stato osservato negli studi clinici controllati. In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, le variazioni dei parametri lipidici dal basale a 24 mesi sono riassunte di seguito:  Il colesterolo LDL medio è aumentato del 13,80%, 17,04% e 5,50% nei pazienti che ricevevano rispettivamente tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e un inibitore del TNF, al mese 12. Al mese 24, l’innalzamento è risultato rispettivamente del 12,71%, 18,14% e 3,64%.  Il colesterolo HDL medio è aumentato dell’11,71%, 13,63% e 2,82% nei pazienti che ricevevano rispettivamente tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e un inibitore del TNF, al mese 12. Al mese 24, l’innalzamento è risultato rispettivamente dell’11,58%, 13,54% e 1,42%. Infarto del miocardio Artrite reumatoide In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, i tassi di incidenza (95% IC) di infarto miocardico non fatale per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,37 (0,22-0,57), 0,33 (0,19-0,53) e 0,16 (0,07-0,31) pazienti con eventi per 100

75 pazienti-anno. Sono stati segnalati pochi casi di infarto miocardico fatale con tassi simili nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Lo studio richiedeva almeno 1 500 pazienti da seguire per 3 anni. Tumori maligni, escluso NMSC Artrite reumatoide In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, i tassi di incidenza (95% IC) di cancro del polmone per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,23 (0,12-0,40), 0,32 (0,18-0,51) e 0,13 (0,05-0,26) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Lo studio richiedeva almeno 1 500 pazienti da seguire per 3 anni. I tassi di incidenza (IC al 95%) di linfoma per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,07 (0,02-0,18), 0,11 (0,04-0,24) e 0,02 (0,00-0,10) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per segni e sintomi di reazioni avverse. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con tofacitinib. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. I dati farmacocinetici, fino ad una singola dose di 100 mg, in volontari sani indicano che oltre il 95% della dose somministrata dovrebbe essere eliminata entro 24 ore.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categorie farmacoterapeutiche: Immunosoppressori, inibitori della chinasi janus-associata (JAK); codice ATC: L04AF01 Meccanismo d’azione Tofacitinib è un potente e selettivo inibitore della famiglia delle JAK. In saggi enzimatici, tofacitinib inibisce JAK1, JAK2, JAK3 e in misura minore Tyk2. Al contrario, tofacitinib ha un alto grado di selettività verso altre chinasi nel genoma umano. Nelle cellule umane, tofacitinib inibisce preferenzialmente la trasduzione del segnale mediata da recettori eterodimerici delle citochine che si associano con JAK3 e/o JAK1 con una selettività funzionale su recettori delle citochine che trasducono attraverso coppie di JAK2. L’inibizione di JAK1 e JAK3 ad opera di tofacitinib riduce il segnale di interleuchine (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) e di interferoni di tipo I e tipo II, che determinerà la modulazione della risposta immunitaria ed infiammatoria. Effetti farmacodinamic

Nei pazienti con AR, il trattamento fino a 6 mesi con tofacitinib è stato associato a riduzioni dosedipendenti delle cellule natural killer (NK) circolanti CD16/56+, con riduzioni massime stimate che si verificano circa 8-10 settimane dopo l’inizio della terapia. Tali variazioni generalmente si sono risolte entro 2-6 settimane dopo la sospensione del trattamento. Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dose-dipendente della conta dei linfociti B. Le variazioni della conta dei linfociti T circolanti e delle sottopopolazioni di linfociti T (CD3+, CD4+ e CD8+) sono risultate minime e non costanti. Dopo il trattamento a lungo termine (durata mediana del trattamento con tofacitinib di circa 5 anni), le conte di CD4+ e CD8+ hanno mostrato una riduzione mediana rispettivamente del 28% e 27%, rispetto al basale. A differenza della riduzione osservata dopo la somministrazione a breve termine, la conta delle cellule natural killer CD16/56+ ha mostrato un aumento mediano del 73% rispetto al basale. La conta dei linfociti B CD19+ non ha mostrato ulteriori incrementi dopo il trattamento a lungo termine con tofacitinib. Tutte queste variazioni nelle sottopopolazioni linfocitarie sono tornate al valore basale dopo l’interruzione temporanea del trattamento. Non c’è stata alcuna evidenza di una relazione tra infezioni gravi o opportunistiche o herpes zoster e conta delle sottopopolazioni linfocitarie (vedere paragrafo 4.2 per il monitoraggio della conta assoluta linfocitaria). Le variazioni nei livelli sierici totali di IgG, IgM e IgA nel corso di una somministrazione di 6 mesi di tofacitinib in pazienti con AR sono risultate minime, non dose-dipendenti e simili a quelle osservate con il placebo, indicando una mancanza di soppressione umorale sistemica. Dopo il trattamento con tofacitinib in pazienti affetti da AR, sono state osservate rapide diminuzioni della proteina C-reattiva (CRP – C-reactive protein) sierica, mantenute durante tutto il periodo di somministrazione. Le variazioni della CRP osservate con il trattamento con tofacitinib non si annullano completamente entro 2 settimane dopo la sospensione, indicando una maggiore durata dell’attività farmacodinamica rispetto all’emivita. Studi sui vaccini In uno studio clinico controllato di pazienti con AR che hanno iniziato il trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno o con placebo, il numero di soggetti che rispondono al vaccino antiinfluenzale è stato simile in entrambi i gruppi: tofacitinib (57%) e placebo (62%). Per il vaccino pneumococcico polisaccaridico, il numero di responder è stato il seguente: 32% nei pazienti trattati sia con tofacitinib che con MTX; 62% per tofacitinib in monoterapia; 62% per MTX in monoterapia; e 77% per il placebo. Il significato clinico di ciò non è noto; tuttavia, risultati simili sono stati ottenuti in uno studio separato sui vaccini anti-influenzale e anti-pneumococcico polisaccaridico in pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 10 mg due volte al giorno a lungo termine. Uno studio controllato è stato condotto in pazienti con AR con MTX di fondo immunizzati con un vaccino vivo a herpes virus attenuato 2 o 3 settimane prima di iniziare un trattamento di 12 settimane con tofacitinib 5 mg due volte al giorno o con placebo. E’ stata riscontrata evidenza di risposte umorali e cellulo-mediate contro il virus VZV nei pazienti trattati sia con tofacitinibe sia con placebo a 6 settimane. Queste risposte sono risultate simili a quelle osservate in volontari sani di età pari e superiore a 50 anni. Un paziente senza una precedente anamnesi di infezione da varicella e assenza di anticorpi anti-varicella al basale ha presentato la diffusione del ceppo del vaccino della varicella 16 giorni dopo la vaccinazione. Tofacitinib è stato interrotto e il paziente è guarito dopo il trattamento con dosi standard di medicinali antivirali. Tale paziente ha successivamente manifestato una risposta umorale e cellulare forte, sebbene ritardata, al vaccino (vedere paragrafo 4.4). Efficacia e sicurezza clinica Artrite reumatoide L’efficacia e la sicurezza di tofacitinib compresse rivestite con film sono state valutate in 6 studi multicentrici controllati in doppio cieco randomizzati in pazienti di età superiore a 18 anni con A

77 attiva diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR). La Tabella 8 fornisce informazioni riguardanti il disegno dello studio e le caratteristiche della popolazione. Tabella 8: Studi clinici di Fase 3 di tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno in pazienti con AR Studi Studio I (ORAL Solo) Studio II (ORAL Sync) Studio III (ORAL Standard) Studio IV (ORAL Scan) Studio V (ORAL Step) Studio VI (ORAL Start) Studio VII (ORAL Strategy) Popolazione DMARDIR DMARDIR MTX-IR MTX-IR TNFi-IR MTXnaïvea MTX-IR Controllo Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo MTX MTX, ADA Trattamento di fondo Nessunob csDMARD MTX MTX MTX Nessunob 3 bracci in parallelo:  Tofacitinib in monoterapia  Tofacitinib+M TX ADA+MTX Caratteristic he principali Monoterapi a Vari csDMARD Controllo attivo (adalimuma b) Raggi X TNFi-IR Monoterapi a, comparator e attivo (MTX), raggi X Tofacitinib con e senza MTX a confronto con ADA con MTX Numero di pazienti trattati 610 792 717 797 399 956 1 146 Durata totale dello studio 6 mesi 1 anno 1 anno 2 anni 6 mesi 2 anni 1 anno Endpoint di efficacia coprimaric Mese 3: ACR20 HAQ-DI DAS284(ESR) < 2, 6 Mese 6: ACR20 DAS284(ESR) < 2, 6 Mese 3: HAQ-DI Mese 6: ACR20 DAS284(ESR) < 2, 6 Mese 3: HAQ-DI Mese 6: ACR20 mTSS DAS284(ESR) < 2, 6 Mese 3: HAQ-DI Mese 3: ACR20 HAQ-DI DAS284(ESR) < 2, 6 Mese 6: mTSS ACR70 Mese 6: ACR50 Tempo di passaggio obbligatori o dal placebo a tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno Mese 3 Mese 6 (i soggetti del gruppo placebo con miglioramento < 20% nella conta delle articolazioni tumefatte e dolenti sono passati a tofacitinib al Mese 3) Mese 3 N/A N/A a. ≤ 3 dosi settimanali (MTX-naïve). b.Sono stati consentiti antimalarici. c.Endpoint co-primari come segue: variazione media dal basale in mTSS; percentuale di soggetti che hanno raggiunto ACR20 o ACR70; variazione media dal basale in HAQ-DI; percentuale di soggetti che hanno raggiunto un DAS28-4(ESR) < 2,6 (remissione). mTSS = Total Sharp Score modificato, ACR20(70) = miglioramento ≥ 20% (≥ 70%) American College of Rheumatology, DAS28 = Disease Activity Score 28 articolazioni, ESR = velocità di eritrosedimentazione, HAQDI = Health Assessment Questionnaire Disability Index, DMARD = farmaci antireumatici modificanti la malattia, IR = responder inadeguato, csDMARD = DMARD sintetico convenzionale, TNFi = inibitore del fattore di necrosi tumorale, N/A = non applicabile, ADA = adalimumab, MTX = metotrexat

Risposta clinica Risposta ACR Le percentuali di pazienti trattati con tofacitinib che hanno raggiunto risposte ACR20, ACR50 e ACR70 negli studi ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start e ORAL Strategy sono riportate nella Tabella 9. In tutti gli studi, i pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato tassi di risposta ACR20, ACR50 e ACR70 statisticamente significativi al mese 3 e al mese 6 rispetto ai pazienti trattati con placebo (o rispetto a MTX nello studio ORAL Start). Nel corso dello studio ORAL Strategy, le risposte con tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX sono risultate numericamente simili rispetto ad adalimumab 40 mg + MTX ed entrambe erano numericamente superiori rispetto a tofacitinib 5 mg due volte al giorno. L’effetto del trattamento è stato simile nei pazienti, indipendentemente dallo stato del fattore reumatoide e da età, sesso, etnia o stato della malattia. Il tempo di comparsa dell’effetto è stato rapido (già alla settimana 2 negli studi ORAL Solo, ORAL Sync e ORAL Step) e l’entità della risposta ha continuato a migliorare con la durata del trattamento. Come per la risposta globale ACR nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno, ciascuno dei componenti della risposta ACR è analogamente migliorato rispetto al basale tra cui: conta delle articolazioni dolenti e tumefatte; valutazione globale del paziente e del medico; punteggi dell’indice di disabilità; valutazione del dolore e CRP rispetto ai pazienti trattati con placebo più MTX o altri DMARD in tutti gli studi. Tabella 9: Percentuale (%) di pazienti con una risposta ACR ORAL Solo: responder inadeguati a DMARD Endpoint Tempo Placebo N=122 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno in monoterapia N=241 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno in monoterapia N=243 ACR20 Mese 3 26 60*** 65*** Mese 6 N/A 69 71 ACR50 Mese 3 12 31*** 37*** Mese 6 N/A 42 47 ACR70 Mese 3 6 15* 20*** Mese 6 N/A 22 29 ORAL Sync: responder inadeguati a DMARD Endpoint Tempo Placebo + DMARD N=158 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + DMARD N=312 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + DMARD N=315 ACR20 Mese 3 27 56*** 63*** Mese 6 31 53*** 57*** Mese 12 N/A 51 56 ACR50 Mese 3 9 27*** 33*** Mese 6 13 34*** 36*** Mese 12 N/A 33 42 ACR70 Mese 3 2 8** 14*** Mese 6 3 13*** 16*** Mese 12 N/A 19 25

ORAL Standard: responder inadeguati a MTX Endpoint Tempo Placebo Tofacitinib due volte al giorno + MTX Adalimumab 40 mg QOW + MTX ACR20 N=105 5 mg N=198 10 mg N=197 N=199 Mese 3 26 59*** 57*** 56*** Mese 6 28 51*** 51*** 46** Mese 12 N/A 48 49 48 ACR50 Mese 3 7 33*** 27*** 24*** Mese 6 12 36*** 34*** 27** Mese 12 N/A 36 36 33 ACR70 Mese 3 2 12** 15*** 9* Mese 6 2 19*** 21*** 9* Mese 12 N/A 22 23 17 ORAL Scan: responder inadeguati a MTX Endpoint Tempo Placebo + MTX N=156 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX N=316 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX N=309 ACR20 Mese 3 27 55*** 66*** Mese 6 25 50*** 62*** Mese 12 N/A 47 55 Mese 24 N/A 40 50 ACR50 Mese 3 8 28*** 36*** Mese 6 8 32*** 44*** Mese 12 N/A 32 39 Mese 24 N/A 28 40 ACR70 Mese 3 3 10** 17*** Mese 6 1 14*** 22*** Mese 12 N/A 18 27 Mese 24 N/A 17 26 ORAL Step: responder inadeguati a inibitore TNF Endpoint Tempo Placebo + MTX N=132 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX N=133 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX N=134 ACR20 Mese 3 24 41* 48*** Mese 6 N/A 51 54 ACR50 Mese 3 8 26*** 28*** Mese 6 N/A 37 30 ACR70 Mese 3 2 14*** 10* Mese 6 N/A 16 16 ORAL Start: MTX-naïve Endpoint Tempo MTX N=184 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno in monoterapia N=370 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno in monoterapia N=394 ACR20 Mese 3 52 69*** 77*** Mese 6 51 71*** 75*** Mese 12 51 67** 71*** Mese 24 42 63*** 64***

ACR50 Mese 3 20 40*** 49*** Mese 6 27 46*** 56*** Mese 12 33 49** 55*** Mese 24 28 48*** 49*** ACR70 Mese 3 5 20*** 26*** Mese 6 12 25*** 37*** Mese 12 15 28** 38*** Mese 24 15 34*** 37*** ORAL Strategy: responder inadeguati a MTX Endpoint Tempo Tofacitinib 5 mg due volte al giorno N=384 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX N=376 Adalimumab + MTX N=386 ACR20 Mese 3 62,50 70,48ǂ 69,17 Mese 6 62,84 73,14ǂ 70,98 Mese 12 61,72 70,21ǂ 67,62 ACR50 Mese 3 31,51 40,96ǂ 37,31 Mese 6 38,28 46,01ǂ 43,78 Mese 12 39,31 47,61ǂ 45,85 ACR70 Mese 3 13,54 19,41ǂ 14,51 Mese 6 18,23 25,00ǂ 20,73 Mese 12 21,09 28,99ǂ 25,91 * p < 0,05; ** p < 0,001; ***P < 0,0001 rispetto al placebo (rispetto a MTX in ORAL Start), ǂp<0,05 – tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg per ORAL Strategy (normale P value senza aggiustamenti multipli di comparazione) QOW = ogni due settimane, N = numero di soggetti analizzati, ACR20/50/70 = miglioramento ≥ 20, 50, 70% American College of Rheumatology, N/A = non applicabile, MTX = metotrexato. Risposta DAS28-4(ESR) I pazienti negli studi di fase 3 hanno presentato un Disease Activity Score (DAS28-4[ESR]) medio di 6,1-6,7 al basale. Al mese 3, sono state osservate riduzioni significative nel DAS28-4(ESR) verso il basale (miglioramento medio) di 1,8-2,0 e 1,9-2,2 nei pazienti trattati rispettivamente con le dosi di 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,7-1,1). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una remissione clinica DAS28 (DAS28-4(ESR) < 2,6) negli studi ORAL Step, ORAL Sync, and ORAL Standard è mostrata nella Tabella 10.

Tabella 10: Numero (%) di soggetti che hanno raggiunto una remissione DAS28-4(ESR) < 2,6 ai mesi 3 e 6 Punto temporale N % ORAL Step: responder inadeguati a inibitore TNF Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX Mese 3 133 6 Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX Mese 3 134 8* Placebo + MTX Mese 3 132 2 ORAL Sync : responder inadeguati a DMARD Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Mese 6 312 8* Tofacitinib 10 mg due volte al giorno Mese 6 315 11*** Placebo Mese 6 158 3 ORAL Standard: responder inadeguati a MTX Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX Mese 6 198 6* Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX Mese 6 197 11*** Adalimumab 40 mg SC QOW + MTX Mese 6 199 6* Placebo + MTX Mese 6 105 1 *p <0,05;***p<0,0001 rispetto al placebo, SC= sottocutaneo, QOW= ogni due settimane, N= numero di soggetti analizzati, DAS28= Disease Activity Scale 28 articolazioni, ESR= velocità di eritrosedimentazione. Risposta radiografica Negli studi ORAL Scan e ORAL Start, l’inibizione della progressione del danno strutturale alle articolazioni è stata valutata radiograficamente ed espressa come variazione media rispetto al basale in mTSS e suoi componenti, punteggio di erosione e punteggio di restringimento dello spazio articolare (JSN – Joint Space Narrowing), ai mesi 6 e 12. Nello studio ORAL Scan, tofacitinib 10 mg due volte al giorno più MTX di fondo ha determinato un’inibizione significativamente maggiore della progressione del danno strutturale rispetto al placebo più MTX ai mesi 6 e 12. Quando è stato somministrato ad una dose di 5 mg due volte al giorno, tofacitinib più MTX ha mostrato effetti simili sulla progressione media del danno strutturale (non statisticamente significativi). Le analisi di erosione e punteggi JSN sono risultate coerenti con i risultati complessivi. Nel gruppo placebo più MTX, il 78% dei pazienti non ha manifestato alcuna progressione radiografica (variazione mTSS minore o uguale a 0,5) al mese 6 nei confronti di, rispettivamente, l’89% e l’87% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg (più MTX) due volte al giorno, (entrambi significativi rispetto al gruppo trattato con placebo più MTX). Nello studio ORAL Start, tofacitinib in monoterapia ha determinato un’inibizione della progressione del danno strutturale significativamente superiore rispetto a MTX al mese 6 e 12 come indicato nella Tabella 11, che è stata mantenuta anche al mese 24. Le analisi di erosione e punteggi JSN sono risultate coerenti con i risultati complessivi. Nel gruppo MTX, il 70% dei pazienti non ha manifestato alcuna progressione radiografica al mese 6 rispetto all’83% e al 90% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno, entrambi significativi rispetto a MTX.

Tabella 11: Variazioni radiografiche ai mesi 6 e 12 ORAL Scan: responder inadeguati a MTX Placebo + MTX N=139 Media (SD)a Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX N=277 Media (SD)a Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + MTX Differenza media dal placebob (IC) Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX N=290 Media (SD)a Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + MTX Differenza media dal placebob (IC) mTSSc Basale Mese 6 Mese 12 33 (42) 0,5 (2,0) 1,0 (3,9) 31 (48) 0,1 (1,7) 0,3 (3,0) - -0,3 (-0,7, 0,0) -0,6 (-1,3, 0,0) 37 (54) 0,1 (2,0) 0,1 (2,9) - -0,4 (-0,8, 0,0) -0,9 (-1,5, -0,2) ORAL Start: MTX-naïve MTX N=168 Media (SD)a Tofacitinib 5 mg due volte al giorno N=344 Media (SD)a Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Differenza media da MTXd (IC) Tofacitinib 10 mg due volte al giorno N=368 Media (SD)a Tofacitinib 10 mg due volte al giorno Differenza media da MTXd (IC) mTSSc Basale Mese 6 Mese 12 16 (29) 0,9 (2,7) 1,3 (3,7) 20 (41) 0,2 (2,3) 0,4 (3,0) - -0,7 (-1,0, -0,3) -0,9 (-1,4, -0,4) 19 (39) 0,0 (1,2) 0,0 (1,5) - -0,8 (-1,2, -0,4) -1,3 (-1,8, -0,8) a SD = Deviazione standard bDifferenza tra le medie dei minimi quadrati tofacitinib meno placebo (95% IC = 95% intervallo di confidenza) c I dati al Mese 6 e Mese 12 sono la variazione media dal basale d Differenza tra le medie dei minimi quadrati tofacitinib meno MTX (95% IC = 95% intervallo di confidenza) Impatti sulla funzionalità fisica e risultati sullo stato di salute Tofacitinib, da solo o in combinazione con MTX, ha determinato miglioramenti della funzionalità fisica, misurata con l’HAQ-DI. I pazienti che ricevono tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato un miglioramento delle funzioni fisiche rispetto al basale significativamente superiore rispetto al placebo, al mese 3 (studi ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard e ORAL Step) e al mese 6 (studi ORAL Sync e ORAL Standard). I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato un miglioramento significativamente superiore nelle funzionalità fisiche rispetto al placebo già dalla settimana 2 negli studi ORAL Solo e ORAL Sync. Le variazioni rispetto al basale di HAQ-DI negli studi ORAL Standard, ORAL Step e ORAL Sync sono riportate nella Tabella 12.

Tabella 12: Variazione media LS dal basale della HAQ-DI al mese 3 Placebo + MTX Tofacitinib 5 mg due volte al gioro + MTX Tofacitinib 10 mg due volte al gioro + MTX Adalimumab 40 mg QOW + MTX ORAL Standard: responder inadeguati a MTX N=96 N=185 N=183 N=188 -0,24 -0,54*** -0,61*** -0.50*** ORAL Step: responder inadeguati a inibitore TNF N=118 N=117 N=125 N/A -0,18 -0,43*** -0,46*** N/A Placebo + DMARD Tofacitinib 5 mg due volte al giorno + DMARD Tofacitinib 10 mg due volte al giorno + DMARD ORAL Sync: responder inadeguati a DMARD N=147 N=292 N=292 N/A -0,21 -0,46*** -0,56*** N/A ***p<0,0001, tofacitinib vs. placebo + MTX, LS = minimi quadrati, N = numero di pazienti, QOW = ogni due settimane, N/A = non applicabile, HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata attraverso lo Short Form Health Survey (SF36). I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno presentato un miglioramento significativamente superiore al basale rispetto al placebo in tutti gli 8 domini, nonché nei punteggi Physical Component Summary e Mental Component Summary al mese 3 negli studi ORAL Solo, ORAL Scan e ORAL Step. Nello studio ORAL Scan, i miglioramenti di SF-36 medi si sono mantenuti per 12 mesi nei pazienti trattati con tofacitinib. Il miglioramento relativo alla stanchezza è stato valutato mediante la scala valutazione funzionale della terapia delle malattie croniche – Stanchezza (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue FACIT-F) al mese 3 in tutti gli studi. I pazienti che hanno assunto tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno mostrato un miglioramento della stanchezza significativamente superiore al basale rispetto al placebo in tutti e 5 gli studi. Negli studi ORAL Standard e ORAL Scan, sono stati mantenuti miglioramenti di FACIT-F medi per 12 mesi nei pazienti trattati con tofacitinib. Il miglioramento del sonno è stato valutato utilizzando le scale riepilogative Sleep Problems Index I e II della scala Medical Outcomes Study Sleep (MOS-Sleep) al mese 3 in tutti gli studi. I pazienti che hanno assunto tofacitinib 5 mg o 10 mg due volte al giorno hanno mostrato un miglioramento significativamente superiore al basale in entrambe le scale rispetto al placebo negli studi ORAL Sync, ORAL Standard e ORAL Scan. Negli studi ORAL Standard e ORAL Scan, sono stati mantenuti miglioramenti medi in entrambe le scale per 12 mesi nei pazienti trattati con tofacitinib. Durata delle risposte cliniche La durata dell’effetto è stata valutata mediante i tassi di risposta ACR20, ACR50, ACR70 negli studi di durata fino a due anni. Le variazioni medie di HAQ-DI e DAS28-4 (ESR) sono state mantenute in entrambi i gruppi di trattamento con tofacitinib fino alla fine degli studi. La prova della persistenza dell’efficacia con il trattamento con tofacitinib fino a 5 anni è fornita anche dai dati in uno studio randomizzato sulla sicurezza successivo all’autorizzazione condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, nonché in studi di follow-up a lungo termine in aperto completati fino a 8 anni.

Dati controllati sulla sicurezza a lungo termine Lo studio ORAL Surveillance (A3921133) era uno studio ampio (N = 4 362) di monitoraggio della sicurezza post-autorizzazione, randomizzato, con controllo attivo, su pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo (i fattori di rischio CV sono: status di fumatore, diagnosi di ipertensione, diabete mellito, anamnesi familiare di cardiopatia coronarica prematura, anamnesi di malattia coronarica tra cui anamnesi di procedura di rivascolarizzazione, innesto di bypass dell’arteria coronarica, infarto miocardico, arresto cardiaco, angina instabile, sindrome coronarica acuta e presenza di malattia extra-articolare associata con AR, ad es. noduli, sindrome di Sjögren, anemia delle malattie croniche, manifestazioni polmonari). La maggior parte (più del 90%) dei pazienti in trattamento con tofacitinib che erano fumatori al momento della realizzazione dello studio o lo erano stati in passato aveva una storia di tabagismo superiore a 10 anni e una mediana rispettivamente di 35,0 e 39,0 anni. I pazienti dovevano assumere una dose stabile di metotrexato all’inizio dello studio; durante lo studio era consentita la modifica della dose. I pazienti sono stati randomizzati ad assumere in aperto tofacitinib 10 mg due volte al giorno, tofacitinib 5 mg due volte al giorno o un inibitore del TNF (l’inibitore del TNF era etanercept 50 mg una volta a settimana o adalimumab 40 mg a settimane alterne) in un rapporto 1:1:1. Gli endpoint coprimari erano diagnosi di neoplasia (escluso NMSC) e diagnosi di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE); l’incidenza cumulativa e la valutazione statistica degli endpoint avvenivano in cieco. Lo studio era basato sugli eventi e richiedeva inoltre che fossero seguiti almeno 1 500 pazienti per 3 anni. Il trattamento in studio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno era stato interrotto e i pazienti sono stati passati a 5 mg due volte al giorno a causa di un segnale dose-dipendente di eventi tromboembolici venosi (TEV). Per i pazienti nel braccio di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno, i dati raccolti prima e dopo il cambio della dose sono stati analizzati nel rispettivo gruppo di trattamento della randomizzazione iniziale. Lo studio non ha soddisfatto il criterio di non-inferiorità per il confronto primario delle dosi combinate di tofacitinib con l’inibitore del TNF, poiché il limite superiore dell’IC al 95% di HR ha superato il criterio di non-inferiorità predefinito di 1,8 per diagnosi di MACE e tumori maligni, escluso NMSC. Di seguito sono riportati i risultati per MACE diagnosticati, tumori maligni diagnosticati escluso NMSC e altri eventi selezionati. MACE (compreso infarto miocardico) e tromboembolismo venoso (TEV) È stato osservato un aumento dell’infarto miocardico non fatale nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto all’inibitore del TNF. È stato osservato un aumento dose-dipendente degli eventi di TEV nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto a quelli trattati con un inibitore del TNF (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tabella 13. Tasso di incidenza e hazard ratio per MACE, infarto miocardico e tromboembolismo venoso Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Tofacitinib 10 mg due volte al giornoa Tutte le dosi di tofacitinibb Inibitore del TNF (TNFi) MACEc IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,91 (0,67-1,21) 1,05 (0,78-1,38) 0,98 (0,79-1,19) 0,73 (0,52-1,01) HR (95% IC) vs TNFi 1,24 (0,81-1,91) 1,43 (0,94-2,18) 1,33 (0,91-1,94) IM fatalec IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,00 (0,00-0,07) 0,06 (0,01-0,18) 0,03 (0,01-0,09) 0,06 (0,01-0,17) HR (95% IC) vs TNFi 0,00 (0,00-Inf) 1,03 (0,21-5,11) 0,50 (0,10-2,49) IM non fatale

Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Tofacitinib 10 mg due volte al giornoa Tutte le dosi di tofacitinibb Inibitore del TNF (TNFi) IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,37 (0,22-0,57) 0,33 (0,19-0,53) 0,35 (0,24-0,48) 0,16 (0,07-0,31) HR (95% IC) vs TNFi 2,32 (1,02-5,30) 2,08 (0,89-4,86) 2,20 (1,02-4,75) TEVd IR (IC 95%) per 100 pazientianno 0,33 (0,19-0,53) 0,70 (0,49-0,99) 0,51 (0,380,67) 0,20 (0,100,37) HR (IC 95%) vs TNFi 1,66 (0,76-3,63) 3,52 (1,74-7,12) 2,56 (1,305,05) EPd IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,17 (0,08-0,33) 0,50 (0,32-0,74) 0,33 (0,230,46) 0,06 (0,01-0,17) HR (IC 95%) vs TNFi 2,93 (0,7910,83) 8,26 (2,4927,43) 5,53 (1,7018,02) TVPd IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,21 (0,11-0,38) 0,31 (0,17-0,51) 0,26 (0,170,38) 0,14 (0,06-0,29) HR (IC 95%) vs TNFi 1,54 (0,60-3,97) 2,21 (0,90-5,43) 1,87 (0,814,30) a Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno comprende i dati dei pazienti che sono passati da tofacitinib 10 mg due volte al giorno a tofacitinib 5 mg due volte al giorno a seguito di una modifica dello studio. b Dati combinati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. c Sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o entro 60 giorni dalla sua interruzione. d Sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o entro 28 giorni dalla sua interruzione. Abbreviazioni: MACE = eventi avversi cardiovascolari maggiori, IM = infarto miocardico, TEV = tromboembolismo venoso, EP = embolia polmonare, TVP = trombosi venosa profonda, TNF = fattore di necrosi tumorale, IR = tasso di incidenza, HR = hazard ratio, IC = intervallo di confidenza, PY = anni-paziente, Inf = infinito I seguenti fattori predittivi dello sviluppo di infarto del miocardio (fatale e non fatale) sono stati individuati mediante un modello multivariato di Cox con selezione all’indietro: età ≥ 65 anni, sesso maschile, fumatore presente o pregressa, anamnesi di diabete e anamnesi di coronaropatia (comprendente infarto miocardico, cardiopatia coronarica, angina pectoris stabile o procedure di coronaropatia) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tumori maligni Nei pazienti trattati con tofacitinib è stato osservato un aumento dei tumori maligni, escluso NMSC, in particolare cancro del polmone, linfoma e un aumento di NMSC rispetto all’inibitore del TNF. Tabella 14. Tasso di incidenza e hazard ratio per i tumori malignia Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Tofacitinib 10 mg due volte al giornob Tutte le dosi di tofacitinibc Inibitore del TNF (TNFi) Tumori maligni, escluso NMSC IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 1,13 (0,87-1,45) 1,13 (0,86-1,45) 1,13 (0,94-1,35) 0,77 (0,55-1,04) HR (95% IC) vs TNFi 1,47 (1,00-2,18) 1,48 (1,00-2,19) 1,48 (1,04-2,09) Cancro del polmone IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,23 (0,12-0,40) 0,32 (0,18-0,51) 0,28 (0,19-0,39) 0,13 (0,05-0,26) HR (95% IC) vs TNFi 1,84 (0,74-4,62) 2,50 (1,04-6,02) 2,17 (0,95-4,93) Linfoma IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,07 (0,02-0,18) 0,11 (0,04-0,24) 0,09 (0,04-0,17) 0,02 (0,00-0,10) HR (95% IC) vs TNFi 3,99 (0,45-35,70) 6,24 (0,75-51,86) 5,09 (0,65-39,78)

NMSC IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,61 (0,41-0,86) 0,69 (0,47-0,96) 0,64 (0,50-0,82) 0,32 (0,18-0,52) HR (IC 95%) vs TNFi 1,90 (1,04-3,47) 2,16 (1,19-3,92) 2,02 (1,17-3,50) a Per i tumori maligni escluso NMSC, cancro del polmone e linfoma, sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o dopo la sua interruzione fino al termine dello studio. Per NMSC sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o entro 28 giorni dalla sua interruzione. b Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno comprende i dati dei pazienti che sono passati da tofacitinib 10 mg due volte al giorno a tofacitinib 5 mg due volte al giorno a seguito di una modifica dello studio. c Dati combinati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. Abbreviazioni: NMSC = cancro della cute non melanoma, TNF = fattore di necrosi tumorale, IR = tasso di incidenza, HR = hazard ratio, IC = intervallo di confidenza, PY = pazienti-anno I seguenti fattori predittivi per lo sviluppo di tumori maligni, escluso NMSC, sono stati identificati mediante un modello multivariato di Cox con selezione all’indietro: età ≥ 65 anni e stato di fumatore presente o passato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Mortalità Nei pazienti trattati con tofacitinib è stato osservato un aumento della mortalità rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. La mortalità è stata dovuta principalmente a eventi cardiovascolari, infezioni e neoplasie. Tabella 15:Tasso di incidenza e hazard ratio per la mortalitàa Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Tofacitinib 10 mg due volte al giornob Tutte le dosi di tofacitinibc Inibitore del TNF (TNFi) Mortalità (per tutte le cause) IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,50 (0,33-0,74) 0,80 (0,57-1,09) 0,65 (0,50-0,82) 0,34 (0,20-0,54) HR (IC 95%) vs TNFi 1,49 (0,81-2,74) 2,37 (1,34-4,18) 1,91 (1,12-3,27) Infezioni fatali IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,08 (0,02-0,20) 0,18 (0,08-0,35) 0,13 (0,07-0,22) 0,06 (0,01-0,17) HR (IC 95%) vs TNFi 1,30 (0,29-5,79) 3,10 (0,84-11,45) 2,17 (0,62-7,62) Eventi CV fatali IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,25 (0,13-0,43) 0,41 (0,25-0,63) 0,33 (0,23-0,46) 0,20 (0,10-0,36) HR (IC 95%) vs TNFi 1,26 (0,55-2,88) 2,05 (0,96-4,39) 1,65 (0,81-3,34) Tumori maligni fatali IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,10 (0,03-0,23) 0,00 (0,00-0,08) 0,05 (0,02-0,12) 0,02 (0,00-0,11) HR (IC 95%) vs TNFi 4,88 (0,57-41,74) 0 (0,00-Inf) 2,53 (0,30-21,64) a Sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o entro 28 giorni dalla sua interruzione. b Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno comprende i dati dei pazienti che sono passati da tofacitinib 10 mg due volte al giorno a tofacitinib 5 mg due volte al giorno a seguito di una modifica dello studio. c Dati combinati tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. Abbreviazioni: TNF = fattore di necrosi tumorale, IR = tasso di incidenza, HR = hazard ratio, IC = intervallo di confidenza, CV = cardiovascolare, Inf = infinito Artrite psoriasica L’efficacia e la sicurezza di tofacitinib compresse rivestite con film sono state valutate in 2 studi di Fase 3 controllati con placebo, in doppio cieco, randomizzati, in pazienti adulti con PsA attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti). I pazienti dovevano avere psoriasi a placche attiva alla visita di screening. Per entrambi gli studi, gli endpoint primari erano il tasso di risposta ACR20 e la variazione dal basale in HAQ-DI al Mese 3. Lo Studio PsA-I (OPAL BROADEN) ha valutato 422 pazienti che avevano precedentemente risposto in maniera inadeguata (a causa di mancanza di efficacia o intolleranza) ad un csDMARD (MTX per il 92,7% dei pazienti); il 32,7% dei pazienti in questo studio aveva una precedente risposta inadeguata a > 1 csDMARD o 1 csDMARD e un DMARD target sintetico (tsDMARD). Nello studio OPA

BROADEN non era consentito un trattamento precedente con un inibitore del TNF. Tutti i pazienti dovevano assumere in contemporanea 1 csDMARD; l’83,9% dei pazienti ha assunto MTX, il 9,5% dei pazienti ha assunto sulfasalazina e il 5,7% ha assunto leflunomide contemporaneamente. La durata mediana della PsA è stata di 3,8 anni. Al basale, il 79,9% e il 56,2% dei pazienti presentavano rispettivamente entesite e dattilite. I pazienti randomizzati a tofacitinib hanno ricevuto 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno per 12 mesi. I pazienti randomizzati al placebo sono stati fatti avanzare in cieco al Mese 3 a tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno e hanno ricevuto il trattamento fino al Mese 12. I pazienti randomizzati ad adalimumab (braccio di controllo attivo) hanno ricevuto 40 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane per 12 mesi. Lo studio PsA-II (OPAL BEYOND) ha valutato 394 pazienti che avevano interrotto l’assunzione di un inibitore del TNF a causa della mancanza di efficacia o di intolleranza; il 36,0% aveva una precedente risposta inadeguata a > 1 DMARD biologico. Tutti i pazienti dovevano assumere 1 csDMARD concomitante; il 71,6% dei pazienti ha assunto MTX, il 15,7% dei pazienti ha assunto sulfasalazina e l’8,6% ha assunto leflunomide. La durata mediana della PsA è stata di 7,5 anni. Al basale, l’80,7% e il 49,2% dei pazienti presentavano rispettivamente entesite e dattilite. I pazienti randomizzati a tofacitinib hanno ricevuto 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno per 6 mesi. I pazienti randomizzati al placebo sono stati fatti avanzare in cieco al Mese 3 a tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno e hanno ricevuto il trattamento fino al Mese 6. Segni e sintomi Il trattamento con tofacitinib ha portato a miglioramenti significativi in alcuni segni e sintomi di PsA, come valutato dal criterio di risposta ACR20 rispetto al placebo al Mese 3. I risultati di efficacia per endpoint importanti valutati sono riportati nella Tabella 16. Tabella 16: Percentuali (%) di pazienti con PsA che hanno ottenuto risposta clinica e variazione media rispetto al basale negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND Responder inadeguati a DMARD sintetici convenzionalia (naïve a TNFi) Responder inadeguati a TNFib OPAL BROADEN OPAL BEYONDc Gruppo di trattament o Placebo Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Adalimumab 40 mg SC q2W Placebo Tofacitinib 5 mg due volte al giorno N 105 107 106 131 131 ACR20 Mese 3 Mese 6 Mese 12 33% N/A N/A 50%d,* 59% 68% 52%* 64% 60% 24% N/A - 50%d,*** 60% - ACR50 Mese 3 Mese 6 Mese 12 10% N/A N/A 28%e,** 38% 45% 33%*** 42% 41% 15% N/A - 30%e,* 38% - ACR70 Mese 3 Mese 6 Mese 12 5% N/A N/A 17%e,* 18% 23% 19%* 30% 29% 10% N/A - 17% 21% - ∆LEIf Mese 3 Mese 6 Mese 12 -0,4 N/A N/A -0,8 -1,3 -1,7 -1,1* -1,3 -1,6 -0,5 N/A - -1,3* -1,5 - ∆DSSf Mese 3 Mese 6 Mese 12 -2.0 N/A N/A -3,5 -5,2 -7,4 -4,0 -5,4 -6,1 -1,9 N/A - -5,2* -6,0 - PASI75

Responder inadeguati a DMARD sintetici convenzionalia (naïve a TNFi) Responder inadeguati a TNFib OPAL BROADEN OPAL BEYONDc Gruppo di trattament o Placebo Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Adalimumab 40 mg SC q2W Placebo Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Mese 3 Mese 6 Mese 12 15% N/A N/A 43%d,*** 46% 56% 39%** 55% 56% 14% N/A - 21% 34% - *p ≤ 0,05 nominale; **p < 0,001 nominale; ***p < 0,0001 nominale per trattamento attivo rispetto a placebo al Mese 3. Abbreviazioni: BSA = superficie corporea; ∆LEI = variazione dal basale del Leeds Enthesitis Index; ∆DSS = variazione dal basale del Dactylitis Severity Score; ACR20/50/70 = miglioramento ≥ 20%, 50%, 70% American College of Rheumatology; csDMARD = farmaco antireumatico modificante la malattia sintetico convenzionale; N = numero di pazienti randomizzati e trattati; N/A = non applicabile, poiché i dati per il trattamento con placebo non sono disponibili oltre il Mese 3 perché il placebo è stato passato a tofacitinib 5 mg due volte al giorno o tofacitinib 10 mg due volte al giorno; SC q2w = sottocutaneo ogni 2 settimane; TNFi = inibitore del fattore di necrosi tumorale; PASI = Psoriasis Area and Severity index; PASI75 = miglioramento ≥ 75% in PASI. a Risposta inadeguata ad almeno 1 csDMARD a causa di mancanza di efficacia e/o intollerabilità. b Risposta inadeguata ad almeno 1 TNFi a causa di mancanza di efficacia e/o intollerabilità. c OPAL BEYOND ha avuto una durata di 6 mesi. d Raggiunta una significatività statistica globalmente a p ≤ 0,05 come da procedura di test stepdown prestabilita. e Ottenuta una significatività statistica all’interno della famiglia ACR (ACR50 e ACR70) a p ≤ 0,05 come da procedura di test step-down prestabilita. f Per i pazienti con punteggio al basale > 0. g Per i pazienti con BSA al basale ≥ 3% e PASI > 0. I pazienti trattati due volte al giorno con tofacitinib 5 mg sia naïve all’inibitore del TNF sia con risposta inadeguata all’inibitore del TNF hanno presentato tassi di risposta ACR20 significativamente più elevati rispetto al placebo al Mese 3. La valutazione per età, sesso, etnia, attività della malattia al basale e sottotipo PsA non ha identificato differenze nella risposta a tofacitinib. Il numero di pazienti con artrite mutilante o coinvolgimento assiale era troppo piccolo per consentire una valutazione significativa. Tassi di risposta ACR20 statisticamente significativi sono stati osservati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno in entrambi gli studi già dalla Settimana 2 (prima valutazione post-basale) rispetto al placebo. Nello studio OPAL BROADEN, la risposta Attività minima della malattia (Minimal Disease Activity, MDA) è stata raggiunta dal 26,2%, 25,5% e 6,7% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, adalimumab e placebo rispettivamente (differenza di trattamento con tofacitinib 5 mg due volte al giorno dal placebo 19,5% [IC al 95%: 9,9, 29,1]) al Mese 3. Nello studio OPAL BEYOND, la MDA è stata raggiunta rispettivamente dal 22,9% e dal 14,5% dei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e placebo; tuttavia, tofacitinib 5 mg due volte al giorno non ha raggiunto la significatività statistica nominale (differenza di trattamento rispetto al placebo 8,4% [IC al 95%: -1,0, 17,8] al Mese 3). Risposta radiografica Nello studio OPAL BROADEN, la progressione del danno articolare è stata valutata radiograficamente utilizzando il punteggio totale di Sharp modificato da van der Heijde (mTSS) e la percentuale di pazienti con progressione radiografica (aumento di mTSS dal basale superiore a 0,5) è stata valutata al Mese 12. Al Mese 12, il 96% e il 98% dei pazienti che ricevevano tofacitinib 5 mg due volte al giorno e adalimumab 40 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane, rispettivamente, non avevano progressione radiografica (aumento di mTSS dal basale inferiore o uguale a 0,5).

Funzione fisica e qualità della vita correlata alla salute Il miglioramento della funzione fisica è stato misurato dall’HAQ-DI. I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno dimostrato un miglioramento maggiore (p ≤ 0,05) rispetto al basale nel funzionamento fisico rispetto al placebo al Mese 3 (vedere Tabella 17). Tabella 17: Variazione dal basale in HAQ-DI negli studi su PsA OPAL BROADEN e OPAL BEYOND Variazione con metodo dei minimi quadrati dal basale in HAQ-DI Responder inadeguati a DMARD sintetici convenzionalia (naïve a TNFi) Responder inadeguati a TNFib OPAL BROADEN OPAL BEYOND Gruppo di trattamento Placebo Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Adalimumab 40 mg SC q2W Placebo Tofacitinib 5 mg due volte al giorno N 104 107 106 131 129 Mese 3 -0,18 -0,35c,* -0,38* -0,14 -0,39c,*** Mese 6 N/A -0,45 -0,43 N/A -0,44 Mese 12 N/A -0,54 -0,45 N/A N/A * p ≤ 0,05 nominale; *** p < 0,0001 nominale per trattamento attivo rispetto a placebo al Mese 3. Abbreviazioni: DMARD = farmaco antireumatico modificante la malattia; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index; N = numero totale di pazienti nell’analisi statistica; SC q2w = per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane; TNFi = inibitore del fattore di necrosi tumorale. a Risposta inadeguata ad almeno un DMARD sintetico convenzionale (csDMARD) a causa di mancanza di efficacia e/o intollerabilità. b Risposta inadeguata ad almeno un inibitore del TNF (TNFi) a causa di mancanza di efficacia e/o intollerabilità. c Raggiunta una significatività statistica globalmente a p ≤ 0,05 per la procedura di test step-down prestabilita. Il tasso di risposta HAQ-DI (risposta definita come una diminuzione dal basale di ≥ 0,35) al Mese 3 negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND è stato del 53% e 50% rispettivamente nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, del 31% e 28% rispettivamente nei pazienti trattati con placebo e del 53% nei pazienti trattati con adalimumab 40 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane (solo nello studio OPAL BROADEN). La qualità della vita correlata alla salute è stata valutata con SF-36v2, la stanchezza è stata valutata con il FACIT-F. I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno mostrato un miglioramento maggiore dal basale rispetto al placebo nel dominio del funzionamento fisico di SF36v2, nel punteggio di sintesi delle componenti fisiche SF-36v2 e nel punteggio FACIT-F al Mese 3 negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND (p ≤ 0,05 nominale). I miglioramenti dal basale in SF-36v2 e FACIT-F sono stati mantenuti fino al Mese 6 (OPAL BROADEN e OPAL BEYOND) e al Mese 12 (OPAL BROADEN). I pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno dimostrato un miglioramento maggiore del dolore da artrite (misurato su una scala analogica visiva 0-100) dal basale alla Settimana 2 (prima valutazione post-basale) fino al Mese 3 rispetto al placebo negli studi OPAL BROADEN e OPAL BEYOND (p ≤ 0,05 nominale). Spondilite anchilosante Il programma di sviluppo clinico di tofacitinib per valutare l’efficacia e la sicurezza includeva una sperimentazione di conferma controllata con placebo (Studio AS-I). Lo studio AS-I è stata una sperimentazione clinica randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, di 48 settimane condotta su 269 pazienti adulti che avevano avuto una risposta inadeguata (risposta clinica inadeguat

90 o intolleranza) ad almeno 2 FANS. I pazienti sono stati randomizzati e trattati in cieco per 16 settimane con tofacitinib 5 mg due volte al giorno o con placebo; successivamente tutti sono passati al trattamento con tofacitinib 5 mg due volte al giorno per ulteriori 32 settimane. I pazienti avevano una malattia attiva come definito sia dall’indice BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) sia dal punteggio del dolore dorsale (domanda 2 del BASDAI) maggiore o uguale a 4 nonostante la terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi o DMARD. Circa il 7% e il 21% dei pazienti hanno utilizzato in concomitanza rispettivamente metotrexato o sulfasalazina, dal basale alla settimana 16. Ai pazienti è stato consentito di ricevere una dose bassa stabile di corticosteroidi orali (l’8,6% dei pazienti li ha assunti) e/o FANS (l’81,8% dei pazienti li ha assunti) dal basale alla settimana 48. Il 22% dei pazienti ha avuto una risposta inadeguata a 1 o 2 farmaci inibitori del TNF. L’endpoint primario era valutare la percentuale di pazienti che avevano raggiunto una risposta ASAS20 alla settimana 16. Risposta clinica Alla settimana 16, i pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno avevano ottenuto miglioramenti maggiori nelle risposte ASAS20 e ASAS40 rispetto al gruppo placebo (Tabella 18). Nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, le risposte sono state mantenute dalla settimana 16 alla settimana 48. Tabella 18: Risposte ASAS20 e ASAS40 alla settimana 16, studio AS-I Placebo (N=136) Tofacitinib 5 mg due volte al giorno (N=133) Differenza rispetto al placebo (IC 95%) Risposta ASAS20*, % 29 56 27 (16-38)** Risposta ASAS40*, % 13 41 28 (18-38)** * errore tipo I controllato. ** p < 0,0001. L’efficacia di tofacitinib è stata dimostrata nei pazienti naïve a bDMARD e con risposta inadeguata a TNFi (IR)/pazienti che hanno usato bDMARD (non IR) (Tabella 19). Tabella 19. Risposte ASAS20 e ASAS40 (%) in base all’anamnesi del trattamento alla settimana 16, studio AS-I Anamnesi del trattamento precedente Endpoint di efficacia ASAS20 ASAS40 Placebo N Tofacitinib 5 mg due volte al giorno N Differenza rispetto al placebo (IC 95%) Placebo N Tofacitini b 5 mg due volte al giorno N Differenza rispetto al placebo (IC 95%) Naïve a bDMARD 105 102 28 (15-41) 105 102 31 (19-43) TNFi-IR o bDMARD (non IR) 31 31 23 (1-44) 31 31 19 (2-37) ASAS20 = miglioramento dal basale ≥ 20% e aumento di ≥ 1 unità in almeno 3 domini su una scala da 0 a 10 e nessun peggioramento ≥ 20% e ≥ 1 unità nel restante dominio; ASAS40 = miglioramento dal basale ≥ 40% e ≥ 2 unità in almeno 3 domini su una scala da 0 a 10 e nessun peggioramento nel restante dominio; bDMARD = farmaco biologico antireumatico modificante la malattia; IC = intervallo di confidenza; Non IR = risposta non inadeguata; TNFi-IR = risposta inadeguata all’inibitore del fattore di necrosi tumorale. Come mostrato nella Tabella 20, alla settimana 16 i miglioramenti nei componenti della risposta ASAS e in altre misure dell’attività della malattia sono stati maggiori con tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo. I miglioramenti sono stati mantenuti dalla settimana 16 alla settimana 48 nei pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno.

Tabella 20: Componenti ASAS e altre misure dell’attività della malattia alla settimana 16, studio AS-I Placebo (N=136) Tofacitinib 5 mg due volte al giorno (N=133) Basale (media) Settimana 16 (variazione LSM rispetto al basale) Basale (media) Settimana 16 (variazione LSM rispetto al basale) Differenza rispetto al placebo (IC 95%) Componenti ASAS  Valutazione globale del paziente relativa all’attività della malattia (0-10)a, * 7,0 -0,9 6,9 -2,5 -1,6 (-2,07; -1,05)**  Dolore spinale totale (0-10)a * 6,9 -1,0 6,9 -2,6 -1,6 (-2,10; -1,14)**  BASFI (0-10)b, * 5,9 -0,8 5,8 -2,0 -1,2 (-1,66; -0,80)**  Infiammazione (0-10)c, * 6,8 -1,0 6,6 -2,7 -1,7 (-2,18; -1,25)** Punteggio BASDAId 6,5 -1,1 6,4 -2,6 -1,4 (-1,88; -1,00)** BASMIe, * 4,4 -0,1 4,5 -0,6 -0,5 (-0,67; -0,37)** hsCRPf, * (mg/dL) 1,8 -0,1 1,6 -1,1 -1,0 (-1,20; -0,72)** ASDAScrpg, * 3,9 -0,4 3,8 -1,4 -1,0 (-1,16; -0,79)** * errore tipo I controllato. ** p < 0,0001. a Misurato su una scala di valutazione numerica dove 0 = dolore non attivo o assente, 10 = dolore molto attivo o molto severo b Indice Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index misurato su una scala di valutazione numerica dove 0 = facile e 10 = impossibile. c L'infiammazione è la media di due autovalutazioni della rigidità riferite dal paziente in BASDAI. d Punteggio totale dell’indice Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. e Indice Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index. f Proteina C-reattiva ad alta sensibilità. g Punteggio Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score con proteina C-reattiva LSM = media dei minimi quadrati Altri risultati relativi allo stato di salute Alla settimana 16, i pazienti trattati con tofacitininb 5 mg due volte al giorno hanno ottenuto maggiori miglioramenti rispetto al basale in termini di Qualità della Vita della Spondilite Anchilosante (Ankylosing Spondylitis Quality of Life, ASQoL) (-4,0 vs -2,0) e di punteggio totale nella Valutazione funzionale della terapia per malattia cronica - Fatica (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue FACIT-F) (6,5 vs 3,1) rispetto ai pazienti trattati con placebo (p < 0,001). Alla settimana 16, i pazienti trattati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno hanno ottenuto miglioramenti consistentemente maggiori rispetto al basale nel dominio Physical Component Summary (PCS) dell’Indagine sulla salute, modulo abbreviato versione 2 (Short Form Health Survey version 2, SF36v2) rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con tofacitinib in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l’artrite idiopatica giovanile e la colite ulcerosa (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo la somministrazione orale di tofacitinib 11 mg compressa a rilascio prolungato, le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte a 4 ore e l’emivita è di ~6 ore. Dopo la somministrazione una volta al giorno, le concentrazioni allo steady state sono raggiunte entro 48 ore con accumulo trascurabile. AUC e Cmax di tofacitinib allo steady state per tofacitinib 11 mg compressa a rilascio prolungato somministrata una volta al giorno sono equivalenti a quelle di tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film somministrate due volte al giorno. Assorbimento e distribuzione La somministrazione concomitante di tofacitinib 11 mg compressa a rilascio prolungato con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha alterato l’AUC, mentre la Cmax è aumentata del 27%. Dopo la somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione è di 87 litri. Circa il 40% di tofacitinib in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Tofacitinib si lega prevalentemente all’albumina e non sembra legarsi all’1-glicoproteina acida. Tofacitinib si distribuisce equamente tra globuli rossi e plasma. Biotrasformazione ed eliminazione I meccanismi di clearance di tofacitinib sono circa il 70% metabolismo epatico e il 30% escrezione renale del farmaco originario. Il metabolismo di tofacitinib è mediato principalmente da CYP3A4 e, in misura minore, da CYP2C19. In uno studio umano con farmaco radiomarcato, oltre il 65% della radioattività circolante totale è stato rappresentato dal principio attivo immodificato, con il restante 35% attribuito a 8 metaboliti, ciascuno pari a meno dell’8% della radioattività totale. Tutti i metaboliti sono stati osservati in specie animali e si prevede possano indurre un’inibizione di JAK1/3 minore di 10 volte rispetto a tofacitinib. Non è stata rilevata alcuna evidenza di conversione stereochimica nei campioni umani. L’attività farmacologica di tofacitinib è attribuita alla molecola di partenza. In vitro, tofacitinib è un substrato per MDR1 ma non per la proteina di resistenza al cancro del seno (BCRP), OATP1B1/1B3 o OCT1/2. Farmacocinetica nei pazienti L’attività enzimatica degli enzimi CYP è ridotta nei pazienti con AR a causa dell’infiammazione cronica. In pazienti affetti da AR, la clearance orale di tofacitinib non varia con il tempo, ad indicare che il trattamento con tofacitinib non normalizza l’attività dell’enzima CYP. L’analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti con AR ha indicato che l’esposizione sistemica (AUC) di tofacitinib negli estremi di peso corporeo (40 kg, 140 kg) era simile (entro il 5%) a quella di un paziente di 70 kg. È stato stimato che i pazienti anziani con un’età di 80 anni hanno un’AUC non più alta del 5% rispetto all’età media di 55 anni. È stato stimato che le donne hanno un’AUC inferiore del 7% rispetto agli uomini. I dati disponibili hanno anche dimostrato che non vi sono grandi differenze nell’AUC di tofacitinib tra pazienti bianchi, neri e asiatici. È stata osservata una relazione lineare approssimativa tra peso corporeo e volume di distribuzione, con conseguente incremento delle concentrazioni di picco (Cmax) e riduzione delle concentrazioni di valle (Cmin) in pazienti con minor peso. Tuttavia, tale differenza non è considerata clinicamente rilevante. Si stima che la variabilità interindividuale (coefficiente di variazione percentuale) dell’AUC di tofacitinib è di circa il 27%. I risultati di un’analisi PK della popolazione in pazienti con PsA attiva o SA sono stati coerenti con quelli dei pazienti con AR.

Compromissione renale I soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) e severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) hanno un’AUC superiore rispettivamente del 37%, 43% e 123%, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2). Nei soggetti con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD), il contributo della dialisi sulla clearance totale di tofacitinib è stato relativamente basso. A seguito di una singola dose di 10 mg, l’AUC media in soggetti con ESRD sulla base delle concentrazioni misurate in un giorno di non dialisi è stata di circa il 40% (intervallo di confidenza al 90%: 1,5-95%) superiore rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato in pazienti con valori di clearance della creatinina al basale (stimati dall’equazione di Cockcroft-Gault) inferiori a 40 mL/min (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica I soggetti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) e moderata (Child Pugh B) hanno mostrato un’AUC più elevata rispettivamente del 3% e del 65%, paragonata ai soggetti con funzionalità epatica normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato nei soggetti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4), o in pazienti positivi allo screening per l’epatite B o C. Interazioni Tofacitinib non è un inibitore né un induttore dei CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) e non è un inibitore delle UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Tofacitinib non è un inibitore di MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 o MRP a concentrazioni clinicamente significative. Confronto della farmacocinetica delle formulazioni a rilascio prolungato e con rivestimento in film Tofacitinib 11 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno è risultato equivalente in termini di farmacocinetica (AUC e Cmax) a tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi non clinici sono stati osservati effetti sul sistema immunitario ed ematopoietico che sono stati attribuiti alle proprietà farmacologiche (inibizione JAK) di tofacitinib. Gli effetti secondari dovuti all’immunosoppressione, come infezioni batteriche, virali e linfoma, sono stati osservati a dosi clinicamente rilevanti. E’ stato osservato linfoma in 3 scimmie adulte su 8, a 6 o 3 volte il livello di esposizione clinica a tofacitinib (AUC non legata nell’uomo a una dose di 5 mg o 10 mg due volte al giorno), e in 0 scimmie giovani su 14, a 5 o 2,5 volte il livello di esposizione clinica di 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Nelle scimmie l’esposizione al livello in cui non sono stati osservati effetti avversi (NOAEL) per i linfomi è stato circa 1 o 0,5 volte il livello di esposizione clinica di 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Altri risultati a dosi superiori alle esposizioni nell’uomo includevano effetti sui sistemi epatici e gastrointestinali. Tofacitinib non è mutageno o genotossico, in base ai risultati di una serie di test in vitro e in vivo per mutazioni genetiche e aberrazioni cromosomiche. Il potenziale cancerogeno di tofacitinib è stato valutato in studi della durata di 6 mesi sulla cancerogenicità di topi transgenici rasH2, e di 2 anni sulla cancerogenicità dei ratti. Tofacitinib non è risultato cancerogeno nei topi ad esposizioni fino a 38 o 19 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Nei ratti sono stati osservati tumori benigni a cellule interstiziali del testicolo (Leydig); i tumori benigni a cellule di Leydig nei ratti non sono associati a un rischio di tumori a cellule di Leydig negli esseri umani. Sono stati osservati ibernomi (tumore maligno de

94 tessuto adiposo bruno) nei ratti femmine ad esposizioni maggiori o uguali a 83 o 41 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Timomi benigni sono stati osservati nei ratti femmine a 187 o 94 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Tofacitinib ha mostrato di essere teratogeno in ratti e conigli e di avere nei ratti effetti sulla fertilità femminile (diminuzione delle percentuali di gravidanza, diminuzione del numero di corpi lutei, siti di impianto e feti vitali, e aumento del riassorbimento precoce), parto e sviluppo peri/post-natale. Tofacitinib non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, sulla motilità degli spermatozoi o sulla concentrazione degli spermatozoi. Tofacitinib è stato escreto nel latte materno dei ratti in allattamento a concentrazioni circa 2 volte superiori a quelle nel siero, da 1 a 8 ore dopo la dose. In studi condotti su ratti e scimmie giovani, non sono stati rilevati effetti correlati a tofacitinib sullo sviluppo osseo nei maschi o nelle femmine, a esposizioni simili a quelle raggiunte nell’uomo alle dosi approvate. In studi su animali giovani, non sono stati osservati esiti correlati a tofacitinib che indichino una maggiore sensibilità delle popolazioni pediatriche rispetto agli adulti. Nello studio sulla fertilità di ratti giovani, non sono stati osservati evidenze di tossicità per lo sviluppo, effetti sulla maturazione sessuale ed evidenze di tossicità riproduttiva (accoppiamento e fertilità) dopo la maturità sessuale. In studi su ratti giovani di 1 mese e su scimmie giovani di 39 settimane sono stati osservati effetti correlati a tofacitinib sui parametri immunitari ed ematologici coerenti con l’inibizione di JAK1/3 e JAK2. Questi effetti erano reversibili e coerenti con quelli osservati anche negli animali adulti a esposizioni simili.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa sorbitolo (E420) idrossietilcellulosa copovidone magnesio stearato Rivestimento in film acetato di cellulosa idrossipropilcellulosa (E463) ipromellosa (E464) titanio diossido (E171) triacetina ferro ossido rosso (E172) Inchiostro di stampa gommalacca (E904) ammonio idrossido (E527) glicole propilenico (E1520) ferro ossido nero (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

95

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in HDPE con 2 essiccanti in gel di silice e chiusura in polipropilene a prova di bambino contenenti 30 o 90 compresse a rilascio prolungato. Blister in foglio di alluminio/foglio di alluminio rivestito di PVC contenenti 7 compresse a rilascio prolungato. Ogni confezione contiene 28 o 91 compresse a rilascio prolungato. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgio

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/17/1178/010 EU/1/17/1178/011 EU/1/17/1178/012 EU/1/17/1178/013

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 marzo 2017 Data del rinnovo dell’autorizzazione: 4 marzo 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

96

1. Denominazione del medicinale

XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni mL di soluzione orale contiene tofacitinib citrato, equivalente a 1 mg di tofacitinib. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni mL di soluzione orale contiene 2,39 mg di glicole propilenico. Ogni mL di soluzione orale contiene 0,9 mg di sodio benzoato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale Soluzione limpida e incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Tofacitinib è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare in fase attiva (poliartrite con fattore reumatoide positivo [RF+] o negativo [RF-] e oligoartrite estesa) e dell’artrite psoriasica (PsA) giovanile in pazienti di età pari o superiore a 2 anni, che hanno risposto in modo inadeguato alla precedente terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). Tofacitinib può essere somministrato in associazione a metotrexato (MTX) o in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle condizioni per le quali è indicato tofacitinib. Posologia Tofacitinib può essere somministrato in monoterapia o in associazionea metotrexato (MTX). La dose raccomandata nei pazienti di età pari o superiore a 2 anni si basa sulle seguenti categorie di peso:

Tabella 1: Dose di tofacitinib per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare e PsA giovanile di età pari o superiore a due anni Peso corporeo (kg) Posologia 10 - < 20 3,2 mg (3,2 mL di soluzione orale) due volte al giorno 20 - < 40 4 mg (4 mL di soluzione orale) due volte al giorno ³ 40 5 mg (5 mL di soluzione orale o 5 mg compressa rivestita con film) due volte al giorno I pazienti che pesano ≥³ 40 kg trattati con tofacitinib 5 mL soluzione orale due volte al giorno possono passare alle compresse rivestite con film di tofacitinib 5 mg due volte al giorno. I pazienti che pesano < 40 kg non possono abbandonare la soluzione orale di tofacitinib per passare alle compresse rivestite con film. Modifica di dose Non è richiesta alcuna modifica di dose quando usato in associazione a MTX. Sospensione e interruzione del trattamento I dati disponibili suggeriscono che si osserva un miglioramento clinico entro 18 settimane dall’inizio del trattamento con tofacitinib. La prosecuzione della terapia deve essere attentamente riconsiderata in un paziente che non presenta miglioramenti entro tale periodo. Il trattamento con tofacitinib deve essere sospeso se un paziente sviluppa un’infezione grave fino a quando l’infezione non si sia risolta. Può essere necessaria l’interruzione del trattamento per la gestione delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio relative alla dose, tra cui linfopenia, neutropenia e anemia. Come descritto nelle Tabelle 2, 3 e 4 sottostanti, le raccomandazioni per una interruzione temporanea o permanente del trattamento sono fatte in relazione alla severità delle alterazioni risultanti dagli esami di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda di non iniziare il trattamento in pazienti pediatrici con una conta linfocitaria assoluta (ALC) inferiore a 750 cellule/mm3 . Tabella 2: Bassa conta linfocitaria assoluta Bassa conta linfocitaria assoluta (ALC) (vedere paragrafo 4.4) Valore di laboratorio (cellule/mm3 ) Raccomandazione ALC maggiore o uguale a 750 La dose deve essere mantenuta. ALC 500-750 Per riduzioni persistenti in questo intervallo (2 valori consecutivi in questo intervallo agli esami di routine) la somministrazione deve essere ridotta o sospesa fino a quando l’ALC non sia maggiore di 750. Per i pazienti che ricevono tofacitinib 5 mg due volte al giorno, la somministrazione deve essere interrotta. Quando l’ALC è maggiore di 750, il trattamento deve essere ripreso in base alle indicazioni cliniche. ALC minore di 500 Se il valore di laboratorio è confermato da un test ripetuto entro 7 giorni, la somministrazione deve essere interrotta. Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici con una conta assoluta dei neutrofili (ANC – Absolute Neutrophil Count) inferiore a 1 200 cellule/mm3 .

Tabella 3: Bassa conta assoluta dei neutrofili Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC) (vedere paragrafo 4.4) Valore di laboratorio (cellule/mm3 ) Raccomandazione ANC maggiore di 1 000 La dose deve essere mantenuta. ANC 500-1 000 Per riduzioni persistenti in questo intervallo (2 valori consecutivi in questo intervallo agli esami di routine), la somministrazione deve essere ridotta o sospesa fino a quando l’ANC non sia maggiore di 1 000. Per i pazienti che ricevono tofacitinib 5 mg due volte al giorno, la somministrazione deve essere interrotta. Quando l’ANC è maggiore di 1 000, il trattamento deve essere ripreso in base alle indicazioni cliniche. ANC inferiore a 500 Se il valore di laboratorio è confermato da un test ripetuto entro 7 giorni, la somministrazione deve essere interrotta. Si raccomanda di non iniziare il trattamento nei pazienti pediatrici con emoglobina inferiore a 10 g/dL. Tabella 4: Basso valore dell’emoglobina Basso valore dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4) Valore di laboratorio (g/dL) Raccomandazione Riduzione inferiore o uguale a 2 g/dL e valore superiore o uguale a 9,0 g/dL La dose deve essere mantenuta. Riduzione superiore a 2 g/dL o valore inferiore a 8,0 g/dL (confermata da test ripetuti) La somministrazione deve essere sospesa fino a quando i valori di emoglobina non si siano normalizzati. Interazioni La dose totale giornaliera di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg compresse rivestite con film una volta al giorno o equivalente in base al peso una volta al giorno nei pazienti che ricevono 5 mg compresse rivestite con film o equivalente in base al peso due volte al giorno nei pazienti che ricevono i potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (ad es. ketoconazolo) e nei pazienti che ricevono 1 o più medicinali concomitanti che provocano sia una moderata inibizione di CYP3A4 sia una potente inibizione di CYP2C19 (ad es. fluconazolo) (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Anziani La sicurezza e l’efficacia di tofacitinib soluzione orale negli anziani non sono state stabilite.

Compromissione epatica Tabella 5: Modifica di dose per compromissione epatica Categoria di compromissione epatica Classificazione Modifica di dose nella compromissione epatica per soluzione orale Lieve Child Pugh A Non è necessaria alcuna modifica di dose. Moderata Child Pugh B La dose deve essere ridotta a 5 mg o equivalente in base al peso una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità epatica è di 5 mg o equivalente in base al peso due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). Severa Child Pugh C Tofacitinib non deve essere usato in pazienti affetti da severa compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Tabella 6: Modifica di dose per compromissione renale Categoria di compromissione renale Clearance della creatinina Modifica di dose nella compromissione renale per soluzione orale Lieve 50-80 mL/min Non è necessaria alcuna modifica di dose. Moderata 30-49 mL/min Non è necessaria alcuna modifica di dose. Severa (compresi i pazienti sottoposti a emodialisi) < 30 mL/min La dose deve essere ridotta a 5 mg o equivalente in base al peso una volta al giorno quando la dose indicata in presenza di una normale funzionalità renale è di 5 mg o equivalente in base al peso due volte al giorno. I pazienti affetti da compromissione renale severa devono mantenere una dose ridotta anche dopo l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica (bambini di età inferiore a 2 anni) La sicurezza e l’efficacia di tofacitinib nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Tofacitinib soluzione orale deve essere somministrato mediante l’adattatore per flacone a pressione e la siringa dosatrice per somministrazione orale in dotazione. Tofacitinib viene somministrato per via orale con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Tubercolosi (TB) attiva, infezioni gravi come sepsi o infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).  Compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).  Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

100

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tofacitinib deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate nei pazienti: - di età pari o superiore a 65 anni; - con anamnesi di malattia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio cardiovascolare (fumatori o coloro che in passato hanno fumato per lungo tempo); - con fattori di rischio per tumori maligni (ad es. tumore maligno in corso o anamnesi di tumore maligno). Associazione con altre terapie Tofacitinib non è stato studiato e deve essere evitato in associazione a farmaci biologici, come antagonisti del TNF, antagonisti dell’interleuchina (IL)-1R, antagonisti dell’IL-6R, anticorpi monoclonali anti-CD20, antagonisti dell’IL-17, antagonisti dell’IL-12/IL-23, anti-integrine, modulatori selettivi della co-stimolazione e immunosoppressori potenti, come azatioprina, 6mercaptopurina, ciclosporina e tacrolimus, a causa del possibile aumento dell’immunosoppressione e dell’aumentato rischio di infezione. Negli studi clinici sull’AR, vi è stata un’incidenza maggiore di eventi avversi per l’associazione di tofacitinib a MTX, rispetto a tofacitinib in monoterapia. L’uso di tofacitinib in associazione a inibitori della fosfodiesterasi 4 non è stato esaminato negli studi clinici su tofacitinib. Tromboembolismo venoso (TEV) Eventi gravi di TEV, tra cui embolia polmonare (EP), alcuni dei quali fatali, trombosi dei seni venosi cerebrali (CVST) e trombosi venosa profonda (TVP), sono stati osservati in pazienti che assumevano tofacitinib (vedere Tabella 8 nel paragrafo 4.8). In uno studio randomizzato di sicurezza successivo all’autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un aumento del rischio di TEV dose-dipendente con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). In un’analisi esplorativa a posteriori (post hoc) condotta nell’ambito di questo studio, in pazienti con fattori di rischio di TEV noti, insorgenze di TEV successive sono state osservate più frequentemente nei pazienti trattati con tofacitinib che, a 12 mesi di trattamento, presentavano un livello di D-dimero ≥ 2 volte l’ULN, rispetto a quelli con livello di D-dimero < 2 volte l’ULN; ciò non è stato rilevato nei pazienti trattati con inibitori del TNF. L’interpretazione è limitata dal basso numero di eventi di TEV e dalla disponibilità limitata del test del D-dimero (valutato solo al basale, al mese 12 e alla fine dello studio). Nei pazienti che non hanno manifestato un TEV durante lo studio, i livelli medi di D-dimero erano significativamente ridotti al mese 12 rispetto al basale in tutti i bracci di trattamento. Tuttavia, sono stati osservati livelli di D-dimero ≥ 2 volte l’ULN al mese 12 in circa il 30% dei pazienti senza successivi eventi di TEV, a indicare una specificità limitata del test del D-dimero in questo studio. Nei pazienti con fattori di rischio di MACE o tumori maligni (vedere anche paragrafo 4.4 “Eventi avversi cardiovascolari maggiori (tra cui infarto del miocardio)” e “Tumori maligni e disordini linfoproliferativi”), tofacitinib deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate. Nei pazienti con fattori di rischio di TEV diversi da fattori di rischio di MACE o tumori maligni, tofacitinib deve essere usato con cautela. I fattori di rischio di TEV diversi da fattori di rischio di MACE o tumori maligni comprendono TEV precedente, pazienti sottoposti a un intervento chirurgico maggiore, immobilizzazione, uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, disturbo ereditario della coagulazione. Durante il trattamento con tofacitinib, i pazienti devono essere sottoposti periodicamente a nuova valutazione per determinare eventuali variazioni del rischio di TEV.

Per i pazienti affetti da artrite reumatoide con fattori di rischio di TEV noti, prendere in considerazione di analizzare i livelli di D-dimero dopo circa 12 mesi di trattamento. Qualora il risultato del test del Ddimero sia ≥ 2 volte l’ULN, accertarsi che i benefici clinici siano superiori ai rischi prima di prendere una decisione in merito alla prosecuzione del trattamento con tofacitinib. Valutare tempestivamente i pazienti con segni e sintomi di TEV e interrompere la somministrazione di tofacitinib nei pazienti con sospetta TEV, indipendentemente dalla dose o dall’indicazione. Trombosi venosa retinica Nei pazienti in trattamento con tofacitinib è stata riportata trombosi venosa retinica (TVR) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente a un medico nel caso in cui manifestino sintomi indicativi di TVR. Infezioni gravi Sono state riportate infezioni gravi e talvolta fatali, causate da batteri, micobatteri, funghi invasivi, virus o altri patogeni opportunisti, in pazienti in trattamento con tofacitinib (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di infezioni opportunistiche è più alto nelle regioni geografiche dell’Asia (vedere paragrafo 4.8). I pazienti affetti da artrite reumatoide che assumono corticosteroidi possono essere predisposti a infezioni. Tofacitinib non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni localizzate. Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti:  con infezioni ricorrenti,  con una anamnesi di infezione grave o opportunistica,  che hanno vissuto o viaggiato in aree di micosi endemica,  che hanno condizioni di base che possano predisporre all’infezione. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di infezione durante e dopo il trattamento con tofacitinib. Il trattamento deve essere interrotto se un paziente sviluppa un’infezione grave, un’infezione opportunistica o sepsi. Un paziente che sviluppa una nuova infezione durante il trattamento con tofacitinib deve essere sottoposto ad esami diagnostici tempestivi e completi, adeguati al paziente immunocompromesso, deve essere avviata un’appropriata terapia antibiotica e il paziente deve essere attentamente monitorato. Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni negli anziani e nelle popolazioni diabetiche in generale, si raccomanda cautela nel trattamento di anziani e pazienti diabetici (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, tofacitinib deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere paragrafo 5.1). Il rischio di infezione può essere più alto con gradi maggiori di linfopenia e deve essere considerata la conta linfocitaria nel valutare il rischio di infezione dei singoli pazienti. I criteri di interruzione e monitoraggio per la linfopenia sono analizzati nel paragrafo 4.2. Tubercolosi Devono essere considerati i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare tofacitinib in pazienti:  che sono stati esposti a TB,  che hanno vissuto o viaggiato in aree di TB endemica.

I pazienti devono essere valutati ed esaminati per infezione latente o attiva prima e, secondo le linee guida applicabili, durante la somministrazione di tofacitinib. I pazienti con TB latente, risultati positivi al test, devono essere trattati con terapia antimicobatterica standard prima della somministrazione di tofacitinib. La terapia antitubercolare deve essere anche considerata prima della somministrazione di tofacitinib in pazienti che risultino negativi al test per TB, ma che abbiano una anamnesi pregressa di TB latente o attiva, e ove non possa essere confermato un adeguato percorso terapeutico; oppure per i pazienti risultati negativi al test, ma che presentano fattori di rischio per l’infezione tubercolare. Si raccomanda il consulto di un medico con esperienza nel trattamento della TB per decidere se sia opportuno iniziare la terapia antitubercolare per ogni singolo paziente. I pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di segni e sintomi di TB, compresi i pazienti che sono risultati negativi al test per l’infezione tubercolare latente prima di iniziare la terapia. Riattivazione virale Riattivazione virale e casi di riattivazione di herpes virus (ad esempio, herpes zoster) sono stati osservati in pazienti in trattamento con tofacitinib (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con tofacitinib, l’incidenza di herpes zoster sembra essere aumentata in:  Pazienti giapponesi o coreani;  Pazienti con un’ALC inferiore a 1 000 cellule/mm3 (vedere paragrafo 4.2);  Pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) biologici. Non è noto l’effetto di tofacitinib sulla riattivazione dell’epatite virale cronica. I pazienti con screening positivo per l’epatite B o C sono stati esclusi dagli studi clinici. Lo screening per l’epatite virale deve essere eseguito in conformità con le linee guida cliniche prima di iniziare la terapia con tofacitinib. È stato segnalato almeno un caso confermato di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) in pazienti con AR trattati con tofacitinib nella fase successiva all’immissione in commercio. La PML può essere fatale e deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale in pazienti immunodepressi con nuova insorgenza o peggioramento dei sintomi neurologici. Eventi cardiovascolari maggiori (tra cui infarto del miocardio) Sono stati osservati eventi cardiovascolari maggiori (MACE) in pazienti che assumevano tofacitinib. In uno studio randomizzato di sicurezza post-autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata una maggiore incidenza di infarti del miocardio con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei fumatori o coloro che in passato hanno fumato per lungo tempo e nei pazienti con anamnesi di patologie cardiovascolari aterosclerotiche o altri fattori di rischio cardiovascolare, tofacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere paragrafo 5.1). Tumori maligni e disordini linfoproliferativi Tofacitinib può influenzare le difese dell’ospite contro i tumori maligni. In uno studio randomizzato di sicurezza post-autorizzazione condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stata osservata una maggiore incidenza di tumori maligni, in particolare di NMSC,

103 cancro del polmone e linfoma, con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Sono stati osservati NMSC, cancro del polmone e linfoma in pazienti trattati con tofacitinib anche in altri studi clinici e nella fase successiva all’immissione in commercio. Sono stati osservati altri tumori maligni in pazienti trattati con tofacitinib in studi clinici e nella fase post-commercializzazione, tra cui, ma non solo, cancro al seno, melanoma, cancro della prostata e cancro del pancreas. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei fumatori o coloro che in passato hanno fumato per lungo tempo e nei pazienti con altri fattori di rischio di tumore maligno (ad esempio, tumore maligno in corso o anamnesi di tumore maligno escluso il cancro della cute non melanoma trattato con successo), tofacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere paragrafo 5.1). Esami cutanei periodici sono raccomandati per tutti i pazienti, in particolare per coloro che presentano un rischio maggiore di tumore cutaneo (vedere Tabella 7 nel paragrafo 4.8). Malattia polmonare interstiziale Si raccomanda cautela anche nei pazienti con una anamnesi di malattia polmonare cronica, in quanto tali pazienti possono essere più soggetti alle infezioni. Casi di malattia polmonare interstiziale (alcuni dei quali hanno avuto un esito fatale) sono stati riportati in pazienti affetti da AR trattati con tofacitinib negli studi clinici e nella fase successiva alla commercializzazione, sebbene il ruolo dell’inibizione della Janus chinasi (JAK) in questi eventi non sia noto. È noto che i pazienti asiatici affetti da artrite reumatoide sono a più alto rischio di malattia polmonare interstiziale, quindi si deve usare cautela nel trattamento di questi pazienti. Perforazioni gastrointestinali Negli studi clinici sono stati riportati eventi di perforazione gastrointestinale, sebbene il ruolo dell’inibizione di JAK in questi eventi non sia noto. Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti che possono presentare un aumentato rischio di perforazione gastrointestinale (ad esempio, pazienti con una anamnesi di diverticolite, pazienti in trattamento con corticosteroidi e/o farmaci antinfiammatori non steroidei). I pazienti che presentano segni e sintomi addominali di nuova insorgenza devono essere valutati tempestivamente per l’individuazione precoce di perforazione gastrointestinale. Fratture In pazienti trattati con tofacitinib sono stati osservati casi di fratture. Tofacitinib deve essere usato con cautela in pazienti con noti fattori di rischio di fratture quali pazienti anziani, pazienti di sesso femminile e pazienti in trattamento con corticosteroidi, indipendentemente dall’indicazione e dal dosaggio. Enzimi epatici Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di innalzamento degli enzimi epatici in alcuni pazienti (vedere test degli enzimi epatici, paragrafo 4.8). Si deve usare cautela nel considerare l’inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti con elevati livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST), in particolare quando si inizia il trattamento in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici, come il MTX. Dopo l’inizio del trattamento, si consiglia il monitoraggio di routine dei test epatici e una tempestiva indagine sulle cause di eventuali innalzamenti degli enzimi epatici osservati, al fine di identificare potenziali casi di traumatismo epatico indotto dal farmaco. Se si sospetta un traumatismo epatico farmaco-indotto, l

104 somministrazione di tofacitinib deve essere interrotta fino a quando non sia stata esclusa questa diagnosi. Ipersensibilità Nell’esperienza post marketing sono stati segnalati casi di ipersensibilità associati alla somministrazione di tofacitinib. Le reazioni allergiche includevano angioedema e orticaria; si sono verificate reazioni gravi. Se si verifica una reazione allergica o anafilattica grave, il tofacitinib deve essere sospeso immediatamente. Parametri di laboratorio Linfociti Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di linfopenia rispetto al placebo. Una conta linfocitaria inferiore a 750 cellule/mm3 è stata associata ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi. Si raccomanda di non iniziare o continuare il trattamento con tofacitinib nei pazienti con una conta linfocitaria confermata inferiore a 750 cellule/mm3 . I linfociti devono essere monitorati al basale e ogni 3 mesi successivi. Per le modifiche raccomandate sulla base della conta linfocitaria, vedere paragrafo 4.2. Neutrofili Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dell’incidenza di neutropenia (meno di 2 000 cellule/mm3 ) rispetto al placebo. Si raccomanda di non iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti adulti con un ANC inferiore a 1 000 cellule/mm3 e nei pazienti pediatrici con un ANC inferiore a 1 200 cellule/mm3 . L’ANC deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base all’ANC, vedere paragrafo 4.2. Emoglobina Il trattamento con tofacitinib è stato associato a riduzione dei livelli di emoglobina. E’ raccomandato di non iniziare il trattamento con tofacitinib nei pazienti adulti con un valore di emoglobina inferiore a 9 g/dL e nei pazienti pediatrici con un valore di emoglobina inferiore a 10 g/dL. L’emoglobina deve essere monitorata al basale, dopo 4-8 settimane di trattamento e, successivamente, ogni 3 mesi. Per le modifiche raccomandate in base al livello di emoglobina, vedere paragrafo 4.2. Monitoraggio dei lipidi Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici, quali colesterolo totale, colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità) e colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità). Effetti massimi sono stati osservati generalmente entro 6 settimane. La valutazione dei parametri lipidici deve essere eseguita dopo 8 settimane dall’inizio della terapia con tofacitinib. I pazienti devono essere trattati secondo le linee guida cliniche per la gestione dell’iperlipidemia. Gli aumenti del colesterolo totale e LDL associati a tofacitinib possono essere ridotti ai livelli pre-trattamento con statine. Ipoglicemia nei pazienti in trattamento per il diabete Sono stati segnalati casi di ipoglicemia dopo l’inizio del trattamento con tofacitinib in pazienti che assumevano farmaci per il diabete. In caso di ipoglicemia può essere necessario una modifica della dose dei farmaci antidiabetici. Vaccinazioni Prima di iniziare il trattamento con tofacitinib, si raccomanda che tutti i pazienti, in particolare quelli con pJIA e jPsA, abbiano completato tutte le vaccinazioni, in accordo con le linee guida vigenti sull’immunizzazione. Si raccomanda di non somministrare vaccini vivi in concomitanza con tofacitinib. La decisione di utilizzare vaccini vivi prima del trattamento con tofacitinib deve tener conto dell’immunosoppressione preesistente di un dato paziente.

In base alle linee guida sulla vaccinazione, deve essere presa in considerazione la vaccinazione profilattica per zoster. Va prestata particolare attenzione ai pazienti con AR di lunga durata che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici. Se viene somministrato vaccino vivo per lo zoster, deve essere somministrato solo a pazienti con una storia nota di varicella o a pazienti sieropositivi per il virus della varicella zoster (VZV). Se l’anamnesi di varicella è incerta o inattendibile si raccomanda di testare gli anticorpi contro VZV. La vaccinazione con vaccini vivi deve essere eseguita almeno 2 settimane prima, ma preferibilmente 4 settimane prima di iniziare tofacitinib o in conformità con le linee guida attuali sulla vaccinazione in merito ai medicinali immunomodulanti. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi a pazienti che ricevono tofacitinib. Eccipienti contenuti Glicole propilenico Questo medicinale contiene 2,39 mg di glicole propilenico in ciascun mL. Esempi di esposizioni al glicole propilenico basate su dosi giornaliere (vedere paragrafo 4.2) sono i seguenti:  Una dose di 3,2 mg due volte al giorno di XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale somministrata a un bambino di peso compreso tra 10 kg e < 20 kg comporterebbe un’esposizione al glicole propilenico di 1,53 mg/kg/die.  Una dose di 4 mg due volte al giorno di XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale somministrata a un bambino di peso compreso tra 20 kg e < 40 kg comporterebbe un’esposizione al glicole propilenico di 0,96 mg/kg/die.  Una dose di 5 mg due volte al giorno di XELJANZ 1 mg/mL soluzione orale somministrata a un bambino di peso ≥ 40 kg comporterebbe un’esposizione al glicole propilenico di 0,60 mg/kg/die. Sodio benzoato Questo medicinale contiene 0,9 mg di sodio benzoato in ciascun mL. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per mL, cioè si può definire essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Possibilità da parte di altri medicinali di influenzare la farmacocinetica (PK) di tofacitinib Poiché tofacitinib è metabolizzato da CYP3A4, è probabile che si verifichi l’interazione con medicinali che inibiscono o inducono CYP3A4. L’esposizione a tofacitinib è aumentata quando cosomministrato con potenti inibitori di CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo)o quando la cosomministrazione di uno o più medicinali determina sia l’inibizione moderata di CYP3A4, sia l’inibizione potente di CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo) (vedere paragrafo 4.2). L’esposizione a tofacitinib è ridotta quando co-somministrato con potenti induttori del CYP (ad esempio, rifampicina). È improbabile che gli inibitori del solo CYP2C19 o della glicoproteina-P alterino significativamente la PK di tofacitinib. La co-somministrazione con ketoconazolo (forte inibitore di CYP3A4), fluconazolo (inibitore moderato di CYP3A4 e potente di CYP2C19), tacrolimus (inibitore lieve di CYP3A4) e ciclosporina (inibitore moderato di CYP3A4) ha aumentato l’AUC di tofacitinib, mentre la rifampicina (potente induttore di CYP) ha diminuito l’AUC di tofacitinib. La co-somministrazione di tofacitinib con potenti induttori di CYP (ad esempio, rifampicina) può comportare una riduzione o la perdita della risposta clinica (vedere Figura 1). Si raccomanda di non co-somministrare tofacitinib con potenti induttori di CYP3A4. La co-somministrazione con ketoconazolo e fluconazolo ha aumentato la Cmax di tofacitinib,

106 mentre tacrolimus, ciclosporina e rifampicina hanno ridotto la Cmax di tofacitinib. La cosomministrazione di MTX 15-25 mg una volta alla settimana non ha avuto alcun effetto sulla PK di tofacitinib in pazienti affetti da AR (vedere Figura 1). Figura 1. Impatto di altri medicinali sulla PK di tofacitinib Nota: il gruppo di riferimento è la somministrazione di tofacitinib in monoterapia. a La dose di tofacitinib deve essere ridotta a 5 mg compressa rivestita con film una volta al giorno o soluzione orale equivalente in base al peso nei pazienti che assumono 5 mg o equivalente in base al peso due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). Possibilità di tofacitinib di influenzare la PK di altri medicinali La co-somministrazione di tofacitinib in volontarie sane non ha avuto effetti sulla PK di contraccettivi orali, levonorgestrel ed etinilestradiolo. In pazienti con AR, la co-somministrazione di tofacitinib con MTX 15-25 mg una volta alla settimana ha diminuito l’AUC e la Cmax di MTX del 10% e 13%, rispettivamente. L’entità della riduzione dell’esposizione a MTX non giustifica modifiche al dosaggio personalizzato di MTX. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati sull’uso di tofacitinib in donne in gravidanza. È stato dimostrato che tofacitinib è teratogeno in ratti e conigli e incide sul parto e sullo sviluppo peri/postnatale (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib in gravidanza è controindicato (vedere paragrafo 4.3). 0 0,5 1 1,5 2 2,5 Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Inibitore di CYP3A Ketoconazol Inibitore di CYP3A e CYP2C19 Fluconazolo Induttore di CYP Rifampicina Metotrexato Tacrolimus Ciclosporina Ridurre il dosaggio di tofacitiniba Ridurre il dosaggio di tofacitiniba Può ridurre l’efficacia Nessun modifica del dosaggio L’uso di tofacitinib combinato a tacrolimus deve essere evitato L’uso di tofacitinib combinato a ciclosporina deve essere evitato Rapporto relativo al riferimento Medicinale co-somministrato PK Rapporto e IC al 90% Raccomandazion

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con tofacitinib e per almeno 4 settimane dopo l’ultima dose. Allattamento Sulla base dei dati pubblicati, tofacitinib è escreto nel latte materno. Dalla letteratura pubblicata e dai dati post-marketing, gli effetti di tofacitinib sui neonati allattati al seno non sono noti e sono limitati a un numero esiguo di casi senza eventi avversi causalmente correlati. Non si può escludere un rischio per il lattante. Come misura precauzionale, l’uso di tofacitinib durante l’allattamento al seno è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono stati condotti studi specifici sul potenziale effetto sulla fertilità umana. Nei ratti tofacitinib ha ridotto la fertilità femminile, ma non la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tofacitinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza Artrite reumatoide Le reazioni indesiderate gravi più comuni sono state infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4). Nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine, le infezioni gravi più comuni riportate con tofacitinib sono state polmonite (1,7%), herpes zoster (0,6%), infezione delle vie urinarie (0,4%), cellulite (0,4%), diverticolite (0,3%) e appendicite (0,2%). Tra le infezioni opportunistiche, sono state segnalate con tofacitinib infezioni TB e altre infezioni da micobatteri, criptococco, istoplasmosi, candidosi esofagea, herpes zoster multidermatomerico, infezione da citomegalovirus, infezioni da virus BK e listeriosi. Alcuni pazienti hanno manifestato una malattia disseminata piuttosto che localizzata. Possono inoltre verificarsi altre infezioni gravi che non sono state riportate negli studi clinici (ad esempio, coccidioidomicosi). Le reazioni indesiderate più comunemente riportate durante i primi 3 mesi in studi clinici in doppio cieco controllati con placebo o MTX sono state cefalea (3,9%), infezioni delle vie aeree superiori (3,8%), infezione virale delle vie aeree superiori (3,3%), diarrea (2,9%), nausea (2,7%) e ipertensione (2,2%). La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni indesiderate durante i primi 3 mesi degli studi in doppio cieco, controllati con placebo o con MTX, è stata del 3,8% per i pazienti che assumevano tofacitinib. Le infezioni più comuni che hanno determinato l’interruzione della terapia durante i primi 3 mesi negli studi clinici controllati sono state herpes zoster (0,19%) e polmonite (0,15%). Tabella delle reazioni indesiderate Le ADR elencate nella tabella sottostante provengono da studi clinici su pazienti adulti affetti da AR, PsA e CU e vengono presentate in base alla Classificazione per sistemi e organi (SOC - System Organ Class) e le categorie di frequenza, definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molt

108 raro (<1/10.000) o non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 7: Reazioni indesiderate Classificazio ne per sistemi e organi Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1 000, < 1/100 Raro ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Molto raro < 1/10 000 Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili ) Infezioni ed infestazioni Polmonite Influenza Herpes zoster Infezione delle vie urinarie Sinusite Bronchite Nasofaringi te Faringite Tubercolosi Diverticolite Pielonefrite Cellulite Herpes simplex Gastroenterite virale Infezione virale Sepsi Urosepsi Tubercolosi disseminata Batteriemia Polmonite da Pneumocystis jirovecii Polmonite pneumococci ca Polmonite batterica Infezione da citomegalovir us Artrite batterica Tubercolosi del sistema nervoso centrale Meningite criptococcic a Fascite necrotizzant e Encefalite Batteriemia stafilococci ca Infezione da Mycobacter ium avium complex Infezione da micobatteri atipici Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro del polmone Tumori cutanei non-melanoma Linfoma Patologie del sistema emolinfopoiet ico Linfopenia Anemia Leucopenia Neutropenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibi lità * Angioede ma * Orticaria * Disturbi del metabolismo e della nutrizione Dislipidemia Iperlipidemia Disidratazione Disturbi psichiatrici Insonni

Classificazio ne per sistemi e organi Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1 000, < 1/100 Raro ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Molto raro < 1/10 000 Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili ) Patologie del sistema nervoso Cefalea Parestesia Patologie cardiache Infarto del miocardio Patologie vascolari Ipertension e Tromboembolismo venoso** Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dispnea Congestione sinusale Patologie gastrointestin ali Dolore addominale Vomito Diarrea Nausea Gastrite Dispepsia Patologie epatobiliari Steatosi epatica Enzimi epatici aumentati Transaminasi aumentate Gamma glutamiltransferasi aumentata Prova di funzionalità epatica anormale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Acne Eritema Prurito Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto connettivo Artralgia Tumefazione articolare Tendinite Dolore muscoloschel etrico Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministraz ione Edema periferico Piressia Stanchezz

Classificazio ne per sistemi e organi Comune ≥ 1/100, < 1/10 Non comune ≥ 1/1 000, < 1/100 Raro ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Molto raro < 1/10 000 Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili ) Esami diagnostici Creatinfosf ochinasi ematica aumentata Creatinina ematica aumentata Colesterolo ematico aumentato Lipoproteine a bassa densità aumentate Peso aumentato Traumatismo, avvelenament o e complicazion i da procedura Distorsione di legamento Strappo muscolare * Segnalazioni spontanee ** Il tromboembolismo venoso comprende EP, TVP, trombosi venosa retinica e trombosi dei seni venosi cerebrali Descrizione di reazioni indesiderate specifiche Tromboembolismo venoso Artrite reumatoide In un ampio studio (N=4 362) randomizzato post-autorizzazione sulla sicurezza in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (CV) aggiuntivo, è stata osservata TEV con un’incidenza aumentata e dose-dipendente nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto a quelli trattati con inibitori del TNF (vedere paragrafo 5.1). La maggior parte di questi eventi è risultata grave e alcuni eventi hanno causato la morte. I tassi di incidenza (IC al 95%) di EP per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,17 (0,08-0,33), 0,50 (0,32-0,74) e 0,06 (0,01-0,17) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio (HR) per l’EP è risultato rispettivamente pari a 2,93 (0,79-10,83) e 8,26 (2,49-27,43) per tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). La maggioranza (97%) dei pazienti trattati con tofacitinib in cui è stata osservata EP presentava fattori di rischio di TEV. Infezioni generali Artrite reumatoide In studi clinici di fase 3 controllati, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nei gruppi di tofacitinib in monoterapia 5 mg due volte al giorno (616 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (642 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 16,2% (100 pazienti) e del 17,9% (115 pazienti), paragonati al 18,9% (23 pazienti) nel gruppo placebo (122 pazienti totali). In studi clinici di fase 3 controllati con DMARD di fondo, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nel gruppo tofacitinib più DMARD 5 mg due volte al giorno (973 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (969 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 21,3% (207 pazienti) e del 21,8% (211 pazienti), in confronto al 18,4% (103 pazienti) nel gruppo placebo più DMARD (559 pazienti totali). Le infezioni più comunemente riportate sono state infezioni delle vie aeree superiori e nasofaringite (3,7% e 3,2%, rispettivamente).

Il tasso di incidenza globale delle infezioni con tofacitinib nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine (4 867 pazienti totali) è stata di 46,1 pazienti con eventi per 100 pazientianno (43,8 e 47,2 pazienti con eventi per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente). Per i pazienti (1 750 totali) in monoterapia, i tassi sono stati 48,9 e 41,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Per i pazienti (3 117 totali) con DMARD di base, i tassi sono stati 41,0 e 50,3 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Infezioni gravi Artrite reumatoide Negli studi clinici controllati della durata di 6 mesi e 24 mesi, il tasso di infezioni gravi nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 5 mg due volte al giorno è stato di 1,7 pazienti con eventi per 100 pazientianno. Nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 10 mg due volte al giorno, il tasso è stato di 1,6 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, di 0 eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo placebo e di 1,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo MTX. Negli studi della durata di 6, 12 o 24 mesi, i tassi di infezioni gravi nei gruppi di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno, associato a DMARD, sono stati rispettivamente di 3,6 e 3,4 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, rispetto a 1,7 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno nel gruppo placebo più DMARD. Nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine, i tassi globali di infezioni gravi sono stati di 2,4 e 3,0 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per i gruppi di tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Le infezioni gravi più comuni comprendono polmonite, herpes zoster, infezione delle vie urinarie, cellulite, gastroenterite e diverticolite. Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4). In un ampio studio (N=4 362) randomizzato post-autorizzazione sulla sicurezza condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un aumento dose-dipendente di infezioni gravi nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafo 4.4). I tassi di incidenza (IC al 95%) di infezioni gravi per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 2,86 (2,41; 3,37), 3,64 (3,11; 4,23) e 2,44 (2,02; 2,92) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Rispetto agli inibitori del TNF, l’hazard ratio (HR) per le infezioni gravi è risultato rispettivamente pari a 1,17 (0,92; 1,50) e 1,48 (1,17; 1,87) per tofacitinib 10 mg due volte al giorno e tofacitinib 5 mg due volte al giorno. Riattivazione virale I pazienti trattati con tofacitinib giapponesi o coreani o i pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici o i pazienti con ALC inferiore a 1 000 cellule/mm3 o i pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno possono presentare un rischio aumentato di herpes zoster (vedere paragrafo 4.4). In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un aumento degli eventi di herpes zoster nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF. I tassi di incidenza (IC al 95%) di herpes zoster per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) e 1,18 (0,90; 1,52) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno.

Test di laboratorio Linfociti Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate della ALC al di sotto di 500 cellule/mm3 nello 0,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm3 nell’1,9% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, si sono verificate diminuzioni confermate della ALC al di sotto di 500 cellule/mm3 nell’1,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm3 nell’8,4% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. ALC confermate inferiori a 750 cellule/mm3 sono state associate ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4). Neutrofili Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate nell’ANC al di sotto di 1 000 cellule/mm3 nello 0,08% dei pazienti per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Non sono state osservate diminuzioni confermate di ANC al di sotto di 500 cellule/mm3 in nessun gruppo di trattamento. Non è stata individuata una relazione chiara tra la neutropenia e la comparsa di infezioni gravi. Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, l’andamento e l’incidenza delle diminuzioni confermate di ANC sono rimasti in linea con quanto è stato osservato negli studi clinici controllati (vedere paragrafo 4.4). Test degli enzimi epatici Nei pazienti con AR sono stati osservati raramente aumenti confermati degli enzimi epatici maggiori di 3 volte il limite superiore del valore normale (3x ULN). In tali pazienti che hanno presentato un aumento degli enzimi epatici, una modifica del regime di trattamento, come la riduzione della dose di DMARD concomitante, l’interruzione di tofacitinib o la riduzione della dose di tofacitinib, ha portato alla diminuzione o alla normalizzazione degli enzimi epatici. Nella parte controllata dello studio di fase 3 in monoterapia (0-3 mesi) sull’AR, (studio I, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Nello studio di fase 3 in monoterapia (0-24 mesi) sull’AR, (studio VI, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nel 7,1%, 3,0% e 3,0% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nel 3,3%, 1,6% e 1,5% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Nella parte controllata degli studi di fase 3 sull’AR con DMARD di base (0-3 mesi) (Studio II-V, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nello 0,9%, 1,24% e 1,14% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questi studi, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nello 0,72%, 0,5% e 0,31% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR, in monoterapia, sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,1% e 1,4% dei pazienti trattati rispettivamente co

113 tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in < 1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR con DMARD di fondo sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,8% e 1,6% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in < 1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori o uguali a 3 volte l’ULN nel 6,01%, 6,54% e 3,77% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF. Innalzamenti dell’AST superiori o uguali a 3 volte l’ULN sono stati osservati nel 3,21%, 4,57% e 2,38% dei pazienti che ricevevano rispettivamente tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF. Lipidi Gli innalzamenti dei parametri lipidici (colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi) sono stati valutati inizialmente 1 mese dopo l’inizio di tofacitinib negli studi clinici controllati in doppio cieco di AR. In questo punto temporale sono stati osservati aumenti, successivamente stabilizzati. Di seguito sono riepilogate le variazioni dei parametri lipidici rispetto al basale fino alla fine dello studio (6-24 mesi) negli studi clinici controllati sull’AR: • Il colesterolo LDL medio è aumentato del 15% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 16% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 19% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 24. • Il colesterolo HDL medio è aumentato del 17% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 18% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 19% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib10 mg due volte al giorno al mese 24. Al momento dell’interruzione del trattamento con tofacitinib, i livelli di lipidi sono tornati ai valori basali. I rapporti di colesterolo LDL/colesterolo HDL medi e i rapporti di apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 sono rimasti sostanzialmente invariati nei pazienti trattati con tofacitinib. In uno studio clinico controllato sull’AR, l’innalzamento di colesterolo LDL e ApoB è sceso ai livelli pretrattamento in risposta alla terapia con statine. Nelle popolazioni con AR di sicurezza a lungo termine, l’innalzamento dei parametri lipidici è rimasto in linea con ciò che è stato osservato negli studi clinici controllati. In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, successivo all’autorizzazione, condotto in pazienti con AR di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, le variazioni dei parametri lipidici dal basale a 24 mesi sono riassunte di seguito:  Il colesterolo LDL medio è aumentato del 13,80%, 17,04% e 5,50% nei pazienti che ricevevano rispettivamente tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e un inibitore del TNF, al mese 12. Al mese 24, l’innalzamento è risultato rispettivamente del 12,71%, 18,14% e 3,64%.  Il colesterolo HDL medio è aumentato dell’11,71%, 13,63% e 2,82% nei pazienti che ricevevano rispettivamente tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e u

114 inibitore del TNF, al mese 12. Al mese 24, l’innalzamento è risultato rispettivamente dell’11,58%, 13,54% e 1,42%. Infarto del miocardio Artrite reumatoide In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, post-autorizzazione, condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, i tassi di incidenza (IC al 95%) di infarto del miocardio non fatale per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,37 (0,22-0,57), 0,33 (0,19-0,53) e 0,16 (0,07-0,31) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Sono stati segnalati pochi casi di infarto miocardico fatale con tassi simili nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Lo studio richiedeva almeno 1 500 pazienti da seguire per 3 anni. Tumori maligni, escluso NMSC Artrite reumatoide In un ampio studio (N=4 362) randomizzato di sicurezza, post-autorizzazione, condotto in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, i tassi di incidenza (IC al 95%) di cancro del polmone per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,23 (0,12-0,40), 0,32 (0,18-0,51) e 0,13 (0,05-0,26) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Lo studio richiedeva almeno 1 500 pazienti da seguire per 3 anni. I tassi di incidenza (IC al 95%) di linfoma per tofacitinib 5 mg due volte al giorno, tofacitinib 10 mg due volte al giorno e inibitori del TNF sono stati rispettivamente di 0,07 (0,02-0,18), 0,11 (0,04-0,24) e 0,02 (0,00-0,10) pazienti con eventi per 100 pazienti-anno (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Popolazione pediatrica Artrite idiopatica giovanile poliarticolare e PsA giovanile Le reazioni avverse nei pazienti con JIA nel programma di sviluppo clinico erano coerenti per tipo e frequenza con quelle osservate in pazienti adulti con AR, ad eccezione di alcune infezioni (influenza, faringite, sinusite, infezione virale) e disordini gastrointestinali o generici (dolore addominale, nausea, vomito, piressia, cefalea, tosse), che sono state più comuni nella popolazione pediatrica con JIA. MTX è stato il csDMARD utilizzato in concomitanza con maggiore frequenza (al Giorno 1, 156 su 157 pazienti in trattamento con csDMARD hanno assunto MTX). Non esistono dati sufficienti riguardo al profilo di sicurezza di tofacitinib usato in concomitanza con qualsiasi altro csDMARD. Infezioni Nella fase in doppio cieco dello studio registrativo di Fase 3 (Studio JIA-I), l’infezione è stata la reazione avversa più comunemente riportata (44,3%). Le infezioni erano generalmente di garvità da lieve a moderata. Nella popolazione dell’analisi integrata di sicurezza, 7 pazienti hanno avuto infezioni gravi durante il trattamento con tofacitinib nel periodo di riferimento (fino a 28 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio), con un tasso di incidenza di 1,92 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno: polmonite, empiema epidurale (con sinusite e ascesso subperiosteo), cisti pilonidale, appendicite, pielonefrite da escherichia, ascesso di un arto e IVU. Nella popolazione dell’analisi integrata di sicurezza , 3 pazienti hanno avuto eventi non gravi di herpes zoster all’interno della finestra di segnalazione che rappresenta un tasso di incidenza di 0,82 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno. Un (1) altro paziente ha avuto un evento di HZ grave al di fuori della finestra di segnalazione.

Eventi epatici Per essere idonei all’arruolamento, i pazienti nello studio registrativo sulla JIA dovevano presentare livelli di AST e ALT inferiori a 1,5 volte il limite superiore della norma . Nella popolazione dell’analisi integrata di sicurezza, 2 pazienti presentavano aumenti di ALT ≥ 3 volte l’ULN in occasione di 2 visite consecutive. Nessuno dei due eventi ha soddisfatto i criteri della legge di Hy. Entrambi i pazienti erano in terapia di base con MTX e ciascun evento si è risolto dopo la sospensione di MTX e la sospensione permanente di tofacitinib. Test di laboratorio Le variazioni nei test di laboratorio dei pazienti con JIA nel programma di sviluppo clinico erano coerenti con quelli osservati nei pazienti adulti con AR. I pazienti nello studio registrativo sulla JIA dovevano presentare una conta piastrinica ≥ 100 000 cellule/mm3 per essere idonei all’arruolamento, pertanto non sono disponibili informazioni per i pazienti con JIA con conta piastrinica < 100 000 cellule/mm3 prima di iniziare il trattamento con tofacitinib. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per segni e sintomi di reazioni avverse. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con tofacitinib. Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. I dati farmacocinetici, fino ad una singola dose di 100 mg, in volontari sani indicano che oltre il 95% della dose somministrata dovrebbe essere eliminata entro 24 ore.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categorie farmacoterapeutiche: Immunosoppressori,inibitori della chinasi janus-associata (JAK); codice ATC: L04AF01 Meccanismo d’azione Tofacitinib è un potente e selettivo inibitore della famiglia delle JAK. In saggi enzimatici, tofacitinib inibisce JAK1, JAK2, JAK3 e in misura minore Tyk2. Al contrario, tofacitinib ha un alto grado di selettività verso altre chinasi nel genoma umano. Nelle cellule umane, tofacitinib inibisce preferenzialmente la trasduzione del segnale mediata da recettori eterodimerici delle citochine che si associano con JAK3 e/o JAK1 con una selettività funzionale su recettori delle citochine che trasducono attraverso coppie di JAK2. L’inibizione di JAK1 e JAK3 ad opera di tofacitinib riduce il segnale di interleuchine (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) e di interferoni di tipo I e tipo II, che determinerà la modulazione della risposta immunitaria ed infiammatoria. Effetti farmacodinamici Nei pazienti con AR, il trattamento fino a 6 mesi con tofacitinib è stato associato a riduzioni dosedipendenti delle cellule natural killer (NK) circolanti CD16/56+, con riduzioni massime stimate che si verificano circa 8-10 settimane dopo l’inizio della terapia. Queste variazioni generalmente si son

116 risolte entro 2-6 settimane dopo la sospensione del trattamento. Il trattamento con tofacitinib è stato associato ad un aumento dose-dipendente della conta dei linfociti B. Le variazioni della conta dei linfociti T circolanti e delle sottopopolazioni di linfociti T (CD3+, CD4+ e CD8+) sono risultate minime e non costanti. Dopo il trattamento a lungo termine (durata mediana del trattamento con tofacitinib di circa 5 anni), le conte di CD4+ e CD8+ hanno mostrato una riduzione mediana rispettivamente del 28% e 27%, rispetto al basale. A differenza della riduzione osservata dopo la somministrazione a breve termine, la conta delle cellule natural killer CD16/56+ ha mostrato un aumento mediano del 73% rispetto al basale. La conta dei linfociti B CD19+ non ha mostrato ulteriori incrementi dopo il trattamento con tofacitinib a lungo termine. Tutte queste variazioni nelle sottopopolazioni linfocitarie sono tornate al valore basale dopo l’interruzione temporanea del trattamento. Non c’è stata alcuna evidenza di una relazione tra infezioni gravi o opportunistiche o herpes zoster e conta delle sottopopolazioni linfocitarie (vedere paragrafo 4.2 per il monitoraggio della conta assoluta linfocitaria). Le variazioni nei livelli sierici totali di IgG, IgM e IgA nel corso di una somministrazione di 6 mesi di tofacitinib in pazienti con AR sono risultate minime, non dose-dipendenti e simili a quelle osservate con il placebo, e ciò indica una mancanza di soppressione umorale sistemica. Dopo il trattamento con tofacitinib in pazienti affetti da AR, sono state osservate rapide diminuzioni della proteina C-reattiva (CRP – C-reactive protein) sierica, mantenute durante tutto il periodo di somministrazione. Le variazioni della CRP osservate con il trattamento con tofacitinib non si annullano completamente entro 2 settimane dopo la sospensione, indicando una maggiore durata dell’attività farmacodinamica rispetto all’emivita. Studi sui vaccini In uno studio clinico controllato di pazienti con AR che hanno iniziato il trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno o con placebo, il numero di soggetti che rispondono al vaccino antiinfluenzale è stato simile in entrambi i gruppi: tofacitinib (57%) e placebo (62%). Per il vaccino pneumococcico polisaccaridico, il numero di responder è stato il seguente: 32% nei pazienti trattati sia con tofacitinib che con MTX; 62% per tofacitinib in monoterapia; 62% per MTX in monoterapia; e 77% per il placebo. Il significato clinico di ciò è sconosciuto; tuttavia, risultati simili sono stati ottenuti in uno studio separato sui vaccini anti-influenzale e anti-pneumococcico polisaccaridico in pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 10 mg due volte al giorno a lungo termine. Uno studio controllato è stato condotto in pazienti con AR con MTX di fondo immunizzati con un vaccino a herpes virus attenuato 2 o 3 settimane prima di iniziare un trattamento di 12 settimane con tofacitinib 5 mg due volte al giorno o con placebo. È stata riscontrata evidenza di risposte umorali e cellulo-mediate contro il virus VZV nei pazienti trattati sia con tofacitinib sia con placebo a 6 settimane. Queste risposte sono risultate simili a quelle osservate in volontari sani di età pari e superiore a 50 anni. Un paziente senza una precedente anamnesi di infezione da varicella e assenza di anticorpi anti-varicella al basale ha presentato la diffusione del ceppo del vaccino della varicella 16 giorni dopo la vaccinazione. Tofacitinib è stato interrotto e il paziente è guarito dopo il trattamento con dosi standard di medicinali antivirali. Questo paziente ha successivamente manifestato una risposta forte, sebbene ritardata, umorale e cellulare al vaccino (vedere paragrafo 4.4). Efficacia e sicurezza clinica Risposta clinica Il programma di Fase 3 di tofacitinib per JIA consisteva in uno studio di Fase 3 completato(Studio JIA-I [A3921104]) e uno studio di estensione a lungo termine (LTE) (A3921145) in corso. In questi studi erano inclusi i seguenti sottogruppi JIA: pazienti con poliartrite RF+ o RF-, oligoartrite estesa, JIA sistemica con artrite in fase attiva e nessun sintomo sistemico in atto (indicato come set di dati su pJIA) e due sottogruppi distinti di pazienti con PsA giovanile e artrite correlata a entesite (ERA). Tuttavia, la popolazione per la valutazione dell’efficacia della pJIA include solo i sottogruppi co

117 poliartrite RF+ o RFo oligoartrite estesa; sono stati osservati risultati inconcludenti nel sottogruppo di pazienti con JIA sistemica con artrite in fase attiva e nessun sintomo sistemico in atto. I pazienti con PsA giovanile sono inclusi per la valutazione dell’efficacia come sottogruppo separato. I pazienti ERA non sono inclusi nell'analisi per la valutazione dell’efficacia. Tutti i pazienti idonei nello studio JIA-I hanno ricevuto tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film in aperto due volte al giorno o tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno per 18 settimane (fase di run-in); i pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta JIA ACR30 alla fine della fase in aperto sono stati randomizzati (1:1) a ricevere tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film o tofacitinib soluzione orale, oppure placebo, nella fase di 26 settimane in doppio cieco, controllata con placebo. I pazienti che non hanno ottenuto una risposta JIA ACR30 alla fine della fase di run-in in aperto o che hanno manifestato un singolo episodio di riacutizzazione della malattia in qualsiasi momento hanno interrotto lo studio. Un totale di 225 pazienti sono stati arruolati nella fase di run-in in aperto. Di questi, 173 (76,9%) pazienti erano idonei per essere randomizzati nella fase in doppio cieco a tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film o tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno (n=88) o placebo (n= 85). 58 (65,9%) pazienti nel gruppo tofacitinib e 58 (68,2%) pazienti nel gruppo placebo hanno assunto MTX nella fase in doppio cieco. Ciò era consentito ma non richiesto dal protocollo. 133 pazienti con pJIA [poliartrite RF+ o RFe oligoartrite estesa] e 15 con PsA giovanile sono stati randomizzati nella fase in doppio cieco dello studio e inclusi nelle analisi di efficacia presentate di seguito. Segni e sintomi Una percentuale significativamente inferiore di pazienti con pJIA nello Studio JIA-I trattati con tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno o tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno ha manifestato una riacutizzazione alla Settimana 44 rispetto ai pazienti trattati con placebo. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti con pJIA trattati con tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film o tofacitinib soluzione orale ha ottenuto risposte JIA ACR30, 50 e 70 rispetto ai pazienti trattati con placebo alla Settimana 44 (Tabella 8). L’insorgenza di riacutizzazione della malattia e i risultati JIA ACR30/50/70 erano favorevoli a tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo nei sottotipi di JIA di poliartrite RF+, poliartrite RF-, oligoartrite estesa e jPsA ed erano coerenti con quelli relativi alla popolazione complessiva. L’insorgenza di riacutizzazione della malattia e i risultati JIA ACR30/50/70 erano favorevoli a tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo per i pazienti con pJIA che hanno ricevuto tofacitinib 5 mg due volte al giorno con l’uso concomitante di MTX il Giorno 1 [n=101 (76%)] e quelli che erano in monoterapia con tofacitinib [n=32 (24%)]. Inoltre, l’insorgenza di riacutizzazione della malattia e i risultati JIA ACR30/50/70 erano favorevoli anche a tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo per i pazienti con pJIA che avevano già avuto una precedente esperienza con bDMARD [n=39 (29%)] e quelli che erano naïve a bDMARD [n=94 (71%)]. Nello Studio JIA-I alla Settimana 2 della fase di run-in in aperto, la risposta JIA ACR30 nei pazienti con pJIA è risultata del 45,03%. Tabella 8: Endpoint primari e secondari di efficacia nei pazienti con pJIA alla Settimana 44* nello Studio JIA-I (tutti i valori p < 0,5) Endpoint primario (errore tipo I controllato) Gruppo di trattamento Frequenza Differenza (%) rispetto al placebo (IC al 95%) Insorgenza di riacutizzazione della malattia Tofacitinib 5 mg due volte al giorno (N=67) 28% -24,7 (-40,8; -8,5) Placebo (N=66) 53%

Endpoint primario (errore tipo I controllato) Gruppo di trattamento Frequenza Differenza (%) rispetto al placebo (IC al 95%) Endpoint secondari (errore tipo I controllato) Gruppo di trattamento Percentuale di risposta Differenza (%) rispetto al placebo (IC al 95%) JIA ACR30 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno (N=67) 72% 24,7 (8,50; 40,8) Placebo (N=66) 47% JIA ACR50 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno (N=67) 67% 20,2 (3,72; 36,7) Placebo (N=66) 47% JIA ACR70 Tofacitinib 5 mg due volte al giorno (N=67) 55% 17,4 (0,65; 34,0) Placebo (N=66) 38% Endpoint secondario (errore tipo I controllato) Gruppo di trattamento Media LS (SEM) Differenza rispetto al placebo (IC al 95%) Variazione rispetto al basale in doppio cieco nell’indice di disabilità CHAQ Tofacitinib 5 mg due volte al giorno (N=67; n=46) -0,11 (0,04) -0,11 (-0,22; -0,01) Placebo (N=66; n=31) 0,00 (0,04) ACR = American College of Rheumatology; CHAQ = questionario di valutazione sullo stato di salute infantile; IC = intervallo di confidenza; LS = minimi quadrati; n = numero di pazienti con osservazioni in occasione della visita; N = numero totale di pazienti; JIA = artrite idiopatica giovanile; SEM = errore standard della media * La fase in doppio cieco di 26 settimane va dalla Settimana 18 alla Settimana 44 e dopo il giorno della randomizzazione. Gli endpoint con controllo dell’errore di tipo I vengono testati in questo ordine: riacutizzazione della malattia, JIA ACR50, ACR30, ACR70, indice di disabilità CHAQ. Nella fase in doppio cieco, ciascuno dei componenti della risposta JIA ACR mostrava un miglioramento maggiore rispetto al basale in aperto (Giorno 1) alla Settimana 24 e alla Settimana 44 per i pazienti con pJIA trattati con tofacitinib soluzione orale alla dose di 5 mg due volte al giorno o equivalente in base al peso due volte al giorno rispetto a quelli che ricevevano placebo nello Studio JIA-I. Funzione fisica e qualità della vita correlata alla salute Le variazioni della funzione fisica nello Studio JIA-I sono state misurate con l’indice di disabilità CHAQ. La variazione media dal basale in doppio cieco nell’indice di disabilità CHAQ nei pazienti con pJIA era significativamente inferiore in tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno o in tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno rispetto al placebo alla Settimana 44 (Tabella 8). La variazione media dal basale in doppio cieco nei risultati dell’indice di disabilità CHAQ era favorevole a tofacitinib 5 mg due volte al giorno rispetto al placebo nei sottotipi di JIA di poliartrite RF+, poliartrite RF-, oligoartrite estesa e jPsA ed era coerente con quelli relativi alla popolazione complessiva.

Dati controllati sulla sicurezza a lungo termine nell’artrite reumatoide Lo studio ORAL Surveillance (A3921133) era uno studio ampio (N=4 362) di monitoraggio della sicurezza post-autorizzazione, randomizzato, con controllo attivo, su pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo (i fattori di rischio CV sono: status di fumatore, diagnosi di ipertensione, diabete mellito, anamnesi familiare di cardiopatia coronarica prematura, anamnesi di malattia coronarica tra cui anamnesi di procedura di rivascolarizzazione, innesto di bypass dell’arteria coronarica, infarto miocardico, arresto cardiaco, angina instabile, sindrome coronarica acuta e presenza di malattia extra-articolare associata con AR, ad es. noduli, sindrome di Sjögren, anemia da malattie croniche, manifestazioni polmonari). La maggior parte (più del 90%) dei pazienti in trattamento con tofacitinib che erano fumatori al momento della realizzazione dello studio o lo erano stati in passato aveva una storia di tabagismo superiore a 10 anni e una mediana rispettivamente di 35,0 e 39,0 anni. I pazienti dovevano assumere una dose stabile di metotrexato all’inizio dello studio; durante lo studio era consentito l’aggiustamento della dose. I pazienti sono stati randomizzati ad assumere in aperto tofacitinib 10 mg due volte al giorno, tofacitinib 5 mg due volte al giorno o un inibitore del TNF (l’inibitore del TNF era etanercept 50 mg una volta a settimana o adalimumab 40 mg a settimane alterne) in un rapporto 1:1:1. Gli endpoint coprimari erano diagnosi di neoplasia (escluso NMSC) e diagnosi di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE); l’incidenza cumulativa e la valutazione statistica degli endpoint avvenivano in cieco. Lo studio era basato sugli eventi e richiedeva inoltre che fossero seguiti almeno 1 500 pazienti per 3 anni. Il trattamento in studio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno era stato interrotto e i pazienti sono stati passati a 5 mg due volte al giorno a causa di un segnale dose-dipendente di eventi tromboembolici venosi (TEV). Per i pazienti nel braccio di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno, i dati raccolti prima e dopo il cambio della dose sono stati analizzati nel rispettivo gruppo di trattamento della randomizzazione iniziale. Lo studio non ha soddisfatto il criterio di non-inferiorità per il confronto primario delle dosi combinate di tofacitinib con l’inibitore del TNF, poiché il limite superiore dell’IC al 95% di HR ha superato il criterio di non-inferiorità predefinito di 1,8 per diagnosi di MACE e tumori maligni, escluso NMSC. Di seguito sono riportati i risultati per MACE diagnosticati, tumori maligni diagnosticati escluso NMSC e altri eventi selezionati. MACE (compreso infarto miocardico) e tromboembolismo venoso (TEV) È stato osservato un aumento dell’infarto miocardico non fatale nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto all’inibitore del TNF. È stato osservato un aumento dose-dipendente degli eventi di TEV nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto a quelli trattati con un inibitore del TNF (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tabella 9: Tasso di incidenza e hazard ratio per MACE, infarto miocardico e tromboembolismo venoso Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Tofacitinib 10 mg due volte al giornoa Tutte le dosi di tofacitinibb Inibitore del TNF (TNFi) MACEc IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,91 (0,67-1,21) 1,05 (0,78-1,38) 0,98 (0,79-1,19) 0,73 (0,52-1,01) HR (IC 95%) vs TNFi 1,24 (0,81-1,91) 1,43 (0,94-2,18) 1,33 (0,91-1,94) IM fatalec IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,00 (0,00-0,07) 0,06 (0,01-0,18) 0,03 (0,01-0,09) 0,06 (0,01-0,17) HR (IC 95%) vs TNFi 0,00 (0,00-Inf) 1,03 (0,21-5,11) 0,50 (0,10-2,49) IM non fatalec IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,37 (0,22-0,57) 0,33 (0,19-0,53) 0,35 (0,24-0,48) 0,16 (0,07-0,31)

Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Tofacitinib 10 mg due volte al giornoa Tutte le dosi di tofacitinibb Inibitore del TNF (TNFi) HR (IC 95%) vs TNFi 2,32 (1,02-5,30) 2,08 (0,89-4,86) 2,20 (1,02-4,75) TEVd IR (IC 95%) per 100 pazientianno 0,33 (0,19-0,53) 0,70 (0,49-0,99) 0,51 (0,38-0,67) 0,20 (0,10-0,37) HR (IC 95%) vs TNFi 1,66 (0,76-3,63) 3,52 (1,74-7,12) 2,56 (1,30-5,05) EPd IR (IC 95%) per 100 pazientianno 0,17 (0,08-0,33) 0,50 (0,32-0,74) 0,33 (0,23-0,46) 0,06 (0,01-0,17) HR (IC 95%) vs TNFi 2,93 (0,79-10,83) 8,26 (2,49-27,43) 5,53 (1,7018,02) TVPd IR (IC 95%) per 100 pazientianno 0,21 (0,11-0,38) 0,31 (0,17-0,51) 0,26 (0,17-0,38) 0,14 (0,06-0,29) HR (IC 95%) vs TNFi 1,54 (0,60-3,97) 2,21 (0,90-5,43) 1,87 (0,81-4,30) a Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno comprende i dati dei pazienti che sono passati da tofacitinib 10 mg due volte al giorno a tofacitinib 5 mg due volte al giorno a seguito di una modifica dello studio. b Dati combinati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. c Sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o entro 60 giorni dalla sua interruzione. d Sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o entro 28 giorni dalla sua interruzione. Abbreviazioni: MACE = eventi avversi cardiovascolari maggiori, IM = infarto miocardico, TEV = tromboembolismo venoso, EP = embolia polmonare, TVP = trombosi venosa profonda, TNF = fattore di necrosi tumorale, IR = tasso di incidenza, HR = hazard ratio, IC = intervallo di confidenza, Inf = infinito I seguenti fattori predittivi dello sviluppo di infarto del miocardio (fatale e non fatale) sono stati individuati mediante un modello multivariato di Cox con selezione a ritroso: età ≥ 65 anni, sesso maschile, stato di fumatore presente o pregresso, anamnesi di diabete e anamnesi di coronaropatia (comprendente infarto miocardico, cardiopatia coronarica, angina pectoris stabile o procedure di coronaropatia) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tumori maligni Nei pazienti trattati con tofacitinib è stato osservato un aumento dei tumori maligni, escluso NMSC, in particolare cancro del polmone, linfoma e un aumento di NMSC rispetto all’inibitore del TNF. Tabella 10: Tasso di incidenza e hazard ratio per i tumori malignia Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Tofacitinib 10 mg due volte al giornob Tutte le dosi di tofacitinibc Inibitore del TNF (TNFi) Tumori maligni, escluso NMSC IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 1,13 (0,87-1,45) 1,13 (0,86-1,45) 1,13 (0,94-1,35) 0,77 (0,55-1,04) HR (IC 95%) vs TNFi 1,47 (1,00-2,18) 1,48 (1,00-2,19) 1,48 (1,04-2,09) Cancro del polmone IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,23 (0,12-0,40) 0,32 (0,18-0,51) 0,28 (0,19-0,39) 0,13 (0,05-0,26) HR (IC 95%) vs TNFi 1,84 (0,74-4,62) 2,50 (1,04-6,02) 2,17 (0,95-4,93) Linfoma IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,07 (0,02-0,18) 0,11 (0,04-0,24) 0,09 (0,04-0,17) 0,02 (0,00-0,10) HR (IC 95%) vs TNFi 3,99 (0,45-35,70) 6,24 (0,75-51,86) 5,09 (0,65-39,78) NMSC IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,61 (0,41-0,86) 0,69 (0,47-0,96) 0,64 (0,50-0,82) 0,32 (0,18-0,52) HR (IC 95%) vs TNFi 1,90 (1,04-3,47) 2,16 (1,19-3,92) 2,02 (1,17-3,50)

121 a Per i tumori maligni escluso NMSC, cancro del polmone e linfoma, sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o dopo la sua interruzione fino al termine dello studio. Per NMSC sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o entro 28 giorni dalla sua interruzione. b Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno comprende i dati dei pazienti che sono passati da tofacitinib 10 mg due volte al giorno a tofacitinib 5 mg due volte al giorno a seguito di una modifica dello studio. c Dati combinati con tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. Abbreviazioni: NMSC = cancro della cute non melanoma, TNF = fattore di necrosi tumorale, IR = tasso di incidenza, HR = hazard ratio, IC = intervallo di confidenza, PY = pazienti-anno I seguenti fattori predittivi per lo sviluppo di tumori maligni, escluso NMSC, sono stati identificati mediante un modello multivariato di Cox con selezione a ritroso: età ≥ 65 anni e stato di fumatore presente o passato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8), Mortalità Nei pazienti trattati con tofacitinib è stato osservato un aumento della mortalità rispetto ai pazienti trattati con inibitori del TNF. La mortalità è stata dovuta principalmente a eventi cardiovascolari, infezioni e tumori maligni. Tabella 11:Tasso di incidenza e hazard ratio per la mortalitàa Tofacitinib 5 mg due volte al giorno Tofacitinib 10 mg due volte al giornob Tutte le dosi di tofacitinibc Inibitore del TNF (TNFi) Mortalità (per tutte le cause) IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,50 (0,33-0,74) 0,80 (0,57-1,09) 0,65 (0,50-0,82) 0,34 (0,20-0,54) HR (IC 95%) vs TNFi 1,49 (0,81-2,74) 2,37 (1,34-4,18) 1,91 (1,12-3,27) Infezioni fatali IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,08 (0,02-0,20) 0,18 (0,08-0,35) 0,13 (0,07-0,22) 0,06 (0,01-0,17) HR (IC 95%) vs TNFi 1,30 (0,29-5,79) 3,10 (0,84-11,45) 2,17 (0,62-7,62) Eventi CV fatali IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,25 (0,13-0,43) 0,41 (0,25-0,63) 0,33 (0,23-0,46) 0,20 (0,10-0,36) HR (IC 95%) vs TNFi 1,26 (0,55-2,88) 2,05 (0,96-4,39) 1,65 (0,81-3,34) Tumori maligni fatali IR (IC 95%) per 100 pazienti-anno 0,10 (0,03-0,23) 0,00 (0,00-0,08) 0,05 (0,02-0,12) 0,02 (0,00-0,11) HR (IC 95%) vs TNFi 4,88 (0,57-41,74) 0 (0,00-Inf) 2,53 (0,30-21,64) a Sulla base di eventi verificatisi durante il trattamento o entro 28 giorni dalla sua interruzione. b Il gruppo di trattamento con tofacitinib 10 mg due volte al giorno comprende i dati dei pazienti che sono passati da tofacitinib 10 mg due volte al giorno a tofacitinib 5 mg due volte al giorno a seguito di una modifica dello studio. c Dati combinati tofacitinib 5 mg due volte al giorno e tofacitinib 10 mg due volte al giorno. Abbreviazioni: TNF = fattore di necrosi tumorale, IR = tasso di incidenza, HR = hazard ratio, IC = intervallo di confidenza, CV = cardiovascolare, Inf = infinito

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il profilo PK di tofacitinib è caratterizzato da un rapido assorbimento (le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte entro 0,5-1 ora), una rapida eliminazione (emivita di ~3 ore) e aumenti proporzionali alla dose nell’esposizione sistemica. Le concentrazioni allo steady state sono raggiunte in 24-48 ore con accumulo trascurabile dopo la somministrazione due volte al giorno. Assorbimento e distribuzione Tofacitinib è ben assorbito con una biodisponibilità orale del 74%.La co-somministrazione di tofacitinib con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha provocato variazioni dell’AUC, mentre la Cmax è stata ridotta del 32%. Negli studi clinici, tofacitinib è stato somministrato senza tener conto dei pasti.

Dopo la somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione è di 87 litri. Circa il 40% di tofacitinib in circolo è legato alle proteine plasmatiche. Tofacitinib si lega prevalentemente all’albumina e non sembra legarsi all’a1-glicoproteina acida. Tofacitinib si distribuisce equamente tra globuli rossi e plasma. Biotrasformazione ed eliminazione I meccanismi di clearance di tofacitinib sono circa il 70% metabolismo epatico e il 30% escrezione renale del farmaco originario. Il metabolismo di tofacitinib è mediato principalmente da CYP3A4 e, in misura minore, da CYP2C19. In uno studio umano con farmaco radiomarcato, oltre il 65% della radioattività circolante totale è stato rappresentato dal principio attivo immodificato, con il restante 35% attribuito a 8 metaboliti, ciascuno pari a meno dell’8% della radioattività totale. Tutti i metaboliti sono stati osservati in specie animali e si prevede possano indurre un’inibizione di JAK1/3 minore di 10 volte rispetto a tofacitinib. Non è stata rilevata alcuna evidenza di conversione stereochimica nei campioni umani. L’attività farmacologica di tofacitinib è attribuita alla molecola di partenza. In vitro, tofacitinib è un substrato per MDR1 ma non per la proteina di resistenza al cancro del seno (BCRP), OATP1B1/1B3 o OCT1/2. Compromissione renale I soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) e severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) hanno un’AUC superiore rispettivamente del 37%, 43% e 123% , in confronto ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2). Nei soggetti con malattia renale all’ultimo stadio (ESRD), il contributo della dialisi sulla clearance totale di tofacitinib è stato relativamente basso. A seguito di una singola dose di 10 mg, l’AUC media in soggetti con ESRD sulla base delle concentrazioni misurate in un giorno di non dialisi è stata di circa il 40% (intervallo di confidenza al 90%: 1,5-95%) superiore rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato in pazienti con valori di clearance della creatinina al basale (stimati dall’equazione di Cockcroft-Gault) inferiori a 40 mL/min (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica I soggetti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) e moderata (Child Pugh B) hanno mostrato un’AUC più elevata rispettivamente del 3% e del 65%, paragonata ai soggetti con funzionalità epatica normale. Negli studi clinici, tofacitinib non è stato valutato nei soggetti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4), o in pazienti positivi allo screening per l’epatite B o C. Interazioni Tofacitinib non è un inibitore né un induttore dei CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) e non è un inibitore delle UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7). Inoltre, tofacitinib non è un inibitore di MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 o MRP a concentrazioni clinicamente significative.

Farmacocinetica nei pazienti pediatrici con artrite idiopatica giovanile L’analisi farmacocinetica della popolazione sulla base dei risultati sia di tofacitinib 5 mg compresse rivestite con film due volte al giorno sia di tofacitinib soluzione orale equivalente in base al peso due volte al giorno indicava che la clearance e il volume di distribuzione di tofacitinib diminuivano entrambi con la riduzione del peso corporeo nei pazienti con JIA. I dati disponibili indicavano che non vi erano differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione a tofacitinib (AUC), in base a età, etnia, sesso, tipo di paziente o severità della malattia al basale. La variabilità tra soggetti (coefficiente di variazione %) in (AUC) era stimata in circa il 24%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In studi non clinici sono stati osservati effetti sul sistema immunitario ed ematopoietico che sono stati attribuiti alle proprietà farmacologiche (inibizione JAK) di tofacitinib. Gli effetti secondari dovuti all’immunosoppressione, come infezioni batteriche, virali e linfoma, sono stati osservati a dosi clinicamente rilevanti. È stato osservato linfoma in 3 scimmie adulte su 8, a 6 o 3 volte il livello di esposizione clinica a tofacitinib (AUC non legata nell’uomo a una dose di 5 mg o 10 mg due volte al giorno), e in 0 scimmie giovani su 14, a 5 o 2,5 volte il livello di esposizione clinica di 5 mg o 10 mg due volte al giorno. L’esposizione nelle scimmie al livello in cui non sono stati osservati effetti avversi (NOAEL) per i linfomi è stato circa 1 o 0,5 volte il livello di esposizione clinica di 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Altri risultati a dosi superiori alle esposizioni nell’uomo includevano effetti sui sistemi epatici e gastrointestinali. Tofacitinib non è mutageno o genotossico, in base ai risultati di una serie di test in vitro e in vivo per mutazioni genetiche e aberrazioni cromosomiche. Il potenziale cancerogeno di tofacitinib è stato valutato in studi della durata di 6 mesi sulla cancerogenicità di topi transgenici rasH2, e di 2 anni sulla cancerogenicità dei ratti. Tofacitinib non è risultato cancerogeno nei topi ad esposizioni fino a 38 o 19 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Nei ratti sono stati osservati tumori benigni a cellule interstiziali del testicolo (Leydig); i tumori benigni a cellule di Leydig nei ratti non sono associati a un rischio di tumori a cellule di Leydig negli esseri umani. Sono stati osservati ibernomi (tumore maligno del tessuto adiposo bruno) nei ratti femmine ad esposizioni maggiori o uguali a 83 o 41 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Timomi benigni sono stati osservati nei ratti femmine a 187 o 94 volte il livello di esposizione clinica a 5 mg o 10 mg due volte al giorno. Tofacitinib ha dimostrato di essere teratogeno in ratti e conigli e di avere effetti nei ratti su fertilità femminile (diminuzione delle percentuali di gravidanza, diminuzione del numero di corpi lutei, siti di impianto e feti vitali, e aumento del riassorbimento precoce), parto e sviluppo peri/post-natale. Tofacitinib non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, sulla motilità degli spermatozoi o sulla concentrazione degli spermatozoi. Tofacitinib è stato escreto nel latte materno dei ratti in allattamento a concentrazioni circa 2 volte superiori a quelle nel siero, da 1 a 8 ore dopo la dose. In studi condotti su ratti e scimmie giovani, non sono stati rilevati effetti correlati a tofacitinib sullo sviluppo osseo nei maschi o nelle femmine, a esposizioni simili a quelle raggiunte nell’uomo alle dosi approvate. Non sono stati osservati risultati correlati a tofacitinib negli studi su animali giovani che indichino una maggiore sensibilità delle popolazioni pediatriche rispetto agli adulti. Nello studio sulla fertilità del ratto giovane, non è stata osservata alcuna evidenza di tossicità per lo sviluppo, nessun effetto sulla maturazione sessuale e nessuna evidenza di tossicità riproduttiva (accoppiamento e fertilità) dopo la maturità sessuale. In studi di 1 mese su ratti giovani e di 39 settimane su scimmie giovani sono stati osservati effetti correlati a tofacitinib sui parametri immunitari ed ematologici coerenti con l’inibizione di JAK1/3 e JAK2. Questi effetti erano reversibili e coerenti con quelli osservati anche negli animali adulti a esposizioni simili.

124

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Aroma d’uva [contenente glicole propilenico (E1520), glicerina (E422) e aromi naturali] Acido cloridrico Acido lattico (E270) Acqua purificata Sodio benzoato (E211) Sucralosio (E955) Xilitolo (E967)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Periodo di validità dopo la prima apertura Eliminare dopo 60 giorni dalla prima apertura.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nel flacone e nella confezione originali per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in HDPE di colore bianco da 250 mL contenenti 240 mL di soluzione orale con chiusura in polipropilene a prova di bambino con rivestimento in PP con sigillo a induzione di calore in foglio di alluminio e una siringa dosatrice per somministrazione orale da 5 mL con graduazioni da 3,2 mL, 4 mL e 5 mL. Il sistema di chiusura del contenitore è inoltre dotato di un adattatore per flacone a pressione (PIBA) in polietilene a bassa densità (LDPE). Dimensione della confezione: ciascuna confezione contiene un flacone, un adattatore per flacone a pressione e una siringa dosatrice per somministrazione orale.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgi

125

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 marzo 2017 Data del rinnovo dell’autorizzazione: 4 marzo 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Germania Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgio Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).  Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Prima dell’effettiva commercializzazione di XELJANZ in ogni Stato Membro, il MAH concorda con l’autorità nazionale competente il contenuto e la forma del programma educazionale, compresi i mezzi di comunicazione, le modalità di distribuzione e ogni altro aspetto del programma. Il titolar

128 dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve garantire che, in ogni Stato Membro in cui è commercializzato XELJANZ, a tutti gli operatori sanitari che intendono prescrivere XELJANZ sia stato fornito del materiale educazionale. L'obiettivo principale del programma è di aumentare la consapevolezza dei rischi del medicinale, in particolare per quanto riguarda infezioni gravi, tromboembolismo venoso (trombosi venosa profonda [TVP] ed embolia polmonare [EP]) rischio cardiovascolare (escluso infarto miocardico [IM]), IM, herpes zoster, tubercolosi (TB) e altre infezioni opportunistiche, tumore maligno (inclusi linfoma e cancro del polmone), perforazioni gastrointestinali, malattia polmonare interstiziale e alterazioni degli esami di laboratorio. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve garantire che in ogni Stato Membro in cui è commercializzato XELJANZ, tutti gli operatori sanitari e pazienti/ persone che prestano assistenza (caregivers) che potranno prescrivere o utilizzare XELJANZ abbiano accesso/siano forniti del materiale educazionale seguente:  Materiale educazionale per i medici  Kit informativo per il paziente  Il materiale educazionale per i medici deve contenere: o Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto o Guida per gli operatori sanitari o Checklist del medico prescrittore o Scheda d’allerta per il paziente o Un riferimento al sito web con il materiale educazionale e la Scheda d’allerta per il paziente  La guida per gli operatori sanitari deve contenere i seguenti elementi chiave: o Informazioni relative alle questioni di sicurezza generalmente contenute nelle misure aggiuntive di minimizzazione del rischio (aRMM) (per es. la severità, la gravità, la frequenza, il tempo di comparsa dell’effetto, la reversibilità dell’evento avverso, ove applicabile) o Dettagli sulla popolazione a più alto rischio di esposizione per i problemi di sicurezza descritti nelle aRMM (per es. controindicazioni, fattori di rischio, aumento del rischio di interazioni con determinati medicinali) o Dettagli delle popolazioni a rischio più elevato di TEV, rischio cardiovascolare incluso infarto miocardico e tumori maligni (inclusi linfoma e cancro ai polmoni) o Dettagli sull'uso di XELJANZ in pazienti di età pari o superiore a 65 anni, comprese le informazioni sui rischi specifici in questa popolazione (ad es. infezioni gravi, infarto miocardico, tumori maligni, mortalità per tutte le cause) e dettagli su come ridurre al minimo i rischi di tofacitinib in pazienti di età pari o superiore a 65 anni nella pratica clinica, vale a dire, la raccomandazione che tofacitinib deve essere usato nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate o Dettagli su come ridurre al minimo i problemi di sicurezza affrontati dall'aRMM attraverso il monitoraggio ed una gestione appropriata (ovvero, chi può ricevere il medicinale, cosa fare, cosa non fare e chi è più probabile che sia interessato in base a diversi scenari, ad esempio quando limitare o interrompere la prescrizione/ingestione, come somministrare il medicinale, quando aumentare/diminuire il dosaggio in base a misurazioni di laboratorio, segni e sintomi) o Dettagli su come ridurre al minimo i rischi di TEV, rischio cardiovascolare compreso infarto miocardico e tumori maligni (compresi linfoma, cancro del polmone e NMSC) nella pratica clinica, ovvero:

129 - TEV: Tofacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con noti fattori di rischio di TEV. - MACE e IM: nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei pazienti fumatori o che sono stati fumatori per lungo tempo e nei pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio cardiovascolare, tofacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate - Tumori maligni: nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei pazienti fumatori o che sono stati fumatori per lungo tempo e nei pazienti con altri fattori di rischio di tumore maligno (ad esempio, tumore maligno in corso o pregressa anamnesi di tumore maligno escluso il cancro della cute non-melanoma trattato con successo), tofacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate - Posologia del trattamento di mantenimento della CU: tofacitinib 10 mg due volte al giorno non è raccomandato per il trattamento di mantenimento in pazienti con CU che presentano fattori di rischio noti di TEV, MACE e tumori maligni a meno che non esista un trattamento alternativo adeguato o Messaggio chiave da trasmettere nella comunicazione ai pazienti o Istruzioni su come gestire i possibili eventi avversi o Informazioni relative ai registri BSRBR, ARTIS RABBIT, BIODABASER, sulla CU, sull’artrite idiopatica giovanile poliarticolare (pJIA) e sull’artrite psoriasica giovanile, oltre all’importanza di contribuire ai registri stessi o Ciclo di vaccinazione da completare prima del trattamento poiché si raccomanda di non somministrare vaccini vivi in concomitanza con tofacitinib  La lista per i medici prescrittori deve contenere i seguenti messaggi chiave: o Elenco degli esami da effettuare durante lo screening iniziale e il mantenimento del paziente o Il ciclo di vaccinazione da completare prima del trattamento o Un riferimento specifico al fatto che il paziente è stato informato e comprende che tofacitinib è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento e che le donne in età fertile devono utilizzare un metodo anticoncezionale efficace durante il trattamento con tofacitinib e per almeno 4 settimane dopo l’ultima dose o Il rapporto rischi/benefici di tofacitinib deve essere discusso con il paziente e ai pazienti deve essere consegnata e illustrata la Scheda d’allerta o Comorbilità rilevanti per le quali si consiglia cautela nella somministrazione di XELJANZ e condizioni per cui XELJANZ non deve essere somministrato o Linee guida per ridurre al minimo il rischio di eventi cardiovascolari inclusi IM e tumori maligni (inclusi linfoma, cancro del polmone e NMSC), ovvero: - MACE e IM: nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, nei pazienti fumatori o che sono stati fumatori per lungo tempo e nei pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare aterosclerotica o con altri fattori di rischio cardiovascolare, tofacitinib deve essere utilizzato solo se non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate - Tumori maligni: nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei pazienti fumatori o che sono stati fumatori per lungo tempo e nei pazienti con altri fattori di rischio di tumore maligno (ad esempio, tumore maligno in corso o pregressa anamnesi di tumore maligno escluso il cancro della cute non-melanoma trattato con successo), tofacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate o Indicazione che nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni tofacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguat

130 o Elenco dei medicinali concomitanti che non sono compatibili con il trattamento con XELJANZ o Necessità di discutere con i pazienti dei rischi associati all’uso di XELJANZ, in particolare per quanto riguarda mortalità per tutte le cause, infezioni, tromboembolismo venoso (trombosi venosa profonda [TVP] ed embolia polmonare [EP]), rischio cardiovascolare (escluso IM), IM, herpes zoster, tubercolosi (TB) e altre infezioni opportunistiche, tumore maligno (inclusi linfoma e cancro del polmone), perforazioni gastrointestinali, malattia polmonare interstiziale e alterazioni degli esami di laboratorio o Necessità di monitorare eventuali segni e sintomi e alterazioni degli esami di laboratorio, per l'identificazione precoce dei rischi sopra menzionati  La Scheda d’allerta per il paziente deve contenere i seguenti messaggi chiave: o Un messaggio di avvertimento riguarda il fatto che il paziente è in trattamento con XELJANZ, per gli operatori sanitari che possono trovarsi a trattare il paziente in qualsiasi momento, anche in condizioni di emergenza o Che il trattamento con XELJANZ può aumentare il rischio di infezioni, tumori maligni (inclusi cancro del polmone e linfoma) e di tumore cutaneo non-melanoma o Che i pazienti devono informare gli operatori sanitari se hanno in programma di sottoporsi a una qualsiasi vaccinazione o di intraprendere una gravidanza o Segni o sintomi per i seguenti problemi di sicurezza e/o quando portarli all'attenzione di un operatore sanitario: infezioni, tromboembolismo venoso (trombosi venosa profonda [TVP] ed embolia polmonare [EP]), infarto miocardico (IM), riattivazione di herpes zoster, tumori maligni (inclusi cancro del polmone e linfoma) tumore cutaneo nonmelanoma, aumento delle transaminasi per danno epatico farmaco-indotto, perforazioni gastrointestinali, malattia polmonare interstiziale, aumento dell’immunosoppressione quando usato in associazione con farmaci biologici e immunosoppressori, compresi agenti che riducono i linfociti B, rischio maggiore di reazioni avverse quando XELJANZ è somministrato in associazione a MTX, effetti sulla gravidanza e sul feto, utilizzo durante l’allattamento al seno, effetti sull’efficacia delle vaccinazioni e utilizzo di vaccini vivi/attenuati Contatti del medico prescrittore  La banca dati sul sito web deve contenere: o Il materiale educazionale in formato digitale o La scheda d’allerta per il paziente in formato digitale  Il kit informativo per il paziente deve contenere: o Il foglio illustrativo per il paziente o La scheda d’allerta per il paziente o Istruzioni per l’us