XOFLUZA

1. Denominazione del medicinale

Xofluza 20 mg compresse rivestite con film Xofluza 40 mg compresse rivestite con film Xofluza 80 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Xofluza 20 mg Ogni compressa contiene 20 mg di baloxavir marboxil. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa contiene 77,9 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Xofluza 40 mg Ogni compressa contiene 40 mg di baloxavir marboxil. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa contiene 155,8 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Xofluza 80 mg Ogni compressa contiene 80 mg di baloxavir marboxil. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa contiene 311,6 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Xofluza 20 mg Compressa Compresse di colore da bianco a giallo chiaro, di forma oblunga, rivestite con film, di circa 8,6 mm di lunghezza e con impresso “ 772” su un lato e “20” sull’altro. Xofluza 40 mg Compressa Compresse di colore da bianco a giallo chiaro, di forma oblunga, rivestite con film, di circa 11,1 mm di lunghezza e con impresso “BXM40” su un lato.

Xofluza 80 mg Compressa Compresse di colore da bianco a giallo chiaro, di forma oblunga, rivestite con film, di circa 16,1 mm di lunghezza e con impresso “BXM80” su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’influenza Xofluza è indicato per il trattamento dell’influenza non complicata in pazienti di età pari o superiore a 3 settimane. Profilassi dell’influenza post-esposizione Xofluza è indicato per la profilassi dell’influenza post-esposizione in pazienti di età pari o superiore a 3 settimane. Xofluza deve essere usato in accordo alle raccomandazioni ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Trattamento dell’influenza Una singola dose di baloxavir marboxil deve essere assunta il prima possibile entro 48 ore dall’insorgenza dei sintomi. Profilassi dell’influenza post-esposizione Una singola dose di baloxavir marboxil deve essere assunta il prima possibile entro 48 ore dopo essere entrati in stretto contatto con un soggetto con influenza nota o sospetta (vedere paragrafo 5.1). Adulti, adolescenti, bambini e prima infanzia (di età ≥ 3 settimane) La dose orale singola raccomandata di baloxavir marboxil è determinata in funzione del peso corporeo (vedere tabella 1). Adulti, adolescenti e bambini che non sono in grado di, o hanno difficoltà a deglutire compresse, o coloro che richiedono la somministrazione enterale possono, invece, ricevere il trattamento con Xofluza granulato per sospensione orale. Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di Xofluza granulato per sospensione orale.

Tabella 1. Dosaggio di baloxavir marboxil in funzione del peso corporeo del paziente (≥3 settimane di età) Peso corporeo del paziente Dose orale raccomandata < 20 kg Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di Xofluza granulato per sospensione orale. Da ≥ 20 kg a < 80 kg Dose singola da 40 mg sotto forma di 1 compressa da 40 mg OPPURE di 2 compresse da 20 mg ≥ 80 kg Dose singola da 80 mg sotto forma di 1 compressa da 80 mg OPPURE di 2 compresse da 40 mg Non sono disponibili dati clinici sull’uso di dosi ripetute di baloxavir marboxil per il trattamento dell’influenza non complicata o per la profilassi post-esposizione in una qualsiasi stagione influenzale. Popolazioni particolari Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A o B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. La sicurezza e l’efficacia di baloxavir marboxil non sono state stabilite nei pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di baloxavir marboxil in neonati pretermine e nei bambini di età < 3 settimane non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse devono essere assunte con acqua. Xofluza può essere assunto in corrispondenza o lontano dai pasti (vedere paragrafo 5.2). Xofluza non deve essere assunto con prodotti che contengono cationi polivalenti come i lassativi, antiacidi o integratori orali contenenti ferro, zinco, selenio, calcio o magnesio (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Intolleranza al lattosio Xofluza contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su baloxavir marboxil o sul suo metabolita attivo baloxavir I prodotti contenenti cationi polivalenti possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di baloxavir. Xofluza non deve essere assunto con prodotti che contengono cationi polivalenti come i lassativi, gli antiacidi o gli integratori orali contenenti ferro, zinco, selenio, calcio o magnesio. Risposta immunitaria al virus dell’influenza Non sono stati condotti studi di interazione con vaccini antinfluenzali e baloxavir marboxil. Negli studi sull’influenza acquisita naturalmente, il trattamento con Xofluza non ha compromesso la risposta anticorpale umorale all’infezione da influenza. Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo sugli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di baloxavir marboxil in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare di usare Xofluza durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se baloxavir marboxil o baloxavir siano escreti nel latte materno. Baloxavir marboxil e i suoi metaboliti sono secreti nel latte dei ratti in allattamento. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con Xofluza tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità Negli studi sugli animali condotti con baloxavir marboxil non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Xofluza non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Nel contesto post-marketing sono state osservate reazioni di ipersensibilità, comprese segnalazioni di anafilassi/reazioni anafilattiche e forme meno severe di reazioni di ipersensibilità, tra cui orticaria e angioedema. Di queste reazioni avverse, solo l’orticaria è stata osservata negli studi clinici con una categoria di frequenza stimata “non comune”. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state identificate nell’esperienza post-marketing con baloxavir marboxil (Tabella 2) in base a segnalazioni spontanee di casi e casi osservati nei programmi di studi non interventistici. Le reazioni avverse al farmaco sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). La categoria di frequenza stimata corrispondente a ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 2. Reazioni avverse al farmaco identificate nell’esperienza post-marketing in adulti, adolescenti e pazienti pediatrici Classificazione per sistemi e organi (SOC) Reazione avversa (termine preferito (PT), MedDRA) Frequenza Disturbi del sistema immunitario Anafilassia Non nota Reazioni anafilattichea Non nota Ipersensibilitàa Non nota Patologie gastrointestinali Diarreab Comune Vomitob Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticariab Non comune Angioedemaa Non nota a Non riportato negli studi clinici. b Il calcolo della frequenza si basa su studi clinici completati. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di baloxavir marboxil nei pazienti pediatrici (da 3 settimane a < 12 anni) è stato determinato grazie ai dati raccolti dagli studi di trattamento e di profilassi post-esposizione. La tabella 3 presenta le reazioni avverse al farmaco identificate dall’esperienza su studi clinici. La reazione anafilattica, l'anafilassi, l'orticaria e l'angioedema (tumefazione del viso, delle palpebre e delle labbra) sono stati riportati post-marketing nella popolazione pediatrica (vedere tabella 2).

Tabella 3. Reazioni avverse nei bambini emerse dagli studi clinici Classificazione per sistemi e organi (SOC) Reazioni avverse (termine preferito (PT), MedDRA) Frequenza Patologie gastrointestinali Diarrea Comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Comune Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Nelle sperimentazioni cliniche e durante l’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio con baloxavir marboxil, nella maggior parte dei quali non sono state riferite reazioni avverse. I dati non sono sufficienti per stabilire i sintomi prevedibili a seguito di sovradosaggio. Gestione Non esiste alcun antidoto specifico noto per Xofluza. In caso di sovradosaggio, devono essere istituite cure mediche standard di supporto in base ai segni e ai sintomi del paziente. Considerato l’alto legame alle proteine sieriche, è improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di baloxavir.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, altri antivirali. Codice ATC: J05AX25. Meccanismo d’azione Baloxavir marboxil è un profarmaco che viene convertito per idrolisi in baloxavir, la forma attiva che esercita l’attività antinfluenzale. Baloxavir agisce sull’endonucleasi cap-dipendente (CEN), un enzima specifico dei virus dell’influenza nella subunità PA (proteina acida della polimerasi) del complesso della RNA polimerasi virale. In questo modo viene inibita la trascrizione dei genomi dei virus influenzali, con conseguente inibizione della replicazione virale. Attività in vitro In un saggio di inibizione enzimatica, la concentrazione inibente al 50% (IC50) di baloxavir era compresa tra 1,4 e 3,1 nmol/L per i virus dell’influenza A e tra 4,5 e 8,9 nmol/L per i virus dell’influenza B. In una coltura di cellule di rene canino Madin Darby (MDCK), i valori mediani di concentrazione efficace al 50% (EC50) di baloxavir si sono attestati a 0,73 nmol/L (n = 31; range: 0,20-1,85 nmol/L) per i ceppi di sottotipo A/H1N1, a 0,83 nmol/L (n = 33; range: 0,35-2,63 nmol/L) per i ceppi di sottotipo A/H3N2 e a 5,97 nmol/L (n = 30; range: 2,67-14,23 nmol/L) per i ceppi di tipo B.

In un saggio di riduzione del titolo virale su cellule MDCK, i valori di concentrazione efficace al 90% (EC90) di baloxavir erano compresi tra 0,46 e 0,98 nmol/L per i virus di sottotipo A/H1N1 e A/H3N2, tra 0,80 e 3,16 nmol/L per i virus aviari di sottotipo A/H5N1 e A/H7N9 e tra 2,21 e 6,48 nmol/L per i virus di tipo B. Resistenza I virus con mutazioni PA/I38T/F/M/N/S o mutazione PA/T20K selezionate in vitro o negli studi clinici evidenziano una minore sensibilità a baloxavir. Le mutazioni PA/I38T/F/M/N/S hanno determinato un aumento dei valori EC50 che vanno da 11 a 57 volte per i virus dell’influenza A e da 2 a 8 volte per i virus dell’influenza B. La mutazione PA/T20K ha portato ad un aumento di 7 volte del valore EC50 per il virus dell'influenza B. Nei quattro studi di fase III sul trattamento dell’influenza non complicata (vedere di seguito) non è stata rilevata alcuna resistenza a baloxavir negli isolati al basale. In due studi relativi ad adulti ed adolescenti, sono state rilevate mutazioni PA/I38T//M/N emerse durante il trattamento in 36/370 (9,7%) e in 15/290 (5,2%) pazienti trattati con baloxavir marboxil. Diversamente, nei pazienti trattati con il placebo non sono state identificate mutazioni di questo tipo. Nello studio di fase III su pazienti pediatrici di età da 1 a < 12 anni (Ministone-2 (CP40563)), sono state identificate mutazioni PA/I38T/M/S in corso di trattamento in 11 su 57 (19,3%) soggetti affetti da influenza trattati con baloxavir marboxil. Nello studio di fase III su pazienti pediatrici di età < 1 anno (Ministone-1 (CP40559)), PA/I38T e PA/T20K sono stati rilevati in 2 su 13 (15,4%) soggetti con infezione da influenza trattati con baloxavir marboxil. Nello studio di fase III sulla profilassi post-esposizione (vedere di seguito) sono state riscontrate mutazioni PA/I38T/M in 10 soggetti trattati con baloxavir marboxil su 374 (2,7%). Nei soggetti trattati con il placebo non sono state rilevate sostituzioni PA/I38, fatta eccezione per 2 soggetti trattati con baloxavir marboxil come farmaco di salvataggio. Baloxavir è attivo in vitro contro virus dell’influenza considerati resistenti agli inibitori della neuraminidasi, compresi ceppi con le seguenti mutazioni: H274Y nel sottotipo A/H1N1, E119V e R292K nel sottotipo A/H3N2, R152K e D198E nel virus di tipo B, H274Y nel sottotipo A/H5N1 e R292K nel sottotipo A/H7N9. Sperimentazioni cliniche Trattamento dell’influenza non complicata Pazienti adulti ed adolescenti Lo studio CAPSTONE 1 (1601T0831) consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico condotto in Giappone e negli USA, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola compressa orale di baloxavir marboxil rispetto al placebo e a oseltamivir in pazienti adulti e adolescenti con influenza non complicata sani (di età ≥ 12 anni e ≤ 64 anni). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere baloxavir marboxil (i pazienti di peso corporeo compreso tra 40 e < 80 kg sono stati trattati con 40 mg, mentre i pazienti di peso corporeo ≥ 80 kg sono stati trattati con 80 mg), oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni (solo se di età ≥ 20 anni) o il placebo. La somministrazione è stata effettuata entro 48 ore dalla prima insorgenza dei sintomi. Nel complesso sono stati arruolati 1 436 pazienti (di cui 118 avevano un’età ≥ 12 anni e ≤ 17 anni) durante la stagione influenzale 2016-2017 nell’emisfero settentrionale. Il ceppo virale influenzale predominante nello studio era il sottotipo A/H3 (84,8-88,1%), seguito dal sottotipo B (8,3-9,0%) e dal sottotipo A/H1N1pdm (0,5-3,0%). L’endpoint primario di efficacia era il tempo di attenuazione de

9 sintomi (tosse, mal di gola, cefalea, congestione nasale, febbre o brividi, dolore muscolare o articolare e affaticamento) (TTAS). Baloxavir marboxil ha determinato una riduzione statisticamente significativa del TTAS rispetto al placebo (Tabella 4). Tabella 4. CAPSTONE 1: tempo di alleviamento dei sintomi (baloxavir marboxil versus placebo), popolazione ITTI* Tempo di alleviamento dei sintomi (mediana [ore]) Baloxavir marboxil (IC al 95%) N = 455 Placebo (IC al 95%) N = 230 Differenza tra baloxavir marboxil e il placebo (IC al 95% della differenza) Valore p 53,7 (49,5; 58,5) 80,2 (72,6; 87,1) -26,5 (-35,8; -17,8) < 0,0001 IC: intervallo di confidenza *ITTI: La Intention to treat infected population, consisteva in pazienti che avevano ricevuto il farmaco con confermata diagnosi di influenza. La conferma di infezione da influenza derivava dai risultati RT-PCR al giorno 1. Nel confronto tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nel TTAS (rispettivamente 53,5 h contro 53,8 h). Il TTAS mediano (IC al 95%) era di 49,3 (44,0; 53,1) e 82,1 (69,5; 92,9) ore per i pazienti che erano sintomatici da> 0 a ≤ 24 ore, e 66,2 (54,4; 74,7) e 79,4 (69,0; 91,1) ore per i pazienti che erano sintomatici da> 24 a ≤ 48 ore per baloxavir marboxil e placebo, rispettivamente. Il tempo mediano di risoluzione della febbre nei pazienti trattati con baloxavir marboxil è stato di 24,5 ore (IC al 95%: 22,6; 26,6), contro 42,0 ore (IC al 95%: 37,4; 44,6) nei pazienti trattati con il placebo. Non è stata notata alcuna differenza nella durata della febbre tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir. Lo studio Capstone 2 (1602T0832) consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola compressa orale di baloxavir marboxil rispetto al placebo e a oseltamivir in pazienti adulti e adolescenti (di età ≥ 12 anni) con influenza non complicata che avevano almeno un fattore ospite per la predisposizione allo sviluppo di complicazioni. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una singola dose orale di baloxavir marboxil (in base al peso corporeo come in Capstone 1), oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni o placebo. La somministrazione è stata effettuata entro 48 ore dalla prima insorgenza dei sintomi. Dei 2 184 pazienti totali, 59 avevano un’età compresa tra ≥ 12 e ≤ 17 anni, 446 tra ≥ 65 e ≤ 74 anni, 142 tra ≥ 75 e ≤ 84 anni e14 avevano ≥ 85 anni. I virus influenzali predominanti nello studio erano il sottotipo A/H3 (46,9-48,8%) e l’influenza B (38,3-43,5%). L’endpoint primario di efficacia era il tempo di miglioramento dei sintomi influenzali (tosse, mal di gola, cefalea, congestione nasale, febbre o brividi, dolore muscolare o articolare e stanchezza) (TTIS). Baloxavir marboxil ha determinato una riduzione statisticamente significativa del TTIS rispetto al placebo (Tabella 5).

Tabella 5. CAPSTONE 2: tempo di alleviamento dei sintomi influenzali (baloxavir marboxil versus placebo), popolazione ITTI Tempo di alleviamento dei sintomi influenzali (mediana [ore]) Baloxavir marboxil (IC al 95%) N = 385 Placebo (IC al 95%) N = 385 Differenza tra baloxavir marboxil e il placebo (IC al 95% della differenza) Valore p 73,2 (67,2; 85,1) 102,3 (92,7; 113,1) -29,1 (-42,8; -14,6) < 0,0001 Nel confronto tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nel TTIS (rispettivamente 73,2 h contro 81,0 h). Il TTIS mediano (IC al 95%) era di 68,6 (62,4; 78,8) e 99,1 (79,1; 112,6) ore per i pazienti che erano sintomatici da > 0 a ≤ 24 ore e 79,4 (67,9; 96,3) e 106,7 (92,7; 125,4) ore per i pazienti che erano sintomatici da > 24 a ≤ 48 ore, rispettivamente per baloxavir marboxil e placebo. Nei pazienti con infezione da virus di tipo A/H3, il TTIS mediano nel gruppo baloxavir marboxil era inferiore rispetto al gruppo placebo, ma non al gruppo oseltamivir (vedere Tabella 6). Nel sottogruppo di pazienti con infezione da virus di tipo B, il TTIS nel gruppo baloxavir era inferiore sia al gruppo placebo sia al gruppo oseltamivir (vedere Tabella 6). Tabella 6. Tempo di alleviamento dei sintomi in funzione del sottotipo virale influenzale, popolazione ITTI Tempo di alleviamento dei sintomi (ore) Mediana [IC al 95%] Virus Baloxavir marboxil Placebo Oseltamivir A/H3 75,4 [62,4; 91,6] N = 180 100,4 [88,4; 113,4] N = 185 68,2 [53,9; 81,0] N = 190 B 74,6 [67,4; 90,2] N = 166 100,6 [82,8; 115,8] N = 167 101,6 [90,5; 114,9] N = 148 Il tempo mediano di risoluzione della febbre è stato di 30,8 ore (IC al 95%: 28,2; 35,4) nel gruppo baloxavir marboxil, contro 50,7 ore (IC al 95%: 44,6; 58,8) nel gruppo placebo. Non è stata osservata alcuna differenza evidente tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir. L’incidenza globale di complicanze correlate all’influenza (decesso, ricovero in ospedale, sinusite, otite media, bronchite e/o polmonite) si è attestata al 2,8% (11/388 pazienti) nel gruppo baloxavir marboxil, contro il 10,4% (40/386 pazienti) nel gruppo placebo. L’incidenza globale inferiore di complicanze correlate all’influenza nel gruppo baloxavir marboxil rispetto al gruppo placebo è principalmente imputabile alla minore incidenza di bronchite (rispettivamente 1,8% contro 6,0%) e sinusite (rispettivamente 0,3% contro 2,1%). Pazienti pediatrici (1 < 12 anni) Lo studio Ministone-2 (CP40563) consisteva in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, attivo-controllato, volto a valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di un

11 dose singola di granulato per la sospensione orale di baloxavir marboxil rispetto all'oseltamivir in pazienti pediatrici sani (da 1 a < 12 anni) con sintomi simil influenzali. Un totale di 173 pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 per ricevere una dose singola orale di baloxavir marboxil calcolata sul peso corporeo (2 mg/ kg per i pazienti di peso < 20 kg o 40 mg per i pazienti di peso 20 kg) o oseltamivir (dose basata sul peso corporeo) per 5 giorni. I pazienti potevano ricevere paracetamolo secondo necessità. Sono stati inclusi nello studio pazienti con fattori dell’ospite predisponenti allo sviluppo di complicazioni (14 % (25/173)). Il ceppo predominante del virus influenzale in questo studio era il sottotipo A/H3. L'obiettivo primario era confrontare la sicurezza di una singola dose di baloxavir marboxil con 5 giorni di oseltamivir somministrati due volte al giorno. L’ obiettivo secondario era confrontare l'efficacia di baloxavir marboxil con oseltamivir sulla base degli endpoint di efficacia compreso il tempo di alleviamento dei segni e dei sintomi di influenza (tosse e sintomi nasali, tempo intercorso per ritornare allo stato di salute ed attività e durata della febbre). Il tempo necessario per alleviare i segni e i sintomi dell'influenza è risultato sovrapponibile tra il gruppo trattato con baloxavir marboxil (mediana di 138,1 ore [IC al 95 %: 116,6; 163,2]) e il gruppo trattato con oseltamivir (mediana di 150 ore [IC al 95 %: 115,0; 165,7]) vedere tabella 7. Tabella 7. Tempo necessario per alleviare i sintomi e segni influenzali, popolazione ITTI Tempo necessario per alleviare i sintomi (Mediana [ore]) Baloxavir marboxil (IC al 95 %) N=80 Oseltamivir (IC al 95 %) N=43 138,1 (116,6; 163,2) 150,0 (115,0; 165,7) La durata media della febbre era comparabile tra il gruppo trattato con baloxavir marboxil (41,2 ore [IC al 95%: 24,5; 45,7]) e il gruppo trattato con oseltamivir (46,8 ore [IC al 95%: 30,0; 53,5]). L'incidenza complessiva di complicanze legate all'influenza (morte, ospedalizzazione, polmonite, bronchite, sinusite, otite media, encefalite/encefalopatia, convulsioni febbrili, miosite) è stata del 7,4% (6/81 pazienti) nel gruppo trattato con baloxavir marboxil e del 7% (3/43 pazienti) nel gruppo trattato con oseltamivir. L'incidenza di otite media era 3,7% (3/81 pazienti) nel gruppo trattato con marboxil di baloxavir e 4,7% (2/43 pazienti) nel gruppo trattato con oseltamivir. La sinusite, la polmonite e la bronchite si sono presentate in un solo paziente nel gruppo trattato con baloxavir marboxil e gli attacchi febbrili si sono presentati in un solo paziente nel gruppo trattato con oseltamivir. Pazienti pediatrici (di età < 1 anno) Ministone-1 (CP40559) era uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, volto a valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia di una singola dose orale di baloxavir marboxil in pazienti pediatrici (di età < 1 anno) con sintomi simil-influenzali. Il paziente più giovane reclutato aveva 3 settimane di età. L'estrapolazione dell'efficacia alla fascia d’età < 1 anno è stata basata sul confronto dell'esposizione con quella rilevata in adulti e bambini più grandi. Un totale di 48 pazienti ha ricevuto una singola dose orale di baloxavir marboxil in base al peso corporeo e all'età (2 mg/kg per i pazienti ≥ 3 mesi (N=39), 1 mg/kg per i pazienti ≥ 4 settimane e < 3 mesi (N=8) e 1 mg/kg per i pazienti < 4 settimane (N=1)). Il ceppo predominante del virus influenzale in questo studio era il sottotipo A/H3. L'obiettivo primario era valutare la sicurezza e la farmacocinetica di una singola dose orale di baloxavir marboxil. Un obiettivo secondario era quello di valutare l'efficacia di baloxavir marboxil in base agli endpoint di efficacia, tra cui il tempo di attenuazione dei segni e sintomi dell'influenza (tosse e sintomi nasali, tempo di ritorno alla normale salute e attività e durata della febbre). Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza.

Profilassi dell’influenza post-esposizione Lo studio Blockstone (1719T0834) consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico condotto su 749 soggetti in Giappone, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola compressa per uso orale o dose singola di granulato di baloxavir marboxil rispetto al placebo per la profilassi dell’influenza post-esposizione. I soggetti erano contatti appartenenti allo stesso nucleo familiare di pazienti zero che avevano contratto l’influenza. C’erano 607 soggetti di età pari o superiore a 12 anni e 142 di età 1 <12 anni, che hanno ricevuto una dose di baloxavir marboxil in funzione del peso corporeo (come negli studi di trattamento) o il placebo. La maggior parte dei soggetti (73,0%) è stata arruolata entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi nel gruppo di pazienti zero. I ceppi virali influenzali predominanti nei pazienti zero erano il sottotipo A/H3 (48,6%) e il sottotipo A/H1N1pdm (47,5%), seguiti dall’influenza B (0,7%). L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di membri del nucleo familiare che avevano contratto il virus dell’influenza e presentavano febbre e almeno uno dei sintomi respiratori nel periodo compreso tra il Giorno 1 e il Giorno 10. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa della percentuale di soggetti con influenza clinica confermata dal laboratorio dal 13,6% nel gruppo placebo all’1,9% nel gruppo baloxavir marboxil (Tabella 8). Tabella 8. Percentuale di soggetti con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (baloxavir versus placebo) Percentuale di soggetti con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%); popolazione intent-to-treat modificata mITT* Baloxavir marboxil (IC al 95%) Placebo (IC al 95%) Rischio relativo aggiustato (IC al 95%) Valore p N = 374 1,9 (0,8; 3,8) N = 375 13,6 (10,3; 17,5) 0,14 (0,06; 0,30) < 0,0001 Percentuale di soggetti di età ≥ 12 anni con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%) N = 303 1,3 (0,4; 3,3) N = 304 13,2 (9,6; 17,5) 0,10 (0,04; 028) < 0,0001 Percentuale di soggetti di età compresa tra 1 e 12 anni con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%) N = 71 4,2 (0,9; 11,9) N = 71 15.5 (8; 26) 0.27 (0,08; 0,90) 0,0339 *mITT: modified intention-to-treat. La popolazione mITT includeva tutti i soggetti randomizzati che ricevevano il farmaco ed avevano dati di efficacia post-baseline disponibili tra i membri della famiglia di pazienti affetti da influenza. La popolazione mITT è stata analizzata con studio randomizzato.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale, baloxavir marboxil viene in gran parte convertito nel suo metabolita attivo baloxavir. La concentrazione plasmatica di baloxavir marboxil risulta molto bassa o inferiore al limite di quantificazione (< 0,100 ng/mL).

I parametri farmacocinetici (PK) di baloxavir sono stati caratterizzati in soggetti adulti sani e in pazienti con sintomi simil-influenzali. La PK di baloxavir è stata meglio descritta da un modello PK di popolazione con un modello di disposizione a due compartimenti con processi di assorbimento ed eliminazione di primo ordine, compreso un modello Emax sigmoideo per quantificare la maturazione della clearance con l'età nei bambini. Il peso corporeo e l’etnia sono risultati avere un effetto significativo sulla PK. Negli adulti dopo una singola somministrazione di baloxavir marboxil alle dosi terapeutiche, la AUC0inf media stimata di baloxavir è stata di 9 580 e 4 750 ng.hr/mL mentre la Cmax media stimata è stata di 95,2 e 62,4 ng/mL nelle popolazioni asiatiche e non asiatiche, rispettivamente. Dopo una singola somministrazione orale di 80 mg di baloxavir marboxil, il tempo di raggiungimento della massima concentrazione plasmatica (Tmax) è stato di circa 4 ore a digiuno. La biodisponibilità assoluta di baloxavir dopo la somministrazione orale di baloxavir marboxil non è stata stabilita. Effetti del cibo In uno studio sugli effetti del cibo, dopo la somministrazione di baloxavir marboxil alla dose di 40 mg a volontari sani, la Cmax e l'AUC0-inf di baloxavir si sono ridotte, rispettivamente del 48% (media geometrica [CV %] di 67,6 [40,0] rispetto a 130 [24,1] ng/mL) e del 36% (media geometrica [DS] di 4 540 [38,8] rispetto a 7 090 [19,6] ng.hr/mL) quando somministrato a stomaco pieno (con un pasto di circa 400-500 kcal di cui 150 kcal da grassi) rispetto a condizioni di digiuno. Il Tmax è rimasto invariato in presenza di cibo. Negli studi clinici non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’efficacia quando baloxavir marboxil è stato assunto in corrispondenza o lontano dai pasti. Distribuzione In uno studio in vitro, il legame di baloxavir alle proteine sieriche umane, principalmente all’albumina, è compreso tra il 92,9% e il 93,9%. Il volume apparente di distribuzione di baloxavir durante la fase di eliminazione terminale (Vz/F) dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil è pari a circa 1 180 L nei soggetti caucasici e 647 L nei soggetti giapponesi. I parametri farmacocinetici di popolazione stimati sono stati 260 L per il volume periferico apparente (Vp/F) di distribuzione e 489 L e 735 L per il volume centrale apparente (Vc/F) di distribuzione nelle popolazioni asiatica e non asiatica, rispettivamente. Biotrasformazione Baloxavir viene perlopiù metabolizzato da UGT1A3 per formare un glucuronide, con un contributo minore del CYP3A4 per formare un solfossido. Studi di interazione farmacologica In base agli studi di interazione farmacologica (DDI) in vitro e in vivo, baloxavir marboxil e baloxavir non dovrebbero inibire gli isoenzimi della famiglia del CYP o di UGT né causare un’induzione rilevante degli enzimi del CYP. In base agli studi in vitro sui trasportatori e agli studi DDI in vivo, non si prevede alcuna interazione farmacocinetica rilevante tra baloxavir marboxil o baloxavir e i medicinali che sono substrati dei seguenti trasportatori: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K. Escrezione Dopo una singola somministrazione orale di 40 mg di baloxavir marboxil marcato con [14 C], la percentuale di radioattività totale escreta nelle feci si è attestata all’80,1% della dose somministrata, con escrezione nelle urine del 14,7% (il 3,3% e il 48,7% della dose somministrata sono stati escreti come baloxavir rispettivamente nelle urine e nelle feci).

Eliminazione Le analisi della PK di popolazione hanno stimato una clearance orale apparente (CL/F) di 5,47 L/h e 11,02 L/h per baloxavir nelle popolazioni asiatiche e non asiatiche, rispettivamente. L’emivita di eliminazione terminale apparente (t1/2,z) di baloxavir dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil è di 79,1 ore nei soggetti caucasici adulti, 50,3 ore negli adolescenti e 29,4 ore nei soggetti pediatrici. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance orale apparente di baloxavir (CL/F) e il volume di distribuzione apparente per il compartimento centrale (Vc/F) sono aumentati in funzione del peso corporeo con esponenti diversi, pertanto l’emivita è più breve nei pazienti con peso corporeo inferiore (ossia, il t1/2 è più breve nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti [vedere di seguito tabella 9 e sottoparagrafo “Etnia”]). Tabella 9. Emivita di baloxavir in base all’età e all’etnia < 12 anni di età ≥ 12 anni di età Non asiatici Asiatici Non asiatici Asiatici t1/2 (h) Media (DS) 29,4 (9,9) 35,6 (8,17) 50,3 (12,6) 59,6 (13,5) Linearità/non linearità Dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil, baloxavir mostra una farmacocinetica lineare entro il range di dosaggio 6-80 mg. Popolazioni speciali Peso corporeo In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo è una covariata significativa della farmacocinetica di baloxavir, indipendentemente dall’età. Le raccomandazioni posologiche per baloxavir marboxil si basano sul peso corporeo sia per i pazienti adulti sia per i pediatrici (vedere paragrafo 4.2). Sesso Da un’analisi farmacocinetica di popolazione non è emerso alcun effetto clinicamente significativo del sesso sulla farmacocinetica di baloxavir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose basato sul sesso. Etnia In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, oltre al peso corporeo, l’etnia è una covariata indipendente dall’età che influisce sulla CL/F e sul Vc/F di baloxavir; non è tuttavia necessario alcun adattamento della dose di baloxavir marboxil basato sull’etnia. Età In un’analisi farmacocinetica di popolazione che si è avvalsa di concentrazioni plasmatiche di baloxavir tratte dagli studi clinici su soggetti di età compresa tra 1 e 85 anni, l’età non è stata identificata come covariata rilevante che influisce sulla farmacocinetica di baloxavir. In un'analisi PK di popolazione comprendente 57 pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno, l'età ha influenzato significativamente la CL/F di baloxavir; è stata stimata un'emivita di maturazione di 38,3 settimane. Tuttavia, non è necessario un adeguamento della dose di baloxavir marboxil in base all'età. Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica di baloxavir sono stati raccolti in pazienti di età compresa tra 3 settimane e < 12 anni. Il regime di dosaggio corretto sulla base del peso corporeo (2 mg/kg fino a 20 kg e 40 mg per 20 kg) fornisce esposizioni simili a baloxavir tra le varie categorie di peso corporeo nell

15 popolazione pediatrica, così come fornisce esposizione simile alle dosi terapeutiche di baloxavir marboxil negli adulti (40 mg per pazienti adulti < 80 kg e 80 mg per pazienti adulti ≥ 80 kg) sia nella popolazione asiatica che in quella non asiatica (vedere tabella 10). Tabella 10. Parametri farmacocinetici medi (5° - 95° percentile) di baloxavir in pazienti non asiatici di età pari o superiore a 3 settimane che hanno ricevuto una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil Fascia di età Gruppo di dose* N AUC0-inf (ng.hr/mL) Cmax (ng/mL) C72 (ng/mL) Tmax (hr) T1/2 (hr) 22 - < 28 giorni 1 mg/kg* * 1 2 640 [NA;NA]*** 66,9 [NA;NA] 8,71 [NA-NA] 5 [NA-NA] 23,4 [NA-NA] 28 giorni - <3 mesi 1 mg/kg* * 8 2 580 [864-4 880] 57,1 [37,1-80,4] 9,53 [1,3-20,3] 6,5 [2-13] 25,2 [13-32,8] 3 mesi - < 1 an no 2 mg/kg 37 5 670 [1 800-11 900] 144 [48,8-294] 18,4 [4,43-41,5] 5,09 [2-13] 22,9 [15,5-30,3] 1 - < 2 anni 2 mg/kg 8 3 260 [1 670-5 970] 95.5 [33,1-215] 10,0 [2,02-14,2] 3,56 [1,5-7] 23 [11,6-38,8] 2 - < 12 anni 2 mg/kg 32 4 490 [765-9 070] 116 [21,4-272] 15,0 [3,06-32,2] 3,94 [1,5-7,5] 24,2 [17,4-35,3] 40 mg 64 4 650 [1 770-9 130] 87,1 [31,1-147] 19,1 [7,36-39,2] 5,51 [2,5-10,5] 33,8 [21,752,4] 12 - < 18 anni 40 mg 44 3 520 [1 230-7 470] 52,7 [17,5-94,3] 15,5 [5,76-31,2] 4,32 [1,5-7,5] 42,9 [32-69] 80 mg 13 6 600 [2 730-11 600] 83,7 [43,9-147] 29,6 [12,1-51,7] 5,19 [1-13] 50,7 [34,2-64,5] 18 anni ed oltre 40 mg 310 3 470 [1 440-6 350] 47,4 [20,6-86,2] 15,4 [6,36-27,8] 4,67 [1,5-10] 47,7 [31,2-67,5] 80 mg 338 5 880 [2 270-11 200] 73,4 [27.5-141] 26,2 [10,7-49,4] 5,19 [2-11] 52,8 [33,6-76,2] * I gruppi di dose si basano sul peso corporeo: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg; ** Per le categorie di età senza osservazioni PK alla dose raccomandata di baloxavir marboxil, la modellazione PK della popolazione prevede che una dose di 2 mg/kg nei bambini di età compresa tra 22 giorni e 3 mesi produce un'esposizione simile a quella degli adulti e dei bambini più grandi. ***NA: Non disponibile I dati sulla farmacocinetica di baloxavir nei pazienti pediatrici di età inferiore alle 3 settimane non sono stati stabiliti. Anziani I dati farmacocinetici raccolti in 181 pazienti di età ≥ 65 anni evidenziano che l’esposizione a baloxavir nel plasma era simile a quella dei pazienti di età compresa tra ≥ 12 anni e 64 anni. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A e B) non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica di baloxavir rispetto ai controlli sani con funzionalità epatica nella norma.

La farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica severa non è stata valutata (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di baloxavir marboxil o baloxavir non sono stati valutati. La compromissione renale non dovrebbe alterare l’eliminazione di baloxavir marboxil o baloxavir.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo in base agli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, di tossicità acuta o a dosi ripetute. Nei ratti è stato osservato un prolungamento del tempo di protrombina (PT) e del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) a esposizioni almeno equivalenti all’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr.in specifiche condizioni sperimentali, ossia a digiuno e quando il cibo è stato sterilizzato in autoclave o sottoposto a radiazioni, comportando condizioni caratterizzate dalla limitazione/carenza di vitamina K. Questi effetti non sono stati osservati negli studi sulle scimmie di durata fino a 4 settimane alla massima dose testata equivalente a 8 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr. Sono considerati di rilevanza clinica limitata. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con baloxavir marboxil. Il profarmaco baloxavir marboxil e la sua forma attiva baloxavir non sono stati ritenuti genotossici in quanto sono risultati negativi nei test di mutazione inversa batterica e nei test del micronucleo su colture di cellule di mammifero. Baloxavir marboxil è inoltre risultato negativo in un test del micronucleo su roditori in vivo. Baloxavir marboxil non ha avuto effetti sulla fertilità quando è stato somministrato a ratti maschi e femmine a dosi comportanti un’esposizione equivalente a 5 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr. Baloxavir marboxil non ha causato malformazioni nei ratti o nei conigli. Lo studio sullo sviluppo embriofetale orale condotto con baloxavir marboxil nei ratti con dosi giornaliere dal 6°al 17°giorno di gestazione non ha rivelato segni di tossicità materna o fetale fino alla massima dose testata corrispondente ad un’esposizione 5 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr. Nei conigli, un livello di dose che forniva un’esposizione 14 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr dopo la dose massima raccomandata nell’uomo (MHRD) ha causato tossicità materna comportante aborti e un aumento significativo dell’incidenza di feti con variazione scheletrica (costa cervicale). Le variazioni scheletriche si sono riassorbite durante il processo di crescita della vertebra cervicale adiacente. Nei conigli una dose corrispondente ad un’esposizione 6 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr non ha prodotto effetti avversi. Lo studio pree postnatale nei ratti non ha evidenziato esiti avversi correlati a baloxavir marboxil nelle madri e nei cuccioli fino alla massima dose testata corrispondente ad un’esposizione 5 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica (E468) Povidone K25 (E1201) Cellulosa microcristallina (E460) Sodio stearil fumarato Film di rivestimento Ipromellosa (E464) Talco (E553b) Biossido di titanio (E171)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

Xofluza 20 mg e 40 mg compresse rivestite con film 7 anni. Xofluza 80 mg compresse rivestite con film 5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non necessita di particolari condizioni di temperatura per la conservazione. Conservare nella confezione originale al riparo dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (OPA/foglio di alluminio/PVC, sigillato con foglio di alluminio). Confezioni Xofluza 20 mg compresse rivestite con film 1 blister contenente 2 compresse rivestite con film Xofluza 40 mg compresse rivestite con film 1 blister contenente 1 compressa rivestita con film 1 blister contenente 2 compresse rivestite con film Xofluza 80 mg compresse rivestite con film 1 blister contenente 1 compressa rivestita con fil

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/20/1500/001 EU/1/20/1500/002 EU/1/20/1500/003 EU/1/20/1500/004

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 07 gennaio 2021 Data dell’ultimo rinnovo:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

Xofluza 2 mg/mL granulato per sospensione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di sospensione orale contiene 2 mg di baloxavir marboxil. Una bottiglia contiene 40 mg di baloxavir marboxil. Eccipienti con effetti noti Ogni 20 mL di sospensione orale contengono 1,03 mmol (o 23,6 mg) di sodio e 700 mg di maltitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Granulato per sospensione orale. Granulato di colore da bianco a giallo chiaro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’influenza Xofluza è indicato per il trattamento dell’influenza non complicata in pazienti di età uguale o superiore a 3 settimane. Profilassi dell’influenza post-esposizione Xofluza è indicato per la profilassi dell’influenza post-esposizione in soggetti di età uguale o superiore a 3 settimane . Xofluza deve essere usato in conformità alle raccomandazioni ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Trattamento dell’influenza Assumere una singola dose di baloxavir marboxil il prima possibile entro 48 ore dall’insorgenza dei sintomi. Profilassi dell’influenza post-esposizione Assumere una singola dose di baloxavir marboxil il prima possibile entro 48 ore a seguito di stretto contatto con un soggetto con influenza nota o sospetta (vedere paragrafo 5.1). Adulti, adolescenti, bambini e lattanti (di età ≥ 3 settimane) La dose singola orale raccomandata di baloxavir marboxil viene determinata in funzione del peso corporeo (vedere Tabella 1).

Gli adulti, gli adolescenti e i bambini con peso ≥ 20 kg che sono in grado di deglutire le compresse possono invece essere sottoposti al trattamento con Xofluza compresse a una dose di 40 mg o 80 mg a seconda del peso corporeo del paziente. Per informazioni sul dosaggio, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di Xofluza compresse. Tabella 1. Dosaggio di baloxavir marboxil in funzione del peso corporeo del paziente (età ≥ 3 settimane) Peso corporeo del paziente (kg) Singola dose raccomandata di sospensione orale Volume della sospensione orale* < 20 kg 2 mg per kg del peso corporeo 1 mL per kg di peso corporeo Da ≥20 kg a < 80 kg 40 mg 20 mL ≥ 80 kg 80 mg 40 mL** *Il volume della sospensione in flacone, dopo la ricostituzione, è di 22 mL. Il volume esatto da somministrare deve essere misurato utilizzando il dispenser orale incluso nell’astuccio, ad esempio, 20 ml di sospensione corrispondono alla dose singola raccomandata di 40 mg **La dose richiede 2 flaconi di Xofluza granulato per sospensione orale Non esistono dati clinici sull’uso di una dose ripetuta di baloxavir marboxil per il trattamento dell’influenza non complicata o per la profilassi post-esposizione durante la stagione influenzale. Popolazioni particolari Anziani Non è necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A o B) non è necessario alcun adattamento della dose. La sicurezza e l’efficacia di baloxavir marboxil non sono state stabilite nei pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di baloxavir marboxil in neonati pretermine e nei bambini di età < 3 settimane non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale o enterale. Xofluza può essere assunto sia in concomitanza che lontano dai pasti (ad esempio a digiuno o non) (vedere paragrafo 5.2). Il granulato per sospensione orale non deve esser mescolato con il cibo. Qualsiasi miscelazione al di fuori delle raccomandazioni è responsabilità del operatore sanitario o dell'utilizzatore.

Xofluza non deve essere assunto con prodotti contenenti cationi polivalenti come lassativi, antiacidi o integratori orali contenenti ferro, zinco, selenio, calcio o magnesio (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda che la ricostituzione di Xofluza granulato per sospensione orale venga effettuata da un operatore sanitario prima della dispensazione. Se la ricostituzione della sospensione orale viene effettuata dal paziente o dal caregiver, è necessario che venga indicato loro di leggere le istruzioni per l’uso prima della preparazione e della somministrazione. Per istruzioni sulla ricostituzione del granulato di Xofluza prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. La dose raccomandata può essere somministrata tramite un sondino per nutrizione enterale. Il sondino deve essere lavato con acqua prima e dopo la somministrazione di Xofluza. Per somministrare il medicinale, seguire le istruzioni fornite dal produttore del sondino, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sodio Il medicinale contiene 23,6 mg di sodio in 20 mL di sospensione orale, equivalenti all’1,2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per l’adulto. Maltitolo Il medicinale contiene 700 mg di maltitolo in 20 mL di sospensione orale. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su baloxavir marboxil o sul suo metabolita attivo baloxavir I prodotti contenenti cationi polivalenti possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di baloxavir. Xofluza non deve essere assunto con prodotti contenenti cationi polivalenti come lassativi, antiacidi o integratori orali contenenti ferro, zinco, selenio, calcio o magnesio. Risposta immunitaria al virus dell’influenza Non sono stati condotti studi di interazione con vaccini antinfluenzali e baloxavir marboxil. Negli studi sull’influenza acquisita naturalmente, il trattamento con Xofluza non ha compromesso la risposta anticorpale umorale all’infezione influenzale. Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo sugli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di baloxavir marboxil in donne in gravidanza non sono disponibili o sono in numero limitato.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti inerenti la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) Come misura precauzionale, è preferibile evitare di usare Xofluza durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se baloxavir marboxil o baloxavir siano escreti nel latte materno. Baloxavir marboxil e i suoi metaboliti vengono secreti nel latte dei ratti in allattamento. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. La decisione di interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con Xofluza deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Negli studi sugli animali condotti con baloxavir marboxil non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Xofluza non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Nella fase post-marketing sono state osservate reazioni di ipersensibilità, comprese segnalazioni di anafilassi/reazioni anafilattiche e forme meno severe di reazioni di ipersensibilità, tra cui orticaria e angioedema. Di queste reazioni avverse, solo l’orticaria è stata osservata negli studi clinici con una frequenza stimata appartenente alla categoria “non comune”. Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state identificate nell’esperienza post-marketing con baloxavir marboxil (Tabella 2) sulla base di casi derivanti da segnalazioni spontanee e da programmi di studio non interventistici. Le reazioni avverse al farmaco sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). La categoria di frequenza stimata corrispondente a ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto rara (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2. Reazioni avverse al farmaco identificate nell’esperienza post-marketing in adulti, adolescenti e pazienti pediatrici Classificazione per sistemi e organi (SOC) Reazione avversa (termine preferito [PT], MedDRA) Frequenza Disturbi del sistema immunitario Anafilassia Non nota Reazioni anafilattichea Non nota Ipersensibilitàa Non nota Patologie gastrointestinali Diarreab Comune Vomitob Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticariab Non comune Angioedemaa Non nota a Non riportato negli studi clinici. b Il calcolo della frequenza si basa su studi clinici completati. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di baloxavir marboxil nei pazienti pediatrici (da 3 settimane a <12 anni) è stato determinato grazie ai dati raccolti dagli studi di trattamento e di profilassi post-esposizione. La tabella 3 presenta le reazioni avverse al farmaco identificate nell’ambito dell'esperienza negli studi clinici. La reazione anafilattica, l'anafilassi, l'orticaria e l'angioedema (tumefazione del viso, delle palpebre e delle labbra) sono stati riportati post-marketing nella popolazione pediatrica (vedere tabella 2). Tabella 3. Reazioni avverse nei bambini dall'esperienza negli studi clinici Classificazione per sistemi e organi (SOC) Reazioni avverse (termine preferito [PT], MedDRA) Frequenza Patologie gastrointestinali Diarrea Comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Comune Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Nelle sperimentazioni cliniche e durante l’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio con baloxavir marboxil, nella maggior parte dei quali non sono state riportate reazioni avverse. I dati non sono sufficienti per stabilire quali sintomi possano essere previsti a seguito di sovradosaggio. Gestione Non esiste alcun antidoto specifico noto per Xofluza. In caso di sovradosaggio, devono essere avviate cure mediche standard di supporto in base ai segni e ai sintomi del paziente. Considerato l’alto legame alle proteine sieriche, è improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di baloxavir.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, altri antivirali. Codice ATC: J05AX25. Meccanismo d’azione Baloxavir marboxil è un profarmaco che viene convertito per idrolisi in baloxavir, la forma attiva che esercita l’attività antinfluenzale. Baloxavir agisce sull’endonucleasi cap-dipendente (CEN), un enzima specifico dei virus dell’influenza nella subunità PA (proteina acida della polimerasi) del complesso della RNA polimerasi virale. In questo modo viene inibita la trascrizione dei genomi dei virus influenzali, con conseguente inibizione della replicazione virale. Attività in vitro In un saggio di inibizione enzimatica, la concentrazione inibente al 50% (IC50) di baloxavir era compresa tra 1,4 e 3,1 nmol/L per i virus dell’influenza A e tra 4,5 e 8,9 nmol/L per i virus dell’influenza B. In un saggio su una coltura di cellule di rene canino Madin Darby (MDCK), i valori mediani di concentrazione efficace al 50% (EC50) di baloxavir sono risultati essere pari a 0,73 nmol/L (n = 31; range: 0,20-1,85 nmol/L) per i ceppi di sottotipo A/H1N1, a 0,83 nmol/L (n = 33; range: 0,35-2,63 nmol/L) per i ceppi di sottotipo A/H3N2 e a 5,97 nmol/L (n = 30; range: 2,67-14,23 nmol/L) per i ceppi di tipo B. In un saggio di riduzione del titolo virale su cellule MDCK, i valori di concentrazione efficace al 90% (EC90) di baloxavir erano compresi tra 0,46 e 0,98 nmol/L per i virus di sottotipo A/H1N1 e A/H3N2, tra 0,80 e 3,16 nmol/L per i virus aviari di sottotipo A/H5N1 e A/H7N9, e tra 2,21 e 6,48 nmol/L per i virus di tipo B. Resistenza I virus con le mutazioni PA/I38T/F/M/N/S o mutazione PA/T20K selezionate in vitro o negli studi clinici mostrano una minore sensibilità a baloxavir. Le mutazioni PA/I38T/F/M/N/S hanno determinato un aumento dei valori EC50 che vanno da 11 a 57 volte per i virus dell’influenza A e da 2 a 8 volte per i virus dell’influenza B. La mutazione PA/T20K ha portato a un aumento di 7 volte del valore EC50 per il virus dell'influenza B. Nei quattro studi di fase III sul trattamento dell’influenza non complicata (vedere di seguito) non è stata riscontrata resistenza a baloxavir negli isolati basali. In due studi relativi ad adulti ed adolescenti, sono state rilevate mutazioni PA/I38T /M/N emerse durante il trattamento in 36/370 (9,7%) e in placebo non sono state identificate mutazioni di questo tipo. Nello studio di fase III su pazienti pediatrici di età da 1 a < 12 anni (Ministone-2 (CP40563)), sono state identificate mutazioni PA/I38T/M/S in corso di trattamento in 11 soggetti con infezione influenzale su 57 (19,3%) nel gruppo di trattamento con baloxavir marboxil. Nello studio di fase III su pazienti pediatrici di età < 1 anno (Ministone-1 (CP40559)), PA/I38T e PA/T20K sono stati rilevati in 2 su 13 (15,4%) soggetti con infezione da influenza trattati con baloxavir marboxil. Nello studio di fase III sulla profilassi post-esposizione (vedere di seguito) sono state riscontrate mutazioni PA/I38T/M in 10 soggetti trattati con baloxavir marboxil su 374 (2,7%). Nei soggetti trattati con il placebo non sono state rilevate sostituzioni PA/I38, fatta eccezione per 2 soggetti trattati con baloxavir marboxil come farmaco di salvataggio.

Baloxavir è attivo in vitro contro virus dell’influenza considerati resistenti agli inibitori della neuraminidasi, compresi ceppi con le seguenti mutazioni: H274Y nel sottotipo A/H1N1, E119V e R292K nel sottotipo A/H3N2, R152K e D198E nel virus di tipo B, H274Y nel sottotipo A/H5N1 e R292K nel sottotipo A/H7N9. Sperimentazioni cliniche Trattamento dell’influenza non complicata Pazienti adulti e adolescenti Lo studio CAPSTONE 1 (1601T0831) consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico condotto in Giappone e negli USA volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola compressa per uso orale di baloxavir marboxil rispetto al placebo e a oseltamivir in pazienti adulti e adolescenti sani (di età ≥ 12 anni e ≤ 64 anni) con influenza non complicata. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere baloxavir marboxil (i pazienti di peso compreso tra 40 e < 80 kg sono stati trattati con 40 mg, mentre i pazienti di peso ≥ 80 kg sono stati trattati con 80 mg), oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni (solo se di età ≥ 20 anni) o il placebo. La somministrazione è stata effettuata entro 48 ore dalla prima insorgenza dei sintomi. Complessivamente sono stati arruolati 1436 pazienti (di cui 118 avevano un’età ≥ 12 anni e ≤ 17 anni) durante la stagione influenzale 2016-2017 nell’emisfero settentrionale. Il ceppo virale influenzale predominante nello studio era il sottotipo A/H3 (84,8-88,1%), seguito dal tipo B (8,3-9,0%) e dal sottotipo A/H1N1pdm (0,5-3,0%). L’endpoint primario di efficacia era il tempo all’attenuazione dei sintomi (tosse, mal di gola, cefalea, congestione nasale, febbre o brividi, dolore muscolare o articolare e stanchezza) (TTAS). Baloxavir marboxil ha determinato una riduzione statisticamente significativa del TTAS rispetto al placebo (Tabella 4). Tabella 4. Capstone 1: tempo all’attenuazione dei sintomi (baloxavir marboxil versus placebo), ITTI popolazione* Tempo all’attenuazione dei sintomi (mediana [ore]) Baloxavir marboxil (IC al 95%) N = 455 Placebo (IC al 95%) N = 230 Differenza tra baloxavir marboxil e il placebo (IC al 95% della differenza) Valore p 53,7 (49,5; 58,5) 80,2 (72,6; 87,1) -26,5 (-35,8; -17,8) < 0,0001 IC: intervallo di confidenza *ITTI: La Intention to treat infected population, consisteva in pazienti che avevano ricevuto il farmaco con confermata diagnosi di influenza. La conferma di infezione da influenza derivava dai risultati RT-PCR al giorno 1. Nel confronto tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nel TTAS (rispettivamente 53,5 h contro 53,8 h). Il TTAS mediano (IC al 95%) si è attestato a 49,3 (44,0; 53,1) e 82,1 (69,5; 92,9) ore nei pazienti sintomatici per > 0 e ≤ 24 ore e a 66,2 (54,4; 74,7) e 79,4 (69,0; 91,1) ore nei pazienti sintomatici per > 24 e ≤ 48 ore rispettivamente con baloxavir marboxil e il placebo. Il tempo mediano alla risoluzione della febbre nei pazienti trattati con baloxavir marboxil è stato di 24,5 ore (IC al 95%: 22,6; 26,6), contro 42,0 ore (IC al 95%: 37,4; 44,6) nei pazienti trattati con il placebo. Non è stata notata alcuna differenza nella durata della febbre tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir. Lo studio CAPSTONE 2 (1602T0832) consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola compressa per uso oral

26 di baloxavir marboxil rispetto al placebo e a oseltamivir in pazienti adulti e adolescenti (di età ≥ 12 anni) con influenza non complicata che presentavano almeno un fattore dell’ospite predisponente allo sviluppo di complicanze. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una singola dose orale di baloxavir marboxil (in funzione del peso come nello studio CAPSTONE 1), oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni o il placebo. La somministrazione è stata effettuata entro 48 ore dalla prima insorgenza dei sintomi. Dei 2184 pazienti totali, 59 avevano un’età compresa tra ≥ 12 e ≤ 17 anni, 446 tra ≥ 65 e ≤ 74 anni e 142 tra ≥ 75 e ≤ 84 anni, mentre 14 avevano ≥ 85 anni. I virus influenzali predominanti nello studio erano il sottotipo A/H3 (46,9-48,8%) e l’influenza B (38,3-43,5%). L’endpoint primario di efficacia era il tempo al miglioramento dei sintomi influenzali (tosse, mal di gola, cefalea, congestione nasale, febbre o brividi, dolore muscolare o articolare e stanchezza) (TTIS). Baloxavir marboxil ha determinato una riduzione statisticamente significativa del TTIS rispetto al placebo (Tabella 5). Tabella 5. Capstone 2: tempo al miglioramento dei sintomi influenzali (baloxavir marboxil versus placebo), ITTI popolazione Tempo al miglioramento dei sintomi influenzali (mediana [ore]) Baloxavir marboxil (IC al 95%) N = 385 Placebo (IC al 95%) N = 385 Differenza tra baloxavir marboxil e il placebo (IC al 95% della differenza) Valore p 73,2 (67,2; 85,1) 102,3 (92,7; 113,1) -29,1 (-42,8; -14,6) < 0,0001 Nel confronto tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nel TTIS (rispettivamente 73,2 h contro 81,0 h). Il TTIS mediano (IC al 95%) si è attestato essere di 68,6 (62,4; 78,8) e 99,1 (79,1; 112,6) ore nei pazienti sintomatici per > 0 e ≤ 24 ore e 79,4 (67,9; 96,3) e 106,7 (92,7; 125,4) ore nei pazienti sintomatici per > 24 e ≤ 48 ore rispettivamente con baloxavir marboxil e il placebo. Nei pazienti con infezione da virus di tipo A/H3, il gruppo baloxavir marboxil ha evidenziato un TTIS mediano inferiore rispetto al gruppo placebo, ma non al gruppo oseltamivir (vedere Tabella 6). Nel sottogruppo di pazienti con infezione da virus di tipo B, il gruppo baloxavir marboxil ha evidenziato un TTIS mediano inferiore sia al gruppo placebo sia al gruppo oseltamivir (vedere Tabella 6). Tabella 6. Tempo al miglioramento dei sintomi in funzione del sottotipo virale influenzale, ITTI popolazione Tempo al miglioramento dei sintomi (ore) Mediana [IC al 95%] Virus Baloxavir marboxil Placebo Oseltamivir A/H3 75,4 [62,4; 91,6] N = 180 100,4 [88,4; 113,4] N = 185 68,2 [53,9; 81,0] N = 190 B 74,6 [67,4; 90,2] N = 166 100,6 [82,8; 115,8] N = 167 101,6 [90,5; 114,9] N = 148

Il tempo mediano alla risoluzione della febbre è stato di 30,8 ore (IC al 95%: 28,2; 35,4) nel gruppo baloxavir marboxil, contro 50,7 ore (IC al 95%: 44,6, 58,8) nel gruppo placebo. Non è stata osservata alcuna differenza evidente tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir. L’incidenza complessiva di complicanze correlate all’influenza (decesso, ricovero in ospedale, sinusite, otite media, bronchite e/o polmonite) si è attestata al 2,8% (11/388 pazienti) nel gruppo baloxavir marboxil, contro il 10,4% (40/386 pazienti) nel gruppo placebo. L’incidenza totale inferiore di complicanze correlate all’influenza nel gruppo baloxavir marboxil rispetto al gruppo placebo è principalmente imputabile alla minore incidenza di bronchite (rispettivamente 1,8% contro 6,0%) e sinusite (rispettivamente 0,3% contro 2,1%). Pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e < 12 anni) Lo studio Ministone-2 (CP40563) consisteva in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico,attivo-controllato volto a valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di una dose singola di granulato per sospensione orale di baloxavir marboxil rispetto a oseltamivir in pazienti pediatrici altrimenti sani con sintomi simil-influenzali (di età compresa tra 1 e < 12 anni). Un totale di 173 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere una singola dose orale di baloxavir marboxil calcolata sul peso corporeo (2 mg/kg per i pazienti di peso < 20 kg o 40 mg per i pazienti di peso ≥ 20 kg) od oseltamivir (dose in base al peso corporeo) per 5 giorni. I pazienti potevano ricevere paracetamolo secondo necessità. Sono stati inclusi nello studio pazienti con fattori dell’ospite predisponenti allo sviluppo di complicanze (14% [25/173]). Il ceppo virale influenzale predominante nello studio era il sottotipo A/H3. L’obiettivo primario era confrontare la sicurezza di una singola dose di baloxavir marboxil con 5 giorni di oseltamivir somministrati due volte al giorno per cinque giorni. . L’obiettivo secondario era confrontare l'efficacia di baloxavir marboxil con oseltamivir sulla base degli endpoint di efficacia, compreso il tempo di alleviamento dei segni e dei sintomi di influenza (tosse e sintomi nasali, tempo intercorso per ritornare allo stato di salute ed attività e durata della febbre). Il tempo necessario per alleviare i segni ed i sintomi di influenza è risultato sovrapponibile tra il gruppo trattato con baloxavir marboxil (mediana di 138,1 ore [IC al 95 % : 116,6; 163,2]) e il gruppo trattato con oseltamivir (mediana di 150 ore[IC al 95: 115,0; 165,7]) vedere tabella 7. Tabella 7. Tempo necessario per alleviare i sintomi e segni influenzali, ITTI popolazione Tempo per alleviare i sintomi (mediana [ore]) Baloxavir marboxil (IC al 95%) N = 80 Oseltamivir (IC al 95%) N = 43 138,1 (116,6; 163,2) 150,0 (115,0; 165,7) La durata mediana della febbre era comparabile tra il gruppo baloxavir marboxil (41,2 ore [IC al 95%: 24,5; 45,7) e il gruppo trattato con oseltamivir (46,8 ore [IC al 95%: 30,0; 53,5]). L'incidenza complessiva di complicanze legate all'influenza (morte, ospedalizzazione, polmonite, bronchite, sinusite, otite media, encefalite/encefalopatia, convulsioni febbrili, miosite) è stata del 7,4% (6/81 pazienti) nel gruppo trattato con baloxavir marboxil e del 7% (3/43 pazienti) nel gruppo trattato con oseltamivir. L'incidenza di otite media era 3,7% (3/81 pazienti) nel gruppo trattato con marboxil di baloxavir e 4,7% (2/43 pazienti) nel gruppo trattato con oseltamivir. La sinusite, la polmonite e la bronchite si sono presentate in un solo paziente nel gruppo trattato con baloxavir marboxil e gli attacchi febbrili si sono presentati in un solo paziente nel gruppo trattato con oseltamivir. Pazienti pediatrici (di età < 1 anno) Ministone-1 (CP40559) era uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, volto a valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia di una singola dose orale di baloxavir marboxil in pazient

28 pediatrici (età < 1 anno) con sintomi simil-influenzali. Il paziente più giovane reclutato aveva 3 settimane di età. L'estrapolazione dell'efficacia alla fascia d’età < 1 anno è stata basata sul confronto dell'esposizione con quella rilevata in adulti e bambini più grandi. Un totale di 48 pazienti ha ricevuto una singola dose orale di baloxavir marboxil in base al peso corporeo e all'età (2 mg/kg per i pazienti ≥ 3 mesi (N=39), 1 mg/kg per i pazienti ≥ 4 settimane e < 3 mesi (N=8) e 1 mg/kg per i pazienti < 4 settimane (N=1)). Il ceppo predominante di virus influenzale in questo studio era il sottotipo A/H3. L'obiettivo primario era valutare la sicurezza di una singola dose orale di baloxavir marboxil. Un obiettivo secondario era quello di valutare l'efficacia di baloxavir marboxil in base agli endpoint di efficacia, tra cui il tempo di attenuazione dei segni e sintomi dell'influenza (tosse e sintomi nasali, tempo di ritorno alla normale salute e attività e durata della febbre). Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza. Profilassi dell’influenza post-esposizione Lo studio Blockstone (1719T0834) consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico condotto in Giappone su 749 soggetti volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di una compressa per uso orale o dose singola di granulato di baloxavir marboxil rispetto al placebo per la profilassi dell’influenza post-esposizione. I soggetti erano contatti appartenenti allo stesso nucleo domestico di pazienti con l’influenza. C’erano 607 soggetti di età uguale o superiore a 12 anni e 142 soggetti di età compresa tra 1 e 12 anni che sono stati trattati con baloxavir marboxil a una dose in funzione del peso (come negli studi di trattamento) o con il placebo. La maggior parte (73.0%) dei soggetti è stata arruolata entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi nel gruppo di pazienti zero. I ceppi virali influenzali predominanti nei pazienti zero erano il sottotipo A/H3 (48,6%) e il sottotipo A/H1N1pdm (47,5%), seguiti dall’influenza B (0,7%). L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di membri del nucleo domestico che avevano contratto il virus dell’influenza e presentavano febbre e almeno uno dei sintomi respiratori nel periodo compreso tra il Giorno 1 e il Giorno 10. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa della percentuale di soggetti con influenza clinica confermata dal laboratorio dal 13,6% nel gruppo placebo all’1,9% nel gruppo baloxavir marboxil (Tabella 8).

Tabella 8. Percentuale di soggetti con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (baloxavir versus placebo) Percentuale di soggetti con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%); popolazione intent-to-treat modificata (mITT)* Baloxavir marboxil (IC al 95%) Placebo (IC al 95%) Rischio relativo aggiustato (IC al 95%) Valore p N = 374 1,9 (0,8; 3,8) N = 375 13,6 (10,3; 17,5) 0,14 (0,06; 0,30) < 0,0001 Percentuale di soggetti di età ≥ 12 anni con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%) N = 303 1,3 (0,4; 3,3) N = 304 13,2 (9,6; 17,5) 0,10 (0,04; 028) < 0,0001 Percentuale di soggetti di età < 12 anni con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%) N = 71 4,2 (0,9, 11,9) N = 71 15,5 (8, 26) 0,27 (0,08, 0,90) 0,0339 *mITT: modified intention-to-treat. La popolazione mITT includeva tutti i soggetti randomizzati che ricevevano il farmaco ed avevano dati di efficacia post-baseline disponibili tra i membri della famiglia di pazienti affetti da influenza. La popolazione mITT è stata analizzata con studio randomizzato.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo la somministrazione orale, baloxavir marboxil viene in gran parte convertito nel suo metabolita attivo baloxavir. La concentrazione plasmatica di baloxavir marboxil è molto bassa o inferiore al limite quantificabile (< 0,100 ng/mL). I parametri farmacocinetici (PK) di baloxavir sono stati caratterizzati in soggetti adulti sani e in pazienti con sintomi simil-influenzali. La PK di baloxavir è stata meglio descritta da un modello PK di popolazione con un modello di disposizione a due compartimenti con processi di assorbimento ed eliminazione di primo ordine, compreso un modello Emax sigmoideo per quantificare la maturazione della clearance con l'età nei bambini. Il peso corporeo e l’etnia sono risultati avere un effetto significativo sulla PK. Negli adulti dopo una singola somministrazione di baloxavir marboxil alle dosi terapeutiche l’AUC0-inf media stimata di baloxavir è stata di 9 580 e 4 750 ng.hr/mL mentre la Cmax media stimata è stata di 95,2 e 62,4 ng/mL nelle popolazioni asiatiche e non asiatiche, rispettivamente. Dopo una singola somministrazione orale di 80 mg di baloxavir marboxil, il tempo al raggiungimento della massima concentrazione plasmatica (Tmax) è di circa 4 ore a digiuno. La biodisponibilità assoluta di baloxavir dopo la somministrazione orale di baloxavir marboxil non è stata stabilita.

Effetti del cibo In uno studio sugli effetti del cibo, dopo la somministrazione di baloxavir marboxil alla dose di 40 mg a volontari sani, la Cmax e l'AUC0-inf di baloxavir si sono ridotte, rispettivamente del 48% (media geometrica [CV %] di 67,6 [40,0] rispetto a 130 [24,1] ng/mL) e del 36% (media geometrica [DS] di 4 540 [38,8] rispetto a 7 090 [19,6] ng.hr/mL) quando somministrato a stomaco pieno (con un pasto di circa 400-500 kcal di cui 150 kcal da grassi) rispetto a condizioni di digiuno. Il Tmax è rimasto invariato in presenza di cibo. Negli studi clinici non è stata riscontrata alcuna differenza clinicamente rilevante nell’efficacia con l’assunzione di baloxavir marboxil in corrispondenza o lontano dai pasti. Distribuzione In uno studio in vitro, il legame di baloxavir alle proteine sieriche umane, principalmente all’albumina, è risultato compreso tra il 92,9% e il 93,9%. Il volume apparente di distribuzione di baloxavir durante la fase di eliminazione terminale (Vz/F) dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil è pari a circa 1 180 L nei soggetti caucasici e 647 L nei soggetti giapponesi. I parametri farmacocinetici di popolazione stimati sono stati 260 L per il volume periferico apparente (Vp/F) di distribuzione e 489 L e 735 L per il volume centrale apparente (Vc/F) di distribuzione nelle popolazioni asiatiche e non asiatiche, rispettivamente. Biotrasformazione Baloxavir viene perlopiù metabolizzato da UGT1A3 per formare un glucuronide, con un contributo minore del CYP3A4 per formare un solfossido. Studi di interazione farmacologica In base agli studi di interazione farmacologica (DDI) in vitro e in vivo, non è previsto che baloxavir marboxil e baloxavir inibiscano gli isoenzimi della famiglia del CYP o di UGT nè che causino un’induzione rilevante degli enzimi del CYP. In base agli studi in vitro sui trasportatori e agli studi DDI in vivo, non è prevista alcuna interazione farmacocinetica rilevante tra baloxavir marboxil o baloxavir e i medicinali che sono substrati dei seguenti trasportatori: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K. Escrezione Dopo una singola somministrazione orale di 40 mg di baloxavir marboxil marcato con [14 C], la percentuale di radioattività totale escreta nelle feci è risultata pari all’80,1% della dose somministrata, con escrezione nelle urine del 14,7% (il 3,3% e il 48,7% della dose somministrata sono stati escreti come baloxavir rispettivamente nelle urine e nelle feci). Eliminazione Le analisi della PK di popolazione hanno stimato una clearance orale apparente (CL/F) di 5,47 L/h e 11,02 L/h per baloxavir nelle popolazioni asiatiche e non asiatiche, rispettivamente. L’emivita di eliminazione terminale apparente (t1/2,z) di baloxavir dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil è di 79,1 ore nei soggetti caucasici adulti, 50,3 ore in adolescenti e 29,4 orein soggetti pediatrici pediatrici rispettivamente. In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance orale apparente (CL/F) e il volume di distribuzione apparente per il compartimento centrale (Vc/F) di baloxavir sono aumentati in funzione del peso corporeo con esponenti diversi, pertanto l’emivita è più breve nei pazienti con peso corporeo inferiore (vale a dire, il t1/2 è più breve nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti [vedere di seguito tabella 9 e sottoparagrafo “Etnia”]).

Tabella 9. Emivita di baloxavir in base all’età e all’etnia < 12 anni di età ≥ 12 anni di età Non asiatici Asiatici Non asiatici Asiatici t1/2 (h) Media (DS) 29,4 (9,9) 35,6 (8,17) 50,3 (12,6) 59,6 (13,5) Linearità/non linearità Dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil, baloxavir mostra una farmacocinetica lineare entro il range di dosaggio 6-80 mg. Popolazioni particolari Peso corporeo In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo è una covariata significativa della farmacocinetica di baloxavir, indipendentemente dall’età. Le raccomandazioni posologiche per baloxavir marboxil si basano sul peso corporeo sia nei pazienti adulti sia in quelli pediatrici (vedere paragrafo 4.2). Sesso Da un’analisi farmacocinetica di popolazione non è emerso alcun effetto clinicamente significativo del sesso sulla farmacocinetica di baloxavir. Non è necessario alcun adattamento della dose in base al sesso. Etnia In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, oltre al peso corporeo, l’etnia è una covariata indipendente dall’età che influisce sulla CL/F e sul Vc/F di baloxavir; non è tuttavia necessario alcun adattamento della dose di baloxavir marboxil basato sull’etnia. Età In un’analisi farmacocinetica di popolazione che ha impiegato concentrazioni plasmatiche di baloxavir tratte dagli studi clinici su soggetti di età compresa tra 1 e 85 anni, l’età non è stata identificata come covariata rilevante che influisce sulla farmacocinetica di baloxavir. In un'analisi PK di popolazione comprendente 57 pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno, l'età ha influenzato significativamente la CL/F di baloxavir; è stata stimata un'emivita di maturazione di 38,3 settimane. Tuttavia, non è necessario un aggiustamento della dose di baloxavir marboxil in base all'età. Popolazione pediatrica I dati farmacocinetici di baloxavir sono stati raccolti in pazienti di età compresa tra 3 settimane e < 12 anni. Il regime posologico corretto sulla base del peso corporeo (2 mg/kg fino a 20 kg e 40 mg per ≥ 20 kg) fornisce simili esposizioni a baloxavir tra le varie categorie di peso corporeo nella popolazione pediatrica, così come fornisce un’esposizione simile alle dosi terapeutiche di baloxavir marboxil negli adulti (40 mg per pazienti adulti < 80 kg e 80 mg per pazienti adulti ≥ 80 kg) sia nella popolazione asiatica che non asiatica (vedere Tabella 10).

Tabella 10. Parametri farmacocinetici medi (5° - 95° percentile) di baloxavir in pazienti non asiatici di età pari o superiore a 3 settimane che hanno ricevuto una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil Fascia di età Gruppo di dose* N AUC0-inf (ng.hr/mL) Cmax (ng/mL) C72 (ng/mL) Tmax (hr) T1/2 (hr) 22 - < 28 giorni 1 mg/kg* * 1 2 640 [NA-NA]*** 66,9 [NA-NA] 8,71 [NA-NA] 5 [NA-NA] 23,4 [NA-NA] 28 giorni - <3 mesi 1 mg/kg* * 8 2 580 [864-4 880] 57,1 [37,1-80,4] 9,53 [1,3-20,3] 6,5 [2-13] 25,2 [13-32,8] 3 mesi - < 1 an no 2 mg/kg 37 5 670 [1 800-11 900] 144 [48,8-294] 18,4 [4,43-41,5] 5,09 [2-13] 22,9 [15,5-30,3] 1 - < 2 anni 2 mg/kg 8 3 260 [1 670-5 970] 95.5 [33,1-215] 10,0 [2,02-14,2] 3,56 [1,5-7] 23 [11,6-38,8] 2 - < 12 anni 2 mg/kg 32 4 490 [765-9 070] 116 [21,4-272] 15,0 [3,06-32,2] 3,94 [1,5-7,5] 24,2 [17,4-35,3] 40 mg 64 4 650 [1 770-9 130] 87,1 [31,1-147] 19,1 [7,36-39,2] 5,51 [2,5-10,5] 33,8 [21,7-52,4] 12 - < 18 anni 40 mg 44 3 520 [1 230-7 470] 52,7 [17,5-94,3] 15,5 [5,76-31,2] 4,32 [1,5-7,5] 42,9 [32-69] 80 mg 13 6 600 [2 730-11 600] 83,7 [43,9-147] 29,6 [12,1-51,7] 5,19 [1-13] 50,7 [34,2-64,5] 18 anni ed oltre 40 mg 310 3 470 [1 440-6 350] 47,4 [20,6-86,2] 15,4 [6,36-27,8] 4,67 [1,5-10] 47,7 [31,2-67,5] 80 mg 338 5 880 [2 270-11 200] 73,4 [27,5-141] 26,2 [10,7-49,4] 5,19 [2-11] 52,8 [33,6-76,2] * I gruppi di dose si basano sul peso corporeo: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg; ** Per le categorie di età senza osservazioni PK alla dose raccomandata di baloxavir marboxil, la modellazione PK della popolazione prevede che una dose di 2 mg/kg nei bambini di età compresa tra 22 giorni e 3 mesi produce un'esposizione simile a quella degli adulti e dei bambini più grandi. ***NA: Non disponibile I dati sulla farmacocinetica di baloxavir marboxil nei pazienti pediatrici di età inferiore alle 3 settimane non sono stati stabiliti. Anziani I dati farmacocinetici raccolti in 181 pazienti di età ≥ 65 anni evidenziano che l’esposizione a baloxavir nel plasma era simile a quella dei pazienti di età compresa tra ≥ 12 anni e 64 anni. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A e B) non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica di baloxavir rispetto ai controlli sani con funzionalità epatica nella norma. La farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica severa non è stata valutata (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di baloxavir marboxil o baloxavir non sono stati valutati. La compromissione renale non dovrebbe alterare l’eliminazione di baloxavir marboxil o baloxavir.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità acuta o a dosi ripetute. Nei ratti è stato osservato un prolungamento del tempo di protrombina (PT) e del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) a esposizioni almeno equivalenti all’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr in specifiche condizioni sperimentali, ossia a digiuno e quando il cibo è stato sterilizzato in autoclave o sottoposto a radiazioni, comportando condizioni caratterizzate dalla limitazione/carenza di vitamina K. Questi effetti non sono stati osservati negli studi sulle scimmie di durata fino a 4 settimane alla massima dose testata equivalente a 8 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr. Sono considerati di rilevanza clinica limitata. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con baloxavir marboxil. Il profarmaco baloxavir marboxil e la sua forma attiva baloxavir non sono stati ritenuti genotossici in quanto sono risultati negativi nei test di mutazione inversa batterica e nei test del micronucleo su colture di cellule di mammifero. Baloxavir marboxil è inoltre risultato negativo in un test del micronucleo su roditori in vivo. Baloxavir marboxil non ha mostrato effetti sulla fertilità quando è stato somministrato per via orale a ratti maschi e femmine a dosi che fornivano un’esposizione equivalente a 5 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr. Baloxavir marboxil non ha causato malformazioni nei ratti o nei conigli. Lo studio sullo sviluppo embriofetale orale condotto con baloxavir marboxil nei ratti con dosi giornaliere dal 6° al 17° giorno di gestazione non ha rivelato segni di tossicità materna o fetale fino alla massima dose testata comportante un’esposizione equivalente a 5 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr. Nei conigli, un livello di dose che forniva un’esposizione equivalente a 14 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr dopo la dose massima raccomandata nell’uomo (maximum human recommended dose, MHRD) ha causato tossicità materna, con aborti e un aumento significativo dell’incidenza di feti con variazione scheletrica (costa cervicale). Le variazioni scheletriche si sono riassorbite durante il processo di crescita della vertebra cervicale adiacente. Una dose che comportava un’esposizione equivalente a 6 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr nei conigli non ha prodotto effetti avversi. Lo studio pree postnatale nei ratti non ha evidenziato esiti avversi correlati a baloxavir marboxil nelle madri e nei cuccioli fino alla massima dose testata che implicava un’esposizione equivalente a 5 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Silice, colloidale anidra (E551) Ipromellosa (E464) Maltitolo (E965) Mannitolo (E421)

Povidone K25 (E1201) Cloruro di sodio Aroma di fragola (incluso il propilen glicole) Sucralosio (E955) Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

5 anni. Dopo la ricostituzione, usare entro 10 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della ricostituzione. Il medicinale non richiede alcuna particolare condizione circa la temperatura di conservazione. Tenere il flacone ben chiuso per proteggerlo dall'umidità. Dopo la ricostituzione: conservare a temperature non superiori a 30 °C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro ambrato di tipo III con tappo a vite antimanomissione a prova di bambino. Ogni scatola contiene: 1 flacone, 1 adattatore a pressione per il flacone, 1 misurino, una siringa per uso orale da 3 mL con stantuffo arancione e una siringa per uso orale da 10 mL con stantuffo trasparente.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non agitare il flacone. Evitare il contatto con la pelle. Si raccomanda che la ricostituzione di Xofluza granulato per sospensione orale venga effettuata da un operatore sanitario prima della dispensazione. Se necessario, la sospensione orale può essere anche ricostituita dal paziente o dal caregiver. L'operatore sanitario deve fornire indicazioni al paziente o al caregiver su come ricostituire la sospensione e deve consigliare di leggere le istruzioni per l'uso prima di preparare e somministrare la sospensione. Xofluza granulato per sospensione orale deve esser assunto immediatamente o entro 10 ore dalla ricostituzione. Eliminare la sospensione se non utilizzata entro 10 ore dalla ricostituzione. Preparazione della sospensione orale 1 Picchiettare delicatamente il fondo del flacone per ridistribuire il granulato. 2 Aggiungere al granulato 20 mL di acqua potabile opportunamente misurati, utilizzando un misurino. 3 Non agitare il flacone. 4 Far ruotare delicatamente la sospensione per accertarsi che il granulato sia uniformemente sospeso. 5 Scrivere l’orario “Eliminare dopo” (10 ore dall’orario di ricostituzione) sull’etichetta del flacone. 6 Indicare il volume della sospensione orale (2 mg/mL) da prelevare in base al peso corporeo (vedere Tabella 1).

L'aspetto della sospensione dopo la ricostituzione è un bianco grigiastro opaco, tra bianco e giallo chiaro. Per maggiori dettagli sulla preparazione e la somministrazione di Xofluza granulato per sospensione orale, consultare le Istruzioni per l’uso incluse nella scatola. Controllare le istruzioni del produttore per le dimensioni del sondino. Per la somministrazione attraverso sondini, prelevare la sospensione con una siringa enterale. Lavare con 1 mL di acqua prima e dopo la somministrazione enterale. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 07 gennaio 2021 Data dell’ultimo rinnovo:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

Xofluza 10 mg granulato in bustina Xofluza 30 mg granulato in bustina Xofluza 40 mg granulato in bustina

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Xofluza 10 mg granulato in bustina Ogni bustina contiene 500 mg di granulato, equivalenti a 10 mg di baloxavir marboxil. Eccipienti con effetti noti Ogni bustina da 10 mg contiene meno di 1 mmol (23,0 mg) di sodio e 175 mg di maltitolo. Xofluza 30 mg granulato in bustina Ogni bustina contiene 1 500 mg di granulato, equivalenti a 30 mg di baloxavir marboxil. Eccipienti con effetti noti Ogni bustina da 30 mg contiene meno di 1 mmol (23,0 mg) di sodio e 525 mg di maltitolo. Xofluza 40 mg granulato in bustina Ogni bustina contiene 2 000 mg di granulato, equivalenti a 40 mg di baloxavir marboxil. Eccipienti con effetti noti Ogni bustina da 40 mg contiene 1,03 mmol (o 23,6 mg) di sodio e 700 mg di maltitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Granulato in bustina. Granulato di colore da bianco a giallo chiaro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’influenza Xofluza è indicato per il trattamento dell’influenza non complicata in pazienti di età pari o superiore a 3 settimane. Profilassi dell’influenza post-esposizione Xofluza è indicato per la profilassi dell’influenza post-esposizione in pazienti di età pari o superiore a 3 settimane.

Xofluza deve essere usato in accordo alle raccomandazioni ufficiali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Trattamento dell’influenza Una singola dose di baloxavir marboxil deve essere assunta il prima possibile entro 48 ore dall’insorgenza dei sintomi. Profilassi dell’influenza post-esposizione Una singola dose di baloxavir marboxil deve essere assunta il prima possibile entro 48 ore dopo essere entrati in stretto contatto con un soggetto con influenza nota o sospetta (vedere paragrafo 5.1). Adulti, adolescenti, bambini e prima infanzia (di età ≥ 3 settimane) La dose orale singola raccomandata di baloxavir marboxil è determinata in funzione del peso corporeo (vedere tabella 1). Adulti, adolescenti e bambini di peso ≥ 20 kg in grado di deglutire le compresse possono invece ricevere il trattamento con Xofluza compresse alla dose di 40 mg o 80 mg, a seconda del peso corporeo del paziente. Per informazioni sul dosaggio, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di Xofluza compresse. Tabella 1. Dosaggio di baloxavir marboxil in funzione del peso corporeo del paziente (≥ 3 settimane di età) Peso corporeo del paziente (kg) Dose singola raccomandata di baloxavir marboxil in base alla fascia di pesoa < 9 kg 2 mg/kgb Da ≥ 9 kg a < 15 kg 20 mgc Da ≥ 15 kg a < 20 kg 30 mg Da ≥ 20 kg a < 80 kg 40 mg ≥ 80 kg 80 mgd a Il dosaggio in base alla fascia di peso si applica ai pazienti con peso corporeo ≥ 9 kg. I pazienti con peso corporeo < 9 kg seguono il dosaggio basato sul peso. b La preparazione e la somministrazione della sospensione (2 mg/mL) devono essere effettuate da un operatore sanitario. Una dose di 2 mg/kg richiede una bustina da 40 mg. Deve essere somministrato 1 mL di sospensione per kg (di peso corporeo): per esempio, per un bambino di 8 kg la dose è di 8 ml di sospensione. c Per la dose sono necessarie 2 bustine di Xofluza 10 mg granulato. d Per la dose sono necessarie 2 bustine di Xofluza 40 mg granulato. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di dosi ripetute di baloxavir marboxil per il trattamento dell’influenza non complicata o per la profilassi post-esposizione in una qualsiasi stagione influenzale.

Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A o B) non è necessario alcun adeguamento della dose. La sicurezza e l’efficacia di baloxavir marboxil non sono state stabilite nei pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di baloxavir marboxil nei neonati pretermine e nei bambini di età < 3 settimane non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso orale o enterale. Xofluza può essere assunto in corrispondenza o lontano dai pasti (vedere paragrafo 5.2). Il granulato e il granulato miscelato con acqua potabile non devono essere mescolati con il cibo per facilitare la somministrazione. Qualsiasi miscelazione al di fuori delle raccomandazioni è responsabilità dell’operatore sanitario o dell’utilizzatore. Xofluza non deve essere assunto con prodotti che contengono cationi polivalenti come i lassativi, antiacidi o integratori orali contenenti ferro, zinco, selenio, calcio o magnesio (vedere paragrafo 4.5). Per istruzioni sulla preparazione del granulato di Xofluza prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. La dose raccomandata può essere somministrata tramite un sondino per nutrizione enterale. Il sondino deve essere lavato con acqua prima e dopo la somministrazione di Xofluza. Per somministrare il medicinale, seguire le istruzioni fornite dal produttore del sondino, vedere paragrafo 6.6

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sodio Il granulato in bustina da 10 mg e 30 mg contiene meno di 23 mg di sodio per bustina, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Il granulato in bustina da 40 mg contiene 23,6 mg di sodio per bustina, equivalenti all’1,2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Maltitolo Questo medicinale contiene 175 mg, 525 mg e 700 mg di maltitolo rispettivamente in ogni bustina di granulato da 10 mg, 30 mg e 40 mg. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su baloxavir marboxil o sul suo metabolita attivo baloxavir I prodotti contenenti cationi polivalenti possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di baloxavir. Xofluza non deve essere assunto con prodotti che contengono cationi polivalenti come i lassativi, gli antiacidi o gli integratori orali contenenti ferro, zinco, selenio, calcio o magnesio. Risposta immunitaria al virus dell’influenza Non sono stati condotti studi di interazione con vaccini antinfluenzali e baloxavir marboxil. Negli studi sull’influenza acquisita naturalmente, il trattamento con Xofluza non ha compromesso la risposta anticorpale umorale all’infezione da influenza. Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo sugli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di baloxavir marboxil in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare di usare Xofluza durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se baloxavir marboxil o baloxavir siano escreti nel latte materno. Baloxavir marboxil e i suoi metaboliti sono secreti nel latte dei ratti in allattamento. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o astenersi dalla terapia con Xofluza tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre. Fertilità Negli studi sugli animali condotti con baloxavir marboxil non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Xofluza non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

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4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Nel contesto post-marketing sono state osservate reazioni di ipersensibilità, comprese segnalazioni di anafilassi/reazioni anafilattiche e forme meno severe di reazioni di ipersensibilità, tra cui orticaria e angioedema. Di queste reazioni avverse, solo l’orticaria è stata osservata negli studi clinici con una categoria di frequenza stimata “non comune”. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse al farmaco sono state identificate nell’esperienza post-marketing con baloxavir marboxil (Tabella 2) in base a segnalazioni spontanee di casi e casi osservati nei programmi di studi non interventistici. Le reazioni avverse al farmaco sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). La categoria di frequenza stimata corrispondente a ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 2. Reazioni avverse al farmaco identificate nell’esperienza post-marketing in adulti, adolescenti e pazienti pediatrici Classificazione per sistemi e organi (SOC) Reazione avversa (termine preferito [PT], MedDRA) Frequenza Disturbi del sistema immunitario Anafilassia Non nota Reazioni anafilattichea Non nota Ipersensibilitàa Non nota Patologie gastrointestinali Diarreab Comune Vomitob Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticariab Non comune Angioedemaa Non nota a Non riportato negli studi clinici. b Il calcolo della frequenza si basa su studi clinici completati. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di baloxavir marboxil nei pazienti pediatrici (da 3 settimane a < 12 anni) è stato determinato grazie ai dati raccolti dagli studi di trattamento e di profilassi post-esposizione. La tabella 3 presenta le reazioni avverse al farmaco identificate dall’esperienza negli studi clinici. La reazione anafilattica, l’anafilassi, l’orticaria e l’angioedema (tumefazione del viso, delle palpebre e delle labbra) sono stati riportati post-marketing nella popolazione pediatrica (vedere tabella 2). Tabella 3. Reazioni avverse nei bambini emerse dagli studi clinici Classificazione per sistemi e organi (SOC) Reazioni avverse (termine preferito [PT], MedDRA) Frequenza Patologie gastrointestinali Diarrea Comune Vomito Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Comun

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Nelle sperimentazioni cliniche e durante l’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio con baloxavir marboxil, nella maggior parte dei quali non sono state riferite reazioni avverse. I dati non sono sufficienti per stabilire i sintomi prevedibili a seguito di sovradosaggio. Gestione Non esiste alcun antidoto specifico noto per Xofluza. In caso di sovradosaggio, devono essere istituite cure mediche standard di supporto in base ai segni e ai sintomi del paziente. Considerato l’alto legame alle proteine sieriche, è improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di baloxavir.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, altri antivirali. Codice ATC: J05AX25. Meccanismo d’azione Baloxavir marboxil è un profarmaco che viene convertito per idrolisi in baloxavir, la forma attiva che esercita l’attività antinfluenzale. Baloxavir agisce sull’endonucleasi cap-dipendente (CEN), un enzima specifico dei virus dell’influenza nella subunità PA (proteina acida della polimerasi) del complesso della RNA polimerasi virale. In questo modo viene inibita la trascrizione dei genomi dei virus influenzali, con conseguente inibizione della replicazione virale. Attività in vitro In un saggio di inibizione enzimatica, la concentrazione inibente al 50% (IC50) di baloxavir era compresa tra 1,4 e 3,1 nmol/L per i virus dell’influenza A e tra 4,5 e 8,9 nmol/L per i virus dell’influenza B. In una coltura di cellule di rene canino Madin Darby (MDCK), i valori mediani di concentrazione efficace al 50% (EC50) di baloxavir si sono attestati a 0,73 nmol/L (n = 31; range: 0,20-1,85 nmol/L) per i ceppi di sottotipo A/H1N1, a 0,83 nmol/L (n = 33; range: 0,35-2,63 nmol/L) per i ceppi di sottotipo A/H3N2 e a 5,97 nmol/L (n = 30; range: 2,67-14,23 nmol/L) per i ceppi di tipo B. In un saggio di riduzione del titolo virale su cellule MDCK, i valori di concentrazione efficace al 90% (EC90) di baloxavir erano compresi tra 0,46 e 0,98 nmol/L per i virus di sottotipo A/H1N1 e A/H3N2, tra 0,80 e 3,16 nmol/L per i virus aviari di sottotipo A/H5N1 e A/H7N9 e tra 2,21 e 6,48 nmol/L per i virus di tipo B. Resistenza I virus con le mutazioni PA/I38T/F/M/N/S o mutazione PA/T20K selezionate in vitro o negli studi clinici mostrano una minore sensibilità a baloxavir. Le mutazioni PA/I38T/F/M/N/S hanno determinato un aumento dei valori EC50 che vanno da 11 a 57 volte per i virus dell’influenza A e da 2 a 8 volte per i virus dell’influenza B. La mutazione PA/T20K ha portato a un aumento di 7 volte del valore EC50 per il virus dell'influenza B.

Nei quattro studi di fase III sul trattamento dell’influenza non complicata (vedere di seguito) non è stata rilevata alcuna resistenza a baloxavir negli isolati al basale. In due studi relativi ad adulti ed adolescenti, sono state rilevate mutazioni PA/I38T/M/N emerse durante il trattamento in 36/370 (9,7%) e in 15/290 (5,2%) pazienti trattati con baloxavir marboxil. Diversamente, nei pazienti trattati con il placebo non sono state identificate mutazioni di questo tipo. Nello studio di fase III su pazienti pediatrici di età da 1 a < 12 anni (Ministone-2 (CP40563)), sono state identificate mutazioni PA/I38T/M/S in corso di trattamento in 11 su 57 (19,3%) soggetti affetti da influenza trattati con baloxavir marboxil. Nello studio di fase III su pazienti pediatrici di età < 1 anno (Ministone-1 (CP40559)), PA/I38T e PA/T20K sono stati rilevati in 2 su 13 (15,4%) soggetti affetti da influenza trattati con baloxavir marboxil. Nello studio di fase III sulla profilassi post-esposizione (vedere di seguito) sono state riscontrate mutazioni PA/I38T/M in 10 soggetti trattati con baloxavir marboxil su 374 (2,7%). Nei soggetti trattati con il placebo non sono state rilevate sostituzioni PA/I38, fatta eccezione per 2 soggetti trattati con baloxavir marboxil come farmaco di salvataggio. Baloxavir è attivo in vitro contro virus dell’influenza considerati resistenti agli inibitori della neuraminidasi, compresi ceppi con le seguenti mutazioni: H274Y nel sottotipo A/H1N1, E119V e R292K nel sottotipo A/H3N2, R152K e D198E nel virus di tipo B, H274Y nel sottotipo A/H5N1 e R292K nel sottotipo A/H7N9. Sperimentazioni cliniche Trattamento dell’influenza non complicata Pazienti adulti ed adolescenti Lo studio CAPSTONE 1 (1601T0831) consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico condotto in Giappone e negli USA, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola compressa orale di baloxavir marboxil rispetto al placebo e a oseltamivir in pazienti adulti e adolescenti con influenza non complicata sani (di età ≥ 12 anni e ≤ 64 anni). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere baloxavir marboxil (i pazienti di peso corporeo compreso tra 40 e < 80 kg sono stati trattati con 40 mg, mentre i pazienti di peso corporeo ≥ 80 kg sono stati trattati con 80 mg), oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni (solo se di età ≥ 20 anni) o il placebo. La somministrazione è stata effettuata entro 48 ore dalla prima insorgenza dei sintomi. Nel complesso sono stati arruolati 1 436 pazienti (di cui 118 avevano un’età ≥ 12 anni e ≤ 17 anni) durante la stagione influenzale 2016-2017 nell’emisfero settentrionale. Il ceppo virale influenzale predominante nello studio era il sottotipo A/H3 (84,8-88,1%), seguito dal sottotipo B (8,3-9,0%) e dal sottotipo A/H1N1pdm (0,5-3,0%). L’endpoint primario di efficacia era il tempo di attenuazione dei sintomi (tosse, mal di gola, cefalea, congestione nasale, febbre o brividi, dolore muscolare o articolare e stanchezza) (TTAS). Baloxavir marboxil ha determinato una riduzione statisticamente significativa del TTAS rispetto al placebo (Tabella 4).

Tabella 4. CAPSTONE 1: tempo di alleviamento dei sintomi (baloxavir marboxil versus placebo), popolazione ITTI* Tempo di alleviamento dei sintomi (mediana [ore]) Baloxavir marboxil (IC al 95%) N = 455 Placebo (IC al 95%) N = 230 Differenza tra baloxavir marboxil e il placebo (IC al 95% della differenza) Valore p 53,7 (49,5;58,5) 80,2 (72,6; 87,1) -26,5 (-35,8; -17,8) < 0,0001 IC: intervallo di confidenza *ITTI: La Intention to treat infected population, consisteva in pazienti che avevano ricevuto il farmaco con confermata diagnosi di influenza. La conferma di infezione da influenza derivava dai risultati RT-PCR al giorno 1. Nel confronto tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nel TTAS (rispettivamente 53,5 h contro 53,8 h). Il TTAS mediano (IC al 95%) era di 49,3 (44,0; 53,1) e 82,1 (69,5; 92,9) ore per i pazienti che erano sintomatici da > 0 a ≤ 24 ore, e 66,2 (54,4; 74,7) e 79,4 (69,0; 91,1) ore per i pazienti che erano sintomatici da > 24 a ≤ 48 ore per baloxavir marboxil e placebo, rispettivamente. Il tempo mediano di risoluzione della febbre nei pazienti trattati con baloxavir marboxil è stato di 24,5 ore (IC al 95%: 22,6; 26,6), contro 42,0 ore (IC al 95%: 37,4; 44,6) nei pazienti trattati con il placebo. Non è stata notata alcuna differenza nella durata della febbre tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir. Lo studio Capstone 2 (1602T0832) consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola compressa orale di baloxavir marboxil rispetto al placebo e a oseltamivir in pazienti adulti e adolescenti (di età ≥ 12 anni) con influenza non complicata che avevano almeno un fattore ospite per la predisposizione allo sviluppo di complicazioni. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una singola dose orale di baloxavir marboxil (in base al peso corporeo come in Capstone 1), oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni o placebo. La somministrazione è stata effettuata entro 48 ore dalla prima insorgenza dei sintomi. Dei 2 184 pazienti totali, 59 avevano un’età compresa tra ≥ 12 e ≤ 17 anni, 446 tra ≥ 65 e ≤ 74 anni, 142 tra ≥ 75 e ≤ 84 anni e14 avevano ≥ 85 anni. I virus influenzali predominanti nello studio erano il sottotipo A/H3 (46,9-48,8%) e l’influenza B (38,3-43,5%). L’endpoint primario di efficacia era il tempo di miglioramento dei sintomi influenzali (tosse, mal di gola, cefalea, congestione nasale, febbre o brividi, dolore muscolare o articolare e stanchezza) (TTIS). Baloxavir marboxil ha determinato una riduzione statisticamente significativa del TTIS rispetto al placebo (Tabella 5).

Tabella 5. CAPSTONE 2: tempo di alleviamento dei sintomi influenzali (baloxavir marboxil versus placebo), popolazione ITTI Tempo di alleviamento dei sintomi influenzali (mediana [ore]) Baloxavir marboxil (IC al 95%) N = 385 Placebo (IC al 95%) N = 385 Differenza tra baloxavir marboxil e il placebo (IC al 95% della differenza) Valore p 73,2 (67,5; 85,1) 102,3 (92,7; 113,1) -29,1 (-42,8; -14,6) < 0,0001 Nel confronto tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nel TTIS (rispettivamente 73,2 h contro 81,0 h). Il TTIS mediano (IC al 95%) era di 68,6 (62,4; 78,8) e 99,1 (79,1; 112,6) ore per i pazienti che erano sintomatici da > 0 a ≤ 24 ore e 79,4 (67,9; 96,3) e 106,7 (92,7; 125,4) ore per i pazienti che erano sintomatici da > 24 a ≤ 48 ore, rispettivamente per baloxavir marboxil e placebo. Nei pazienti con infezione da virus di tipo A/H3, il TTIS mediano nel gruppo baloxavir marboxil era inferiore rispetto al gruppo placebo, ma non al gruppo oseltamivir (vedere tabella 6). Nel sottogruppo di pazienti con infezione da virus di tipo B, il TTIS mediano nel gruppo baloxavir era inferiore sia al gruppo placebo sia al gruppo oseltamivir (vedere tabella 6). Tabella 6. Tempo di alleviamento dei sintomi in funzione del sottotipo virale influenzale, popolazione ITTI Tempo di alleviamento dei sintomi (ore) Mediana [IC al 95%] Virus Baloxavir marboxil Placebo Oseltamivir A/H3 75,4 [62,4; 91,6] N = 180 100,4 [88,4; 113,4] N = 185 68,2 [53,9; 81,0] N = 190 B 74,6 [67,4; 90,2] N = 166 100,6 [82,8; 115,8] N = 167 101,6 [90,5; 114,9] N = 148 Il tempo mediano di risoluzione della febbre è stato di 30,8 ore (IC al 95%: 28,2; 35,4) nel gruppo baloxavir marboxil, contro 50,7 ore (IC al 95%: 44,6; 58,8) nel gruppo placebo. Non è stata osservata alcuna differenza evidente tra il gruppo baloxavir marboxil e il gruppo oseltamivir. L’incidenza globale di complicanze correlate all’influenza (decesso, ricovero in ospedale, sinusite, otite media, bronchite e/o polmonite) si è attestata al 2,8% (11/388 pazienti) nel gruppo baloxavir marboxil, contro il 10,4% (40/386 pazienti) nel gruppo placebo. L’incidenza globale inferiore di complicanze correlate all’influenza nel gruppo baloxavir marboxil rispetto al gruppo placebo è principalmente imputabile alla minore incidenza di bronchite (rispettivamente 1,8% contro 6,0%) e sinusite (rispettivamente 0,3% contro 2,1%). Pazienti pediatrici (da 1 a < 12 anni) Lo studio Ministone-2 (CP40563) consisteva in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, attivo-controllato, volto a valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di un

45 dose singola di granulato per la sospensione orale di baloxavir marboxil rispetto all’oseltamivir in pazienti pediatrici sani (da 1 a < 12 anni) con sintomi simil-influenzali. Un totale di 173 pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 per ricevere una dose singola orale di baloxavir marboxil calcolata sul peso corporeo (2 mg/ kg per i pazienti di peso < 20 kg o 40 mg per i pazienti di peso ≥ 20 kg) o oseltamivir (dose basata sul peso corporeo) per 5 giorni. I pazienti potevano ricevere paracetamolo secondo necessità. Sono stati inclusi nello studio pazienti con fattori dell’ospite predisponenti allo sviluppo di complicazioni (14% [25/173]). Il ceppo predominante del virus influenzale in questo studio era il sottotipo A/H3. L’obiettivo primario era confrontare la sicurezza di una singola dose di baloxavir marboxil con 5 giorni di oseltamivir somministrati due volte al giorno. L’obiettivo secondario era confrontare l'efficacia di baloxavir marboxil con oseltamivir sulla base degli endpoint di efficacia compreso il tempo di alleviamento dei segni e dei sintomi di influenza (tosse e sintomi nasali, tempo intercorso per ritornare allo stato di salute ed attività e durata della febbre). Il tempo necessario per alleviare i segni e i sintomi dell’influenza è risultato sovrapponibile tra il gruppo trattato con baloxavir marboxil (mediana di 138,1 ore [IC al 95 %: 116,6; 163,2]) e il gruppo trattato con oseltamivir (mediana di 150 ore [IC al 95 %: 115,0; 165,7]) vedere tabella 7. Tabella 7. Tempo necessario per alleviare i sintomi e segni influenzali, popolazione ITTI Tempo necessario per alleviare i sintomi (Mediana [ore]) Baloxavir marboxil (IC al 95 %) N=80 Oseltamivir (IC al 95 %) N=43 138,1 (116,6; 163,2) 150,0 (115,0; 165,7) La durata media della febbre era comparabile tra il gruppo trattato con baloxavir marboxil (41,2 ore [IC al 95%: 24,5; 45,7]) e il gruppo trattato con oseltamivir (46,8 ore [IC al 95% CI: 30,0; 53,5]). L’incidenza complessiva di complicanze legate all’influenza (morte, ospedalizzazione, polmonite, bronchite, sinusite, otite media, encefalite/encefalopatia, convulsioni febbrili, miosite) è stata del 7,4% (6/81 pazienti) nel gruppo trattato con baloxavir marboxil e del 7% (3/43 pazienti) nel gruppo trattato con oseltamivir. L’incidenza di otite media era 3,7% (3/81 pazienti) nel gruppo trattato con marboxil baloxavir e 4,7% (2/43 pazienti) nel gruppo trattato con oseltamivir. La sinusite, la polmonite e la bronchite si sono presentate in un solo paziente nel gruppo trattato con baloxavir marboxil e le convulsioni febbrili si sono presentate in un solo paziente nel gruppo trattato con oseltamivir. Pazienti pediatrici (di età < 1 anno) Ministone-1 (CP40559) era uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, volto a valutare la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia di una singola dose orale di baloxavir marboxil in pazienti pediatrici (di età < 1 anno) con sintomi simil-influenzali. Il paziente più giovane reclutato aveva 3 settimane di età. L'estrapolazione dell'efficacia alla fascia d’età < 1 anno è stata basata sul confronto dell'esposizione con quella rilevata in adulti e bambini più grandi. Un totale di 48 pazienti ha ricevuto una singola dose orale di baloxavir marboxil in base al peso corporeo e all'età (2 mg/kg per i pazienti ≥ 3 mesi (N=39), 1 mg/kg per i pazienti ≥ 4 settimane e < 3 mesi (N=8) e 1 mg/kg per i pazienti < 4 settimane (N=1)). Il ceppo predominante del virus influenzale in questo studio era il sottotipo A/H3. L'obiettivo primario era valutare la sicurezza e la farmacocinetica di una singola dose orale di baloxavir marboxil. Un obiettivo secondario era quello di valutare l'efficacia di baloxavir marboxil in base agli endpoint di efficacia, tra cui il tempo di attenuazione dei segni e sintomi dell'influenza (tosse e sintomi nasali, tempo di ritorno alla normale salute e attività e durata della febbre). Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza.

Profilassi dell’influenza post-esposizione Lo studio Blockstone (1719T0834) consisteva in uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco e multicentrico condotto su 749 soggetti in Giappone, condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola compressa per uso orale o dose singola di granulato di baloxavir marboxil rispetto al placebo per la profilassi dell’influenza post-esposizione. I soggetti erano contatti appartenenti allo stesso nucleo familiare di pazienti zero che avevano contratto l’influenza. C’erano 607 soggetti di età pari o superiore a 12 anni e 142 di età compresa tra 1 e < 12 anni, che hanno ricevuto una dose di baloxavir marboxil in funzione del peso corporeo (come negli studi di trattamento) o il placebo. La maggior parte dei soggetti (73,0%) è stata arruolata entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi nel gruppo di pazienti zero. I ceppi virali influenzali predominanti nei pazienti zero erano il sottotipo A/H3 (48,6%) e il sottotipo A/H1N1pdm (47,5%), seguiti dall’influenza B (0,7%). L’endpoint primario di efficacia era la percentuale di membri del nucleo familiare che avevano contratto il virus dell’influenza e presentavano febbre e almeno uno dei sintomi respiratori nel periodo compreso tra il giorno 1 e il giorno 10. È stata osservata una riduzione statisticamente significativa della percentuale di soggetti con influenza clinica confermata dal laboratorio dal 13,6% nel gruppo placebo all’1,9% nel gruppo baloxavir marboxil (Tabella 8). Tabella 8. Percentuale di soggetti con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (baloxavir versus placebo) Percentuale di soggetti con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%); popolazione intent-to-treat modificata mITT* Baloxavir marboxil (IC al 95%) Placebo (IC al 95%) Rischio relativo aggiustato (IC al 95%) Valore p N = 374 1,9 (0,8; 3,8) N = 375 13,6 (10,3; 17,5) 0,14 (0,06; 0,30) < 0,0001 Percentuale di soggetti di età ≥ 12 anni con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%) N = 303 1,3 (0,4; 3,3) N = 304 13,2 (9,6; 17,5) 0,10 (0,04; 028) < 0,0001 Percentuale di soggetti di età compresa tra 1 e 12 anni con virus dell’influenza, febbre e almeno un sintomo respiratorio (%) N = 71 4,2 (0,9; 11,9) N = 71 15.5 (8; 26) 0.27 (0,08; 0,90) 0,0339 *mITT: modified intention-to-treat. La popolazione mITT includeva tutti i soggetti randomizzati che ricevevano il farmaco ed avevano dati di efficacia post-baseline disponibili tra i membri della famiglia di pazienti affetti da influenza. La popolazione mITT è stata analizzata con studio randomizzato.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale, baloxavir marboxil viene in gran parte convertito nel suo metabolita attivo baloxavir. La concentrazione plasmatica di baloxavir marboxil risulta molto bassa o inferiore al limite di quantificazione (< 0,100 ng/mL). I parametri farmacocinetici (PK) di baloxavir sono stati caratterizzati in soggetti adulti sani e in pazienti con sintomi simil-influenzali. La PK di baloxavir è stata meglio descritta da un modello PK di popolazione con un modello di disposizione a due compartimenti con processi di assorbimento ed eliminazione di primo ordine compreso un modello Emax sigmoideo per quantificare la maturazione della clearance con l’età nei bambini. Il peso corporeo e l’etnia sono risultati avere un effetto significativo sulla PK. Negli adulti, dopo una singola somministrazione di baloxavir marboxil alle dosi terapeutiche, la AUC0-inf media stimata di baloxavir è stata di 9 580 e 4 750 ng.hr/mL mentre la Cmax media stimata è stata di 95,2 e 62,4 ng/mL nelle popolazioni asiatiche e non asiatiche, rispettivamente. Dopo una singola somministrazione orale di 80 mg di baloxavir marboxil, il tempo di raggiungimento della massima concentrazione plasmatica (Tmax) è stato di circa 4 ore a digiuno. La biodisponibilità assoluta di baloxavir dopo la somministrazione orale di baloxavir marboxil non è stata stabilita. Effetti del cibo In uno studio sugli effetti del cibo, dopo la somministrazione di baloxavir marboxil alla dose di 40 mg a volontari sani, la Cmax e l’AUC0-inf di baloxavir si sono ridotte rispettivamente del 48% (media geometrica [CV %] di 67,6 [40,0] rispetto a 130 [24,1] ng/mL) e del 36% (media geometrica [DS] di 4 540 [38,8] rispetto a 7 090 [19,6] ng.hr/mL) quando somministrato a stomaco pieno (con un pasto di circa 400-500 kcal di cui 150 kcal da grassi) rispetto a condizioni di digiuno. Il Tmax è rimasto invariato in presenza di cibo. Negli studi clinici non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’efficacia quando baloxavir marboxil è stato assunto in corrispondenza o lontano dai pasti. Distribuzione In uno studio in vitro, il legame di baloxavir alle proteine sieriche umane, principalmente all’albumina, è compreso tra il 92,9% e il 93,9%. Il volume apparente di distribuzione di baloxavir durante la fase di eliminazione terminale (Vz/F) dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil è pari a circa 1 180 L nei soggetti caucasici e 647 L nei soggetti giapponesi. I parametri farmacocinetici di popolazione stimati sono stati 260 L per il volume periferico apparente (Vp/F) di distribuzione e 489 L e 735 L per il volume centrale apparente di distribuzione (Vc/F) nelle popolazioni asiatiche e non asiatiche, rispettivamente. Biotrasformazione Baloxavir viene perlopiù metabolizzato da UGT1A3 per formare un glucuronide, con un contributo minore del CYP3A4 per formare un solfossido. Studi di interazione farmacologica In base agli studi di interazione farmacologica (DDI) in vitro e in vivo, baloxavir marboxil e baloxavir non dovrebbero inibire gli isoenzimi della famiglia del CYP o di UGT né causare un’induzione rilevante degli enzimi del CYP.

In base agli studi in vitro sui trasportatori e agli studi DDI in vivo, non si prevede alcuna interazione farmacocinetica rilevante tra baloxavir marboxil o baloxavir e i medicinali che sono substrati dei seguenti trasportatori: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K. Escrezione Dopo una singola somministrazione orale di 40 mg di baloxavir marboxil marcato con [14 C], la percentuale di radioattività totale escreta nelle feci si è attestata all’80,1% della dose somministrata, con escrezione nelle urine del 14,7% (il 3,3% e il 48,7% della dose somministrata sono stati escreti come baloxavir rispettivamente nelle urine e nelle feci). Eliminazione Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno stimato una clearance orale apparente (CL/F) di baloxavir rispettivamente di 5,47 L/h e 11,02 L/h nelle popolazioni asiatiche e non asiatiche. L’emivita di eliminazione terminale apparente (t1/2,z) di baloxavir dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil è di 79,1 ore nei soggetti caucasici adulti , 50,3 ore negli adolescenti e 29,4 ore nei soggetti pediatrici. In base all'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance orale apparente (CL/F) e il volume di distribuzione apparente per il compartimento centrale (Vc/F) di baloxavir sono aumentati in funzione del peso corporeo con esponenti diversi, pertanto l’emivita è più breve nei pazienti con peso corporeo inferiore (vale a dire, il t1/2 è più breve nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti [vedere di seguito tabella 9 e sottoparagrafo “Etnia”]). Tabella 9. Emivita di baloxavir in funzione dell’età e dell’etnia < 12 anni di età ≥ 12 anni di età Non asiatici Asiatici Non asiatici Asiatici t1/2 (h) Media (DS) 29,4 (9,9) 35,6 (8,17) 50,3 (12,6) 59,6 (13,5) Linearità/non linearità Dopo una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil, baloxavir mostra una farmacocinetica lineare entro il range di dosaggio 6-80 mg. Popolazioni speciali Peso corporeo In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo è una covariata significativa della farmacocinetica di baloxavir, indipendentemente dall’età. Le raccomandazioni posologiche per baloxavir marboxil si basano sul peso corporeo sia per i pazienti adulti sia per i pediatrici (vedere paragrafo 4.2). Sesso Da un’analisi farmacocinetica di popolazione non è emerso alcun effetto clinicamente significativo del sesso sulla farmacocinetica di baloxavir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose basato sul sesso. Etnia In base a un’analisi farmacocinetica di popolazione, oltre al peso corporeo, l’etnia è una covariata indipendente dall’età che influisce sulla CL/F e sul Vc/F di baloxavir; non è tuttavia necessario alcun adattamento della dose di baloxavir marboxil basato sull’etnia.

Età In un’analisi farmacocinetica di popolazione che si è avvalsa di concentrazioni plasmatiche di baloxavir tratte dagli studi clinici su soggetti di età compresa tra 1 e 85 anni, l’età non è stata identificata come covariata rilevante che influisce sulla farmacocinetica di baloxavir. In un'analisi PK di popolazione comprendente 57 pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno, l'età ha influenzato significativamente la CL/F di baloxavir; è stata stimata un'emivita di maturazione di 38,3 settimane. Tuttavia, non è necessario un adeguamento della dose di baloxavir marboxil in base all'età. Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica di baloxavir sono stati raccolti in pazienti di età compresa tra 3 settimane e < 12 anni. Il regime di dosaggio corretto sulla base del peso corporeo (2 mg/kg fino a 20 kg e 40 mg ≥ 20 kg) fornisce esposizioni simili a baloxavir tra le varie categorie di peso corporeo nella popolazione pediatrica, così come fornisce esposizione simile alle dosi terapeutiche di baloxavir marboxil negli adulti (40 mg per i pazienti adulti < 80 kg e 80 mg per i pazienti adulti ≥ 80 kg) sia nelle popolazioni asiatiche che non asiatiche (vedere tabella 10). Tabella 10. Parametri farmacocinetici medi (5° - 95° percentile) di baloxavir in pazienti non asiatici di età pari o superiore a 3 settimane che hanno ricevuto una singola somministrazione orale di baloxavir marboxil Fascia di età Gruppo di dose* N AUC0-inf (ng.hr/mL) Cmax (ng/mL) C72 (ng/mL) Tmax (hr) T1/2 (hr) 22 - < 28 giorni 1 mg/kg** 1 2640 [NA-NA]*** 66,9 [NA-NA] 8,71 [NA-NA] 5 [NA-NA] 23,4 [NANA] 28 giorni - <3 mesi 1 mg/kg** 8 2580 [864-4880] 57,1 [37,1-80,4] 9,53 [1,3-20,3] 6,5 [2,13] 25,2 [13-32,8] 3 mesi - < 1 an no 2 mg/kg 37 5670 [1800-11900] 144 [48,8-294] 18,4 [4,43-41,5] 5,09 [2,13] 22,9 [15,5-30,3] 1 - < 2 anni 2 mg/kg 8 3260 [1670-5970] 95,5 [33,1-215] 10,0 [2,02-14,2] 3,56 [1,5-7] 23 [11,6-38,8] 2 - < 12 anni 2 mg/kg 32 4490 [765-9070] 116 [21,4-272] 15,0 [3,06-32,2] 3,94 [1,5-7,5] 24,2 [17,4-35,3] 40 mg 64 4650 [1770-9130] 87,1 [31,1-147] 19,1 [7,36-.39,2 ] 5,51 [2,5-10,5] 33,8 [21,7-52,4] 12 - < 18 anni 40 mg 44 3520 [1230-7470] 52,7 [17,5-94,3] 15,5 [5,76-31,2] 4,32 [1,5-7,5] 42,9 [32,69] 80 mg 13 6600 [2730-11600] 83,7 [43,9-147] 29,6 [12,1-51,7] 5,19 [1,13] 50,7 [34,2-64,5] 18 anni e oltre 40 mg 310 3470 [1440-6350] 47,4 [20,6-6,2] 15,4 [6,36-27,8] 4,67 [1,5-10] 47,7 [31,2-67,5] 80 mg 338 5880 [2270-11200] 73,4 [27,5-141] 26,2 [10,7-49,4] 5,19 [2,11] 52,8 [33,6-76,2] * I gruppi di dose sono basati sul peso corporeo: < 20 kg: 2 mg/kg; ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg; ≥ 80 kg: 80 mg; ** Per le fasce d'età senza osservazioni farmacocinetiche alla dose raccomandata di baloxavir marboxil, la modellazione farmacocinetica della popolazione prevede che una dose di 2 mg/kg, nei bambini di età compresa tra 22 giorni e 3 mesi, produca un'esposizione simile a quella degli adulti e dei bambini più grandi. ***NA: Non disponibil

La farmacocinetica di baloxavir nei pazienti pediatrici di età < 3 settimane non è stata stabilita. Anziani I dati farmacocinetici raccolti in 181 pazienti di età ≥ 65 anni evidenziano che l’esposizione a baloxavir nel plasma era simile a quella dei pazienti di età compresa tra ≥ 12 anni e 64 anni. Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A e B) non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica di baloxavir rispetto ai controlli sani con funzionalità epatica nella norma. La farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica severa non è stata valutata (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale Gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di baloxavir marboxil o baloxavir non sono stati valutati. La compromissione renale non dovrebbe alterare l’eliminazione di baloxavir marboxil o baloxavir.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo in base agli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, di tossicità acuta o a dosi ripetute. Nei ratti è stato osservato un prolungamento del tempo di protrombina (PT) e del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) a esposizioni almeno equivalenti all’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr in specifiche condizioni sperimentali, ossia a digiuno e quando il cibo è stato sterilizzato in autoclave o sottoposto a radiazioni, comportando condizioni caratterizzate dalla limitazione/carenza di vitamina K. Questi effetti non sono stati osservati negli studi sulle scimmie di durata fino a 4 settimane alla massima dose testata equivalente a 8 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr. Sono considerati di rilevanza clinica limitata. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con baloxavir marboxil. Il profarmaco baloxavir marboxil e la sua forma attiva baloxavir non sono stati ritenuti genotossici in quanto sono risultati negativi nei test di mutazione inversa batterica e nei test del micronucleo su colture di cellule di mammifero. Baloxavir marboxil è inoltre risultato negativo in un test del micronucleo su roditori in vivo. Baloxavir marboxil non ha avuto effetti sulla fertilità quando è stato somministrato a ratti maschi e femmine a dosi comportanti un’esposizione equivalente a 5 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr. Baloxavir marboxil non ha causato malformazioni nei ratti o nei conigli. Lo studio sullo sviluppo embriofetale orale condotto con baloxavir marboxil nei ratti con dosi giornaliere dal 6° al 17° giorno di gestazione non ha rivelato segni di tossicità materna o fetale fino alla massima dose testata corrispondente ad un’esposizione 5 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr. Nei conigli, un livello di dose che forniva un’esposizione 14 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr dopo la dose massima raccomandata nell’uomo (MHRD) ha causato tossicità materna comportante aborti e un aumento significativo dell’incidenza di feti con variazione scheletrica (costa cervicale). Le variazioni scheletriche si sono riassorbite durante il processo di crescita della vertebra cervicale adiacente. Nei conigli una dose corrispondente ad un’esposizione 6 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr non ha prodotto effetti avversi.

Lo studio pree postnatale nei ratti non ha evidenziato esiti avversi correlati a baloxavir marboxil nelle madri e nei cuccioli fino alla massima dose testata corrispondente ad un’esposizione 5 volte l’esposizione nell’uomo in base all’AUC0-24hr.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Silice colloidale anidra (E551) Ipromellosa (E464) Maltitolo (E965) Mannitolo (E421) Povidone K25 (E1201) Cloruro di sodio Aroma di fragola (incluso il propilen glicole) Sucralosio (E955) Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Xofluza granulato da 10 mg, 30 mg e 40 mg viene fornito in bustine di foglio laminato (polietilene tereftalato/alluminio/polietilene) in scatole di cartone. Ogni scatola contiene 1 (30 mg o 40 mg) o 2 (10 mg) bustine.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Evitare il contatto con la pelle. Xofluza granulato deve esser assunto/somministrato subito dopo la miscelazione con acqua potabile. Preparazione della sospensione orale, 2 mg/mL (per i pazienti di peso < 9 kg) La preparazione e la somministrazione devono essere effettuate da un operatore sanitario. Per la preparazione e la somministrazione, è preferibile l’uso di un flacone di vetro (ad es. da 50 mL), un idoneo adattatore a pressione per il flacone e una siringa. 1. Per la dose da 2 mg/kg, utilizzare solo il granulato in bustina da 40 mg. 2. Picchiettare la bustina per accertarsi che il granulato sia su un lato della bustina. 3. Aprire la bustina e aggiungere il granulato nel flacone. Picchiettare la bustina per accertarsi che tutto il granulato sia stato rimosso. 4. Ricostituire il granulato con 18,5 mL di acqua potabile opportunamente misurati. 5. Non agitare il flacone.

52 6. Far ruotare delicatamente la sospensione per accertarsi che il granulato sia uniformemente sospeso. 7. Misurare il volume corretto di sospensione utilizzando una siringa per uso orale (somministrazione orale) o una siringa enterale (somministrazione enterale) e somministrarlo immediatamente. Deve essere somministrato 1 mL di sospensione per kg (di peso corporeo): per esempio, per un bambino di 8 kg di peso la dose è di 8 ml di sospensione. Eliminare la sospensione se non utilizzata entro 10 ore dalla ricostituzione. Una volta preparata per la somministrazione e somministrato il volume corretto, la sospensione non può essere riutilizzata. La sospensione rimanente deve essere smaltita in conformità alla normativa locale vigente. Preparazione del granulato (per i pazienti di peso ≥ 9 kg) Preparazione e somministrazione effettuate dal paziente o dal caregiver 1. Picchiettare la bustina per accertarsi che il granulato sia su un lato della bustina. A seconda della dose possono essere necessarie due bustine (vedere tabella 1). 1a. Per una dose da 20 mg, utilizzare due bustine da 10 mg come indicato di seguito. Prendere le bustine insieme. 1b. Per una dose da 80 mg, utilizzare due bustine da 40 mg. Prendere le bustine separatamente. Seguire i passaggi 2-8 per prendere la prima bustina, quindi ripetere i passaggi 2-8 per prendere la seconda bustina. 2. Aprire le bustine e aggiungere il granulato in un piccolo bicchiere contenente una piccola quantità di acqua potabile (ossia, 1 cucchiaio, circa 15-20 mL). 3. Picchiettare le bustine per accertarsi che tutto il granulato sia stato rimosso. 4. Far ruotare delicatamente il bicchiere per 1 minuto o fino a completa dispersione del granulato. 5. Bere immediatamente. 6. Riempire il bicchiere con circa 15-20 mL di acqua potabile e farlo ruotare per raccogliere il granulato residuo. 7. Bere immediatamente. 8. Ripetere i passaggi 6 e 7 ancora una volta se nel bicchiere è ancora presente del granulato residuo. Per maggiori dettagli sulla preparazione e la somministrazione di Xofluza granulato, consultare le Istruzioni per l’uso incluse nella scatola. Controllare le istruzioni del produttore per le dimensioni del sondino. Per la somministrazione attraverso sondini, prelevare il granulato miscelato con acqua con una siringa enterale. Lavare con 1 mL di acqua prima e dopo la somministrazione enterale. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germani

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/20/1500/006 EU/1/20/1500/007 EU/1/20/1500/008

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 07 gennaio 2021 Data dell’ultimo rinnovo:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Germania B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).