XOLAIR

1. Denominazione del medicinale

Xolair 75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Xolair 75 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Xolair 75 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ciascuna siringa preriempita contiene 75 mg di omalizumab* in 0,5 mL di soluzione. Xolair 75 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ciascuna penna preriempita contiene 75 mg di omalizumab* in 0,5 mL di soluzione. *Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto in una linea cellulare ovarica di criceto cinese (CHO) con tecnologia DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile) Soluzione limpida o leggermente opalescente, da incolore a giallo-brunastro pallido.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Asma allergico Xolair è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni. Il trattamento con Xolair deve essere considerato solo per i pazienti con asma di accertata natura IgE (immunoglobulina E) mediata (vedere paragrafo 4.2). Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell’asma in pazienti con asma allergico severo persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV1 <80%) nonché frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche severe ripetute, nonostante l’assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria. Bambini (da 6 a <12 anni di età) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell’asma in pazienti con asma allergico severo persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche severe ripetute, nonostante l’assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria.

Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Xolair è indicato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi intranasali per il trattamento di adulti (età pari o superiore a 18 anni) con CRSwNP severa per i quali la terapia con i corticosteroidi intranasali non fornisce un controllo adeguato della malattia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento di asma persistente severo o rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP). Posologia Il dosaggio per asma allergico e CRSwNP segue gli stessi principi di dosaggio. La dose appropriata e la frequenza di somministrazione di omalizumab per queste condizioni sono determinate dai livelli di IgE basali (UI/mL), rilevati prima di iniziare il trattamento, e dal peso corporeo (kg). Prima della somministrazione della dose iniziale, i pazienti devono determinare i propri livelli di IgE mediante qualsiasi test disponibile in commercio per le IgE sieriche totali al fine della definizione della loro dose. Sulla base di queste determinazioni possono essere necessari per ciascuna somministrazione da 75 a 600 mg di omalizumab in 1-4 iniezioni. Nei pazienti con asma allergico e livelli di IgE al basale inferiori a 76 UI/mL è meno probabile osservare dei benefici (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare la terapia il medico deve accertarsi che i pazienti adulti e adolescenti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/mL ed i bambini (da 6 a < 12 anni) con livelli di IgE inferiori a 200 UI/mL abbiano inequivocabile reattività in vitro (RAST) ad un allergene perenne. Vedere la Tabella 1 per la conversione e le Tabelle 2 e 3 per la determinazione della dose. Omalizumab non deve essere somministrato ai pazienti i cui livelli di IgE basali o peso corporeo in chilogrammi non rientrano nei limiti della tabella dei dosaggi. La dose massima raccomandata è di 600 mg di omalizumab ogni due settimane. Tabella 1 Conversione dalla dose a numero di siringhe/penne* preriempite, numero di iniezioni** e volume totale iniettato con ciascuna somministrazione Dose (mg) Numero di siringhe/penne* Numero di iniezioni Volume totale iniettato (mL) 75 mg 150 mg 300 mg* 75 1 0 0 1 0,5 150 0 1 0 1 1,0 225 1 1 0 2 1,5 300 0 0 1 1 2,0 375 1 0 1 2 2,5 450 0 1 1 2 3,0 525 1 1 1 3 3,5 600 0 0 2 2 4,0 *Xolair 300 mg siringa preriempita e tutti i dosaggi di Xolair penna preriempita non devono essere usati in pazienti di età <12 anni. **Questa tabella indica il numero minimo di iniezioni per paziente; per ottenere la dose desiderata sono tuttavia possibili altre combinazioni di dosaggio con le siringhe/penne.

Tabella 2 SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANE. Dosi di omalizumab (milligrammi per dose) somministrate mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane Peso corporeo (kg) Valori basali di IgE (UI/mL) 2025* >2530* >3040 >4050 >5060 >6070 >7080 >8090 >90125 >125150 30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 >100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600 >200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600 >300-400 225 225 300 450 450 450 600 600 >400-500 225 300 450 450 600 600 >500-600 300 300 450 600 600 >600-700 300 450 600 >700-800 >800-900 SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE VEDERE TABELLA 3 >9001 000 >1 0001 100 *Pesi corporei inferiori a 30 kg non sono stati studiati negli studi clinici principali per CRSwNP.

Tabella 3 SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE. Dosi di omalizumab (milligrammi per dose) somministrate mediante iniezione sottocutanea ogni 2 settimane Peso corporeo (kg) Valori basali di IgE (UI/mL) 2025* >2530* >3040 >4050 >5060 >6070 >7080 >8090 >90125 >125150 30-100 SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANE VEDERE TABELLA 2 >100-200 >200-300 375 >300-400 450 525 >400-500 375 375 525 600 >500-600 375 450 450 600 >600-700 225 375 450 450 525 >700-800 225 225 300 375 450 450 525 600 >800-900 225 225 300 375 450 525 600 >9001 000 225 300 375 450 525 600 >1 0001 100 225 300 375 450 600 >1 1001 200 300 300 450 525 600 Dati insufficienti a raccomandare una dose >1 2001 300 300 375 450 525 >1 3001 500 300 375 525 600 *Pesi corporei inferiori a 30 kg non sono stati studiati negli studi clinici principali per CRSwNP. Durata del trattamento, monitoraggio e aggiustamento della dose Asma allergico Xolair è destinato ad un trattamento a lungo termine. Gli studi clinici hanno dimostrato che devono trascorrere almeno 12-16 settimane prima che il trattamento mostri efficacia. Dopo 16 settimane dall’inizio della terapia con Xolair i pazienti devono essere valutati dal proprio medico per verificare l’efficacia del trattamento prima che vengano effettuate ulteriori iniezioni. La decisione di continuare la terapia allo scadere della 16a °settimana, o in occasioni successive, deve basarsi sull’osservazione di un marcato miglioramento del controllo complessivo dell’asma (vedere paragrafo 5.1. Valutazione complessiva dell’efficacia del trattamento da parte del medico). Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Negli studi clinici per la CRSwNP, sono state osservate modifiche del punteggio dei polipi nasali (NPS) e del punteggio di congestione nasale (NCS) a 4 settimane. La necessità di una terapia continuativa deve essere periodicamente rivalutata sulla base della gravità della malattia del paziente e del livello di controllo dei sintomi.

Asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) La sospensione del trattamento provoca in genere un ritorno a livelli elevati di IgE libere ed ai sintomi a questo associati. I livelli di IgE totali sono elevati durante il trattamento e restano elevati fino ad un anno dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, una nuova misurazione dei livelli di IgE durante il trattamento non può essere usata come guida per la determinazione della dose. La determinazione della dose dopo un’interruzione del trattamento di durata inferiore ad un anno deve basarsi sui livelli sierici di IgE ottenuti al momento della determinazione iniziale della dose. I livelli di IgE sieriche totali possono essere rimisurati per la determinazione della dose se il trattamento è stato interrotto per un anno o più. Le dosi devono essere aggiustate in caso di modifiche significative del peso corporeo (vedere Tabelle 2 e 3). Popolazioni speciali Anziani (dai 65 anni di età in poi) Sono disponibili dati limitati sull’utilizzo di omalizumabin pazienti oltre i 65 anni di età ma non vi è prova che i pazienti anziani necessitino di una dose diversa da quella usata nei pazienti adulti più giovani. Compromissione della funzionalità renale o epatica Non sono stati effettuati studi sull’effetto della compromissione della funzionalità renale o epatica sulla farmacocinetica di omalizumab. Poiché alle dosi cliniche la clearance di omalizumab è dominata dal sistema reticolo-endoteliale (RES), è improbabile che venga alterata dalla compromissione renale o epatica. Pur non essendo raccomandato un particolare aggiustamento della dose, omalizumab deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Nell’asma allergico, la sicurezza e l’efficacia di omalizumab in pazienti di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Nella CRSwNP, la sicurezza e l’efficacia di omalizumab in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per somministrazione sottocutanea. Omalizumab non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. Xolair 300 mg siringa preriempita e tutti i dosaggi di Xolair penna preriempita non devono essere usati nei bambini di età <12 anni. Xolair 75 mg siringa preriempita e Xolair 150 mg siringa preriempita possono essere utilizzati nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con asma allergico. Se per raggiungere la dose richiesta è necessaria più di una iniezione, le iniezioni devono essere ripartite attraverso due o più siti di iniezione (Tabella 1). Se il medico lo ritiene appropriato, a partire dalla quarta somministrazione i pazienti senza storia nota di anafilassi possono procedere con l’auto-somministrazione di Xolair o ricevere l’iniezione da parte di un persona che si prende cura di loro (vedere paragrafo 4.4). Il paziente o chi si prende cura di lui deve essere stato istruito ad utilizzare la corretta tecnica di iniezione e a riconoscere i segni e i sintomi precoci delle reazioni allergiche gravi. I pazienti o chi si prende cura di loro devono essere stati istruiti ad iniettare l’intero quantitativo di Xolair seguendo le istruzioni per l’uso fornite nel foglio illustrativo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Generale Omalizumab non è indicato per il trattamento delle esacerbazioni asmatiche acute, broncospasmo acuto o stato asmatico. Omalizumab non è stato studiato in pazienti con sindrome da iperimmunoglobulina E o aspergillosi broncopolmonare allergica nè per la prevenzione di reazioni anafilattiche, incluse quelle provocate da allergia alimentare, dermatite atopica o rinite allergica. Omalizumab non è indicato nel trattamento di queste condizioni. La terapia con omalizumab non è stata studiata in pazienti con malattie autoimmuni, condizioni mediate da immunocomplessi, o compromissione renale o epatica preesistente (vedere paragrafo 4.2). Occorre prestare cautela nel somministrare omalizumab a queste popolazioni di pazienti. Dopo aver iniziato la terapia con omalizumab in asma allergico o CRSwNP non è raccomandato interrompere bruscamente il trattamento con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio. Diminuzioni delle dosi di corticosteroidi devono essere effettuate sotto diretta supervisione di un medico e può rendersi necessario effettuarle gradualmente. Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche di tipo I Con l’assunzione di omalizumab possono verificarsi reazioni allergiche locali o sistemiche di tipo I, comprese anafilassi e shock anafilattico, anche dopo un lungo periodo di trattamento. Tuttavia, la maggior parte di tali reazioni si verifica entro 2 ore dalla prima e successiva iniezione di omalizumab, ma alcune sono insorte oltre le 2 ore e persino oltre le 24 ore dall’iniezione. La maggior parte delle reazioni anafilattiche si è verificata entro le prime 3 dosi di omalizumab. Pertanto, le prime 3 dosi devono essere somministate da un operatore sanitario o sotto la supervisione di un operatore sanitario. Una storia di anafilassi non correlata a omalizumab può essere un fattore di rischio di anafilassi a seguito della somministrazione di omalizumab. Pertanto, ai pazienti con storia nota di anafilassi, omalizumab deve essere somministrato da un operatore sanitario, che deve avere sempre disponibili medicinali per il trattamento delle reazioni anafilattiche per l’uso immediato dopo la somministrazione di omalizumab. Se si verifica una reazione anafilattica o una qualsiasi altra reazione allergica grave, la somministrazione di omalizumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia adeguata. I pazienti devono essere informati del fatto che tali reazioni sono possibili e che qualora si verificassero deve essere richiesto immediatamente l’intervento di un medico. Negli studi clinici, in un piccolo numero di pazienti sono stati individuati anticorpi verso omalizumab (vedere paragrafo 4.8). La rilevanza clinica degli anticorpi anti-omalizumab non è bene conosciuta. Malattia da siero La malattia da siero e le reazioni simili a quelle della malattia da siero, che sono reazioni allergiche di tipo III ritardate, sono state osservate in pazienti trattati con anticorpi monoclonali umanizzati, compreso l’omalizumab. Il meccanismo fisiopatologico suggerito comprende la formazione e il deposito di immunocomplessi in seguito alla formazione di anticorpi diretti contro omalizumab. Questa evenienza si verifica solitamente dopo 1-5 giorni dalla somministrazione della prima iniezione o di quelle successive, anche dopo una lunga durata del trattamento. I sintomi suggestivi per una malattia da siero comprendono artrite/ artralgia, rash (orticaria o altre forme), febbre e linfadenopatia. Antistaminici e cortisonici possono essere utili nel prevenire o trattare questi disturbi ed i pazient

8 devono essere avvisati di segnalare qualsiasi sintomo sospetto. Sindrome di Churg-Strauss e sindrome ipereosinofila I pazienti con asma severo possono raramente presentare una sindrome ipereosinofila sistemica o una vasculite eosinofila granulomatosa allergica (sindrome di Churg-Strauss), che vengono entrambe generalmente trattate con corticosteroidi sistemici. In rari casi, pazienti in terapia con medicinali anti-asma, compreso omalizumab, possono presentare o sviluppare eosinofilia e vasculite sistemiche. Tali eventi sono comunemente associati alla riduzione della terapia orale con corticosteroidi. I medici devono prestare particolare attenzione a questi pazienti in quanto si possono sviluppare marcata eosinofilia, rash vasculitico, peggioramento dei sintomi polmonari, anormalità dei seni paranasali, complicanze cardiache, e/o neuropatia. La sospensione di omalizumab deve essere considerata in tutti i casi severi con i suddetti disturbi del sistema immunitario. Infezioni parassitarie (elminti) Le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti. Nei pazienti con rischio cronico elevato di infezione da elminti, uno studio controllato verso placebo ha dimostrato un leggero aumento del tasso di infezione con omalizumab, sebbene il decorso, la gravità, e la risposta al trattamento dell’infezione fossero inalterati. Il tasso di infezione da elminti nel programma clinico complessivo, che non era stato disegnato per evidenziare tali infezioni, è stato inferiore a 1 su 1 000 pazienti. Tuttavia, può essere giustificato l’impiego di cautela nei pazienti a rischio elevato di infezioni da elminti, in particolare quando viaggiano in aree in cui le infezioni da elminti sono endemiche. Qualora i pazienti non rispondessero al trattamento anti-elminti raccomandato, deve essere considerata la possibilità di sospendere la terapia con omalizumab. Individui sensibili al lattice (siringa pre-riempita) Il cappuccio copriago rimovibile della siringa preriempita contiene un derivato del lattice di gomma naturale. Finora nel cappuccio copriago rimovibile non è stato rilevato lattice di gomma naturale. Tuttavia, l’uso di Xolair soluzione iniettabile in siringa preriempita non è stato studiato in individui sensibili al lattice e pertanto vi è un potenziale rischio di reazioni di ipersensibilità che non può essere completamente escluso.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti, omalizumab può indirettamente diminuire l’efficacia dei medicinali per il trattamento delle infezioni elmintiche o delle infezioni sostenute da altri parassiti (vedere paragrafo 4.4). Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso ed i meccanismi di legame alle proteine non sono coinvolti nella clearance dell’omalizumab; pertanto, il potenziale di interazione è limitato. Non sono stati eseguiti studi di interazione tra medicinali o vaccini e omalizumab. Non esistono ragioni farmacologiche tali da aspettarsi che i medicinali comunemente prescritti nel trattamentodi asma o CRSwNP possano interagire con omalizumab. Asma allergico Negli studi clinici omalizumab è stato usato comunemente in associazione a corticosteroidi per via inalatoria e orale, beta agonisti per via inalatoria a breve e lunga durata d’azione, antagonisti dei leucotrieni, teofilline e antistaminici orali. Non vi è stata alcuna indicazione riguardo l’alterazione della sicurezza di omalizumab con questi altri medicinali antiasmatici di uso comune. Sono disponibili dati limitati circa l’utilizzo di omalizumab in associazione a immunoterapia specifica (terapi

9 iposensibilizzante). In uno studio clinico durante il quale omalizumab è stato somministrato in concomitanza ad una immunoterapia, la sicurezza e l’efficacia di omalizumab associato all’immunoterapia specifica non sono risultate diverse da quelle di omalizumab in monoterapia. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Negli studi clinici omalizumab è stato usato in concomitanza con mometasone spray intranasale, come da protocollo. Altri medicinali comunemente usati in concomitanza includono altri corticosteroidi intranasali, broncodilatatori, antistaminici, antagonisti del recettore dei leucotrieni, adrenergici/simpaticomimetici e anestetici nasali locali. Non ci sono state indicazioni che la sicurezza di omalizumab sia stata alterata dall’uso concomitante con questi altri medicinali comunemente usati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (300-1 000 esiti di gravidanza), basati sul registro delle gravidanze e su segnalazioni spontanee post-marketing, indica nessuna tossicità malformativa o feto/neonatale. Uno studio prospettico di registro delle gravidanze (EXPECT) in 250 donne in gravidanza con asma esposte a omalizumab ha evidenziato che la prevalenza di anomalie congenite maggiori è stata simile (8,1 % vs. 8,9%) tra le pazienti dello studio EXPECT e le pazienti con la stessa patologia (asma moderato e severo). L’interpretazione dei dati può essere influenzata dai limiti metodologici dello studio, compresi il campione ridotto e il disegno non randomizzato. Omalizumab attraversa la barriera placentare. Gli studi sugli animali non indicano tuttavia effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Nei primati non umani omalizumab è stato associato a riduzione delle piastrine dipendente dall’età, con una sensibilità relativamente maggiore negli animali giovani (vedere paragrafo 5.3). Se clinicamente necessario, si può considerare l’uso di omalizumab durante la gravidanza. Allattamento Le immunoglobuline G (IgG) sono presenti nel latte materno e si può pertanto assumere che omalizumab sia presente nel latte materno. Dati disponibili in primati non umani hanno mostrato l’escrezione di omalizumab nel latte (vedere paragrafo 5.3). Lo studio EXPECT, con 154 neonati esposti a omalizumab durante la gravidanza e nel corso dell’allattamento non ha evidenziato effetti avversi nei neonati allattati al seno. L’interpretazione dei dati può essere influenzata dai limiti metodologici dello studio, compresi il campione ridotto e il disegno non randomizzato. Somministrate oralmente, le proteine dell’immunoglobulina G sono soggette a proteolisi intestinale e hanno scarsa biodisponibilità. Non si prevedono effetti su neonati/lattanti allattati con latte materno. Se clinicamente necessario, si può quindi considerare l’uso di omalizumab durante l’allattamento con latte materno. Fertilità Non ci sono dati disponibili sulla fertilità nell’uomo per omalizumab. In studi non-clinici in primati non umani specificamente disegnati per valutare l’effetto sulla fertilità, comprensivi di studi sull’accoppiamento, non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile in seguito a somministrazioni ripetute di omalizumab fino a dosi di 75 mg/kg. Inoltre, in uno studio non-clinico separato sulla genotossicità, non sono stati osservati effetti genotossici.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Omalizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Riassunto del profilo di sicurezza Durante gli studi clinici su asma allergico in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state cefalea e reazioni nel sito di iniezione, comprendenti dolore, gonfiore, eritema e prurito. Negli studi clinici condotti in bambini da 6 a <12 anni di età, le reazioni avverse che sono state segnalate più comunemente sono mal di testa, piressia e dolore addominale superiore. La maggior parte delle reazioni è stata di lieve o moderata gravità. Negli studi clinici su CRSwNP in pazienti di età ≥18 anni, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state mal di testa, capogiri, artralgia, dolore addominale superiore e reazioni nel sito di iniezione. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 4 elenca le reazioni avverse registrate negli studi clinici nella popolazione con asma allergico e CRSwNP totale esaminata per la sicurezza trattata con Xolair, secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (1/100; <1/10), non comune (1/1 000; <1/100), raro (1/10 000, <1/1 000) e molto raro (<1/10 000). Le reazioni osservate durante l’esperienza post-marketing sono elencate con frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 4 Reazioni avverse in asma allergico e CRSwNP Infezioni ed infestazioni Non comune Faringite Raro Infezione parassitaria Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Trombocitopenia idiopatica, inclusi casi severi Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni anafilattiche, altre condizioni allergiche gravi, sviluppo di anticorpi anti-omalizumab Non nota Malattia da siero, può comprendere febbre e linfadenopatia Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea* Non comune Sincope, parestesia, sonnolenza, capogiri# Patologie vascolari Non comune Ipotensione posturale, rossore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Broncospasmo allergico, tosse Raro Edema della laringe Non nota Vasculite granulomatosa allergica (i.e. Sindrome di ChurgStrauss) Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale superiore**# Non comune Segni e sintomi dispeptici, diarrea, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Fotosensibilità, orticaria, eruzione cutanea, prurito Raro Angioedema Non nota Alopeci

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Artralgia† Raro Lupus eritematoso sistemico (LES) Non nota Mialgia, gonfiore alle articolazioni Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia** Comune Reazioni al sito di iniezione quali gonfiore, eritema, dolore, prurito Non comune Malessere di tipo influenzale, gonfiore alle braccia, peso aumentato, stanchezza *: molto comune nei bambini da 6 a <12 anni di età **: nei bambini da 6 a <12 anni di età # : comune negli studi sui polipi nasali †: con nota negli studi su asma allergico Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi del sistema immunitario Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo 4.4. Anafilassi Negli studi clinici le reazioni anafilattiche sono state rare. Tuttavia, i dati raccolti dopo l’autorizzazione del medicinale in seguito ad una ricerca cumulativa nella banca dati sulla sicurezza hanno individuato 898 casi di anafilassi. Sulla base di una esposizione stimata di 566 923 anni paziente, ne risulta una frequenza di segnalazione di circa 0,2%. Eventi tromboembolici arteriosi (ATE) In studi clinici controllati e durante analisi ad interim di uno studio osservazionale, è stato osservato uno squilibrio numerico di eventi tromboembolici arteriosi. La definizione dell’endpoint composito ATE comprendeva ictus, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, angina instabile e morte cardiovascolare (compresa la morte per causa sconosciuta). Nell’analisi finale dello studio osservazionale, il tasso di ATE per 1 000 anni paziente è stato 7,52 (115/15 286 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 5,12 (51/9 963 anni paziente) per i pazienti di controllo. In un’analisi multivariata di controllo dei fattori basali di rischio cardiovascolare, il rapporto di rischio è stato 1,32 (intervallo di confidenza al 95% 0,91-1,91). In un’analisi separata di studi clinici aggregati che comprendeva tutti gli studi randomizzati in doppio cieco, controllati verso placebo della durata di 8 settimane o più, il tasso di ATE per 1 000 anni paziente è stato 2,69 (5/1 856 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 2,38 (4/1 680 anni paziente) per il gruppo in placebo (rapporto dei tassi 1,13, intervallo di confidenza al 95% 0,24-5,71). Piastrine Negli studi clinici, pochi pazienti presentavano una conta piastrinica al di sotto del limite inferiore del normale intervallo di laboratorio. Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi isolati di trombocitopenia idiopatica, inclusi casi severi. Infezioni parassitarie Nei pazienti con rischio cronico elevato di infezioni da elminti, uno studio controllato verso placebo ha evidenziato un leggero aumento numerico del tasso di infezione nel gruppo di pazienti trattati con omalizumab che non era statisticamente significativo. Il decorso, la gravità e la risposta al trattamento delle infezioni sono rimasti inalterati (vedere paragrafo 4.4). Lupus eritematoso sistemico Nel corso della sperimentazione clinica e dopo l’autorizzazione del medicinale sono stati riportati casi di lupus eritematoso sistemico (LES) in pazienti con asma da moderato a severo e con orticaria cronica spontanea (Chronic spontaneous orticaria, CSU). La patogenesi del LES non è ancora ben chiara.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La dose massima tollerata di Xolair non è stata determinata. Dosi singole per via endovenosa fino a 4 000 mg sono state somministrate a pazienti senza evidenza di tossicità dose-limitante. Il più alto dosaggio cumulativo somministrato ai pazienti è stato di 44 000 mg in un periodo di 20 settimane e questo dosaggio non ha provocato alcun effetto acuto inatteso. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere mantenuto in osservazione per qualsiasi segno o sintomo anormale. Si deve cercare di istituire un trattamento medico appropriato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie per uso sistemico, codice ATC: R03DX05 Meccanismo d’azione Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante che si lega in maniera selettiva all’immunoglobulina E (IgE) umana e previene il legame delle IgE al recettore ad alta affinità FcRI su basofili e mastociti, riducendo in tal modo la quantità di IgE libera che può innescare la cascata allergica. L’anticorpo è una IgG1 kappa contenente regioni framework umane insieme a regioni ipervariabili (Complementarity-Determining Regions – CDR) di un anticorpo murino che si lega alle IgE. Nei soggetti atopici il trattamento con omalizumab riduce anche il numero di recettori FcRI situati sui basofili. Omalizumab inibisce l’infiammazione IgE mediata, come evidenziato dalla riduzione degli eosinofili nel sangue e nei tessuti e dalla riduzione dei mediatori dell’infiammazione, compresi IL-4, IL-5 e IL-13, da parte di cellule immunitare innate, adattative e cellule non immunitarie Effetti farmacodinamici Asma allergico Il rilascio in vitro di istamina dai basofili isolati dai soggetti trattati con omalizumab si è ridotto di circa il 90% a seguito di stimolazione con un allergene rispetto ai valori precedenti al trattamento. Negli studi clinici in pazienti con asma allergico, i livelli sierici di IgE libere si sono abbassati in maniera dipendente dalla dose entro un’ora dalla prima somministrazione e si sono mantenuti stabili tra una dose e l’altra. Un anno dopo la sospensione della somministrazione di omalizumab, i livelli di IgE sono tornati ai livelli pre-trattamento e non è stato osservato alcun effetto rebound sui livelli di IgE dopo il periodo di eliminazione del medicinale. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Negli studi clinici in pazienti con CRSwNP, il trattamento con omalizumab ha portato a una riduzione dei livelli serici di IgE libere (circa 95%) e un aumento dei livelli serici di IgE totali, in misura simile a quanto osservato nei pazienti con asma allergico. L’aumento dei livelli serici di IgE totali è dovuto alla formazione di complessi omalizumab-IgE che hanno una velocità di eliminazione più lenta rispetto alle IgE libere.

Efficacia e sicurezza clinica Asma allergico Adulti e adolescenti di età ≥12 anni L’efficacia e la sicurezza di omalizumab sono state dimostrate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 28 settimane (studio 1) che ha coinvolto 419 pazienti con asma allergico severo, di età compresa tra 12 e 79 anni, che presentavano ridotta funzionalità polmonare (prevista FEV1 40-80%) e scarso controllo della sintomatologia asmatica nonostante il trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria e un beta2-agonista a lunga durata d’azione. I pazienti eligibili avevano avuto esacerbazioni asmatiche multiple che richiedevano un trattamento con corticosteroidi sistemici oppure erano stati ricoverati in ospedale o erano ricorsi al pronto soccorso a causa di una severa esacerbazione asmatica nel corso dell’anno precedente, nonostante il trattamento continuo con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria e con un beta2-agonista a lunga durata d’azione. Omalizumab per via sottocutanea o il placebo sono stati somministrati come terapia aggiuntiva a >1 000 microgrammi di beclometasone dipropionato (o equivalente) oltre ad un beta2-agonista a lunga durata d’azione. Erano consentite terapie di mantenimento con corticosteroidi orali, teofillina e antagonisti dei leucotrieni (rispettivamente 22%, 27%, e 35% dei pazienti). La frequenza di esacerbazioni asmatiche che richiedevano un trattamento con dosi relativamente alte di corticosteroidi sistemici rappresentava l’obiettivo primario. Omalizumab ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche del 19% (p = 0,153). Ulteriori valutazioni che hanno dimostrato significatività statistica (p<0,05) a favore di omalizumab comprendevano riduzioni delle esacerbazioni severe (dove la funzionalità polmonare del paziente era ridotta al di sotto del 60% del valore migliore personale e richiedeva il trattamento con corticosteroidi sistemici) e visite d’emergenza collegate all’asma (comprendenti ricoveri ospedalieri, pronto soccorso, e visite mediche non programmate), e miglioramenti evidenziati nella valutazione complessiva del medico dell’efficacia del trattamento, Qualità della Vita correlata all’Asma (AQL), sintomatologia asmatica e funzionalità polmonare. Nell’analisi di un sottogruppo, i pazienti con IgE totali pre-trattamento ≥76 UI/mL avevano una maggior probabilità di ottenere un beneficio clinicamente significativo con omalizumab. In questi pazienti dello studio 1 omalizumab ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche del 40% (p = 0,002). Inoltre ulteriori pazienti della popolazione con IgE totali ≥76 UI/mL nel programma di omalizumab nell’asma severo avevano avuto risposte clinicamente significative. La Tabella 5 comprende i risultati sull’intera popolazione dello studio 1.

Tabella 5 Risultati dello studio 1 Intera popolazione dello studio 1 Omalizumab N=209 Placebo N=210 Esacerbazioni asmatiche Frequenza per periodo di 28 settimane 0,74 0,92 Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi 19,4%, p = 0,153 Esacerbazioni asmatiche severe Frequenza per periodo di 28 settimane 0,24 0,48 Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi 50,1%, p = 0,002 Visite d’emergenza Frequenza per periodo di 28 settimane 0,24 0,43 Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi 43,9%, p = 0,038 Valutazione complessiva del medico % dei pazienti che rispondono* 60,5% 42,8% Valore di p** <0,001 Miglioramento della AQL % di pazienti con miglioramento ≥0,5 60,8% 47,8% Valore di p 0,008 * marcato miglioramento o controllo completo ** valore di p per la distribuzione generale della valutazione Lo studio 2 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di omalizumab in una popolazione di 312 pazienti con asma allergico severo che combaciava con la popolazione dello studio 1. Il trattamento con omalizumab in questo studio in aperto ha portato ad una riduzione del 61% della frequenza di esacerbazioni asmatiche clinicamente significative rispetto alla sola terapia antiasmatica in corso. Quattro ulteriori ampi studi supportivi controllati verso placebo della durata da 28 a 52 settimane condotti su 1.722 adulti ed adolescenti (studi 3, 4, 5, 6) hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di omalizumab in pazienti con asma persistente severo. La maggior parte dei pazienti non era adeguatamente controllata, tuttavia riceveva una terapia antiasmatica concomitante ridotta rispetto ai pazienti degli studi 1 o 2. Gli studi 3-5 usavano l’esacerbazione come obiettivo primario, mentre lo studio 6 valutava principalmente la riduzione dei corticosteroidi per via inalatoria. Negli studi 3, 4 e 5 i pazienti trattati con omalizumab presentavano una riduzione della frequenza di esacerbazioni asmatiche rispettivamente del 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) e 57,6% (p<0,001) rispetto al placebo. Nello studio 6, i pazienti con asma allergico significativamente più grave trattati con omalizumab sono riusciti a ridurre la dose di fluticasone a 500 microgrammi/giorno senza deterioramento del controllo dell’asma (60,3%) rispetto al gruppo placebo (45,8%, p<0,05). La qualità della vita è stata misurata usando il Questionario Juniper Asthma-related Quality of Life. Per tutti i sei studi vi è stato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale dei punteggi della qualità della vita per i pazienti omalizumab rispetto al gruppo placebo o al controllo. Valutazione complessiva dell’efficacia del trattamento da parte del medico: La valutazione complessiva del medico è stata effettuata in cinque studi sopracitati, come misur

15 generale del controllo dell’asma espresso dal medico. Il medico ha potuto tener conto del picco di flusso espiratorio (PEF), dei sintomi diurni e notturni, dell’utilizzo dei farmaci di salvataggio, spirometria ed esacerbazioni. In tutti e cinque gli studi, una percentuale significativamente superiore di pazienti trattati con omalizumab è stata ritenuta avere raggiunto un marcato miglioramento o un controllo completo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con placebo. Bambini da 6 a <12 anni di età I dati principali a supporto della sicurezza ed efficacia di omalizumab nel gruppo di pazienti da 6 a <12 anni di età provengono da uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (Studio 7). Lo Studio 7 è uno studio controllato verso placebo che ha incluso uno specifico sottogruppo (N=235) di pazienti come definiti nella presente indicazione, trattati con dosi elevate di corticosteroidi inalatori (≥500 µg/die di fluticasone o equivalente) in aggiunta ad un beta-agonista a lunga durata d’azione. Una esacerbazione clinicamente significativa è stata definita come un peggioramento dei sintomi dell’asma a giudizio clinico dell’investigatore e comportava il raddoppio rispetto al basale della dose di corticosteroide inalatorio per almeno 3 giorni e/o il trattamento al bisogno con corticosteroidi sistemici (orali o per via endovenosa) per almeno 3 giorni. Nel sottogruppo specifico di pazienti che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi inalatori, il tasso di esacerbazioni dell’asma è risultato significativamente inferiore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Alla settimana 24, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 34% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra le percentuali 0,662, p=0,047). Nel secondo periodo di 28 settimane di trattamento in doppio cieco, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 63% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra le percentuali 0,37, p<0,001). Nel corso della settimana 52 del periodo di trattamento in doppio cieco (comprendente 24 settimane di trattamento con una dose fissa di steroidi e 28 settimane di trattamento con una dose variabile di steroidi) la differenza nelle percentuali tra i gruppi di trattamento è stata pari ad una riduzione relativa del 50% (rapporto tra le percentuali 0,504, p<0,001) delle esacerbazioni per i pazienti trattati con omalizumab. Al termine delle 52 settimane di trattamento, il gruppo trattato con omalizumab ha mostrato una maggiore riduzione dell’uso di beta-agonisti al bisogno rispetto al gruppo trattato con placebo, sebbene la differenza tra i due gruppi di trattamento non sia risultata statisticamente significativa. Relativamente alla valutazione globale dell’efficacia del trattamento alla fine del periodo di 52 settimane di trattamento in doppio cieco, nel sottogruppo di pazienti severi con alte dosi di corticosteroidi inalatori in associazione a beta-agonisti a lunga durata d’azione la percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata “eccellente” è risultata maggiore mentre la percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata “moderata “ o “scarsa” è risultata minore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo; la differenza tra i due gruppi è risultata statisticamente significativa (p<0,001), mentre non è risultata alcuna differenza nella valutazione soggettiva sulla qualità della vita dei pazienti tra il gruppo trattato con omalizumab e il gruppo trattato con placebo. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) La sicurezza e l’efficacia di omalizumab sono state valutate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo in pazienti con CRSwNP (Tabella 7). I pazienti hanno ricevuto omalizumab o placebo per via sottocutanea ogni 2 o 4 settimane (vedere paragrafo 4.2). Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di fondo di mometasone intranasale per l’intera durata dello studio. Chirurgia nasale precedente o uso precedente di corticosteroidi sistemici non erano richiesti per l’inclusione negli studi. I pazienti hanno ricevuto omalizumab o placebo per 24 settimane, seguite da un periodo di follow-up di 4 settimane. Le caratteristiche demografiche e al basale, comprese le comorbidità allergiche, sono descritte in Tabella 6.

Tabella 6 Caratteristiche demografiche e al basale degli studi clinici sui polipi nasali Parametro Polipi nasali - Studio 1 N=138 Polipi nasali - Studio 2 N=127 Età media (anni) (DS) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9) % maschile 63,8 65,4 Pazienti con uso di corticosteroide sistemico nell’anno precedente (%) 18,8 26,0 Punteggio endoscopico bilaterale dei polipi nasali (NPS): media (DS), scala 0-8 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) Punteggio di congestione nasale (NCS): media (DS), scala 0-3 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) Punteggio del senso dell’olfatto: media (DS), scala 0-3 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) Punteggio totale SNOT-22: media (DS) scala 0-110 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) Conta eosinofila (cellule/µL): media (DS) 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) IgE totali UI/mL: media (DS) 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) Asma (%) 53,6 60,6 Lieve (%) 37,8 32,5 Moderato (%) 58,1 58,4 Severo (%) 4,1 9,1 Patologia respiratoria esacerbata da aspirina (%) 19,6 35,4 Rinite allergica 43,5 42,5 DS = deviazione standard; SNOT-22 = questionario del Sino-Nasal Outcome Test 22; IgE = immunoglobulina E; UI = unità internazionali. Per NPS, NCS, e SNOT-22 punteggi elevati indicano una maggiore gravità della malattia. Gli obiettivi co-primari erano il punteggio bilaterale dei polipi nasali (NPS) e il punteggio medio di congestione nasale giornaliera (NCS) alla settimana 24. In entambi gli studi clinici 1 e 2 sui polipi nasali, nei pazienti che hanno ricevuto omalizumab sono stati osservati miglioramenti maggiori rispetto al basale nel NPS e nella media settimanale del NCS alla settimana 24 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. I risultati degli studi 1 e 2 nei polipi nasali sono riportati in Tabella 7.

Tabella 7 Cambiamento alla settimana 24 rispetto al basale dei punteggi clinici negli studi polipi nasali 1, polipi nasali 2, e dati aggregati Polipi nasali studio 1 Polipi nasali studio 2 Polipi nasali risultati aggregati Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab N 66 72 65 62 131 134 Punteggio dei polipi nasali Media al basale 6,32 6,19 6,09 6.44 6.21 6.31 Variazione media dei LS alla settimana 24 0,06 -1,08 -0,31 -0.90 -0.13 -0.99 Differenza (95% IC) -1,14 (-1,59, -0,69) -0,59 (-1,05, -0,12) -0,86 (-1,18, -0,54) Valore p <0,0001 0,0140 <0,0001 Media settimanale del punteggio di congestione nasale giornaliera Media al basale 2,46 2,40 2,29 2.26 2.38 2.34 Variazione media dei LS alla settimana 24 -0,35 -0,89 -0,20 -0.70 -0.28 -0.80 Differenza (95% IC) -0,55 (-0,84, -0,25) -0,50 (-0,80, -0,19) -0,52 (-0,73, -0,31) Valore p 0,0004 0,0017 <0,0001 TNSS Media al basale 9,33 8,56 8,73 8.37 9.03 8.47 Variazione media dei LS alla settimana 24 -1,06 -2,97 -0,44 -2.53 -0.77 -2.75 Differenza (95% IC) -1,91 (-2,85, -0,96) -2,09 (-3,00, -1,18) -1,98 (-2,63, -1,33) Valore p 0,0001 <0,0001 <0,0001 SNOT-22 Media al basale 60,26 59,82 59,80 59.21 60.03 59.54 Variazione media dei LS alla settimana 24 -8,58 -24,70 -6,55 -21.59 -7.73 -23.10 Differenza (95% IC) -16,12 (-21,86, -10,38) -15,04 (-21,26, -8,82) -15,36 (-19,57, -11,16) Valore p <0,0001 <0,0001 <0,0001 (DMI = 8.9) UPSIT Media al basale 13,56 12,78 13,27 12.87 13.41 12.82 Variazione media dei LS alla settimana 24 0,63 4,44 0,44 4.31 0.54 4.38 Differenza (95% IC) 3,81 (1,38, 6,24) 3,86 (1,57, 6,15) 3,84 (2,17, 5,51) Valore p 0,0024 0,0011 <0,0001 LS=minimi quadrati; CI = intervallo di confidenza; TNSS = punteggio totale dei sintomi nasali; SNOT-22 = questionario del Sino-Nasal Outcome Test 22; UPSIT = University of Pennsylvania Smell Identification Test; DMI = differenza minima importante.

Figura 1 Variazione media rispetto al basale del punteggio di congestione nasale e variazione media rispetto al basale del punteggio dei polipi nasali per gruppo di trattamento nello studio 1 e nello studio 2 sui polipi nasali In un’analisi aggregata pre-specificata del farmaco al bisogno (corticosteroidi sistemici per 3 giorni consecutivi o polipectomia nasale) durante il periodo di trattamento di 24 settimane, la proporzione di pazienti che hanno richiesto il farmaco al bisogno è stata inferiore per omalizumab rispetto a placebo (2,3% verso 6,2%, rispettivamente). Il rapporto di probabilità di avere ricevuto il trattamento di soccorso per omalizumab rispetto a placebo è stato 0,38 (95% CI: 0,10, 1,49). In entrambi gli studi non sono stati segnalati casi di chirurgia sino nasale. L’efficacia e la sicurezza a lungo termine di omalizumab nei pazienti con CRSwNP che hanno partecipato agli studi 1 e 2 sui polipi nasali sono state valutate in uno studio di estensione in aperto. I dati di efficacia di questo studio suggeriscono che il beneficio clinico fornito alla settimana 24 è stato sostenuto fino alla settimana 52. I dati di sicurezza sono stati complessivamente coerenti con il noto profilo di sicurezza di omalizumab.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di omalizumab è stata studiata in pazienti adulti e adolescenti con asma allergico e in pazienti adulti con CRSwNP. Le caratteristiche farmacocinetiche generali sono simili in queste popolazioni di pazienti. Assorbimento Dopo somministrazione sottocutanea, omalizumab viene assorbito con una biodisponibilità assoluta media del 62%. In seguito alla somministrazione di una dose singola per via sottocutanea in pazienti asmatici adulti ed adolescenti, omalizumab è stato assorbito lentamente, raggiungendo il picco di concentrazione sierica dopo una media di 7-8 giorni. La farmacocinetica di omalizumab è lineare a dosi superiori a 0,5 mg/kg. Dopo dosi multiple di omalizumab, le aree sotto la curva concentrazione sierica-tempo dal Giorno 0 al Giorno 14 allo stato stazionario sono state fino a 6 volte quelle registrate dopo la prima dose. La somministrazione di Xolair sia in formulazione liquida che liofilizzata ha portato a un simile profilo di concentrazione-tempo di omalizumab nel siero. Distribuzione In vitro, omalizumab forma complessi di dimensioni limitate con le IgE. Complessi di precipitazione e Studio 1 / Placebo (N=66) Studio 1 / Omalizumab (N=72) Studio 1 / Placebo (N=66) Studio 1 / Omalizumab (N=72) Studio 2 / Placebo (N=65) Studio 2 / Omalizumab (N=62) Studio 2 / Placebo (N=65) Studio 2 / Omalizumab (N=62) Analisi di efficacia secondaria Analisi di efficacia secondaria Analisi di efficacia primaria Analisi di efficacia primaria Basale 24 20 16 12 8 4 4 8 12 16 20 24 Settimana Settimana Basale Variazione media rispetto al basale del punteggio di congestione nasale Variazione media rispetto al basale del punteggio dei polipi nasali 0,25 0,25 0,00 0,00 -0,25 -0,25 -0,50 -0,50 -0,75 -0,75 -1,00 -1,00 -1,25 -1,25

19 complessi di peso molecolare superiore a un milione di dalton non sono stati osservati in vitro o in vivo. Il volume apparente di distribuzione nei pazienti dopo somministrazione sottocutanea è stato di 78 ± 32 mL/kg. Eliminazione La clearance dell’omalizumab coinvolge i processi di clearance delle IgG nonchè la clearance tramite legami specifici e formazione di complessi con il suo ligando bersaglio, IgE. L’eliminazione per via epatica delle IgG comprende la degradazione nel sistema reticoloendoteliale e nelle cellule endoteliali. Le IgG immodificate vengono inoltre escrete nella bile. Nei pazienti asmatici l’emivita di eliminazione sierica dell’omalizumab è in media di 26 giorni, con clearance apparente media di 2,4  1,1 mL/kg/giorno. Inoltre, il raddoppiamento del peso corporeo ha approssimativamente raddoppiato la clearance apparente. Caratteristiche in popolazioni di pazienti Età, Razza/etnia Sesso, Indice di massa corporea È stata analizzata la farmacocinetica di popolazione di omalizumab al fine di valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. Le analisi di questi dati limitati indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in base ad età (6-76 anni per i pazienti con asma allergico; 18-75 anni per i pazienti con CRSwNP), razza/etnia, sesso o indice di massa corporea (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale ed epatica Non esistono dati di farmacocinetica o farmacodinamica in pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La sicurezza di omalizumab è stata studiata nelle scimmie cynomolgus, dato che omalizumab si lega alle IgE delle scimmie cynomolgus ed umane con simile affinità. Anticorpi all’omalizumab sono stati ritrovati in alcune scimmie in seguito a somministrazione sottocutanea o endovenosa ripetuta. Tuttavia, non è stata osservata tossicità apparente, quale malattia mediata da immunocomplessi o citotossicità complemento-dipendente. Non è stata osservata una risposta anafilattica dovuta alla degranulazione dei mastociti nelle scimmie cynomolgus. La somministrazione cronica di omalizumab fino a dosi di 250 mg/kg (almeno 14 volte la massima dose clinica raccomandata in mg/kg secondo la tabella sulle dosi raccomandate) è stata ben tollerata nei primati non umani (animali sia adulti che giovani), con eccezione di una diminuzione della conta piastrinica legata alla dose e dipendente dall’età, con maggior sensibilità negli animali giovani. La concentrazione sierica necessaria per ottenere una riduzione del 50% delle piastrine rispetto al basale nelle scimmie cynomolgus adulte era approssimativamente da 4 a 20 volte più elevata rispetto alle concentrazioni sieriche cliniche massime previste. Inoltre sono state osservate emorragie acute ed infiammazioni ai siti di iniezione nelle scimmie cynomolgus. Non sono stati condotti studi formali di cancerogenesi con omalizumab. Negli studi di riproduzione nelle scimmie cynomolgus, dosi sottocutanee fino a 75 mg/kg per settimana (almeno 8 volte la massima dose clinica raccomandata in mg/kg per un periodo di 4 settimane) non hanno provocato tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità, se somministrate durante tutto il periodo di organogenesi e non hanno provocato effetti avversi sulla crescita fetale o neonatale, se somministrate durante la tarda gestazione, il parto e l’allattamento. Omalizumab è escreto nel latte materno delle scimmie cynomolgus. I livelli di omalizumab rilevati nel latte erano pari allo 0,15% della concentrazione sierica materna.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Arginina cloridrato Istidina cloridrato monoidrato Istidina Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

18 mesi. Il prodotto può essere tenuto per un totale di 48 ore a 25C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2C – 8C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Xolair 75 mg soluzione per iniezione in siringa preriempita (ago presaldato calibro 26, protezione blu) Xolair 75 mg soluzione per iniezione in siringa preriempita si presenta come 0,5 mL di soluzione in una siringa preriempita (vetro tipo I) con ago presaldato calibro 26 (acciao inossidabile), stantuffo (tipo I) e cappuccio copriago. Formato delle confezioni: confezioni contenenti 1 siringa preriempita e confezioni multiple contenenti 4 (4 x 1) o 10 (10 x 1) siringhe preriempite. Xolair 75 mg soluzione per iniezione in siringa preriempita (ago presaldato calibro 27, stantuffo blu) Xolair 75 mg soluzione per iniezione in siringa preriempita si presenta come 0,5 mL di soluzione in una siringa preriempita (vetro tipo I) con ago presaldato calibro 27 (acciao inossidabile), stantuffo (tipo I) e cappuccio copriago. Formato delle confezioni: confezioni contenenti 1 siringa preriempita e confezioni multiple contenenti 3 (3 x 1) o 6 (6 x 1) siringhe preriempite. Xolair 75 mg soluzione per iniezione in penna preriempita Xolair 75 mg soluzione per iniezione in penna preriempita si presenta come 0,5 mL di soluzione in una penna preriempita (vetro tipo I) con ago presaldato calibro 27 (acciao inossidabile), stantuffo (tipo I) e cappuccio copriago. Formato delle confezioni: confezioni contenenti 1 penna preriempita e confezioni multiple contenenti 3 (3 x 1) o 6 (6 x 1) penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Siringa preriempita La siringa preriempita monouso è per uso individuale. Deve essere estratta dal frigorifero 30 minuti prima dell’iniezione al fine di raggiungere la temperatura ambiente. Penna preriempita La penna preriempita monouso è per uso individuale. Deve essere estratta dal frigorifero 30 minuti prima dell’iniezione al fine di raggiungere la temperatura ambiente. Istruzione per lo smaltimento Gettare immediatamente la siringa o la penna utilizzata nell’apposito contenitore per lo smaltimento di oggetti appuntiti. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. Numero dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

Xolair 75 mg soluzione per iniezione in siringa preriempita EU/1/05/319/005 EU/1/05/319/006 EU/1/05/319/007 EU/1/05/319/018 EU/1/05/319/019 EU/1/05/319/020 Xolair 75 mg soluzione per iniezione in penna preriempita EU/1/05/319/021 EU/1/05/319/022 EU/1/05/319/023

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 ottobre 2005 Data del rinnovo più recente: 22 giugno 2015

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10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.e

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1. Denominazione del medicinale

Xolair 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Xolair 300 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Xolair 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Xolair 300 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Xolair 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ciascuna siringa preriempita contiene 150 mg di omalizumab* in 1 mL di soluzione. Xolair 300 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita Ciascuna siringa preriempita contiene 300 mg di omalizumab* in 2 mL di soluzione. Xolair 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ciascuna penna preriempita contiene 150 mg di omalizumab* in 1 mL di soluzione. Xolair 300 mg soluzione iniettabile in penna preriempita Ciascuna penna preriempita contiene 300 mg di omalizumab* in 2 mL di soluzione. *Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto in una linea cellulare ovarica di criceto cinese (CHO) con la tecnologia DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile) Soluzione limpida o leggermente opalescente, da incolore a giallo-brunastro pallido.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Asma allergico Xolair è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni. Il trattamento con Xolair deve essere considerato solo per i pazienti con asma di accertata natura IgE (immunoglobulina E) mediata (vedere paragrafo 4.2). Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell’asma in pazienti con asma allergico severo persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV1 <80%) nonché frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche severe ripetute, nonostante l’assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria.

Bambini (da 6 a <12 anni di età) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell’asma in pazienti con asma allergico severo persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche severe ripetute, nonostante l’assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Xolair è indicato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi intranasali per il trattamento di adulti (età pari o superiore a 18 anni) con CRSwNP severa per i quali la terapia con i cortidosterodi intranasali non fornisce un controllo adeguato della malattia. Orticaria cronica spontanea (CSU) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per il trattamento dell’orticaria cronica spontanea in pazienti adulti e adolescenti (età pari o superiore a 12 anni) con risposta inadeguata al trattamento con antistaminici H1.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento di asma persistente severo, rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) o orticaria cronica spontanea. Posologia Asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSNwNP) Il dosaggio per asma allergico e CRSwNP segue gli stessi principi di dosaggio. La dose appropriata e la frequenza di somministrazione di omalizumab per queste condizioni sono determinate dai livelli di IgE basali (UI/mL), rilevati prima di iniziare il trattamento, e dal peso corporeo (kg). Prima della somministrazione della dose iniziale, i pazienti devono determinare i propri livelli di IgE mediante qualsiasi test disponibile in commercio per le IgE sieriche totali al fine della definizione della loro dose. Sulla base di queste determinazioni possono essere necessari per ciascuna somministrazione da 75 a 600 mg di omalizumab in 1-4 iniezioni. Nei pazienti con asma allergico e livelli di IgE al basale inferiori a 76 UI/mL è meno probabile osservare dei benefici (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare la terapia il medico deve accertarsi che i pazienti adulti e adolescenti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/mL ed i bambini (da 6 a < 12 anni) con livelli di IgE inferiori a 200 UI/mL abbiano inequivocabile reattività in vitro (RAST) ad un allergene perenne. Vedere la Tabella 1 per la conversione e le Tabelle 2 e 3 per la determinazione della dose. Omalizumab non deve essere somministrato ai pazienti i cui livelli di IgE basali o peso corporeo in chilogrammi non rientrano nei limiti della tabella dei dosaggi. La dose massima raccomandata è di 600 mg di omalizumab ogni due settimane.

Tabella 1 Conversione dalla dose a numero di siringhe/penne preriempite*, numero di iniezioni** e volume totale iniettato con ciascuna somministrazione Dose (mg) Numero di siringhe/penne* Numero di iniezioni Volume totale iniettato (mL) 75 mg 150 mg 300 mg* 75 1 0 0 1 0,5 150 0 1 0 1 1,0 225 1 1 0 2 1,5 300 0 0 1 1 2,0 375 1 0 1 2 2,5 450 0 1 1 2 3,0 525 1 1 1 3 3,5 600 0 0 2 2 4,0 *Xolair 300 mg siringa preriempita e tutti i dosaggi di Xolair penna preriempita non devono essere usati in pazienti di età <12 anni. **Questa tabella indica il numero minimo di iniezioni per paziente; per ottenere la dose desiderata sono tuttavia possibili altre combinazioni di dosaggio con siringhe/penne. Tabella 2 SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANE. Dosi di omalizumab (milligrammi per dose) somministrate mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane Peso corporeo (kg) Valori basali di IgE (UI/mL) 2025* >2530* >3040 >4050 >5060 >6070 >7080 >8090 >90125 >125150 30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 >100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600 >200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600 >300-400 225 225 300 450 450 450 600 600 >400-500 225 300 450 450 600 600 >500-600 300 300 450 600 600 >600-700 300 450 600 >700-800 >800-900 SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE VEDERE TABELLA 3 >9001 000 >1 0001 100 *Pesi corporei inferiori a 30 kg non sono stati studiati negli studi clinici principali per CRSwNP.

Tabella 3 SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE. Dosi di omalizumab (milligrammi per dose) somministrate mediante iniezione sottocutanea ogni 2 settimane Peso corporeo (kg) Valori basali di IgE (UI/mL) 2025* >2530* >3040 >4050 >5060 >6070 >7080 >8090 >90125 >125150 30-100 SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANE VEDERE TABELLA 2 >100-200 >200-300 375 >300-400 450 525 >400-500 375 375 525 600 >500-600 375 450 450 600 >600-700 225 375 450 450 525 >700-800 225 225 300 375 450 450 525 600 >800-900 225 225 300 375 450 525 600 >9001 000 225 300 375 450 525 600 >1 0001 100 225 300 375 450 600 >1 1001200 300 300 450 525 600 Dati insufficienti a raccomandare una dose >1 2001 300 300 375 450 525 >1 3001 500 300 375 525 600 *Pesi corporei inferiori a 30 kg non sono stati studiati negli studi clinici principali per CRSwNP. Durata del trattamento, monitoraggio e aggiustamento della dose Asma allergico Xolair è destinato ad un trattamento a lungo termine. Gli studi clinici hanno dimostrato che devono trascorrere almeno 12-16 settimane prima che il trattamento mostri efficacia. Dopo 16 settimane dall’inizio della terapia con Xolair i pazienti devono essere valutati dal proprio medico per verificare l’efficacia del trattamento prima che vengano effettuate ulteriori iniezioni. La decisione di continuare la terapia allo scadere della 16a °settimana, o in occasioni successive, deve basarsi sull’osservazione di un marcato miglioramento del controllo complessivo dell’asma (vedere paragrafo 5.1. Valutazione complessiva dell’efficacia del trattamento da parte del medico). Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Negli studi clinici per la CRSwNP, sono state osservate modifiche del punteggio dei polipi nasali (NPS) e del punteggio di congestione nasale (NCS) a 4 settimane. La necessità di una terapia continuativa deve essere periodicamente rivalutata sulla base della gravità della malattia del paziente e del livello di controllo dei sintomi.

Asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) La sospensione del trattamento provoca in genere un ritorno a livelli elevati di IgE libere ed ai sintomi a questo associati. I livelli di IgE totali sono elevati durante il trattamento e restano elevati fino ad un anno dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, una nuova misurazione dei livelli di IgE durante il trattamento non può essere usata come guida per la determinazione della dose. La determinazione della dose dopo un’interruzione del trattamento di durata inferiore ad un anno deve basarsi sui livelli sierici di IgE ottenuti al momento della determinazione iniziale della dose. I livelli di IgE sieriche totali possono essere rimisurati per la determinazione della dose se il trattamento è stato interrotto per un anno o più. Le dosi devono essere aggiustate in caso di modifiche significative del peso corporeo (vedere Tabelle 2 e 3). Orticaria cronica spontanea (CSU) La dose raccomandata è 300 mg per iniezione sottocutanea ogni quattro settimane. Ciascuna dose da 300 mg è somministrata come una iniezione sottocutanea da 300 mg o come due iniezioni sottocutanee da 150 mg. Si consiglia ai prescrittori di rivalutare periodicamente la necessità di continuare la terapia. L’esperienza da studi clinici di trattamento a lungo termine in questa indicazione è descritta nel paragrafo 5.1. Popolazioni speciali Anziani (dai 65 anni di età in poi) Sono disponibili dati limitati sull’utilizzo di omalizumab in pazienti oltre i 65 anni di età ma non vi è prova che i pazienti anziani necessitino di una dose diversa da quella usata nei pazienti adulti più giovani. Compromissione della funzionalità renale o epatica Non sono stati effettuati studi sull’effetto della compromissione della funzionalità renale o epatica sulla farmacocinetica di omalizumab. Poiché alle dosi cliniche la clearance di omalizumab è dominata dal sistema reticolo-endoteliale (RES), è improbabile che venga alterata dalla compromissione renale o epatica. Pur non essendo raccomandato un particolare aggiustamento della dose, omalizumab deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Nell’asma allergico, la sicurezza e l’efficacia di omalizumab in pazienti di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Nella CRSwNP, la sicurezza e l’efficacia di omalizumab in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.Non ci sono dati disponibili. Nella CSU, la sicurezza e l’efficacia di omalizumab in pazienti di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per somministrazione sottocutanea. Omalizumab non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. Xolair 300 mg siringa preriempita e tutti i dosaggi di Xolair penna preriempita non devono essere usati nei bambini di età <12 anni. Xolair 75 mg siringa preriempita e Xolair 150 mg siringa preriempita possono essere utilizzati nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con asma allergico. Se per raggiungere la dose richiesta è necessaria più di una iniezione, le iniezioni devono essere ripartite attraverso due o più siti di iniezione (Tabella 1).

Se il medico lo ritiene appropriato, a partire dalla quarta somministrazione i pazienti senza storia nota di anafilassi possono procedere con l’auto-somministrazione di Xolair o ricevere l’iniezione da parte di un persona che si prende cura di loro (vedere paragrafo 4.4). Il paziente o chi si prende cura di lui deve essere stato istruito ad utilizzare la corretta tecnica di iniezione e a riconoscere i segni e i sintomi precoci delle reazioni allergiche gravi. I pazienti o chi si prende cura di loro devono essere stati istruiti ad iniettare l’intero quantitativo di Xolair seguendo le istruzioni per l’uso fornite nel foglio illustrativo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Generale Omalizumab non è indicato per il trattamento delle esacerbazioni asmatiche acute, broncospasmo acuto o stato asmatico. Omalizumab non è stato studiato in pazienti con sindrome da iperimmunoglobulina E o aspergillosi broncopolmonare allergica nè per la prevenzione di reazioni anafilattiche, incluse quelle provocate da allergia alimentare, dermatite atopica o rinite allergica. Omalizumab non è indicato nel trattamento di queste condizioni. La terapia con omalizumab non è stata studiata in pazienti con malattie autoimmuni, condizioni mediate da immunocomplessi, o compromissione renale o epatica preesistente (vedere paragrafo 4.2). Occorre prestare cautela nel somministrare omalizumab a queste popolazioni di pazienti. Dopo aver iniziato la terapia con omalizumab in asma allergico o CRSwNP non è raccomandato interrompere bruscamente il trattamento con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio. Diminuzioni delle dosi di corticosteroidi devono essere effettuate sotto diretta supervisione di un medico e può rendersi necessario effettuarle gradualmente. Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche di tipo I Con l’assunzione di omalizumab possono verificarsi reazioni allergiche locali o sistemiche di tipo I, comprese anafilassi e shock anafilattico, anche dopo un lungo periodo di trattamento. Tuttavia, la maggior parte di tali reazioni si verifica entro 2 ore dalla prima e successiva iniezione di omalizumab, ma alcune sono insorte oltre le 2 ore e persino oltre le 24 ore dall’iniezione. La maggior parte delle reazioni anafilattiche si è verificata entro le prime 3 dosi di omalizumab. Pertanto, le prime 3 dosi devono essere somministrate da un operatore sanitario o sotto la supervisione di un operatore sanitario. Una storia di anafilassi non correlata a omalizumab può essere un fattore di rischio di anafilassi a seguito della somministrazione di omalizumab. Pertanto, ai pazienti con storia nota di anafilassi, omalizumab deve essere somministrato da un operatore sanitario, che deve avere sempre disponibili medicinali per il trattamento delle reazioni anafilattiche per l’uso immediato dopo la somministrazione di omalizumab. Se si verifica una reazione anafilattica o una qualsiasi altra reazione allergica grave, la somministrazione di omalizumabr deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia adeguata. I pazienti devono essere informati del fatto che tali reazioni sono possibili e che qualora si verificassero deve essere richiesto immediatamente l’intervento di un medico.

Negli studi clinici, in un piccolo numero di pazienti sono stati individuati anticorpi verso omalizumab (vedere paragrafo 4.8). La rilevanza clinica degli anticorpi anti-omalizumab non è bene conosciuta. Malattia da siero La malattia da siero e le reazioni simili a quelle della malattia da siero, che sono reazioni allergiche di tipo III ritardate, sono state osservate in pazienti trattati con anticorpi monoclonali umanizzati, compreso l’omalizumab. Il meccanismo fisiopatologico suggerito comprende la formazione e il deposito di immunocomplessi in seguito alla formazione di anticorpi diretti contro omalizumab. Questa evenienza si verifica solitamente dopo 1-5 giorni dalla somministrazione della prima iniezione o di quelle successive, anche dopo una lunga durata del trattamento. I sintomi suggestivi per una malattia da siero comprendono artrite/ artralgia, rash (orticaria o altre forme), febbre e linfadenopatia. Antistaminici e cortisonici possono essere utili nel prevenire o trattare questi disturbi ed i pazienti devono essere avvisati di segnalare qualsiasi sintomo sospetto. Sindrome di Churg-Strauss e sindrome ipereosinofila I pazienti con asma severo possono raramente presentare una sindrome ipereosinofila sistemica o una vasculite eosinofila granulomatosa allergica (sindrome di Churg-Strauss), che vengono entrambe generalmente trattate con corticosteroidi sistemici. In rari casi, pazienti in terapia con medicinali anti-asma, compreso omalizumab, possono presentare o sviluppare eosinofilia e vasculite sistemiche. Tali eventi sono comunemente associati alla riduzione della terapia orale con corticosteroidi. I medici devono prestare particolare attenzione a questi pazienti in quanto si possono sviluppare marcata eosinofilia, rash vasculitico, peggioramento dei sintomi polmonari, anormalità dei seni paranasali, complicanze cardiache, e/o neuropatia. La sospensione di omalizumab deve essere considerata in tutti i casi severi con i suddetti disturbi del sistema immunitario. Infezioni parassitarie (elminti) Le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti. Nei pazienti con rischio cronico elevato di infezione da elminti, uno studio controllato verso placebo in pazienti allergici ha dimostrato un leggero aumento del tasso di infezione con omalizumab, sebbene il decorso, la gravità, e la risposta al trattamento dell’infezione fossero inalterati. Il tasso di infezione da elminti nel programma clinico complessivo, che non era stato disegnato per evidenziare tali infezioni, è stato inferiore a 1 su 1 000 pazienti. Tuttavia, può essere giustificato l’impiego di cautela nei pazienti a rischio elevato di infezioni da elminti, in particolare quando viaggiano in aree in cui le infezioni da elminti sono endemiche. Qualora i pazienti non rispondessero al trattamento anti-elminti raccomandato, deve essere considerata la possibilità di sospendere la terapia con omalizumab. Individui sensibili al lattice (siringa preriempita) Il cappuccio copriago rimovibile della siringa preriempita contiene un derivato del lattice di gomma naturale. Finora nel cappuccio copriago rimovibile non è stato rilevato lattice di gomma naturale. Tuttavia, l’uso di Xolair soluzione iniettabile in siringa preriempita non è stato studiato in individui sensibili al lattice e pertanto vi è un potenziale rischio di reazioni di ipersensibilità che non può essere completamente escluso.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti, omalizumab può indirettamente diminuire l’efficacia dei medicinali per il trattamento delle infezioni elmintiche o delle infezioni sostenute da altri parassiti (vedere paragrafo 4.4).

Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso ed i meccanismi di legame alle proteine non sono coinvolti nella clearance dell’omalizumab; pertanto, il potenziale di interazione è limitato. Non sono stati eseguiti studi di interazione tra medicinali o vaccini e omalizumab. Non esistono ragioni farmacologiche tali da aspettarsi che i medicinali comunemente prescritti nel trattamento di asma, CRSwNP o CSU possano interagire con omalizumab. Asma allergico Negli studi clinici omalizumab è stato usato comunemente in associazione con corticosteroidi per via inalatoria e orale, beta agonisti per via inalatoria a breve e lunga durata d’azione, antagonisti dei leucotrieni, teofilline e antistaminici orali. Non vi è stata alcuna indicazione riguardo l’alterazione della sicurezza di omalizumab con questi altri medicinali antiasmatici di uso comune. Sono disponibili dati limitati circa l’utilizzo di omalizumab in associazione a immunoterapia specifica (terapia iposensibilizzante). In uno studio clinico durante il quale omalizumab è stato somministrato in concomitanza ad una immunoterapia, la sicurezza e l’efficacia di omalizumab associato all’immunoterapia specifica non sono risultate diverse da quelle di omalizumab in monoterapia. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Negli studi clinici omalizumab è stato usato in concomitanza con mometasone spray intranasale, come da protocollo. Altri medicinali comunemente usati in concomitanza includono altri corticosteroidi intranasali, broncodilatatori, antistaminici, antagonisti del recettore dei leucotrieni, adrenergici/simpaticomimetici e anestetici nasali locali. Non ci sono state indicazioni che la sicurezza di omalizumab sia stata alterata dall’uso concomitante con questi altri medicinali comunemente usati. Orticaria cronica spontanea (CSU) In studi clinici nella CSU, omalizumab è stato utilizzato in associazione con antistaminici (anti-H1, anti-H2) e antagonisti dei recettori leucotrienici (LTRA). Non vi è stata alcuna evidenza di alterazione della sicurezza di omalizumab quando utilizzato con questi medicinali rispetto al suo noto profilo di sicurezza nell’asma allergico. Inoltre un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato effetti rilevanti degli antistaminici H2 e dei LTRA sulla farmacocinetica di omalizumab (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Studi clinici nella CSU hanno incluso alcuni pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni che assumevano omalizumab in associazione con antistaminici (anti-H1, anti-H2) e LTRA. Non sono stati condotti studi in bambini al di sotto dei 12 anni.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (300-1 000 esiti di gravidanza), basati sul registro delle gravidanze e su segnalazioni spontanee post-marketing, indica nessuna tossicità malformativa o feto/neonatale. Uno studio prospettico di registro delle gravidanze (EXPECT) in 250 donne in gravidanza con asma esposte a omalizumab ha evidenziato che la prevalenza di anomalie congenite maggiori è stata simile (8,1 % vs. 8,9%) tra le pazienti dello studio EXPECT e le pazienti con la stessa patologia (asma moderato e severo). L’interpretazione dei dati può essere influenzata dai limiti metodologici dello studio, compresi il campione ridotto e il disegno non randomizzato. Omalizumab attraversa la barriera placentare. Gli studi sugli animali non indicano tuttavia effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Nei primati non umani omalizumab è stato associato a riduzione delle piastrine dipendente dall’età, con una sensibilità relativamente maggiore negli animali giovani (vedere paragrafo 5.3).

Se clinicamente necessario, si può considerare l’uso di omalizumab durante la gravidanza. Allattamento Le immunoglobuline G (IgG) sono presenti nel latte materno e si può pertanto assumere che omalizumab sia presente nel latte materno. Dati disponibili in primati non umani hanno mostrato l’escrezione di omalizumab nel latte (vedere paragrafo 5.3). Lo studio EXPECT, con 154 neonati esposti a omalizumab durante la gravidanza e nel corso dell’allattamento non ha evidenziato effetti avversi nei neonati allattati al seno. L’interpretazione dei dati può essere influenzata dai limiti metodologici dello studio, compresi il campione ridotto e il disegno non randomizzato. Somministrate oralmente, le proteine dell’immunoglobulina G sono soggette a proteolisi intestinale e hanno scarsa biodisponibilità. Non si prevedono effetti su neonati/lattanti allattati con latte materno. Se clinicamente necessario, si può quindi considerare l’uso di omalizumab durante l’allattamento con latte materno. Fertilità Non ci sono dati disponibili sulla fertilità nell’uomo per omalizumab. In studi non-clinici in primati non umani specificamente disegnati per valutare l’effetto sulla fertilità, comprensivi di studi sull’accoppiamento, non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile in seguito a somministrazioni ripetute di omalizumab fino a dosi di 75 mg/kg. Inoltre, in uno studio non-clinico separato sulla genotossicità, non sono stati osservati effetti genotossici.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Omalizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Riassunto del profilo di sicurezza Durante gli studi clinici su asma allergico in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state cefalea e reazioni nel sito di iniezione, comprendenti dolore, gonfiore, eritema, prurito. Negli studi clinici condotti in bambini da 6 a <12 anni di età, le reazioni avverse che sono state segnalate più comunemente sono mal di testa, piressia e dolore addominale superiore. La maggior parte delle reazioni è stata di lieve o moderata gravità. Negli studi clinici su CRSwNP in pazienti di età ≥18 anni, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state mal di testa, capogiri, artralgia, dolore addominale superiore e reazioni nel sito di iniezione. Elenco delle reazioni avverse La Tabella 4 elenca le reazioni avverse registrate negli studi clinici nella popolazione con asma allergico e CRSwNP totale esaminata per la sicurezza trattata con Xolair, secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (1/100; <1/10), non comune (1/1 000; <1/100), raro (1/10 000, <1/1 000) e molto raro (<1/10 000). Le reazioni osservate durante l’esperienza post-marketing sono elencate con frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4 Reazioni avverse in asma allergico e CRSwNP Infezioni ed infestazioni Non comune Faringite Raro Infezione parassitaria Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Trombocitopenia idiopatica, inclusi casi severi Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni anafilattiche, altre condizioni allergiche gravi, sviluppo di anticorpi anti-omalizumab Non nota Malattia da siero, può comprendere febbre e linfadenopatia Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea* Non comune Sincope, parestesia, sonnolenza, capogiri# Patologie vascolari Non comune Ipotensione posturale, rossore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Broncospasmo allergico, tosse Raro Edema della laringe Non nota Vasculite granulomatosa allergica (i.e. Sindrome di ChurgStrauss) Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale superiore**,# Non comune Segni e sintomi dispeptici, diarrea, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Fotosensibilità, orticaria, eruzione cutanea, prurito Raro Angioedema Non nota Alopecia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Artralgia† Raro Lupus eritematoso sistemico (LES) Non nota Mialgia, gonfiore alle articolazioni Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia** Comune Reazioni al sito di iniezione quali gonfiore, eritema, dolore, prurito Non comune Malessere di tipo influenzale, gonfiore alle braccia, peso aumentato, stanchezza *: molto comune nei bambini da 6 a <12 anni di età **: nei bambini da 6 a <12 anni di età # : comune negli studi sui polipi nasali †: non nota negli studi su asma allergico Orticaria cronica spontanea (CSU) Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza e la tollerabilità di omalizumab sono state studiate con dosi di 75 mg, 150 mg e 300 mg ogni quattro settimane in 975 pazienti con CSU, 242 dei quali trattati con placebo. Complessivamente, 733 pazienti sono stati trattati con omalizumab fino a 12 settimane e 490 pazienti fino a 24 settimane. Di questi, 412 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 333 pazienti sono stati trattati fino a 24 settimane alla dose di 300 mg. Elenco delle reazioni avverse Una tabella separata (Tabella 5) mostra le reazioni avverse per l’indicazione CSU derivanti da differenze di dose e di popolazioni trattate (con fattori di rischio, comorbidità, trattamenti concomitanti e età significativamente differenti [es. studi nell’asma includevano bambini di et

33 compresa tra 6-12 anni]). La tabella 5 elenca le reazioni avverse (eventi verificatisi in ≥1% di pazienti in ogni gruppo di trattamento e ≥2% più frequentemente in ogni gruppo di trattamento con omalizumab rispetto al placebo (dopo revisione medica)) riportate con 300 mg nei tre studi aggregati di fase III. Le reazioni avverse presentate sono divise in due gruppi: quelle individuate nei periodi di trattamento a12 settimane e a 24 settimane. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classe per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate sulla base della frequenza, riportando per prime le reazioni più frequenti. La corrispondente classe di frequenza per ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100; <1/10); non comune (≥1/1 000;<1/100); raro (≥1/10 000; <1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 5 Reazioni avverse da dati di sicurezza aggregati per CSU (da giorno 1 a settimana 24) con 300 mg di omalizumab Settimana 12 Studi 1, 2 e 3 aggregati con omalizumab Categoria di frequenza Placebo N=242 300 mg N=412 Infezioni ed infestazioni Sinusite 5 (2,1%) 20 (4,9%) Comune Patologie del sistema nervoso Cefalea 7 (2,9%) 25 (6,1%) Comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e connettivale Artralgia 1 (0,4%) 12 (2,9%) Comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazione a livello del sito di iniezione* 2 (0,8%) 11 (2,7%) Comune Settimana 24 Studi 1 e 3 aggregati con omalizumab Categoria di frequenza Placebo N=163 300 mg N=333 Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori 5 (3,1%) 19 (5,7%) Comune * pur non mostrando una differenza rispetto al placebo del 2%, le reazioni a livello del sito di iniezione sono state incluse in quanto tutti i casi sono stati valutati come causalmente correlati al trattamento in studio In uno studio di 48 settimane, 81 pazienti con CSU hanno ricevuto 300 mg di omalizumab ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza dell’uso a lungo termine è risultato simile al profilo di sicurezza osservato negli studi di 24 settimane nella CSU. Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi del sistema immunitario Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo 4.4. Anafilassi Negli studi clinici le reazioni anafilattiche sono state rare. Tuttavia, i dati raccolti dopo l’autorizzazione del medicinale in seguito ad una ricerca cumulativa nella banca dati sulla sicurezza hanno individuato 898 casi di anafilassi. Sulla base di una esposizione stimata di 566 923 anni paziente, ne risulta una frequenza di segnalazione di circa 0,2%.

Eventi tromboembolici arteriosi (ATE) In studi clinici controllati e durante analisi ad interim di uno studio osservazionale, è stato osservato uno squilibrio numerico di eventi tromboembolici arteriosi. La definizione dell’endpoint composito ATE comprendeva ictus, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, angina instabile e morte cardiovascolare (compresa la morte per causa sconosciuta). Nell’analisi finale dello studio osservazionale, il tasso di ATE per 1 000 anni paziente è stato 7,52 (115/15 286 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 5,12 (51/9 963 anni paziente) per i pazienti di controllo. In un’analisi multivariata di controllo dei fattori basali di rischio cardiovascolare, il rapporto di rischio è stato 1,32 (intervallo di confidenza al 95% 0,91-1,91). In un’analisi separata di studi clinici aggregati, che comprendeva tutti gli studi randomizzati in doppio cieco, controllati verso placebo della durata di 8 settimane o più, il tasso di ATE per 1 000 anni paziente è stato 2,69 (5/1 856 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 2,38 (4/1 680 anni paziente) per il gruppo in placebo (rapporto dei tassi 1,13, intervallo di confidenza al 95% 0,24-5,71). Piastrine Negli studi clinici, pochi pazienti presentavano una conta piastrinica al di sotto del limite inferiore del normale intervallo di laboratorio. Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi isolati di trombocitopenia idiopatica, inclusi casi severi. Infezioni parassitarie Nei pazienti allergici con rischio cronico elevato di infezioni da elminti, uno studio controllato verso placebo ha evidenziato un leggero aumento numerico del tasso di infezione nel gruppo di pazienti trattati con omalizumab che non era statisticamente significativo. Il decorso, la gravità e la risposta al trattamento delle infezioni sono rimasti inalterati (vedere paragrafo 4.4). Lupus eritematoso sistemico Nel corso della sperimentazione clinica e dopo l’autorizzazione del medicinale sono stati riportati casi di lupus eritematoso sistemico (LES) in pazienti con asma da moderato a severo e con orticaria cronica spontanea (Chronic spontaneous orticaria, CSU). La patogenesi del LES non è ancora ben chiara. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La dose massima tollerata di Xolair non è stata determinata. Dosi singole per via endovenosa fino a 4 000 mg sono state somministrate a pazienti senza evidenza di tossicità dose-limitante. Il più alto dosaggio cumulativo somministrato ai pazienti è stato di 44 000 mg in un periodo di 20 settimane e questo dosaggio non ha provocato alcun effetto acuto inatteso. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere mantenuto in osservazione per qualsiasi segno o sintomo anormale. Si deve cercare di istituire un trattamento medico appropriato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie per uso sistemico, codice ATC: R03DX05

Asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Meccanismo d’azione Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante che si lega in maniera selettiva all’immunoglobulina E (IgE) umana e previene il legame delle IgE al FcRI (recettore ad alta affinità) su basofili e mastociti, riducendo in tal modo la quantità di IgE libera che può innescare la cascata allergica. L’anticorpo è una IgG1 kappa contenente regioni framework umane insieme a regioni ipervariabili (Complementarity Determining Regions-CDR) di un anticorpo murino che si lega alle IgE. Nei soggetti atopici il trattamento con omalizumab riduce anche il numero dei recettori FcRI situati sui basofili. Omalizumab inibisce l’infiammazione IgE mediata, come evidenziato dalla riduzione degli eosinofili nel sangue e nei tessuti e dalla riduzione dei mediatori dell’infiammazione, compresi IL-4, IL-5 e IL-13, da parte di cellule immunitarie innate, adattative e cellule non immunitarie. Effetti farmacodinamici Asma allergico Il rilascio in vitro di istamina dai basofili isolati dai soggetti trattati con omalizumab si è ridotto di circa il 90% a seguito di stimolazione con un allergene rispetto ai valori precedenti al trattamento. Negli studi clinici in pazienti con asma allergico, i livelli sierici di IgE libere si sono abbassati in maniera dipendente dalla dose entro un’ora dalla prima somministrazione e si sono mantenuti stabili tra una dose e l’altra. Un anno dopo la sospensione della somministrazione di omalizumab, i livelli di IgE sono tornati ai livelli pre-trattamento e non è stato osservato alcun effetto rebound sui livelli di IgE dopo il periodo di eliminazione del medicinale. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Negli studi clinici in pazienti con CRSwNP, il trattamento con omalizumab ha portato a una riduzione dei livelli serici di IgE libere (circa 95%) e un aumento dei livelli serici di IgE totali, in misura simile a quanto osservato nei pazienti con asma allergico. L’aumento dei livelli serici di IgE totali è dovuto alla formazione di complessi omalizumab-IgE che hanno una velocità di eliminazione più lenta rispetto alle IgE libere. Orticaria cronica spontanea (CSU) Meccanismo d’azione Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante che si lega in maniera selettiva all’immunoglobulina E (IgE) umana e riduce i livelli di IgE libere. L’anticorpo è una IgG1 kappa contenente regioni framework umane insieme a regioni ipervariabili (Complementarity Determining Regions – CDR) di un anticorpo murino che si lega alle IgE. Di conseguenza, l’espressione dei recettori cellulari delle IgE (FcεRI) diminuisce. Non è del tutto chiaro come ciò si traduca in un miglioramento dei sintomi della CSU. Effetti farmacodinamici Negli studi clinici in pazienti con CSU, la massima soppressione di IgE libere è stata osservata dopo 3 giorni dalla somministrazione della prima dose sottocutanea. Dopo somministrazioni ripetute una volta ogni 4 settimane, i livelli sierici di IgE prima della somministrazione sono rimasti stabili tra 12 - 24 settimane di trattamento. Dopo l’interruzione di omalizumab, i livelli di IgE libere hanno raggiunto i livelli precedenti il trattamento nell’arco di un periodo di follow-up senza trattamento di 16 settimane. Efficacia e sicurezza clinica Asma allergico Adulti e adolescenti di età ≥12 anni L’efficacia e la sicurezza di omalizumab sono state dimostrate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 28 settimane (studio 1) che ha coinvolto 419 pazienti co

36 asma allergico severo, di età compresa tra 12 e 79 anni, che presentavano ridotta funzionalità polmonare (prevista FEV1 40-80%) e scarso controllo della sintomatologia asmatica nonostante il trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria e un beta2-agonista a lunga durata d’azione. I pazienti eligibili avevano avuto esacerbazioni asmatiche multiple che richiedevano un trattamento con corticosteroidi sistemici oppure erano stati ricoverati in ospedale o erano ricorsi al pronto soccorso a causa di una severa esacerbazione asmatica nel corso dell’anno precedente, nonostante il trattamento continuo con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria e con un beta2-agonista a lunga durata d’azione. Omalizumab per via sottocutanea o il placebo sono stati somministrati come terapia aggiuntiva a >1 000 microgrammi di beclometasone dipropionato (o equivalente) oltre ad un beta2-agonista a lunga durata d’azione. Erano consentite terapie di mantenimento con corticosteroidi orali, teofillina e antagonisti dei leucotrieni (rispettivamente 22%, 27%, e 35% dei pazienti). La frequenza di esacerbazioni asmatiche che richiedevano un trattamento con dosi relativamente alte di corticosteroidi sistemici rappresentava l’obiettivo primario. Omalizumab ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche del 19% (p = 0,153). Ulteriori valutazioni che hanno dimostrato significatività statistica (p<0,05) a favore di omalizumab comprendevano riduzioni delle esacerbazioni severe (dove la funzionalità polmonare del paziente era ridotta al di sotto del 60% del valore migliore personale e richiedeva il trattamento con corticosteroidi sistemici) e visite d’emergenza collegate all’asma (comprendenti ricoveri ospedalieri, pronto soccorso, e visite mediche non programmate), e miglioramenti evidenziati nella valutazione complessiva del medico dell’efficacia del trattamento, Qualità della Vita correlata all’Asma (AQL), sintomatologia asmatica e funzionalità polmonare. Nell’analisi di un sottogruppo, i pazienti con IgE totali pre-trattamento ≥76 UI/mL avevano una maggior probabilità di ottenere un beneficio clinicamente significativo con omalizumab. In questi pazienti dello studio 1 omalizumab ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche del 40% (p = 0,002). Inoltre ulteriori pazienti della popolazione con IgE totali ≥76 UI/mL nel programma di omalizumab nell’asma severo avevano avuto risposte clinicamente significative. La Tabella 6 comprende i risultati sull’intera popolazione dello studio 1.

Tabella 6 Risultati dello studio 1 Intera popolazione dello studio 1 Omalizumab N=209 Placebo N=210 Esacerbazioni asmatiche Frequenza per periodo di 28 settimane 0,74 0,92 Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi 19,4%, p = 0,153 Esacerbazioni asmatiche severe Frequenza per periodo di 28 settimane 0,24 0,48 Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi 50,1%, p = 0,002 Visite d’emergenza Frequenza per periodo di 28 settimane 0,24 0,43 Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi 43,9%, p = 0,038 Valutazione complessiva del medico % dei pazienti che rispondono* 60,5% 42,8% Valore di p** <0,001 Miglioramento della AQL % di pazienti con miglioramento ≥0,5 60,8% 47,8% Valore di p 0,008 * marcato miglioramento o controllo completo ** valore di p per la distribuzione generale della valutazione Lo studio 2 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di omalizumab in una popolazione di 312 pazienti con asma allergico severo che combaciava con la popolazione dello studio 1. Il trattamento con omalizumab in questo studio in aperto ha portato ad una riduzione del 61% della frequenza di esacerbazioni asmatiche clinicamente significative rispetto alla sola terapia antiasmatica in corso. Quattro ulteriori ampi studi supportivi controllati verso placebo della durata da 28 a 52 settimane condotti su 1 722 adulti ed adolescenti (studi 3, 4, 5, 6) hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di omalizumab in pazienti con asma persistente severo. La maggior parte dei pazienti non era adeguatamente controllata, tuttavia riceveva una terapia antiasmatica concomitante ridotta rispetto ai pazienti degli studi 1 o 2. Gli studi 3-5 usavano l’esacerbazione come obiettivo primario, mentre lo studio 6 valutava principalmente la riduzione dei corticosteroidi per via inalatoria. Negli studi 3, 4 e 5 i pazienti trattati con omalizumab presentavano una riduzione della frequenza di esacerbazioni asmatiche rispettivamente del 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) e 57,6% (p<0,001) rispetto al placebo. Nello studio 6, i pazienti con asma allergico significativamente più severo trattati con omalizumab sono riusciti a ridurre la dose di fluticasone a 500 microgrammi/giorno senza deterioramento del controllo dell’asma (60,3%) rispetto al gruppo placebo (45,8%, p<0,05). La qualità della vita è stata misurata usando il Questionario Juniper Asthma-related Quality of Life. Per tutti i sei studi vi è stato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale dei punteggi della qualità della vita per i pazienti omalizumab rispetto al placebo o al gruppo di controllo. Valutazione complessiva dell’efficacia del trattamento da parte del medico: La valutazione complessiva del medico è stata effettuata in cinque studi sopracitati, come misur

38 generale del controllo dell’asma espresso dal medico. Il medico ha potuto tener conto del picco di flusso espiratorio (PEF), dei sintomi diurni e notturni, dell’utilizzo dei medicinali di salvataggio, spirometria ed esacerbazioni. In tutti e cinque gli studi, una percentuale significativamente superiore di pazienti trattati con omalizumab è stata ritenuta avere raggiunto un marcato miglioramento o un controllo completo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con placebo. Bambini da 6 a <12 anni di età I dati principali a supporto della sicurezza ed efficacia di omalizumab nel gruppo di pazienti da 6 a <12 anni di età provengono da uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (Studio 7). Lo Studio 7 è uno studio controllato verso placebo che ha incluso uno specifico sottogruppo (N=235) di pazienti come definiti nella presente indicazione, trattati con dosi elevate di corticosteroidi inalatori (≥500 µg/die di fluticasone o equivalente) in aggiunta ad un beta-agonista a lunga durata d’azione. Una esacerbazione clinicamente significativa è stata definita come un peggioramento dei sintomi dell’asma a giudizio clinico dell’investigatore e comportava il raddoppio rispetto al basale della dose di corticosteroide inalatorio per almeno 3 giorni e/o il trattamento al bisogno con corticosteroidi sistemici (orali o per via endovenosa) per almeno 3 giorni. Nel sottogruppo specifico di pazienti che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi inalatori, il tasso di esacerbazioni dell’asma è risultato significativamente inferiore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Alla settimana 24, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 34% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra le percentuali 0,662, p=0,047). Nel secondo periodo di 28 settimane di trattamento in doppio cieco, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 63% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra le percentuali 0,37, p<0,001). Nel corso della settimana 52 del periodo di trattamento in doppio cieco (comprendente 24 settimane di trattamento con una dose fissa di steroidi e 28 settimane di trattamento con una dose variabile di steroidi) la differenza nelle percentuali tra i gruppi di trattamento è stata pari ad una riduzione relativa del 50% (rapporto tra le percentuali 0,504, p<0,001) delle esacerbazioni per i pazienti trattati con omalizumab. Al termine delle 52 settimane di trattamento, il gruppo trattato con omalizumab ha mostrato una maggiore riduzione dell’uso di beta-agonisti al bisogno rispetto al gruppo trattato con placebo, sebbene la differenza tra i due gruppi di trattamento non sia risultata statisticamente significativa. Relativamente alla valutazione globale dell’efficacia del trattamento alla fine del periodo di 52 settimane di trattamento in doppio cieco, nel sottogruppo di pazienti severi con alte dosi di corticosteroidi inalatori in associazione a beta-agonisti a lunga durata d’azione la percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata “eccellente” è risultata maggiore mentre la percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata “moderata “ o “scarsa” è risultata minore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo; la differenza tra i due gruppi è risultata statisticamente significativa (p<0,001), mentre non è risultata alcuna differenza nella valutazione soggettiva sulla qualità della vita dei pazienti tra il gruppo trattato con omalizumab e il gruppo trattato con placebo. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) La sicurezza e l’efficacia di omalizumab sono state valutate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo in pazienti con CRSwNP (Tabella 8). I pazienti hanno ricevuto omalizumab o placebo per via sottocutanea ogni 2 o 4 settimane (vedere paragrafo 4.2). Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di fondo di mometasone intranasale per l’intera durata dello studio. Chirurgia nasale precedente o uso precedente di corticosteroidi sistemici non erano richiesti per l’inclusione negli studi. I pazienti hanno ricevuto omalizumab o placebo per 24 settimane, seguite da un periodo di follow-up di 4 settimane. Le caratteristiche demografiche e al basale, comprese le comorbidità allergiche, sono descritte in Tabella 7.

Tabella 7 Caratteristiche demografiche e al basale degli studi clinici sui polipi nasali Parametro Polipi nasali - Studio 1 N=138 Polipi nasali - Studio 2 N=127 Età media (anni) (DS) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9) % maschile 63,8 65,4 Pazienti con uso di corticosteroide sistemico nell’anno precedente (%) 18,8 26,0 Punteggio endoscopico bilaterale dei polipi nasali (NPS): media (DS), scala 0-8 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) Punteggio di congestione nasale (NCS): media (DS), scala 0-3 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) Punteggio del senso dell’olfatto: media (DS), scala 0-3 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) Punteggio totale SNOT-22: media (DS) scala 0-110 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) Conta eosinofila (cellule/µL): media (DS) 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) IgE totali UI/mL: media (DS) 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) Asma (%) 53,6 60,6 Lieve (%) 37,8 32,5 Moderato (%) 58,1 58,4 Severo (%) 4,1 9,1 Patologia respiratoria esacerbata da aspirina (%) 19,6 35,4 Rinite allergica 43,5 42,5 DS = deviazione standard; SNOT-22 = questionario del Sino-Nasal Outcome Test 22; IgE = immunoglobulina E; UI = unità internazionali. Per NPS, NCS, e SNOT-22 punteggi elevati indicano una maggiore gravità della malattia. Gli obiettivi co-primari erano il punteggio bilaterale dei polipi nasali (NPS) e il punteggio medio di congestione nasale giornaliera (NCS) alla settimana 24. In entrambi gli studi clinici 1 e 2 sui polipi nasali, nei pazienti che hanno ricevuto omalizumab sono stati osservati miglioramenti maggiori rispetto al basale del NPS e della media settimanale del NCS alla settimana 24 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. I risultati degli studi 1 e 2 sui polipi nasali sono riportati in Tabella 8.

Tabella 8 Cambiamento alla settimana 24 rispetto al basale dei punteggi clinici negli studi polipi nasali 1, polipi nasali 2, e dati aggregati Polipi nasali studio 1 Polipi nasali studio 2 Polipi nasali risultati aggregati Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab N 66 72 65 62 131 134 Punteggio dei polipi nasali Media al basale 6,32 6,19 6,09 6.44 6.21 6.31 Variazione media dei LS alla settimana 24 0,06 -1,08 -0,31 -0.90 -0.13 -0.99 Differenza (95% IC) -1,14 (-1,59, -0,69) -0,59 (-1,05, -0,12) -0,86 (-1,18, -0,54) Valore p <0,0001 0,0140 <0,0001 Media settimanale del punteggio di congestione nasale giornaliera Media al basale 2,46 2,40 2,29 2.26 2.38 2.34 Variazione media dei LS alla settimana 24 -0,35 -0,89 -0,20 -0.70 -0.28 -0.80 Differenza (95% IC) -0,55 (-0,84, -0,25) -0,50 (-0,80, -0,19) -0,52 (-0,73, -0,31) Valore p 0,0004 0,0017 <0,0001 TNSS Media al basale 9,33 8,56 8,73 8.37 9.03 8.47 Variazione media dei LS alla settimana 24 -1,06 -2,97 -0,44 -2.53 -0.77 -2.75 Differenza (95% IC) -1,91 (-2,85, -0,96) -2,09 (-3,00, -1,18) -1,98 (-2,63, -1,33) Valore p 0,0001 <0,0001 <0,0001 SNOT-22 Media al basale 60,26 59,82 59,80 59.21 60.03 59.54 Variazione media dei LS alla settimana 24 -8,58 -24,70 -6,55 -21.59 -7.73 -23.10 Differenza (95% IC) -16,12 (-21,86, -10,38) -15,04 (-21,26, -8,82) -15,36 (-19,57, -11,16) Valore p <0,0001 <0,0001 <0,0001 (DMI = 8.9) UPSIT Media al basale 13,56 12,78 13,27 12.87 13.41 12.82 Variazione media dei LS alla settimana 24 0,63 4,44 0,44 4.31 0.54 4.38 Differenza (95% IC) 3,81 (1,38, 6,24) 3,86 (1,57, 6,15) 3,84 (2,17, 5,51) Valore p 0,0024 0,0011 <0,0001 LS=minimi quadrati; CI = intervallo di confidenza; TNSS = punteggio totale dei sintomi nasali; SNOT-22 = questionario del Sino-Nasal Outcome Test 22; UPSIT = University of Pennsylvania Smell Identification Test; DMI = differenza minima importante.

Figura 1 Variazione media rispetto al basale del punteggio di congestione nasale e variazione media rispetto al basale del punteggio dei polipi nasali per gruppo di trattamento nello studio 1 e nello studio 2 sui polipi nasali In un’analisi aggregata pre-specificata del farmaco al bisogno (corticosteroidi sistemici per 3 giorni consecutivi o polipectomia nasale) durante il periodo di trattamento di 24 settimane, la proporzione di pazienti che hanno richiesto il farmaco al bisogno è stata inferiore per omalizumab rispetto a placebo (2,3% verso 6,2%, rispettivamente). Il rapporto di probabilità di avere ricevuto il trattamento di soccorso per omalizumab rispetto a placebo è stato 0,38 (95% CI: 0,10, 1,49). In entrambi gli studi non sono stati segnalati casi di chirurgia sino nasale. L’efficacia e la sicurezza a lungo termine di omalizumab nei pazienti con CRSwNP che hanno partecipato agli studi 1 e 2 sui polipi nasali sono state valutate in uno studio di estensione in aperto. I dati di efficacia di questo studio suggeriscono che il beneficio clinico fornito alla settimana 24 è stato sostenuto fino alla settimana 52. I dati di sicurezza sono stati complessivamente coerenti con il noto profilo di sicurezza di omalizumab. Orticaria cronica spontanea (CSU) L’efficacia e la sicurezza di omalizumab sono state dimostrate in due studi randomizzati, controllati verso placebo, di fase III (studio 1 e 2) in pazienti con CSU che rimanevano sintomatici nonostante la terapia con antistaminici H1 a dosaggio approvato. Un terzo studio (studio 3) ha valutato principalmente la sicurezza di omalizumab in pazienti con CSU che rimanevano sintomatici nonostante il trattamento con antistaminici H1 a dosi fino a quattro volte quella approvata e il trattamento con antistaminici H2 e/o LTRA. I tre studi hanno arruolato 975 pazienti di età compresa tra 12 e 75 anni (età media 42,3 anni; 39 pazienti 12-17 anni, 54 pazienti ≥65 anni; 259 maschi e 716 femmine). Per tutti i pazienti era richiesto un controllo inadeguato dei sintomi, definito da un punteggio dell’attività urticante settimanale (UAS7, intervallo 0-42) ≥16 e da un punteggio della gravità del prurito settimanale (che è un componente della UAS7; intervallo 0-21) ≥8 durante i 7 giorni precedenti la randomizzazione, nonostante l’uso di un antistaminico per almeno 2 settimane prima. Negli studi 1 e 2, i pazienti hanno avuto un punteggio medio della gravità del prurito settimanale compreso tra 13,7 e 14,5 al basale e un punteggio medio UAS7 di 29,5 e 31,7 rispettivamente. I pazienti nello studio 3 di sicurezza hanno avuto un punteggio medio della gravità del prurito settimanale di 13,8 e un punteggio medio UAS7 di 31,2 al basale. In tutti e tre gli studi, i pazienti hanno riferito di ricevere in media da 4 a 6 medicinali (antistaminici H1 inclusi) per i sintomi della CSU, prima dell’arruolamento nello studio. I pazienti sono stati trattati con omalizumab 75 mg, 150 mg o 300 mg o placebo per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane per 24 e 12 settimane negli Studio 1 / Placebo (N=66) Studio 1 / Omalizumab (N=72) Studio 1 / Placebo (N=66) Studio 1 / Omalizumab (N=72) Studio 2 / Placebo (N=65) Studio 2 / Omalizumab (N=62) Studio 2 / Placebo (N=65) Studio 2 / Omalizumab (N=62) Analisi di efficacia secondaria Analisi di efficacia secondaria Analisi di efficacia primaria Analisi di efficacia primaria Basale 24 20 16 12 8 4 4 8 12 16 20 24 Settimana Settimana Basale Variazione media rispetto al basale del punteggio di congestione nasale Variazione media rispetto al basale del punteggio dei polipi nasali 0,25 0,25 0,00 0,00 -0,25 -0,25 -0,50 -0,50 -0,75 -0,75 -1,00 -1,00 -1,25 -1,25

42 studi 1 e 2, rispettivamente, e 300 mg o placebo per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane per 24 settimane nello studio 3. Tutti gli studi hanno avuto un periodo di follow-up senza trattamento di 16 settimane. L’obiettivo primario era la variazione dal basale alla settimana 12 del punteggio della gravità del prurito settimanale. Omalizumab alla dose di 300 mg ha ridotto il punteggio della gravità del prurito da 8,55 a 9,77 (p <0,0001) rispetto a una riduzione da 3,63 a 5,14 per il placebo (vedere Tabella 9). Risultati statisticamente significativi sono stati ulteriormente osservati nelle percentuali di risposta per UAS7 ≤6 (alla settimana 12) che sono state maggiori per i gruppi di trattamento con 300 mg, variando da 52-66% (p<0,0001) rispetto a 11-19% per i gruppi placebo, e risposta completa (UAS7=0) è stata raggiunta dal 33-44% (p<0,0001) dei pazienti trattati con 300 mg rispetto al 5-9% dei pazienti nei gruppi placebo. Nei gruppi di trattamento con 300 mg i pazienti hanno raggiunto la maggior proporzione media di giorni liberi da angioedema dalla settimana 4 alla settimana 12, (91,0-96,1%; p<0,001) rispetto ai gruppi in placebo (88,1-89,2%). La variazione media dal basale alla settimana 12 del DLQI globale per i gruppi di trattamento con 300 mg è stata maggiore (p<0,001) rispetto al placebo mostrando un miglioramento che variava da 9,7-10,3 punti rispetto a 5,1-6,1 punti per i corrispondenti gruppi placebo. Tabella 9 Variazione dal basale alla settimana 12 del punteggio della gravità del prurito settimanale, studi 1, 2 e 3 (popolazione mITT*) Placebo Omalizumab 300 mg Studio 1 N 80 81 Media (SD) −3,63 (5,22) −9,40 (5,73) Differenza dei LS medi vs. placebo1 - −5,80 95% CI per differenza - −7,49,−4,10 Valore-P vs. placebo2 - <0,0001 Studio 2 N 79 79 Media (SD) −5,14 (5,58) −9,77 (5,95) Differenza dei LS medi vs. placebo1 - −4,81 95% CI per differenza - −6,49,−3,13 Valore-P vs. placebo2 - <0,0001 Studio 3 N 83 252 Media (SD) −4,01 (5,87) −8,55 (6,01) Differenza dei LS medi vs. placebo1 - -4,52 95% CI per differenza - −5,97, −3,08 Valore-P vs. placebo2 - <0,0001 *Popolazione intent-to-treat modificata (mITT): ha incluso tutti i pazienti che erano stati randomizzati e che avevano ricevuto almeno una dose del medicinale in studio. BOCF (Baseline Observation Carried Forward, riporto dell’osservazione al basale) è stata utilizzata per l’imputazione dei dati mancanti. 1 LS medio è stato stimato usando un modello ANCOVA. Le stratificazioni sono basate sul punteggio della gravità del prurito settimanale al basale (<13 vs. ≥13) e sul peso al basale (<80 kg vs. ≥80 kg). 2 valore-p deriva dal t-test ANCOVA. La figura 2 mostra il punteggio medio della gravità del prurito settimanale nel tempo nello studio 1. I punteggi medi della gravità del prurito settimanale sono diminuiti significativamente con un effett

43 massimo intorno alla settimana 12 che si è mantenuto per il periodo di trattamento di 24 settimane. Nello studio 3 i risultati sono stati simili. In tutti i tre studi il punteggio medio della gravità del prurito settimanale è aumentato gradualmente durante il periodo di follow-up libero da trattamento della durata di 16 settimane, coerentemente con la ricomparsa dei sintomi. I valori medi alla fine del periodo di follow-up sono stati simili a quelli del gruppo placebo ma inferiori ai rispettivi valori medi al basale. Figura 2 Punteggio medio della gravità del prurito settimanale nel tempo, studio 1 (popolazione mITT) BOCF= riporto dell’osservazione al basale; mITT=popolazione intention-to-treat modificata L’entità dei risultati di efficacia osservati alla settimana 24 di trattamento è stata paragonabile a quanto osservato alla settimana 12: Per il dosaggio di 300 mg, negli studi 1 e 3, la diminuzione media rispetto al basale del punteggio di gravità del prurito settimanale è stata 9,8 e 8,6, la proporzione di pazienti con UAS7≤6 è stata 61,7% e 55,6%, e la proporzione di pazienti con risposta completa (UAS7=0) è stata 48,1% e 42,5%, rispettivamente (tutti p<0,0001, quando confrontati al placebo). I dati di studi clinici sugli adolescenti (da 12 a 17 anni) hanno incluso un totale di 39 pazienti, di cui 11 avevano ricevuto il dosaggio di 300 mg. I risultati per il dosaggio di 300 mg sono disponibili per 9 pazienti alla settimana 12 e 6 pazienti alla settimana 24 e mostrano una entità simile di risposta al trattamento con omalizumab rispetto alla popolazione adulta. La variazione media dal basale del punteggio di gravità del prurito settimanale ha mostrato una riduzione di 8,25 alla settimana 12 e di 8,95 alla settimana 24. Le percentuali di risposta sono state: 33% alla settimana 12 e 67% alla settimana 24 per UAS7=0, e 56% alla settimana 12 e 67% alla settimana 24 per UAS7≤6. In uno studio di 48 settimane, 206 pazienti di età compresa tra 12 e 75 anni sono stati arruolati per un periodo di trattamento in aperto di 24 settimane con 300 mg di omalizumab ogni 4 settimane. I pazienti che hanno risposto al trattamento in questo periodo in aperto sono stati successivamente randomizzati a ricevere 300 mg di omalizumab (81 pazienti) o placebo (53 pazienti) ogni 4 settimane per ulteriori 24 settimane. 0 5 10 15 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Settimana 12 Obiettivo primario Omalizumab 300 mg Punteggio medio della gravità del prurito settimanale Settimana Somministrazione di Omalizumab o di placebo Placeb

Il 21% dei pazienti rimasti in trattamento con omalizumab per 48 settimane ha mostrato segni di peggioramento clinico (punteggio UAS7 12 per almeno 2 settimane consecutive dopo la randomizzazione tra le settimane 24 e 48), contro il 60,4% dei pazienti trattati con placebo alla settimana 48 (differenza del ˗39,4%, p<0,0001, 95% CI: −54,5%, −22,5%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di omalizumab è stata studiata in pazienti adulti e adolescenti con asma allergico così come in pazienti adulti con CRSwNP e in pazienti adulti e adolescenti con CSU. Le caratteristiche farmacocinetiche generali di omalizumab sono simili in queste popolazioni di pazienti. Assorbimento Dopo somministrazione sottocutanea, omalizumab viene assorbito con una biodisponibilità assoluta media del 62%. In seguito alla somministrazione di una dose singola per via sottocutanea in pazienti adulti ed adolescenti con asma o CSU, omalizumab è stato assorbito lentamente, raggiungendo il picco di concentrazione sierica dopo una media di 6-8 giorni. Nei pazienti asmatici, dopo la somministrazione di dosi multiple di omalizumab, le aree sotto la curva concentrazione sierica-tempo dal Giorno 0 al Giorno 14 allo stato stazionario sono state fino a 6 volte quelle registrate dopo la prima dose. La farmacocinetica di omalizumab è lineare a dosi superiori a 0,5 mg/kg. Dopo la somministrazione di dosi di 75 mg, 150 mg o 300 mg ogni 4 settimane nei pazienti con CSU, le concentrazioni sieriche minime di omalizumab aumentano proporzionalmente con il livello di dose. La somministrazione di Xolair sia in formulazione liquida che liofilizzata ha portato a un simile profilo di concentrazione-tempo di omalizumab nel siero. Distribuzione In vitro, omalizumab forma complessi di dimensioni limitate con le IgE. Complessi di precipitazione e complessi di peso molecolare superiore a un milione di dalton non sono stati osservati in vitro o in vivo. Sulla base della farmacocinetica di popolazione, la distribuzione di omalizumab è stata simile nei pazienti asmatici e in quelli con CSU. Il volume apparente di distribuzione nei pazienti con asma dopo somministrazione sottocutanea è stato di 78 ± 32 mL/kg. Eliminazione La clearance dell’omalizumab coinvolge i processi di clearance delle IgG nonchè la clearance tramite legami specifici e formazione di complessi con il suo ligando bersaglio, IgE. L’eliminazione per via epatica delle IgG comprende la degradazione nel sistema reticoloendoteliale e nelle cellule endoteliali. Le IgG immodificate vengono inoltre escrete nella bile. Nei pazienti asmatici l’emivita di eliminazione sierica dell’omalizumab è in media di 26 giorni, con clearance apparente media di 2,4  1,1 mL/kg/giorno. Il raddoppio del peso corporeo ha approssimativamente raddoppiato la clearance apparente. Sulla base di simulazioni di farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con CSU l’emivita di eliminazione sierica di omalizumab allo steady-state è stata in media di 24 giorni e la clearance apparente allo steady-state per un paziente di 80 kg è stata 3,0 mL/kg/die. Caratteristiche in popolazioni di pazienti Età, Razza/etnia, Sesso, Indice di massa corporea Pazienti con asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) La farmacocinetica di popolazione di omalizumab è stata analizzata al fine di valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. Le analisi di questi dati limitati indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in base ad età (6-76 anni per i pazienti con asma allergico; 18-75 anni per i pazienti con CRSwNP), razza/etnia, sesso o indice di massa corporea (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con CSU Sulla base di farmacocinetica di popolazione, sono stati valutati gli effetti delle caratteristiche demografiche e di altri fattori sull’esposizione a omalizumab. Inoltre sono stati valutati effetti covariati mediante l’analisi della relazione tra le concentrazioni di omalizumab e le risposte cliniche. Queste analisi indicano che nei pazienti con CSU non è necessario un aggiustamento della dose in base all’età (12-75 anni), razza/etnicità, sesso, peso corporeo, indice di massa corporea, IgE basali, autoanticorpi anti-FcRI o uso concomitante di antistaminici H2 o LTRA. Compromissione renale ed epatica Non esistono dati di farmacocinetica o farmacodinamica in pazienti con asma allergico o con CSU affetti da compromissione renale o epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La sicurezza di omalizumab è stata studiata nelle scimmie cynomolgus, dato che omalizumab si lega alle IgE delle scimmie cynomolgus ed umane con simile affinità. Anticorpi all’omalizumab sono stati ritrovati in alcune scimmie in seguito a somministrazione sottocutanea o endovenosa ripetuta. Tuttavia, non è stata osservata tossicità apparente, quale malattia mediata da immunocomplessi o citotossicità complemento-dipendente. Non è stata osservata una risposta anafilattica dovuta alla degranulazione dei mastociti nelle scimmie cynomolgus. La somministrazione cronica di omalizumab fino a dosi di 250 mg/kg (almeno 14 volte la massima dose clinica raccomandata in mg/kg secondo la tabella sulle dosi raccomandate) è stata ben tollerata nei primati non umani (animali sia adulti che giovani), con eccezione di una diminuzione della conta piastrinica legata alla dose e dipendente dall’età, con maggior sensibilità negli animali giovani. La concentrazione sierica necessaria per ottenere una riduzione del 50% delle piastrine rispetto al basale nelle scimmie cynomolgus adulte era approssimativamente da 4 a 20 volte più elevata rispetto alle concentrazioni sieriche cliniche massime previste. Inoltre sono state osservate emorragie acute ed infiammazioni ai siti di iniezione nelle scimmie cynomolgus. Non sono stati condotti studi formali di cancerogenesi con omalizumab. Negli studi di riproduzione nelle scimmie cynomolgus, dosi sottocutanee fino a 75 mg/kg per settimana (almeno 8 volte la massima dose clinica raccomandata in mg/kg per un periodo di 4 settimane) non hanno provocato tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità, se somministrate durante tutto il periodo di organogenesi e non hanno provocato effetti avversi sulla crescita fetale o neonatale, se somministrate durante la tarda gestazione, il parto e l’allattamento. Omalizumab è escreto nel latte materno delle scimmie cynomolgus. I livelli di omalizumab rilevati nel latte erano pari allo 0,15% della concentrazione sierica materna.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Arginina cloridrato Istidina cloridrato monoidrato Istidina Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

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6.3 Periodo di validità

18 mesi. Il prodotto può essere tenuto per un totale di 48 ore a 25C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2C – 8C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Xolair 150 mg soluzione per iniezione in siringa preriempita (ago presaldato calibro 26, protezione viola) Xolair 150 mg soluzione per iniezione in siringa preriempita si presenta come 1 mL di soluzione in una siringa preriempita (vetro tipo I) con ago presaldato calibro 26 (acciao inossidabile), stantuffo (tipo I) e cappuccio copriago. Formato delle confezioni: confezioni contenenti 1 siringa preriempita e confezioni multiple contenenti 4 (4 x 1) ), 6 (6 x 1) o 10 (10 x 1) siringhe preriempite. Xolair 150 mg soluzione per iniezione in siringa preriempita (ago presaldato calibro 27, stantuffo viola) Xolair 150 mg soluzione per iniezione in siringa preriempita si presenta come 1 mL di soluzione in una siringa preriempita (vetro tipo I) con ago presaldato calibro 27 (acciao inossidabile), stantuffo (tipo I) e cappuccio copriago. Formato delle confezioni: confezioni contenenti 1 siringa preriempita e confezioni multiple contenenti 3 (3 x 1) o 6 (6 x 1) siringhe preriempite. Xolair 300 mg soluzione per iniezione in siringa preriempita Xolair 300 mg soluzione per iniezione in siringa preriempita si presenta come 2 mL di soluzione in una siringa preriempita (vetro tipo I) con ago presaldato calibro 27 (acciao inossidabile), stantuffo (tipo I) e cappuccio copriago. Formato delle confezioni: confezioni contenenti 1 siringa preriempita e confezioni multiple contenenti 3 (3 x 1) o 6 (6 x 1) siringhe preriempite. Xolair 150 mg soluzione per iniezione in penna preriempita Xolair 150 mg soluzione per iniezione in penna preriempita si presenta come 1 mL di soluzione in in una penna preriempita (vetro tipo I) con ago presaldato calibro 27 (acciao inossidabile), stantuffo (tipo I) e cappuccio copriago. Formato delle confezioni: confezioni contenenti 1 penna preriempita e confezioni multiple contenenti 3 (3 x 1), 6 (6 x 1) o 10 (10 x 1) penne preriempite. Xolair 300 mg soluzione per iniezione in penna preriempita Xolair 300 mg soluzione per iniezione in penna preriempita si presenta come 2 mL di soluzione in una penna preriempita (vetro tipo I) con ago presaldato calibro 27 (acciaio inossidabile), stantuffo (tipo I) e cappuccio copriago.

Formato delle confezioni: confezioni contenenti 1 penna preriempita e confezioni multiple contenenti 3 (3 x 1) o 6 (6 x 1) penne preriempite. È’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Siringa preriempita La siringa preriempita monouso è per uso individuale. Deve essere estratta dal frigorifero 30 minuti prima dell’iniezione al fine di raggiungere la temperatura ambiente. Penna preriempita La penna preriempita monouso è per uso individuale. Deve essere estratta dal frigorifero 30 minuti prima dell’iniezione al fine di raggiungere la temperatura ambiente. Istruzione per lo smaltimento Gettare immediatamente la siringa o la penna utilizzata nell’apposito contenitore per lo smaltimento di oggetti appuntiti. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. Numero dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

Xolair 150 mg soluzione per iniezione in siringa preriempita EU/1/05/319/008 EU/1/05/319/009 EU/1/05/319/010 EU/1/05/319/011 EU/1/05/319/024 EU/1/05/319/025 EU/1/05/319/026 Xolair 300 mg soluzione per iniezione in siringa preriempita EU/1/05/319/012 EU/1/05/319/013 EU/1/05/319/014

Xolair 150 mg soluzione per iniezione in penna preriempita EU/1/05/319/027 EU/1/05/319/028 EU/1/05/319/029 EU/1/05/319/030 Xolair 300 mg soluzione per iniezione in penna preriempita EU/1/05/319/015 EU/1/05/319/016 EU/1/05/319/017

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 ottobre 2005 Data del rinnovo più recente: 22 giugno 2015

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.e

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1. Denominazione del medicinale

Xolair 75 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino contiene 75 mg di omalizumab*. Dopo ricostituzione un flaconcino contiene 125 mg/mL di omalizumab (75 mg in 0,6 mL). *Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto in una linea cellulare ovarica di criceto cinese (CHO) con la tecnologia DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile Polvere: liofilizzato di colore da bianco a biancastro Solvente: soluzione limpida e incolore

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Asma allergico Xolair è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni. Il trattamento con Xolair deve essere considerato solo per i pazienti con asma di accertata natura IgE (immunoglobulina E) mediata (vedere paragrafo 4.2). Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell’asma in pazienti con asma allergico severo persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV1 <80%) nonché frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche severe ripetute, nonostante l’assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria. Bambini (da 6 a <12 anni di età) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell’asma in pazienti con asma allergico severo persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche severe ripetute, nonostante l’assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Xolair è indicato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi intranasali per il trattamento di adulti (età pari o superiore a 18 anni) con CRSwNP severa per i quali la terapia con i corticosteroidi intranasali non fornisce un controllo adeguato della malattia.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento di asma persistente severo o rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP). Posologia Il dosaggio per asma allergico e CRSwNP segue gli stessi principi di dosaggio. La dose appropriata e la frequenza di somministrazione di omalizumab per queste condizioni sono determinate dai livelli di IgE basali (UI/mL), rilevati prima di iniziare il trattamento, e dal peso corporeo (kg). Prima della somministrazione della dose iniziale, i pazienti devono determinare i propri livelli di IgE mediante qualsiasi test disponibile in commercio per le IgE sieriche totali al fine della definizione della loro dose. Sulla base di queste determinazioni possono essere necessari per ciascuna somministrazione da 75 a 600 mg di omalizumab in 1-4 iniezioni. Nei pazienti con asma allergico e livelli di IgE al basale inferiori a 76 UI/mL è meno probabile osservare dei benefici (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare la terapia il medico deve accertarsi che i pazienti adulti ed adolescenti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/mL ed i bambini (da 6 a <12 anni) con livelli di IgE inferiori a 200 UI/mL abbiano inequivocabile reattività in vitro (RAST) ad un allergene perenne. Vedere la Tabella 1 per la conversione e le Tabelle 2 e 3 per la determinazione della dose. Ai pazienti i cui livelli di IgE basali o peso corporeo in chilogrammi non rientrano nei limiti della tabella dei dosaggi, omalizumab non deve essere somministrato. La dose massima raccomandata è di 600 mg di omalizumab ogni due settimane. Tabella 1 Conversione dalla dose a numero di flaconcini, numero di iniezioni e volume totale iniettato con ciascuna somministrazione Dose (mg) Numero di flaconcini Numero di iniezioni Volume totale iniettato (mL) 75 mg a 150 mg b 75 1c 0 1 0,6 150 0 1 1 1,2 225 1c 1 2 1,8 300 0 2 2 2,4 375 1c 2 3 3,0 450 0 3 3 3,6 525 1c 3 4 4,2 600 0 4 4 4,8 a 0,6 mL = massimo volume estraibile per flaconcino (Xolair 75 mg). b 1,2 mL = massimo volume estraibile per flaconcino (Xolair 150 mg). c oppure utilizzare 0,6 mL da un flaconcino da 150 mg.

Tabella 2 SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANE. Dosi di omalizumab (milligrammi per dose) somministrate mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane Peso corporeo (kg) Valori basali di IgE (UI/mL) 2025* >2530* >3040 >4050 >5060 >6070 >7080 >8090 >90 -125 >125 -150 30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 >100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600 >200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600 >300-400 225 225 300 450 450 450 600 600 >400-500 225 300 450 450 600 600 >500-600 300 300 450 600 600 >600-700 300 450 600 >700-800 >800-900 SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE VEDERE TABELLA 3 >9001 000 >1 0001 100 *Pesi corporei inferiori a 30 kg non sono stati studiati negli studi clinici principali per CRSwNP.

Tabella 3 SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE. Dosi di omalizumab (milligrammi per dose) somministrate mediante iniezione sottocutanea ogni 2 settimane Peso corporeo (kg) Valori basali di IgE (UI/mL) 2025* >2530* >3040 >4050 >5060 >6070 >7080 >8090 >90 -125 >125 -150 30-100 SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANE VEDERE TABELLA 2 >100-200 >200-300 375 >300-400 450 525 >400-500 375 375 525 600 >500-600 375 450 450 600 >600-700 225 375 450 450 525 >700-800 225 225 300 375 450 450 525 600 >800-900 225 225 300 375 450 525 600 >9001 000 225 300 375 450 525 600 >1 0001 100 225 300 375 450 600 >1 1001 200 300 300 450 525 600 Dati insufficienti a raccomandare una dose >1 2001 300 300 375 450 525 >1 3001 500 300 375 525 600 *Pesi corporei inferiori a 30 kg non sono stati studiati negli studi clinici principali per CRSwNP. Durata del trattamento, monitoraggio e aggiustamento della dose Asma allergico Xolair è destinato ad un trattamento a lungo termine. Gli studi clinici hanno dimostrato che devono trascorrere almeno 12-16 settimane prima che il trattamento mostri efficacia. Dopo 16 settimane dall’inizio della terapia con Xolair i pazienti devono essere valutati dal proprio medico per verificare l’efficacia del trattamento prima che vengano effettuate ulteriori iniezioni. La decisione di continuare la terapia allo scadere della 16a °settimana, o in occasioni successive, deve basarsi sull’osservazione di un marcato miglioramento del controllo complessivo dell’asma (vedere paragrafo 5.1. Valutazione complessiva dell’efficacia del trattamento da parte del medico). Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Negli studi clinici per la CRSwNP, sono state osservate modifiche del punteggio dei polipi nasali (NPS) e del punteggio di congestione nasale (NCS) a 4 settimane. La necessità di una terapia continuativa deve essere periodicamente rivalutata sulla base della gravità della malattia del paziente e del livello di controllo dei sintomi.

Asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) La sospensione del trattamento provoca in genere un ritorno a livelli elevati di IgE libere ed ai sintomi a questo associati. I livelli di IgE totali sono elevati durante il trattamento e restano elevati fino ad un anno dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, una nuova misurazione dei livelli di IgE durante il trattamento non può essere usata come guida per la determinazione della dose. La determinazione della dose dopo un’interruzione del trattamento di durata inferiore ad un anno deve basarsi sui livelli sierici di IgE ottenuti al momento della determinazione iniziale della dose. I livelli di IgE sieriche totali possono essere rimisurati per la determinazione della dose se il trattamento è stato interrotto per un anno o più. Le dosi devono essere aggiustate in caso di modifiche significative del peso corporeo (vedere Tabelle 2 e 3). Popolazioni speciali Anziani (dai 65 anni di età in poi) Sono disponibili dati limitati sull’utilizzo di omalizumab in pazienti oltre i 65 anni di età ma non vi è prova che i pazienti anziani necessitino di una dose diversa da quella usata nei pazienti adulti più giovani. Compromissione della funzionalità renale o epatica Non sono stati effettuati studi sull’effetto della compromissione della funzionalità renale o epatica sulla farmacocinetica di omalizumab. Poiché alle dosi cliniche la clearance di omalizumab è dominata dal sistema reticolo-endoteliale (RES), è improbabile che venga alterata dalla compromissione renale o epatica. Pur non essendo raccomandato un particolare aggiustamento della dose, omalizumab deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Nell’asma allergico, la sicurezza e l’efficacia di omalizumab in pazienti di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Nella CRSwNP, la sicurezza e l’efficacia di omalizumab in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per somministrazione sottocutanea. Omalizumab non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. Dosi superiori a 150 mg (Tabella 1) devono essere ripartite attraverso due o più siti di iniezione. Xolair polvere e solvente per soluzione iniettabile deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6 e il paragrafo con le informazioni per gli operatori sanitari nel foglio illustrativo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Generale Omalizumab non è indicato per il trattamento delle esacerbazioni asmatiche acute, broncospasmo acuto o stato asmatico. Omalizumab non è stato studiato in pazienti con sindrome da iperimmunoglobulina E o aspergillosi broncopolmonare allergica nè per la prevenzione di reazioni anafilattiche, incluse quelle provocate da allergia alimentare, dermatite atopica o rinite allergica. Omalizumab non è indicato nel trattamento di queste condizioni. La terapia con omalizumab non è stata studiata in pazienti con malattie autoimmuni, condizioni mediate da immunocomplessi, o compromissione renale o epatica preesistente (vedere paragrafo 4.2). Occorre prestare cautela nel somministrare omalizumab a queste popolazioni di pazienti. Dopo aver iniziato la terapia con omalizumab in asma allergico o CRSwNP non è raccomandato interrompere bruscamente il trattamento con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio. Diminuzioni delle dosi di corticosteroidi devono essere effettuate sotto diretta supervisione di un medico e può rendersi necessario effettuarle gradualmente. Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche di tipo I Con l’assunzione di omalizumab possono verificarsi reazioni allergiche locali o sistemiche di tipo I, comprese anafilassi e shock anafilattico, anche dopo un lungo periodo di trattamento. Tuttavia, la maggior parte di tali reazioni si verifica entro 2 ore dalla prima e successiva iniezione di omalizumab, ma alcune sono insorte oltre le 2 ore e persino oltre le 24 ore dall’iniezione. La maggior parte delle reazioni anafilattiche si è verificata entro le prime 3 dosi di omalizumab. Una storia di anafilassi non correlata a omalizumab può essere un fattore di rischio di anafilassi a seguito della somministrazione di omalizumab. Pertanto devono essere sempre disponibili medicinali per il trattamento delle reazioni anafilattiche per l’uso immediato dopo la somministrazione di omalizumab. Se si verificano anafilassi o altre reazioni allergiche gravi, la somministrazione di omalizumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. I pazienti devono essere informati del fatto che tali reazioni sono possibili e che qualora si verificassero deve essere richiesto immediatamente l’intervento di un medico. Negli studi clinici, in un piccolo numero di pazienti sono stati individuati anticorpi verso omalizumab (vedere paragrafo 4.8). La rilevanza clinica degli anticorpi anti-omalizumab non è bene conosciuta. Malattia da siero La malattia da siero e le reazioni simili a quelle della malattia da siero, che sono reazioni allergiche di tipo III ritardate, sono state osservate in pazienti trattati con anticorpi monoclonali umanizzati, compreso l’omalizumab. Il meccanismo fisiopatologico suggerito comprende la formazione e il deposito di immunocomplessi in seguito alla formazione di anticorpi diretti contro omalizumab. Questa evenienza si verifica solitamente dopo 1-5 giorni dalla somministrazione della prima iniezione o di quelle successive, anche dopo una lunga durata del trattamento. I sintomi suggestivi per una malattia da siero comprendono artrite / artralgia, rash (orticaria o altre forme), febbre e linfadenopatia. Antistaminici e cortisonici possono essere utili nel prevenire o trattare questi disturbi ed i pazienti devono essere avvisati di segnalare qualsiasi sintomo sospetto. Sindrome di Churg-Strauss e sindrome ipereosinofila I pazienti con asma severo possono raramente presentare una sindrome ipereosinofila sistemica o una vasculite eosinofila granulomatosa allergica (sindrome di Churg-Strauss), che vengono entrambe generalmente trattate con corticosteroidi sistemici. In rari casi, pazienti in terapia con medicinali anti-asma, compreso omalizumab, possono presentare o sviluppare eosinofilia e vasculite sistemiche. Tali eventi sono comunemente associati alla riduzione della terapia orale con corticosteroidi.

I medici devono prestare particolare attenzione a questi pazienti in quanto si possono sviluppare marcata eosinofilia, rash vasculitico, peggioramento dei sintomi polmonari, anormalità dei seni paranasali, complicanze cardiache, e/o neuropatia. La sospensione di omalizumab deve essere considerata in tutti i casi severi con i suddetti disturbi del sistema immunitario. Infezioni parassitarie (elminti) Le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti. Nei pazienti con rischio cronico elevato di infezione da elminti, uno studio controllato verso placebo ha dimostrato un leggero aumento del tasso di infezione con omalizumab, sebbene il decorso, la gravità, e la risposta al trattamento dell’infezione fossero inalterati. Il tasso di infezione da elminti nel programma clinico complessivo, che non era stato disegnato per evidenziare tali infezioni, è stato inferiore a 1 su 1 000 pazienti. Tuttavia, può essere giustificato l’impiego di cautela nei pazienti a rischio elevato di infezioni da elminti, in particolare quando viaggiano in aree in cui le infezioni da elminti sono endemiche. Qualora i pazienti non rispondessero al trattamento anti-elminti raccomandato, deve essere considerata la possibilità di sospendere la terapia con omalizumab.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti, omalizumab può indirettamente diminuire l’efficacia dei medicinali per il trattamento delle infezioni elmintiche o delle infezioni sostenute da altri parassiti (vedere paragrafo 4.4). Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso ed i meccanismi di legame alle proteine non sono coinvolti nella clearance dell’omalizumab; pertanto, il potenziale di interazione è limitato. Non sono stati eseguiti studi di interazione tra medicinali o vaccini e omalizumab. Non esistono ragioni farmacologiche tali da aspettarsi che i medicinali comunemente prescritti nel trattamentodi asma o CRSwNP possano interagire con omalizumab. Asma allergico Negli studi clinici omalizumab è stato usato comunemente in associazione a corticosteroidi per via inalatoria e orale, beta agonisti per via inalatoria a breve e lunga durata d’azione, antagonisti dei leucotrieni, teofilline e antistaminici orali. Non vi è stata alcuna indicazione riguardo l’alterazione della sicurezza di omalizumab con questi altri medicinali antiasmatici di uso comune. Sono disponibili dati limitati circa l’utilizzo di omalizumab in associazione a immunoterapia specifica (terapia iposensibilizzante). In uno studio clinico durante il quale omalizumab è stato somministrato in concomitanza ad una immunoterapia, la sicurezza e l’efficacia di omalizumab associato all’immunoterapia specifica non sono risultate diverse da quelle di omalizumab in monoterapia. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Negli studi clinici omalizumab è stato usato in concomitanza con mometasone spray intranasale, come da protocollo. Altri medicinali comunemente usati in concomitanza includono altri corticosteroidi intranasali, broncodilatatori, antistaminici, antagonisti del recettore dei leucotrieni, adrenergici/simpaticomimetici e anestetici nasali locali. Non ci sono state indicazioni che la sicurezza di omalizumab sia stata alterata dall’uso concomitante con questi altri medicinali comunemente usati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (300-1 000 esiti di gravidanza), basati sul registro delle gravidanze e su segnalazioni spontanee post-marketing, indica nessuna tossicit

56 malformativa o feto/neonatale. Uno studio prospettico di registro delle gravidanze (EXPECT) in 250 donne in gravidanza con asma esposte a omalizumab ha evidenziato che la prevalenza di anomalie congenite maggiori è stata simile (8,1 % vs. 8,9%) tra le pazienti dello studio EXPECT e le pazienti con la stessa patologia (asma moderato e severo). L’interpretazione dei dati può essere influenzata dai limiti metodologici dello studio, compresi il campione ridotto e il disegno non randomizzato. Omalizumab attraversa la barriera placentare. Gli studi sugli animali non indicano tuttavia effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Nei primati non umani omalizumab è stato associato a riduzione delle piastrine dipendente dall’età, con una sensibilità relativamente maggiore negli animali giovani (vedere paragrafo 5.3). Se clinicamente necessario, si può considerare l’uso di omalizumab durante la gravidanza. Allattamento Le immunoglobuline G (IgG) sono presenti nel latte materno e si può pertanto assumere che omalizumab sia presente nel latte materno. Dati disponibili in primati non umani hanno mostrato l’escrezione di omalizumab nel latte (vedere paragrafo 5.3). Lo studio EXPECT, con 154 neonati esposti a omalizumab durante la gravidanza e nel corso dell’allattamento non ha evidenziato effetti avversi nei neonati allattati al seno. L’interpretazione dei dati può essere influenzata dai limiti metodologici dello studio, compresi il campione ridotto e il disegno non randomizzato. Somministrate oralmente, le proteine dell’immunoglobulina G sono soggette a proteolisi intestinale e hanno scarsa biodisponibilità. Non si prevedono effetti su neonati/lattanti allattati con latte materno. Se clinicamente necessario, si può quindi considerare l’uso di omalizumab durante l’allattamento con latte materno. Fertilità Non ci sono dati disponibili sulla fertilità nell’uomo per omalizumab. In studi non-clinici in primati non umani specificamente disegnati per valutare l’effetto sulla fertilità, comprensivi di studi sull’accoppiamento, non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile in seguito a somministrazioni ripetute di omalizumab fino a dosi di 75 mg/kg. Inoltre, in uno studio non-clinico separato sulla genotossicità, non sono stati osservati effetti genotossici.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Omalizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Riassunto del profilo di sicurezza Durante gli studi clinici su asma allergico in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state cefalea e reazioni nel sito di iniezione, comprendenti dolore, gonfiore, eritema e prurito. Negli studi clinici condotti in bambini da 6 a <12 anni di età, le reazioni avverse segnalate più comunemente sono mal di testa, piressia e dolore addominale superiore. La maggior parte delle reazioni è stata di lieve o moderata gravità. Negli studi clinici su CRSwNP in pazienti di età ≥18 anni, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state mal di testa, capogiri, artralgia, dolore addominale superiore e reazioni nel sito di iniezione.

Tabella delle reazioni avverse La Tabella 4 elenca le reazioni avverse registrate negli studi clinici nella popolazione con asma allergico e CRSwNP totale esaminata per la sicurezza trattata con Xolair, secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (1/100; <1/10), non comune (1/1 000; <1/100), raro (1/10 000, <1/1 000) e molto raro (<1/10 000). Le reazioni osservate durante l’esperienza post-marketing sono elencate con frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 4 Reazioni avverse in asma allergico e CRSwNP Infezioni ed infestazioni Non comune Faringite Raro Infezione parassitaria Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Trombocitopenia idiopatica, inclusi casi severi Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni anafilattiche, altre condizioni allergiche gravi, sviluppo di anticorpi anti-omalizumab Non nota Malattia da siero, può comprendere febbre e linfadenopatia Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea* Non comune Sincope, parestesia, sonnolenza, capogiri# Patologie vascolari Non comune Ipotensione posturale, rossore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Broncospasmo allergico, tosse Raro Edema della laringe Non nota Vasculite granulomatosa allergica (i.e. Sindrome di ChurgStrauss) Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale superiore**# Non comune Segni e sintomi dispeptici, diarrea, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Fotosensibilità, orticaria, eruzione cutanea, prurito Raro Angioedema Non nota Alopecia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Artralgia† Raro Lupus eritematoso sistemico (LES) Non nota Mialgia, gonfiore alle articolazioni Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia** Comune Reazioni al sito di iniezione quali gonfiore, eritema, dolore, prurito Non comune Malessere di tipo influenzale, gonfiore alle braccia, peso aumentato, stanchezza *: molto comune nei bambini da 6 a <12 anni di età **: nei bambini da 6 a <12 anni di età # : Comune negli studi sui polipi nasali †: Non nota negli studi su asma allergico Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi del sistema immunitario Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo 4.4.

Anafilassi Negli studi clinici le reazioni anafilattiche sono state rare. Tuttavia, i dati raccolti dopo l’autorizzazione del medicinale in seguito ad una ricerca cumulativa nella banca dati sulla sicurezza hanno individuato 898 casi di anafilassi. Sulla base di una esposizione stimata di 566 923 anni paziente, ne risulta una frequenza di segnalazione di circa 0,2%. Eventi tromboembolici arteriosi (ATE) In studi clinici controllati e durante analisi ad interim di uno studio osservazionale, è stato osservato uno squilibrio numerico di eventi tromboembolici arteriosi. La definizione dell’endpoint composito ATE comprendeva ictus, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, angina instabile e morte cardiovascolare (compresa la morte per causa sconosciuta). Nell’analisi finale dello studio osservazionale, il tasso di ATE per 1 000 anni paziente è stato 7,52 (115/15 286 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 5,12 (51/9 963 anni paziente) per i pazienti di controllo. In un’analisi multivariata di controllo dei fattori basali di rischio cardiovascolare, il rapporto di rischio è stato 1,32 (intervallo di confidenza al 95% 0,91-1,91). In un’analisi separata di studi clinici aggregati, che comprendeva tutti gli studi randomizzati in doppio cieco, controllati verso placebo della durata di 8 settimane o più, il tasso di ATE per 1 000 anni paziente è stato 2,69 (5/1 856 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 2,38 (4/1 680 anni paziente) per il gruppo in placebo (rapporto dei tassi 1,13, intervallo di confidenza al 95% 0,24-5,71). Piastrine Negli studi clinici, pochi pazienti presentavano una conta piastrinica al di sotto del limite inferiore del normale intervallo di laboratorio. Nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi isolati di trombocitopenia idiopatica, inclusi casi severi. Infezioni parassitarie Nei pazienti con rischio cronico elevato di infezioni da elminti, uno studio controllato verso placebo ha evidenziato un leggero aumento numerico del tasso di infezione nel gruppo di pazienti trattati con omalizumab che non era statisticamente significativo. Il decorso, la gravità e la risposta al trattamento delle infezioni sono rimasti inalterati (vedere paragrafo 4.4). Lupus eritematoso sistemico Nel corso della sperimentazione clinica e dopo l’autorizzazione del medicinale sono stati riportati casi di lupus eritematoso sistemico (LES) in pazienti con asma da moderato a severo e con orticaria cronica spontanea (Chronic spontaneous urticaria, CSU). La patogenesi del LES non è ancora ben chiara. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La dose massima tollerata di Xolair non è stata determinata. Dosi singole per via endovenosa fino a 4 000 mg sono state somministrate a pazienti senza evidenza di tossicità dose-limitante. Il più alto dosaggio cumulativo somministrato ai pazienti è stato di 44 000 mg in un periodo di 20 settimane e questo dosaggio non ha provocato alcun effetto acuto inatteso. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere mantenuto in osservazione per qualsiasi segno o sintomo anormale. Si deve cercare di istituire un trattamento medico appropriato.

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5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie per uso sistemico, codice ATC: R03DX05 Meccanismo d’azione Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante che si lega in maniera selettiva all’immunoglobulina E (IgE) umana e previene il legame delle IgE al FcRI (recettore ad alta affinità) su basofili e mastociti, riducendo in tal modo la quantità di IgE libera che può innescare la cascata allergica. . L’anticorpo è una IgG1 kappa contenente regioni framework umane insieme a regioni ipervariabili (Complementarity Determining Regions – CDR) di un anticorpo murino che si lega alle IgE. Nei soggetti atopici il trattamento con omalizumab riduce anche il numero di recettori FcRI situati sui basofili. Omalizumab inibisce l’infiammazione IgE mediata, come evidenziato dalla riduzione degli eosinofili nel sangue e nei tessuti e dalla riduzione dei mediatori dell’infiammazione, compresi IL-4, IL-5 e IL-13, da parte di cellule immunitare innate, adattative e cellule non immunitarie. Effetti farmacodinamici Asma allergico Il rilascio in vitro di istamina dai basofili isolati dai soggetti trattati con omalizumab si è ridotto di circa il 90% a seguito di stimolazione con un allergene rispetto ai valori precedenti al trattamento. Negli studi clinici in pazienti con asma allergico, i livelli sierici di IgE libere si sono abbassati in maniera dipendente dalla dose entro un’ora dalla prima somministrazione e si sono mantenuti stabili tra una dose e l’altra. Un anno dopo la sospensione della somministrazione di omalizumab, i livelli di IgE sono tornati ai livelli pre-trattamento e non è stato osservato alcun effetto rebound sui livelli di IgE dopo il periodo di eliminazione del medicinale. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Negli studi clinici in pazienti con CRSwNP, il trattamento con omalizumab ha portato a una riduzione dei livelli serici di IgE libere (circa 95%) e un aumento dei livelli serici di IgE totali, in misura simile a quanto osservato nei pazienti con asma allergico. L’aumento dei livelli serici di IgE totali è dovuto alla formazione di complessi omalizumab-IgE che hanno una velocità di eliminazione più lenta rispetto alle IgE libere. Efficacia e sicurezza clinica Asma allergico Adulti e adolescenti di età ≥12 anni L’efficacia e la sicurezza di omalizumab sono state dimostrate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 28 settimane (studio 1) che ha coinvolto 419 pazienti con asma allergico severo, di età compresa tra 12 e 79 anni, che presentavano ridotta funzionalità polmonare (prevista FEV1 40-80%) e scarso controllo della sintomatologia asmatica nonostante il trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria e un beta2-agonista a lunga durata d’azione. I pazienti eligibili avevano avuto esacerbazioni asmatiche multiple che richiedevano un trattamento con corticosteroidi sistemici oppure erano stati ricoverati in ospedale o erano ricorsi al pronto soccorso a causa di una severa esacerbazione asmatica nel corso dell’anno precedente, nonostante il trattamento continuo con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria e con un beta2-agonista a lunga durata d’azione. Omalizumab per via sottocutanea o il placebo sono stati somministrati come terapia aggiuntiva a >1 000 microgrammi di beclometasone dipropionato (o equivalente) oltre ad un beta2-agonista a lunga durata d’azione. Erano consentite terapie d

60 mantenimento con corticosteroidi orali, teofillina e antagonisti dei leucotrieni (rispettivamente 22%, 27%, e 35% dei pazienti). La frequenza di esacerbazioni asmatiche che richiedevano un trattamento con dosi relativamente alte di corticosteroidi sistemici rappresentava l’obiettivo primario. Omalizumab ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche del 19% (p = 0,153). Ulteriori valutazioni che hanno dimostrato significatività statistica (p<0,05) a favore di omalizumab comprendevano riduzioni delle esacerbazioni severe (dove la funzionalità polmonare del paziente era ridotta al di sotto del 60% del valore migliore personale e richiedeva il trattamento con corticosteroidi sistemici) e visite d’emergenza collegate all’asma (comprendenti ricoveri ospedalieri, pronto soccorso, e visite mediche non programmate), e miglioramenti evidenziati nella valutazione complessiva del medico dell’efficacia del trattamento, Qualità della Vita correlata all’Asma (AQL), sintomatologia asmatica e funzionalità polmonare. Nell’analisi di un sottogruppo, i pazienti con IgE totali pre-trattamento ≥76 UI/mL avevano una maggior probabilità di ottenere un beneficio clinicamente significativo con omalizumab. In questi pazienti dello studio 1 omalizumab ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche del 40% (p = 0,002). Inoltre ulteriori pazienti della popolazione con IgE totali ≥76 UI/mL nel programma di omalizumab nell’asma severo avevano avuto risposte clinicamente significative. La Tabella 5 comprende i risultati sull’intera popolazione dello studio 1. Tabella 5 Risultati dello studio 1 Intera popolazione dello studio 1 Omalizumab N=209 Placebo N=210 Esacerbazioni asmatiche Frequenza per periodo di 28 settimane 0,74 0,92 Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi 19,4%, p = 0,153 Esacerbazioni asmatiche severe Frequenza per periodo di 28 settimane 0,24 0,48 Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi 50,1%, p = 0,002 Visite d’emergenza Frequenza per periodo di 28 settimane 0,24 0,43 Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi 43,9%, p = 0,038 Valutazione complessiva del medico % dei pazienti che rispondono* 60,5% 42,8% Valore di p** <0,001 Miglioramento della AQL % di pazienti con miglioramento ≥0,5 60,8% 47,8% Valore di p 0,008 * marcato miglioramento o controllo completo ** valore di p per la distribuzione generale della valutazione Lo studio 2 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di omalizumab in una popolazione di 312 pazienti con asma allergico severo che combaciava con la popolazione dello studio 1. Il trattamento con omalizumab in questo studio in aperto ha portato ad una riduzione del 61% della frequenza di esacerbazioni asmatiche clinicamente significative rispetto alla sola terapia antiasmatica in corso. Quattro ulteriori ampi studi supportivi controllati verso placebo della durata da 28 a 52 settimane condotti su 1 722 adulti ed adolescenti (studi 3, 4, 5, 6) hanno valutato l’efficacia e la sicurezza d

61 omalizumab in pazienti con asma persistente severo. La maggior parte dei pazienti non era adeguatamente controllata, tuttavia riceveva una terapia antiasmatica concomitante ridotta rispetto ai pazienti degli studi 1 o 2. Gli studi 3-5 usavano l’esacerbazione come obiettivo primario, mentre lo studio 6 valutava principalmente la riduzione dei corticosteroidi per via inalatoria. Negli studi 3, 4 e 5 i pazienti trattati con omalizumab presentavano una riduzione della frequenza di esacerbazioni asmatiche rispettivamente del 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) e 57,6% (p<0,001) rispetto al placebo. Nello studio 6, i pazienti con asma allergico significativamente più severo trattati con omalizumabsono riusciti a ridurre la dose di fluticasone a 500 microgrammi/giorno senza deterioramento del controllo dell’asma (60,3%) rispetto al gruppo placebo (45,8%, p<0,05). La qualità della vita è stata misurata usando il Questionario Juniper Asthma-related Quality of Life. Per tutti i sei studi vi è stato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale dei punteggi della qualità della vita per i pazienti omalizumab rispetto al gruppo placebo o al controllo. Valutazione complessiva dell’efficacia del trattamento da parte del medico: La valutazione complessiva del medico è stata effettuata in cinque studi sopracitati, come misura generale del controllo dell’asma espresso dal medico. Il medico ha potuto tener conto del picco di flusso espiratorio (PEF), dei sintomi diurni e notturni, dell’utilizzo dei medicinali di salvataggio, spirometria ed esacerbazioni. In tutti e cinque gli studi, una percentuale significativamente superiore di pazienti trattati con omalizumab è stata ritenuta avere raggiunto un marcato miglioramento o un controllo completo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con placebo. Bambini da 6 a <12 anni di età I dati principali a supporto della sicurezza ed efficacia di omalizumab nel gruppo di pazienti da 6 a <12 anni di età provengono da uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (Studio 7). Lo Studio 7 è uno studio controllato verso placebo che ha incluso uno specifico sottogruppo (N=235) di pazienti come definiti nella presente indicazione, trattati con dosi elevate di corticosteroidi inalatori (≥500 µg/die di fluticasone o equivalente) in aggiunta ad un beta-agonista a lunga durata d’azione. Una esacerbazione clinicamente significativa è stata definita come un peggioramento dei sintomi dell’asma a giudizio clinico dell’investigatore e comportava il raddoppio rispetto al basale della dose di corticosteroide inalatorio per almeno 3 giorni e/o il trattamento al bisogno con corticosteroidi sistemici (orali o per via endovenosa) per almeno 3 giorni. Nel sottogruppo specifico di pazienti che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi inalatori, il tasso di esacerbazioni dell’asma è risultato significativamente inferiore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Alla settimana 24, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 34% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra le percentuali 0,662, p=0,047). Nel secondo periodo di 28 settimane di trattamento in doppio cieco, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 63% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra le percentuali 0,37, p<0,001). Nel corso della settimana 52 del periodo di trattamento in doppio cieco (comprendente 24 settimane di trattamento con una dose fissa di steroidi e 28 settimane di trattamento con una dose variabile di steroidi) la differenza nelle percentuali tra i gruppi di trattamento è stata pari ad una riduzione relativa del 50% (rapporto tra le percentuali 0,504, p<0,001) delle esacerbazioni per i pazienti trattati con omalizumab. Al termine delle 52 settimane di trattamento, il gruppo trattato con omalizumab ha mostrato una maggiore riduzione dell’uso di beta-agonisti al bisogno rispetto al gruppo trattato con placebo, sebbene la differenza tra i due gruppi di trattamento non sia risultata statisticamente significativa.

Relativamente alla valutazione globale dell’efficacia del trattamento alla fine del periodo di 52 settimane di trattamento in doppio cieco, nel sottogruppo di pazienti severi con alte dosi di corticosteroidi inalatori in associazione a beta-agonisti a lunga durata d’azione la percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata “eccellente” è risultata maggiore mentre la percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata “moderata “ o “scarsa” è risultata minore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo; la differenza tra i due gruppi è risultata statisticamente significativa (p<0,001), mentre non è risultata alcuna differenza nella valutazione soggettiva sulla qualità della vita dei pazienti tra il gruppo trattato con omalizumab e il gruppo trattato con placebo. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) La sicurezza e l’efficacia di omalizumab sono state valutate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo in pazienti con CRSwNP (Tabella 7). I pazienti hanno ricevuto omalizumab o placebo per via sottocutanea ogni 2 o 4 settimane (vedere paragrafo 4.2). Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di fondo di mometasone intranasale per l’intera durata dello studio. Chirurgia nasale precedente o uso precedente di corticosteroidi sistemici non erano richiesti per l’inclusione negli studi. I pazienti hanno ricevuto omalizumab o placebo per 24 settimane, seguite da un periodo di follow-up di 4 settimane. Le caratteristiche demografiche e al basale, comprese le comorbidità allergiche, sono descritte in Tabella 6. Tabella 6 Caratteristiche demografiche e al basale degli studi clinici sui polipi nasali Parametro Polipi nasali - Studio 1 N=138 Polipi nasali - Studio 2 N=127 Età media (anni) (DS) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9) % maschile 63,8 65,4 Pazienti con uso di corticosteroide sistemico nell’anno precedente (%) 18,8 26,0 Punteggio endoscopico bilaterale dei polipi nasali (NPS): media (DS), scala 0-8 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) Punteggio di congestione nasale (NCS): media (DS), scala 0-3 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) Punteggio del senso dell’olfatto: media (DS), scala 0-3 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) Punteggio totale SNOT-22: media (DS) scala 0-110 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) Conta eosinofila (cellule/µL): media (DS) 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) IgE totali UI/mL: media (DS) 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) Asma (%) 53,6 60,6 Lieve (%) 37,8 32,5 Moderato (%) 58,1 58,4 Severo (%) 4,1 9,1 Patologia respiratoria esacerbata da aspirina (%) 19,6 35,4 Rinite allergica 43,5 42,5 DS = deviazione standard; SNOT-22 = questionario del Sino-Nasal Outcome Test 22; IgE = immunoglobulina E; UI = unità internazionali. Per NPS, NCS, e SNOT-22 punteggi elevati indicano una maggiore gravità della malattia. Gli obiettivi co-primari erano il punteggio bilaterale dei polipi nasali (NPS) e il punteggio medio di congestione nasale giornaliera (NCS) alla settimana 24. In entambi gli studi clinici 1 e 2 sui polip

63 nasali, nei pazienti che hanno ricevuto omalizumab sono stati osservati miglioramenti maggiori rispetto al basale nel NPS e nella media settimanale del NCS alla settimana 24 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. I risultati degli studi 1 e 2 nei polipi nasali sono riportati in Tabella 7. Tabella 7 Cambiamento alla settimana 24 rispetto al basale dei punteggi clinici negli studi polipi nasali 1, polipi nasali 2, e dati aggregati Polipi nasali studio 1 Polipi nasali studio 2 Polipi nasali risultati aggregati Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab N 66 72 65 62 131 134 Punteggio dei polipi nasali Media al basale 6,32 6,19 6,09 6.44 6.21 6.31 Variazione media dei LS alla settimana 24 0,06 -1,08 -0,31 -0.90 -0.13 -0.99 Differenza (95% IC) -1,14 (-1,59, -0,69) -0,59 (-1,05, -0,12) -0,86 (-1,18, -0,54) Valore p <0,0001 0,0140 <0,0001 Media settimanale del punteggio di congestione nasale giornaliera Media al basale 2,46 2,40 2,29 2.26 2.38 2.34 Variazione media dei LS alla settimana 24 -0,35 -0,89 -0,20 -0.70 -0.28 -0.80 Differenza (95% IC) -0,55 (-0,84, -0,25) -0,50 (-0,80, -0,19) -0,52 (-0,73, -0,31) Valore p 0,0004 0,0017 <0,0001 TNSS Media al basale 9,33 8,56 8,73 8.37 9.03 8.47 Variazione media dei LS alla settimana 24 -1,06 -2,97 -0,44 -2.53 -0.77 -2.75 Differenza (95% IC) -1,91 (-2,85, -0,96) -2,09 (-3,00, -1,18) -1,98 (-2,63, -1,33) Valore p 0,0001 <0,0001 <0,0001 SNOT-22 Media al basale 60,26 59,82 59,80 59.21 60.03 59.54 Variazione media dei LS alla settimana 24 -8,58 -24,70 -6,55 -21.59 -7.73 -23.10 Differenza (95% IC) -16,12 (-21,86, -10,38) -15,04 (-21,26, -8,82) -15,36 (-19,57, -11,16) Valore p <0,0001 <0,0001 <0,0001 (DMI = 8.9) UPSIT Media al basale 13,56 12,78 13,27 12.87 13.41 12.82 Variazione media dei LS alla settimana 24 0,63 4,44 0,44 4.31 0.54 4.38 Differenza (95% IC) 3,81 (1,38, 6,24) 3,86 (1,57, 6,15) 3,84 (2,17, 5,51) Valore p 0,0024 0,0011 <0,0001 LS=minimi quadrati; CI = intervallo di confidenza; TNSS = punteggio totale dei sintomi nasali; SNOT-22 = questionario del Sino-Nasal Outcome Test 22; UPSIT = University of Pennsylvania Smell Identification Test; DMI = differenza minima importante.

Figura 1 Variazione media rispetto al basale del punteggio di congestione nasale e variazione media rispetto al basale del punteggio dei polipi nasali per gruppo di trattamento nello studio 1 e nello studio 2 sui polipi nasali In un’analisi aggregata pre-specificata del farmaco al bisogno (corticosteroidi sistemici per 3 giorni consecutivi o polipectomia nasale) durante il periodo di trattamento di 24 settimane, la proporzione di pazienti che hanno richiesto il farmaco al bisogno è stata inferiore per omalizumab rispetto a placebo (2,3% verso 6,2%, rispettivamente). Il rapporto di probabilità di avere ricevuto il trattamento di soccorso per omalizumab rispetto a placebo è stato 0,38 (95% CI: 0,10, 1,49). In entrambi gli studi non sono stati segnalati casi di chirurgia sino nasale. L’efficacia e la sicurezza a lungo termine di omalizumab nei pazienti con CRSwNP che hanno partecipato agli studi 1 e 2 sui polipi nasali sono state valutate in uno studio di estensione in aperto. I dati di efficacia di questo studio suggeriscono che il beneficio clinico fornito alla settimana 24 è stato sostenuto fino alla settimana 52. I dati di sicurezza sono stati complessivamente coerenti con il noto profilo di sicurezza di omalizumab.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di omalizumab è stata studiata in pazienti adulti e adolescenti con asma allergico e in pazienti adulti con CRSwNP. Le caratteristiche farmacocinetiche generali sono simili in queste popolazioni di pazienti. Assorbimento Dopo somministrazione sottocutanea, omalizumab viene assorbito con una biodisponibilità assoluta media del 62%. In seguito alla somministrazione di una dose singola per via sottocutanea in pazienti asmatici adulti ed adolescenti, omalizumab è stato assorbito lentamente, raggiungendo il picco di concentrazione sierica dopo una media di 7-8 giorni. La farmacocinetica di omalizumab è lineare a dosi superiori a 0,5 mg/kg. Dopo dosi multiple di omalizumab, le aree sotto la curva concentrazione sierica-tempo dal Giorno 0 al Giorno 14 allo stato stazionario sono state fino a 6 volte quelle registrate dopo la prima dose. La somministrazione di Xolair sia in formulazione liquida che liofilizzata ha portato a un simile profilo di concentrazione-tempo di omalizumab nel siero. Distribuzione In vitro, omalizumab forma complessi di dimensioni limitate con le IgE. Complessi di precipitazione e Studio 1 / Placebo (N=66) Studio 1 / Omalizumab (N=72) Studio 1 / Placebo (N=66) Studio 1 / Omalizumab (N=72) Studio 2 / Placebo (N=65) Studio 2 / Omalizumab (N=62) Studio 2 / Placebo (N=65) Studio 2 / Omalizumab (N=62) Analisi di efficacia secondaria Analisi di efficacia secondaria Analisi di efficacia primaria Analisi di efficacia primaria Basale 24 20 16 12 8 4 4 8 12 16 20 24 Settimana Settimana Basale Variazione media rispetto al basale del punteggio di congestione nasale Variazione media rispetto al basale del punteggio dei polipi nasali 0,25 0,25 0,00 0,00 -0,25 -0,25 -0,50 -0,50 -0,75 -0,75 -1,00 -1,00 -1,25 -1,25

65 complessi di peso molecolare superiore a un milione di dalton non sono stati osservati in vitro o in vivo. Il volume apparente di distribuzione nei pazienti dopo somministrazione sottocutanea è stato di 78 ± 32 mL/kg. Eliminazione La clearance dell’omalizumab coinvolge i processi di clearance delle IgG nonchè la clearance tramite legami specifici e formazione di complessi con il suo ligando bersaglio, IgE. L’eliminazione per via epatica delle IgG comprende la degradazione nel sistema reticoloendoteliale e nelle cellule endoteliali. Le IgG immodificate vengono inoltre escrete nella bile. Nei pazienti asmatici l’emivita di eliminazione sierica dell’omalizumab è in media di 26 giorni, con clearance apparente media di 2,4  1,1 mL/kg/giorno. Inoltre, il raddoppiamento del peso corporeo ha approssimativamente raddoppiato la clearance apparente. Caratteristiche in popolazioni di pazienti Età, Razza/etnia, Sesso, Indice di massa corporea È stata analizzata la farmacocinetica di popolazione di omalizumab al fine di valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. Le analisi di questi dati limitati indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in base ad età (6-76 anni per i pazienti con asma allergico; 18-75 anni per i pazienti con CRSwNP), razza/etnia, sesso o indice di massa corporea (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale ed epatica Non esistono dati di farmacocinetica o farmacodinamica in pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La sicurezza di omalizumab è stata studiata nelle scimmie cynomolgus, dato che omalizumab si lega alle IgE delle scimmie cynomolgus ed umane con simile affinità. Anticorpi all’omalizumab sono stati ritrovati in alcune scimmie in seguito a somministrazione sottocutanea o endovenosa ripetuta. Tuttavia, non è stata osservata tossicità apparente, quale malattia mediata da immunocomplessi o citotossicità complemento-dipendente. Non è stata osservata una risposta anafilattica dovuta alla degranulazione dei mastociti nelle scimmie cynomolgus. La somministrazione cronica di omalizumab fino a dosi di 250 mg/kg (almeno 14 volte la massima dose clinica raccomandata in mg/kg secondo la tabella sulle dosi raccomandate) è stata ben tollerata nei primati non umani (animali sia adulti che giovani), con eccezione di una diminuzione della conta piastrinica legata alla dose e dipendente dall’età, con maggior sensibilità negli animali giovani. La concentrazione sierica necessaria per ottenere una riduzione del 50% delle piastrine rispetto al basale nelle scimmie cynomolgus adulte era approssimativamente da 4 a 20 volte più elevata rispetto alle concentrazioni sieriche cliniche massime previste. Inoltre sono state osservate emorragie acute ed infiammazioni ai siti di iniezione nelle scimmie cynomolgus. Non sono stati condotti studi formali di cancerogenesi con omalizumab. Negli studi di riproduzione nelle scimmie cynomolgus, dosi sottocutanee fino a 75 mg/kg per settimana (almeno 8 volte la massima dose clinica raccomandata in mg/kg per un periodo di 4 settimane) non hanno provocato tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità, se somministrate durante tutto il periodo di organogenesi e non hanno provocato effetti avversi sulla crescita fetale o neonatale, se somministrate durante la tarda gestazione, il parto e l’allattamento. Omalizumab è escreto nel latte materno delle scimmie cynomolgus. I livelli di omalizumab rilevati nel latte erano pari allo 0,15% della concentrazione sierica materna.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere Saccarosio Istidina Istidina cloridrato monoidrato Polisorbato 20 Solvente Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

4 anni. Dopo ricostituzione La stabilità chimica e fisica del medicinale ricostituito è stata dimostrata per 8 ore a una temperatura da 2°C a 8°C e per 4 ore a 30°C. Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 8 ore a 2°C – 8°C o le 2 ore a 25°C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2C – 8C). Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di polvere: flaconcino di vetro trasparente, incolore, di tipo I con tappo in gomma e con ghiera flip-off grigia. Fiala solvente: fiala di vetro trasparente, incolore, di tipo I contenente 2 mL di acqua per preparazioni iniettabili. Astuccio contenente un flaconcino di polvere per soluzione iniettabile ed una fiala di acqua per preparazioni iniettabili.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Xolair 75 mg polvere per soluzione iniettabile è fornito in un flaconcino monodose. Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente dopo l

67 ricostituzione (vedere paragrafo 6.3). Il medicinale liofilizzato richiede 15-20 minuti per la dissoluzione, anche se talvolta può essere necessario un tempo più lungo. Il medicinale completamente ricostituito appare limpido o leggermente opalescente, da incolore a giallo-brunastro pallido e può presentare piccole bolle o schiuma intorno al bordo del flaconcino. A causa della viscosità del medicinale ricostituito, occorre fare attenzione ad aspirare tutto il prodotto dal flaconcino prima di espellere l’eventuale aria o soluzione in eccesso dalla siringa, al fine di ottenere 0,6 mL. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. Numero(i) dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 ottobre 2005 Data del rinnovo più recente: 22 giugno 2015

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.e

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1. Denominazione del medicinale

Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un flaconcino contiene 150 mg di omalizumab*. Dopo ricostituzione un flaconcino contiene 125 mg/mL di omalizumab (150 mg in 1,2 mL). *Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto in una linea cellulare ovarica di criceto cinese (CHO) con la tecnologia DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile Polvere: liofilizzato di colore da bianco a biancastro Solvente: soluzione limpida e incolore

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Asma allergico Xolair è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età compresa tra 6 e <12 anni. Il trattamento con Xolair deve essere considerato solo per i pazienti con asma di accertata natura IgE (immunoglobulina E) mediata (vedere paragrafo 4.2). Adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell’asma in pazienti con asma allergico severo persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV1 <80%) nonché frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche severe ripetute, nonostante l’assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria. Bambini (da 6 a <12 anni di età) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per migliorare il controllo dell’asma in pazienti con asma allergico severo persistente che al test cutaneo o di reattività in vitro sono risultati positivi ad un aeroallergene perenne e hanno frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e in pazienti con documentate esacerbazioni asmatiche severe ripetute, nonostante l’assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Xolair è indicato come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi intranasali per il trattamento di adulti (età pari o superiore a 18 anni) con CRSwNP severa per i quali la terapia con i cortidosterodi intranasali non fornisce un controllo adeguato della malattia.

Orticaria cronica spontanea (CSU) Xolair è indicato, come terapia aggiuntiva, per il trattamento dell’orticaria cronica spontanea in pazienti adulti e adolescenti (età pari o superiore a 12 anni) con risposta inadeguata al trattamento con antistaminici H1.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento di asma persistente severo, rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) o orticaria cronica spontanea. Posologia Asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSNwNP) Il dosaggio per asma allergico e CRSwNP segue gli stessi principi di dosaggio. La dose appropriata e la frequenza di somministrazione di omalizumab per queste condizioni sono determinate dai livelli di IgE basali (UI/mL), rilevati prima di iniziare il trattamento, e dal peso corporeo (kg). Prima della somministrazione della dose iniziale, i pazienti devono determinare i propri livelli di IgE mediante qualsiasi test disponibile in commercio per le IgE sieriche totali al fine della definizione della loro dose. Sulla base di queste determinazioni possono essere necessari per ciascuna somministrazione da 75 a 600 mg di omalizumab in 1-4 iniezioni. Nei pazienti con asma allergico e livelli di IgE al basale inferiori a 76 UI/mL è meno probabile osservare dei benefici (vedere paragrafo 5.1). Prima di iniziare la terapia il medico deve accertarsi che i pazienti adulti ed adolescenti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/mL ed i bambini (da 6 a <12 anni) con livelli di IgE inferiori a 200 UI/mL abbiano inequivocabile reattività in vitro (RAST) ad un allergene perenne. Vedere la Tabella 1 per la conversione e le Tabelle 2 e 3 per la determinazione della dose. Ai pazienti i cui livelli di IgE basali o peso corporeo in chilogrammi non rientrano nei limiti della tabella dei dosaggi, omalizumab non deve essere somministrato. La dose massima raccomandata è di 600 mg di omalizumab ogni due settimane. Tabella 1 Conversione dalla dose a numero di flaconcini, numero di iniezioni e volume totale iniettato con ciascuna somministrazione Dose (mg) Numero di flaconcini Numero di iniezioni Volume totale iniettato (mL) 75 mg a 150 mg b 75 1c 0 1 0,6 150 0 1 1 1,2 225 1c 1 2 1,8 300 0 2 2 2,4 375 1c 2 3 3,0 450 0 3 3 3,6 525 1c 3 4 4,2 600 0 4 4 4,8 a 0,6 mL = massimo volume estraibile per flaconcino (Xolair 75 mg). b 1,2 mL = massimo volume estraibile per flaconcino (Xolair 150 mg). c oppure utilizzare 0,6 mL da un flaconcino da 150 mg.

Tabella 2 SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANE. Dosi di omalizumab (milligrammi per dose) somministrate mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane Peso corporeo (kg) Valori basali di IgE (UI/mL) 2025* >2530* >3040 >4050 >5060 >6070 >7080 >8090 >90125 >125150 30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 >100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600 >200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600 >300-400 225 225 300 450 450 450 600 600 >400-500 225 300 450 450 600 600 >500-600 300 300 450 600 600 >600-700 300 450 600 >700-800 >800-900 SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE VEDERE TABELLA 3 >9001 000 >1 0001 100 *Pesi corporei inferiori a 30 kg non sono stati studiati negli studi clinici principali per CRSwNP.

Tabella 3 SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE. Dosi di omalizumab (milligrammi per dose) somministrate mediante iniezione sottocutanea ogni 2 settimane Peso corporeo (kg) Valori basali di IgE (UI/mL) 2025* >2530* >3040 >4050 >5060 >6070 >7080 >8090 >90125 >125150 30-100 SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANE VEDERE TABELLA 2 >100-200 >200-300 375 >300-400 450 525 >400-500 375 375 525 600 >500-600 375 450 450 600 >600-700 225 375 450 450 525 >700-800 225 225 300 375 450 450 525 600 >800-900 225 225 300 375 450 525 600 >9001 000 225 300 375 450 525 600 >1 0001 100 225 300 375 450 600 >1 1001 200 300 300 450 525 600 Dati insufficienti a raccomandare una dose >1 2001 300 300 375 450 525 >1 3001 500 300 375 525 600 *Pesi corporei inferiori a 30 kg non sono stati studiati negli studi clinici principali per CRSwNP. Durata del trattamento, monitoraggio e aggiustamento della dose Asma allergico Xolair è destinato ad un trattamento a lungo termine. Gli studi clinici hanno dimostrato che devono trascorrere almeno 12-16 settimane prima che il trattamento mostri efficacia. Dopo 16 settimane dall’inizio della terapia i pazienti devono essere valutati dal proprio medico per verificare l’efficacia del trattamento prima che vengano effettuate ulteriori iniezioni. La decisione di continuare la terapia con Xolair allo scadere della 16a °settimana, o in occasioni successive, deve basarsi sull’osservazione di un marcato miglioramento del controllo complessivo dell’asma (vedere paragrafo 5.1. Valutazione complessiva dell’efficacia del trattamento da parte del medico). Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Negli studi clinici per la CRSwNP, sono state osservate modifiche del punteggio dei polipi nasali (NPS) e del punteggio di congestione nasale (NCS) a 4 settimane. La necessità di una terapia continuativa deve essere periodicamente rivalutata sulla base della gravità della malattia del paziente e del livello di controllo dei sintomi.

Asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) La sospensione del trattamento provoca in genere un ritorno a livelli elevati di IgE libere ed ai sintomi a questo associati. I livelli di IgE totali sono elevati durante il trattamento e restano elevati fino ad un anno dopo la sospensione del trattamento. Pertanto, una nuova misurazione dei livelli di IgE durante il trattamento non può essere usata come guida per la determinazione della dose. La determinazione della dose dopo un’interruzione del trattamento di durata inferiore ad un anno deve basarsi sui livelli sierici di IgE ottenuti al momento della determinazione iniziale della dose. I livelli di IgE sieriche totali possono essere rimisurati per la determinazione della dose se il trattamento è stato interrotto per un anno o più. Le dosi devono essere aggiustate in caso di modifiche significative del peso corporeo (vedere Tabelle 2 e 3). Orticaria cronica spontanea (CSU) La dose raccomandata è 300 mg per iniezione sottocutanea ogni quattro settimane. Si consiglia ai prescrittori di rivalutare periodicamente la necessità di continuare la terapia. L’esperienza da studi clinici di trattamento a lungo termine in questa indicazione è descritta nel paragrafo 5.1. Popolazioni speciali Anziani (dai 65 anni di età in poi) Sono disponibili dati limitati sull’utilizzo di omalizumab in pazienti oltre i 65 anni di età ma non vi è prova che i pazienti anziani necessitino di una dose diversa da quella usata nei pazienti adulti più giovani. Compromissione della funzionalità renale o epatica Non sono stati effettuati studi sull’effetto della compromissione della funzionalità renale o epatica sulla farmacocinetica di omalizumab. Poiché alle dosi cliniche la clearance di omalizumab è dominata dal sistema reticolo-endoteliale (RES), è improbabile che venga alterata dalla compromissione renale o epatica. Pur non essendo raccomandato un particolare aggiustamento della dose, omalizumab deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Nell’asma allergico, la sicurezza e l’efficacia di omalizumab in pazienti di età inferiore a 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Nella CRSwNP, la sicurezza e l’efficacia di omalizumab in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Nella CSU, la sicurezza e l’efficacia di omalizumab in pazienti di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per somministrazione sottocutanea. Omalizumab non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. Dosi superiori a 150 mg (Tabella 1) devono essere ripartite attraverso due o più siti di iniezione. Xolair polvere e solvente per soluzione iniettabile deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6 e il paragrafo con le informazioni per gli operatori sanitari nel foglio illustrativo.

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Generale Omalizumab non è indicato per il trattamento delle esacerbazioni asmatiche acute, broncospasmo acuto o stato asmatico. Omalizumab non è stato studiato in pazienti con sindrome da iperimmunoglobulina E o aspergillosi broncopolmonare allergica nè per la prevenzione di reazioni anafilattiche, incluse quelle provocate da allergia alimentare, dermatite atopica o rinite allergica. Omalizumab non è indicato nel trattamento di queste condizioni. La terapia con omalizumabnon è stata studiata in pazienti con malattie autoimmuni, condizioni mediate da immunocomplessi, o compromissione renale o epatica preesistente (vedere paragrafo 4.2). Occorre prestare cautela nel somministrare omalizumab a queste popolazioni di pazienti. Dopo aver iniziato la terapia con omalizumab in asma allergico o CRSwNP non è raccomandato interrompere bruscamente il trattamento con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio. Diminuzioni delle dosi di corticosteroidi devono essere effettuate sotto diretta supervisione di un medico e può rendersi necessario effettuarle gradualmente. Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche di tipo I Con l’assunzione di omalizumab possono verificarsi reazioni allergiche locali o sistemiche di tipo I, comprese anafilassi e shock anafilattico, anche dopo un lungo periodo di trattamento. Tuttavia, la maggior parte di tali reazioni si verifica entro 2 ore dalla prima e successiva iniezione di omalizumab, ma alcune sono insorte oltre le 2 ore e persino oltre le 24 ore dall’iniezione. La maggior parte delle reazioni anafilattiche si è verificata entro le prime 3 dosi di omalizumab. Una storia di anafilassi non correlata a omalizumab può essere un fattore di rischio di anafilassi a seguito della somministrazione di omalizumab. Pertanto devono essere sempre disponibili medicinali per il trattamento delle reazioni anafilattiche per l’uso immediato dopo la somministrazione di omalizumab. Se si verificano anafilassi o altre reazioni allergiche gravi, la somministrazione di omalizumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.I pazienti devono essere informati del fatto che tali reazioni sono possibili e che qualora si verificassero deve essere richiesto immediatamente l’intervento di un medico. Negli studi clinici, in un piccolo numero di pazienti sono stati individuati anticorpi verso omalizumab (vedere paragrafo 4.8). La rilevanza clinica degli anticorpi anti-omalizumab non è bene conosciuta. Malattia da siero La malattia da siero e le reazioni simili a quelle della malattia da siero, che sono reazioni allergiche di tipo III ritardate, sono state osservate in pazienti trattati con anticorpi monoclonali umanizzati, compreso l’omalizumab. Il meccanismo fisiopatologico suggerito comprende la formazione e il deposito di immunocomplessi in seguito alla formazione di anticorpi diretti contro omalizumab. Questa evenienza si verifica solitamente dopo 1-5 giorni dalla somministrazione della prima iniezione o di quelle successive, anche dopo una lunga durata del trattamento. I sintomi suggestivi per una malattia da siero comprendono artrite / artralgia, rash (orticaria o altre forme), febbre e linfadenopatia.

Antistaminici e cortisonici possono essere utili nel prevenire o trattare questi disturbi ed i pazienti devono essere avvisati di segnalare qualsiasi sintomo sospetto. Sindrome di Churg-Strauss e sindrome ipereosinofila I pazienti con asma severo possono raramente presentare una sindrome ipereosinofila sistemica o una vasculite eosinofila granulomatosa allergica (sindrome di Churg-Strauss), che vengono entrambe generalmente trattate con corticosteroidi sistemici. In rari casi, pazienti in terapia con medicinali anti-asma, compreso omalizumab, possono presentare o sviluppare eosinofilia e vasculite sistemiche. Tali eventi sono comunemente associati alla riduzione della terapia orale con corticosteroidi. I medici devono prestare particolare attenzione a questi pazienti in quanto si possono sviluppare marcata eosinofilia, rash vascolitico, peggioramento dei sintomi polmonari, anormalità dei seni paranasali, complicanze cardiache, e/o neuropatia. La sospensione di omalizumab deve essere considerata in tutti i casi severi con i suddetti disturbi del sistema immunitario. Infezioni parassitarie (elminti) Le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti. Nei pazienti con rischio cronico elevato di infezione da elminti, uno studio controllato verso placebo in pazienti allergici ha dimostrato un leggero aumento del tasso di infezione con omalizumab, sebbene il decorso, la gravità, e la risposta al trattamento dell’infezione fossero inalterati. Il tasso di infezione da elminti nel programma clinico complessivo, che non era stato disegnato per evidenziare tali infezioni, è stato inferiore a 1 su 1 000 pazienti. Tuttavia, può essere giustificato l’impiego di cautela nei pazienti a rischio elevato di infezioni da elminti, in particolare quando viaggiano in aree in cui le infezioni da elminti sono endemiche. Qualora i pazienti non rispondessero al trattamento anti-elminti raccomandato, deve essere considerata la possibilità di sospendere la terapia con omalizumab.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Poiché le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti, omalizumab può indirettamente diminuire l’efficacia dei medicinali per il trattamento delle infezioni elmintiche o delle infezioni sostenute da altri parassiti (vedere paragrafo 4.4). Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso ed i meccanismi di legame alle proteine non sono coinvolti nella clearance dell’omalizumab; pertanto, il potenziale di interazione è limitato. Non sono stati eseguiti studi di interazione tra medicinali o vaccini e omalizumab. Non esistono ragioni farmacologiche tali da aspettarsi che i medicinali comunemente prescritti nel trattamentodi asma, CRSwNP o CSU possano interagire con omalizumab. Asma allergico Negli studi clinici omalizumab è stato usato comunemente in associazione a corticosteroidi per via inalatoria e orale, beta agonisti per via inalatoria a breve e lunga durata d’azione, antagonisti dei leucotrieni, teofilline e antistaminici orali. Non vi è stata alcuna indicazione riguardo l’alterazione della sicurezza di omalizumab con questi altri medicinali antiasmatici di uso comune. Sono disponibili dati limitati circa l’utilizzo di omalizumab in associazione a immunoterapia specifica (terapia iposensibilizzante). In uno studio clinico durante il quale omalizumab è stato somministrato in concomitanza ad una immunoterapia, la sicurezza e l’efficacia di omalizumab associato all’immunoterapia specifica non sono risultate diverse da quelle di omalizumab in monoterapia. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Negli studi clinici omalizumab è stato usato in concomitanza con mometasone spray intranasale, com

75 da protocollo. Altri medicinali comunemente usati in concomitanza includono altri corticosteroidi intranasali, broncodilatatori, antistaminici, antagonisti del recettore dei leucotrieni, adrenergici/simpaticomimetici e anestetici nasali locali. Non ci sono state indicazioni che la sicurezza di omalizumab sia stata alterata dall’uso concomitante con questi altri medicinali comunemente usati. Orticaria cronica spontanea (CSU) In studi clinici nella CSU, omalizumab è stato utilizzato in associazione con antistaminici (anti-H1, anti-H2) e antagonisti dei recettori leucotrienici (LTRA). Non vi è stata alcuna evidenza di alterazione della sicurezza di omalizumab quando utilizzato con questi medicinali rispetto al suo noto profilo di sicurezza nell’asma allergico. Inoltre un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato effetti rilevanti degli antistaminici H2 e dei LTRA sulla farmacocinetica di omalizumab (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Studi clinici nella CSU hanno incluso alcuni pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni che assumevano omalizumab in associazione con antistaminici (anti-H1, anti-H2) e LTRA. Non sono stati condotti studi in bambini al di sotto dei 12 anni.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (300-1 000 esiti di gravidanza), basati sul registro delle gravidanze e su segnalazioni spontanee post-marketing, indica nessuna tossicità malformativa o feto/neonatale. Uno studio prospettico di registro delle gravidanze (EXPECT) in 250 donne in gravidanza con asma esposte a omalizumab ha evidenziato che la prevalenza di anomalie congenite maggiori è stata simile (8,1 % vs. 8,9%) tra le pazienti dello studio EXPECT e le pazienti con la stessa patologia (asma moderato e severo). L’interpretazione dei dati può essere influenzata dai limiti metodologici dello studio, compresi il campione ridotto e il disegno non randomizzato. Omalizumab attraversa la barriera placentare. Gli studi sugli animali non indicano tuttavia effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Nei primati non umani omalizumab è stato associato a riduzione delle piastrine dipendente dall’età, con una sensibilità relativamente maggiore negli animali giovani (vedere paragrafo 5.3). Se clinicamente necessario, si può considerare l’uso di omalizumab durante la gravidanza. Allattamento Le immunoglobuline G (IgG) sono presenti nel latte materno e si può pertanto assumere che omalizumab sia presente nel latte materno. Dati disponibili in primati non umani hanno mostrato l’escrezione di omalizumab nel latte (vedere paragrafo 5.3). Lo studio EXPECT, con 154 neonati esposti a omalizumab durante la gravidanza e nel corso dell’allattamento non ha evidenziato effetti avversi nei neonati allattati al seno. L’interpretazione dei dati può essere influenzata dai limiti metodologici dello studio, compresi il campione ridotto e il disegno non randomizzato. Somministrate oralmente, le proteine dell’immunoglobulina G sono soggette a proteolisi intestinale e hanno scarsa biodisponibilità. Non si prevedono effetti su neonati/lattanti allattati con latte materno. Se clinicamente necessario, si può quindi considerare l’uso di omalizumab durante l’allattamento con latte materno.

Fertilità Non ci sono dati disponibili sulla fertilità nell’uomo per omalizumab. In studi non-clinici in primati non umani specificamente disegnati per valutare l’effetto sulla fertilità, comprensivi di studi sull’accoppiamento, non sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile o femminile in seguito a somministrazioni ripetute di omalizumab fino a dosi di 75 mg/kg. Inoltre, in uno studio non-clinico separato sulla genotossicità, non sono stati osservati effetti genotossici.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Omalizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Riassunto del profilo di sicurezza Durante gli studi clinici su asma allergico in pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state cefalea e reazioni nel sito di iniezione, comprendenti dolore, gonfiore, eritema, prurito. Negli studi clinici condotti in bambini da 6 a <12 anni di età, le reazioni avverse segnalate più comunemente sono mal di testa, piressia e dolore addominale superiore. La maggior parte delle reazioni è stata di lieve o moderata gravità. Negli studi clinici su CRSwNP in pazienti di età ≥18 anni, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state mal di testa, capogiri, artralgia, dolore addominale superiore e reazioni nel sito di iniezione. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 4 elenca le reazioni avverse registrate negli studi clinici nella popolazione con asma allergico e CRSwNP totale esaminata per la sicurezza trattata con Xolair, secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (1/100; <1/10), non comune (1/1 000; <1/100), raro (1/10 000, <1/1 000) e molto raro (<1/10 000). Le reazioni osservate durante l’esperienza post-marketing sono elencate con frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 4 Reazioni avverse in asma allergico e CRSwNP Infezioni ed infestazioni Non comune Faringite Raro Infezione parassitaria Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Trombocitopenia idiopatica, inclusi casi severi Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni anafilattiche, altre condizioni allergiche gravi, sviluppo di anticorpi anti-omalizumab Non nota Malattia da siero, può comprendere febbre e linfadenopatia Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea* Non comune Sincope, parestesia, sonnolenza, capogiri# Patologie vascolari Non comune Ipotensione posturale, rossore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Broncospasmo allergico, tosse Raro Edema della laringe Non nota Vasculite granulomatosa allergica (i.e. Sindrome di ChurgStrauss)

Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale superiore**,# Non comune Segni e sintomi dispeptici, diarrea, nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Fotosensibilità, orticaria, eruzione cutanea, prurito Raro Angioedema Non nota Alopecia Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Artralgia† Raro Lupus eritematoso sistemico (LES) Non nota Mialgia, gonfiore alle articolazioni Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia** Comune Reazioni al sito di iniezione quali gonfiore, eritema, dolore, prurito Non comune Malessere di tipo influenzale, gonfiore alle braccia, peso aumentato, stanchezza *: molto comune nei bambini da 6 a <12 anni di età **: nei bambini da 6 a <12 anni di età # : Comune negli studi sui polipi nasali †: Non nota negli studi su asma allergico Orticaria cronica spontanea (CSU) Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza e la tollerabilità di omalizumab sono state studiate con dosi di 75 mg, 150 mg e 300 mg ogni quattro settimane in 975 pazienti con CSU, 242 dei quali trattati con placebo. Complessivamente, 733 pazienti sono stati trattati con omalizumab fino a 12 settimane e 490 pazienti fino a 24 settimane. Di questi, 412 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 333 pazienti sono stati trattati fino a 24 settimane alla dose di 300 mg. Tabella delle reazioni avverse Una tabella separata (Tabella 5) mostra le reazioni avverse per l’indicazione CSU derivanti da differenze di dose e di popolazioni trattate (con fattori di rischio, comorbidità, trattamenti concomitanti e età significativamente differenti [es. studi nell’asma includevano bambini di età compresa tra 6-12 anni]). La tabella 5 elenca le reazioni avverse (eventi verificatisi in ≥1% di pazienti in ogni gruppo di trattamento e ≥2% più frequentemente in ogni gruppo di trattamento con omalizumab rispetto al placebo (dopo revisione medica)) riportate con 300 mg nei tre studi aggregati di fase III. Le reazioni avverse presentate sono divise in due gruppi: quelle individuate nei periodi di trattamento a12 settimane e a 24 settimane. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classe per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate sulla base della frequenza, riportando per prime le reazioni più frequenti. La corrispondente classe di frequenza per ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100; <1/10); non comune (≥1/1 000;<1/100); raro (≥1/10 000; <1/1 000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 5 Reazioni avverse da dati di sicurezza aggregati per CSU (da giorno 1 a settimana 24) con 300 mg di omalizumab Settimana 12 Studi 1, 2 e 3 aggregati con omalizumab Categoria di frequenza Placebo N=242 300 mg N=412 Infezioni ed infestazioni Sinusite 5 (2,1%) 20 (4,9%) Comune Patologie del sistema nervoso Cefalea 7 (2,9%) 25 (6,1%) Comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e connettivale Artralgia 1 (0,4%) 12 (2,9%) Comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazione a livello del sito di iniezione* 2 (0,8%) 11 (2,7%) Comune Settimana 24 Studi 1 e 3 aggregati con omalizumab Categoria di frequenza Placebo N=163 300 mg N=333 Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori 5 (3,1%) 19 (5,7%) Comune * pur non mostrando una differenza rispetto al placebo del 2%, le reazioni a livello del sito di iniezione sono state incluse in quanto tutti i casi sono stati valutati come causalmente correlati al trattamento in studio In uno studio di 48 settimane, 81 pazienti con CSU hanno ricevuto 300 mg di omalizumab ogni 4 settimane (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza dell’uso a lungo termine è risultato simile al profilo di sicurezza osservato negli studi di 24 settimane nella CSU. Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi del sistema immunitario Per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo 4.4. Anafilassi Negli studi clinici le reazioni anafilattiche sono state rare. Tuttavia, i dati raccolti dopo l’autorizzazione del medicinale in seguito ad una ricerca cumulativa nella banca dati sulla sicurezza hanno individuato 898 casi di anafilassi. Sulla base di una esposizione stimata di 566 923 anni paziente, ne risulta una frequenza di segnalazione di circa 0,2%. Eventi tromboembolici arteriosi (ATE) In studi clinici controllati e durante analisi ad interim di uno studio osservazionale, è stato osservato uno squilibrio numerico di eventi tromboembolici arteriosi. La definizione dell’endpoint composito ATE comprendeva ictus, attacco ischemico transitorio, infarto miocardico, angina instabile e morte cardiovascolare (compresa la morte per causa sconosciuta). Nell’analisi finale dello studio osservazionale, il tasso di ATE per 1 000 anni paziente è stato 7,52 (115/15 286 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 5,12 (51/9 963 anni paziente) per i pazienti di controllo. In un’analisi multivariata di controllo dei fattori basali di rischio cardiovascolare, il rapporto di rischio è stato 1,32 (intervallo di confidenza al 95% 0,91-1,91). In un’analisi separata di studi clinici aggregati, che comprendeva tutti gli studi randomizzati in doppio cieco, controllati verso placebo della durata di 8 settimane o più, il tasso di ATE per 1 000 anni paziente è stato 2,69 (5/1 856 anni paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 2,38 (4/1 680 anni paziente) per il gruppo in placebo (rapporto dei tassi 1,13, intervallo di confidenza al 95% 0,24-5,71).

Piastrine Negli studi clinici, pochi pazienti presentavano una conta piastrinica al di sotto del limite inferiore del normale intervallo di laboratorio. Nell’ esperienza post-marketing sono stati riportati casi isolati di trombocitopenia idiopatica, inclusi casi severi. Infezioni parassitarie Nei pazienti allergici con rischio cronico elevato di infezioni da elminti, uno studio controllato verso placebo ha evidenziato un leggero aumento numerico del tasso di infezione nel gruppo di pazienti trattati con omalizumab che non era statisticamente significativo. Il decorso, la gravità e la risposta al trattamento delle infezioni sono rimasti inalterati (vedere paragrafo 4.4). Lupus eritematoso sistemico Nel corso della sperimentazione clinica e dopo l’autorizzazione del medicinale sono stati riportati casi di lupus eritematoso sistemico (LES) in pazienti con asma da moderato a severo e con orticaria cronica spontanea (Chronic spontaneous orticaria, CSU). La patogenesi del LES non è ancora ben chiara. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La dose massima tollerata di Xolair non è stata determinata. Dosi singole per via endovenosa fino a 4 000 mg sono state somministrate a pazienti senza evidenza di tossicità dose-limitante. Il più alto dosaggio cumulativo somministrato ai pazienti è stato di 44 000 mg in un periodo di 20 settimane e questo dosaggio non ha provocato alcun effetto acuto inatteso. In caso di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere mantenuto in osservazione per qualsiasi segno o sintomo anormale. Si deve cercare di istituire un trattamento medico appropriato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie per uso sistemico, codice ATC: R03DX05 Asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Meccanismo d’azione Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante che si lega in maniera selettiva all’immunoglobulina E (IgE) umana e previene il legame delle IgE al FcRI (recettore ad alta affinità) su basofili e mastociti, riducendo in tal modo la quantità di IgE libera che può innescare la cascata allergica. L’anticorpo è una IgG1 kappa contenente regioni framework umane insieme a regioni ipervariabli (Complementarity Determining Regions – CDR) di un anticorpo murino che si lega alle IgE. Nei soggetti atopici il trattamento con omalizumab riduce anche il numero dei recettori FcRI situati sui basofili. Omalizumab inibisce l’infiammazione IgE mediata, come evidenziato dalla riduzione degli eosinofili nel sangue e nei tessuti e dalla riduzione dei mediatori dell’infiammazione, compresi IL-4, IL-5 e IL-13, da parte di cellule immunitarie innate, adattative e cellule non immunitarie.

Effetti farmacodinamici Asma allergico Il rilascio in vitro di istamina dai basofili isolati dai soggetti trattati con omalizumab si è ridotto di circa il 90% a seguito di stimolazione con un allergene rispetto ai valori precedenti al trattamento. Negli studi clinici in pazienti con asma allergico, i livelli sierici di IgE libere si sono abbassati in maniera dipendente dalla dose entro un’ora dalla prima somministrazione e si sono mantenuti stabili tra una dose e l’altra. Un anno dopo la sospensione della somministrazione di omalizumab, i livelli di IgE sono tornati ai livelli pre-trattamento e non è stato osservato alcun effetto rebound sui livelli di IgE dopo il periodo di eliminazione del medicinale. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) Negli studi clinici in pazienti con CRSwNP, il trattamento con omalizumab ha portato a una riduzione dei livelli serici di IgE libere (circa 95%) e un aumento dei livelli serici di IgE totali, in misura simile a quanto osservato nei pazienti con asma allergico. L’aumento dei livelli serici di IgE totali è dovuto alla formazione di complessi omalizumab-IgE che hanno una velocità di eliminazione più lenta rispetto alle IgE libere. Orticaria cronica spontanea (CSU) Meccanismo d’azione Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante che si lega in maniera selettiva all’immunoglobulina E (IgE) umana e riduce i livelli di IgE libere . L’anticorpo è una IgG1 kappa contenente regioni framework umane insieme a regioni ipervariabili (Complementarity Determining Regions – CDR) di un anticorpo murino che si lega alle IgE. Di conseguenza, l’espressione dei recettori cellulari delle IgE (FcεRI) diminuisce. Non è del tutto chiaro come ciò si traduca in un miglioramento dei sintomi della CSU. Effetti farmacodinamici Negli studi clinici in pazienti con CSU, la massima soppressione di IgE libere è stata osservata dopo 3 giorni dalla somministrazione della prima dose sottocutanea. Dopo somministrazioni ripetute una volta ogni 4 settimane, i livelli sierici di IgE prima della somministrazione sono rimasti stabili tra 12 - 24 settimane di trattamento. Dopo l’interruzione di omalizumab, i livelli di IgE libere hanno raggiunto i livelli precedenti il trattamento nell’arco di un periodo di follow-up senza trattamento di 16 settimane. Efficacia e sicurezza clinica Asma allergico Adulti e adolescenti di età ≥12 anni L’efficacia e la sicurezza di omalizumab sono state dimostrate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 28 settimane (studio 1) che ha coinvolto 419 pazienti con asma allergico severo di età compresa tra 12 e 79 anni, che presentavano ridotta funzionalità polmonare (prevista FEV1 40-80%) e scarso controllo della sintomatologia asmatica nonostante il trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria e un beta2-agonista a lunga durata d’azione. I pazienti eligibili avevano avuto esacerbazioni asmatiche multiple che richiedevano un trattamento con corticosteroidi sistemici oppure erano stati ricoverati in ospedale o erano ricorsi al pronto soccorso a causa di una severa esacerbazione asmatica nel corso dell’anno precedente, nonostante il trattamento continuo con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria e con un beta2-agonista a lunga durata d’azione. omalizumabr per via sottocutanea o il placebo sono stati somministrati come terapia aggiuntiva a >1 000 microgrammi di beclometasone dipropionato (o equivalente) oltre ad un beta2-agonista a lunga durata d’azione. Erano consentite terapie di mantenimento con corticosteroidi orali, teofillina e antagonisti dei leucotrieni (rispettivamente 22%, 27%, e 35% dei pazienti). La frequenza di esacerbazioni asmatiche che richiedevano un trattamento con dosi relativamente alte di corticosteroidi sistemici rappresentava l’obiettivo primario. Omalizumab ha ridotto la frequenza d

81 esacerbazioni asmatiche del 19% (p = 0,153). Ulteriori valutazioni che hanno dimostrato significatività statistica (p<0,05) a favore di omalizumab comprendevano riduzioni delle esacerbazioni severe (dove la funzionalità polmonare del paziente era ridotta al di sotto del 60% del valore migliore personale e richiedeva il trattamento con corticosteroidi sistemici) e visite d’emergenza collegate all’asma (comprendenti ricoveri ospedalieri, pronto soccorso, e visite mediche non programmate), e miglioramenti evidenziati nella valutazione complessiva del medico dell’efficacia del trattamento, Qualità della Vita correlata all’Asma (AQL), sintomatologia asmatica e funzionalità polmonare. Nell’analisi di un sottogruppo, i pazienti con IgE totali pre-trattamento ≥76 UI/mL avevano una maggior probabilità di ottenere un beneficio clinicamente significativo con omalizumab. In questi pazienti dello studio 1 omalizumab ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche del 40% (p = 0,002). Inoltre ulteriori pazienti della popolazione con IgE totali ≥76 UI/mL nel programma di omalizumabnell’asma severo avevano avuto risposte clinicamente significative. La Tabella 6 comprende i risultati sull’intera popolazione dello studio 1. Tabella 6 Risultati dello studio 1 Intera popolazione dello studio 1 Omalizumab N=209 Placebo N=210 Esacerbazioni asmatiche Frequenza per periodo di 28 settimane 0,74 0,92 Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi 19,4%, p = 0,153 Esacerbazioni asmatiche severe Frequenza per periodo di 28 settimane 0,24 0,48 Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi 50,1%, p = 0,002 Visite d’emergenza Frequenza per periodo di 28 settimane 0,24 0,43 Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi 43,9%, p = 0,038 Valutazione complessiva del medico % dei pazienti che rispondono* 60,5% 42,8% Valore di p** <0,001 Miglioramento della AQL % di pazienti con miglioramento ≥0,5 60,8% 47,8% Valore di p 0,008 * marcato miglioramento o controllo completo ** valore di p per la distribuzione generale della valutazione Lo studio 2 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di omalizumab in una popolazione di 312 pazienti con asma allergico severo che combaciava con la popolazione dello studio 1. Il trattamento con omalizumab in questo studio in aperto ha portato ad una riduzione del 61% della frequenza di esacerbazioni asmatiche clinicamente significative rispetto alla sola terapia antiasmatica in corso. Quattro ulteriori ampi studi supportivi controllati verso placebo della durata da 28 a 52 settimane condotti su 1.722 adulti ed adolescenti (studi 3, 4, 5, 6) hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di omalizumab in pazienti con asma persistente severo. La maggior parte dei pazienti non era adeguatamente controllata, tuttavia riceveva una terapia antiasmatica concomitante ridotta rispetto ai pazienti degli studi 1 o 2. Gli studi 3-5 usavano l’esacerbazione come obiettivo primario, mentre lo studio 6 valutava principalmente la riduzione dei corticosteroidi per via inalatoria.

Negli studi 3, 4 e 5 i pazienti trattati con omalizumab presentavano una riduzione della frequenza di esacerbazioni asmatiche rispettivamente del 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) e 57,6% (p<0,001) rispetto al placebo. Nello studio 6, i pazienti con asma allergico significativamente più severo trattati con omalizumab sono riusciti a ridurre la dose di fluticasone a 500 microgrammi/giorno senza deterioramento del controllo dell’asma (60,3%) rispetto al gruppo placebo (45,8%, p<0,05). La qualità della vita è stata misurata usando il Questionario Juniper Asthma-related Quality of Life. Per tutti i sei studi vi è stato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale dei punteggi della qualità della vita per i pazienti omalizumab rispetto al gruppo placebo o al controllo. Valutazione complessiva dell’efficacia del trattamento da parte del medico: La valutazione complessiva del medico è stata effettuata in cinque studi sopracitati, come misura generale del controllo dell’asma espresso dal medico. Il medico ha potuto tener conto del picco di flusso espiratorio (PEF), dei sintomi diurni e notturni, dell’utilizzo dei medicinali di salvataggio, spirometria ed esacerbazioni. In tutti e cinque gli studi, una percentuale significativamente superiore di pazienti trattati con omalizumab è stata ritenuta avere raggiunto un marcato miglioramento o un controllo completo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con placebo. Bambini da 6 a <12 anni di età I dati principali a supporto della sicurezza ed efficacia di omalizumab nel gruppo di pazienti da 6 a <12 anni di età provengono da uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (Studio 7). Lo Studio 7 è uno studio controllato verso placebo che ha incluso uno specifico sottogruppo (N=235) di pazienti come definiti nella presente indicazione, trattati con dosi elevate di corticosteroidi inalatori (≥500 µg/die di fluticasone o equivalente) in aggiunta ad un beta-agonista a lunga durata d’azione. Una esacerbazione clinicamente significativa è stata definita come un peggioramento dei sintomi dell’asma a giudizio clinico dell’investigatore e comportava il raddoppio rispetto al basale della dose di corticosteroide inalatorio per almeno 3 giorni e/o il trattamento al bisogno con corticosteroidi sistemici (orali o per via endovenosa) per almeno 3 giorni. Nel sottogruppo specifico di pazienti che hanno ricevuto dosi elevate di corticosteroidi inalatori, il tasso di esacerbazioni dell’asma è risultato significativamente inferiore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Alla settimana 24, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 34% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra le percentuali 0,662, p=0,047). Nel secondo periodo di 28 settimane di trattamento in doppio cieco, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 63% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra le percentuali 0,37, p<0,001). Nel corso della settimana 52 del periodo di trattamento in doppio cieco (comprendente 24 settimane di trattamento con una dose fissa di steroidi e 28 settimane di trattamento con una dose variabile di steroidi) la differenza nelle percentuali tra i gruppi di trattamento è stata pari ad una riduzione relativa del 50% (rapporto tra le percentuali 0,504, p<0,001) delle esacerbazioni per i pazienti trattati con omalizumab. Al termine delle 52 settimane di trattamento, il gruppo trattato con omalizumab ha mostrato una maggiore riduzione dell’uso di beta-agonisti al bisogno rispetto al gruppo trattato con placebo, sebbene la differenza tra i due gruppi di trattamento non sia risultata statisticamente significativa. Relativamente alla valutazione globale dell’efficacia del trattamento alla fine del periodo di 52 settimane di trattamento in doppio cieco, nel sottogruppo di pazienti severi con alte dosi di corticosteroidi inalatori in associazione a beta-agonisti a lunga durata d’azione la percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata “eccellente” è risultata maggiore mentre la percentuale d

83 pazienti con efficacia di trattamento valutata “moderata “ o “scarsa” è risultata minore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo; la differenza tra i due gruppi è risultata statisticamente significativa (p<0,001), mentre non è risultata alcuna differenza nella valutazione soggettiva sulla qualità della vita dei pazienti tra il gruppo trattato con omalizumab e il gruppo trattato con placebo. Rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) La sicurezza e l’efficacia di omalizumab sono state valutate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo in pazienti con CRSwNP (Tabella 8). I pazienti hanno ricevuto omalizumab o placebo per via sottocutanea ogni 2 o 4 settimane (vedere paragrafo 4.2). Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di fondo di mometasone intranasale per l’intera durata dello studio. Chirurgia nasale precedente o uso precedente di corticosteroidi sistemici non erano richiesti per l’inclusione negli studi. I pazienti hanno ricevuto omalizumab o placebo per 24 settimane, seguite da un periodo di follow-up di 4 settimane. Le caratteristiche demografiche e al basale, comprese le comorbidità allergiche, sono descritte in Tabella 7. Tabella 7 Caratteristiche demografiche e al basale degli studi clinici sui polipi nasali Parametro Polipi nasali - Studio 1 N=138 Polipi nasali - Studio 2 N=127 Età media (anni) (DS) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9) % maschile 63,8 65,4 Pazienti con uso di corticosteroide sistemico nell’anno precedente (%) 18,8 26,0 Punteggio endoscopico bilaterale dei polipi nasali (NPS): media (DS), scala 0-8 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) Punteggio di congestione nasale (NCS): media (DS), scala 0-3 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) Punteggio del senso dell’olfatto: media (DS), scala 0-3 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) Punteggio totale SNOT-22: media (DS) scala 0-110 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) Conta eosinofila (cellule/µL): media (DS) 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) IgE totali UI/mL: media (DS) 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) Asma (%) 53,6 60,6 Lieve (%) 37,8 32,5 Moderato (%) 58,1 58,4 Severo (%) 4,1 9,1 Patologia respiratoria esacerbata da aspirina (%) 19,6 35,4 Rinite allergica 43,5 42,5 DS = deviazione standard; SNOT-22 = questionario del Sino-Nasal Outcome Test 22; IgE = immunoglobulina E; UI = unità internazionali. Per NPS, NCS, e SNOT-22 punteggi elevati indicano una maggiore gravità della malattia. Gli obiettivi co-primari erano il punteggio bilaterale dei polipi nasali (NPS) e il punteggio medio di congestione nasale giornaliera (NCS) alla settimana 24. In entambi gli studi clinici 1 e 2 sui polipi nasali, nei pazienti che hanno ricevuto omalizumab sono stati osservati miglioramenti maggiori rispetto al basale del NPS e della media settimanale del NCS alla settimana 24 rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. I risultati degli studi 1 e 2 sui polipi nasali sono riportati in Tabella 8.

Tabella 8 Cambiamento alla settimana 24 rispetto al basale dei punteggi clinici negli studi polipi nasali 1, polipi nasali 2, e dati aggregati Polipi nasali studio 1 Polipi nasali studio 2 Polipi nasali risultati aggregati Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab N 66 72 65 62 131 134 Punteggio dei polipi nasali Media al basale 6,32 6,19 6,09 6.44 6.21 6.31 Variazione media dei LS alla settimana 24 0,06 -1,08 -0,31 -0.90 -0.13 -0.99 Differenza (95% IC) -1,14 (-1,59, -0,69) -0,59 (-1,05, -0,12) -0,86 (-1,18, -0,54) Valore p <0,0001 0,0140 <0,0001 Media settimanale del punteggio di congestione nasale giornaliera Media al basale 2,46 2,40 2,29 2.26 2.38 2.34 Variazione media dei LS alla settimana 24 -0,35 -0,89 -0,20 -0.70 -0.28 -0.80 Differenza (95% IC) -0,55 (-0,84, -0,25) -0,50 (-0,80, -0,19) -0,52 (-0,73, -0,31) Valore p 0,0004 0,0017 <0,0001 TNSS Media al basale 9,33 8,56 8,73 8.37 9.03 8.47 Variazione media dei LS alla settimana 24 -1,06 -2,97 -0,44 -2.53 -0.77 -2.75 Differenza (95% IC) -1,91 (-2,85, -0,96) -2,09 (-3,00, -1,18) -1,98 (-2,63, -1,33) Valore p 0,0001 <0,0001 <0,0001 SNOT-22 Media al basale 60,26 59,82 59,80 59.21 60.03 59.54 Variazione media dei LS alla settimana 24 -8,58 -24,70 -6,55 -21.59 -7.73 -23.10 Differenza (95% IC) -16,12 (-21,86, -10,38) -15,04 (-21,26, -8,82) -15,36 (-19,57, -11,16) Valore p <0,0001 <0,0001 <0,0001 (DMI = 8.9) UPSIT Media al basale 13,56 12,78 13,27 12.87 13.41 12.82 Variazione media dei LS alla settimana 24 0,63 4,44 0,44 4.31 0.54 4.38 Differenza (95% IC) 3,81 (1,38, 6,24) 3,86 (1,57, 6,15) 3,84 (2,17, 5,51) Valore p 0,0024 0,0011 <0,0001 LS=minimi quadrati; CI = intervallo di confidenza; TNSS = punteggio totale dei sintomi nasali; SNOT-22 = questionario del Sino-Nasal Outcome Test 22; UPSIT = University of Pennsylvania Smell Identification Test; DMI = differenza minima importante.

Figura 1 Variazione media rispetto al basale del punteggio di congestione nasale e variazione media rispetto al basale del punteggio dei polipi nasali per gruppo di trattamento nello studio 1 e nello studio 2 sui polipi nasali In un’analisi aggregata pre-specificata del farmaco al bisogno (corticosteroidi sistemici per 3 giorni consecutivi o polipectomia nasale) durante il periodo di trattamento di 24 settimane, la proporzione di pazienti che hanno richiesto il farmaco al bisogno è stata inferiore per omalizumab rispetto a placebo (2,3% verso 6,2%, rispettivamente). Il rapporto di probabilità di avere ricevuto il trattamento di soccorso per omalizumab rispetto a placebo è stato 0,38 (95% CI: 0,10, 1,49). In entrambi gli studi non sono stati segnalati casi di chirurgia sino nasale. L’efficacia e la sicurezza a lungo termine di omalizumab nei pazienti con CRSwNP che hanno partecipato agli studi 1 e 2 sui polipi nasali sono state valutate in uno studio di estensione in aperto. I dati di efficacia di questo studio suggeriscono che il beneficio clinico fornito alla settimana 24 è stato sostenuto fino alla settimana 52. I dati di sicurezza sono stati complessivamente coerenti con il noto profilo di sicurezza di omalizumab. Orticaria cronica spontanea (CSU) L’efficacia e la sicurezza di omalizumab sono state dimostrate in due studi randomizzati, controllati verso placebo, di fase III (studio 1 e 2) in pazienti con CSU che rimanevano sintomatici nonostante la terapia con antistaminici H1 a dosaggio approvato. Un terzo studio (studio 3) ha valutato principalmente la sicurezza di omalizumab in pazienti con CSU che rimanevano sintomatici nonostante il trattamento con antistaminici H1 a dosi fino a quattro volte quella approvata e il trattamento con antistaminici H2 e/o LTRA. I tre studi hanno arruolato 975 pazienti di età compresa tra 12 e 75 anni (età media 42,3 anni; 39 pazienti 12-17 anni, 54 pazienti ≥65 anni; 259 maschi e 716 femmine). Per tutti i pazienti era richiesto un controllo inadeguato dei sintomi, definito da un punteggio dell’attività urticante settimanale (UAS7, intervallo 0-42) ≥16 e da un punteggio della gravità del prurito settimanale (che è un componente della UAS7; intervallo 0-21) ≥8 durante i 7 giorni precedenti la randomizzazione, nonostante l’uso di un antistaminico per almeno 2 settimane prima. Negli studi 1 e 2, i pazienti hanno avuto un punteggio medio della gravità del prurito settimanale compreso tra 13,7 e 14,5 al basale e un punteggio medio UAS7 di 29,5 e 31,7 rispettivamente. I pazienti nello studio 3 di sicurezza hanno avuto un punteggio medio della gravità del prurito settimanale di 13,8 e un punteggio medio UAS7 di 31,2 al basale. In tutti e tre gli studi, i pazienti hanno riferito di ricevere in media da 4 a 6 medicinali (antistaminici H1 inclusi) per i sintomi della CSU, prima dell’arruolamento nello studio. I pazienti sono stati trattati con omalizumab 75 mg, 150 mg o 300 mg o placebo per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane per 24 e 12 settimane negli Studio 1 / Placebo (N=66) Studio 1 / Omalizumab (N=72) Studio 1 / Placebo (N=66) Studio 1 / Omalizumab (N=72) Studio 2 / Placebo (N=65) Studio 2 / Omalizumab (N=62) Studio 2 / Placebo (N=65) Studio 2 / Omalizumab (N=62) Analisi di efficacia secondaria Analisi di efficacia secondaria Analisi di efficacia primaria Analisi di efficacia primaria Basale 24 20 16 12 8 4 4 8 12 16 20 24 Settimana Settimana Basale Variazione media rispetto al basale del punteggio di congestione nasale Variazione media rispetto al basale del punteggio dei polipi nasali 0,25 0,25 0,00 0,00 -0,25 -0,25 -0,50 -0,50 -0,75 -0,75 -1,00 -1,00 -1,25 -1,25

86 studi 1 e 2, rispettivamente, e 300 mg o placebo per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane per 24 settimane nello studio 3. Tutti gli studi hanno avuto un periodo di follow-up senza trattamento di 16 settimane. L’obiettivo primario era la variazione dal basale alla settimana 12 del punteggio della gravità del prurito settimanale. Omalizumab alla dose di 300 mg ha ridotto il punteggio della gravità del prurito da 8,55 a 9,77 (p <0,0001) rispetto a una riduzione da 3,63 a 5,14 per il placebo (vedere Tabella 9). Risultati statisticamente significativi sono stati ulteriormente osservati nelle percentuali di risposta per UAS7 ≤6 (alla settimana 12) che sono state maggiori per i gruppi di trattamento con 300 mg, variando da 52-66% (p<0,0001) rispetto a 11-19% per i gruppi placebo, e risposta completa (UAS7=0) è stata raggiunta dal 33-44% (p<0,0001) dei pazienti trattati con 300 mg rispetto al 5-9% dei pazienti nei gruppi placebo. Nei gruppi di trattamento con 300 mg i pazienti hanno raggiunto la maggior proporzione media di giorni liberi da angioedema dalla settimana 4 alla settimana 12, (91,0-96,1%; p<0,001) rispetto ai gruppi in placebo (88,1-89,2%). La variazione media dal basale alla settimana 12 del DLQI globale per i gruppi di trattamento con 300 mg è stata maggiore (p<0,001) rispetto al placebo mostrando un miglioramento che variava da 9,7-10,3 punti rispetto a 5,1-6,1 punti per i corrispondenti gruppi placebo. Tabella 9 Variazione dal basale alla settimana 12 del punteggio della gravità del prurito settimanale, studi 1, 2 e 3 (popolazione mITT*) Placebo Omalizumab 300 mg Studio 1 N 80 81 Media (SD) −3,63 (5,22) −9,40 (5,73) Differenza dei LS medi vs. placebo1 - −5,80 95% CI per differenza - −7,49,−4,10 Valore-P vs. placebo2 - <0,0001 Studio 2 N 79 79 Media (SD) −5,14 (5,58) −9,77 (5,95) Differenza dei LS medi vs. placebo1 - −4,81 95% CI per differenza - −6,49,−3,13 Valore-P vs. placebo2 - <0,0001 Studio 3 N 83 252 Media (SD) −4,01 (5,87) −8,55 (6,01) Differenza dei LS medi vs. placebo1 - -4,52 95% CI per differenza - −5,97, −3,08 Valore-P vs. placebo2 - <0,0001 *Popolazione intent-to-treat modificata (mITT): ha incluso tutti i pazienti che erano stati randomizzati e che avevano ricevuto almeno una dose del medicinale in studio. BOCF (Baseline Observation Carried Forward, riporto dell’osservazione al basale) è stata utilizzata per l’imputazione dei dati mancanti. 1 LS medio è stato stimato usando un modello ANCOVA. Le stratificazioni sono basate sul punteggio della gravità del prurito settimanale al basale (<13 vs. ≥13) e sul peso al basale (<80 kg vs. ≥80 kg). 2 valore-p deriva dal t-test ANCOVA. La figura 2 mostra il punteggio medio della gravità del prurito settimanale nel tempo nello studio 1. I punteggi medi della gravità del prurito settimanale sono diminuiti significativamente con un effett

87 massimo intorno alla settimana 12 che si è mantenuto per il periodo di trattamento di 24 settimane. Nello studio 3 i risultati sono stati simili. In tutti i tre studi il punteggio medio della gravità del prurito settimanale è aumentato gradualmente durante il periodo di follow-up libero da trattamento della durata di 16 settimane, coerentemente con la ricomparsa dei sintomi. I valori medi alla fine del periodo di follow-up sono stati simili a quelli del gruppo placebo ma inferiori ai rispettivi valori medi al basale. Figura 2 Punteggio medio della gravità del prurito settimananle nel tempo, studio 1 (popolazione mITT) BOCF= riporto dell’osservazione al basale; mITT=popolazione intention-to-treat modificata L’entità dei risultati di efficacia osservati alla settimana 24 di trattamento è stata paragonabile a quanto osservato alla settimana 12: Per il dosaggio di 300 mg, negli studi 1 e 3, la diminuzione media rispetto al basale del punteggio di gravità del prurito settimanale è stata 9,8 e 8,6, la proporzione di pazienti con UAS7≤6 è stata 61,7% e 55,6%, e la proporzione di pazienti con risposta completa (UAS7=0) è stata 48,1% e 42,5%, rispettivamente (tutti p<0,0001, quando confrontati al placebo). I dati di studi clinici sugli adolescenti (da 12 a 17 anni) hanno incluso un totale di 39 pazienti, di cui 11 avevano ricevuto il dosaggio di 300 mg. I risultati per il dosaggio di 300 mg sono disponibili per 9 pazienti alla settimana 12 e 6 pazienti alla settimana 24 e mostrano una entità simile di risposta al trattamento con omalizumab rispetto alla popolazione adulta. La variazione media dal basale del punteggio di gravità del prurito settimanale ha mostrato una riduzione di 8,25 alla settimana 12 e di 8,95 alla settimana 24. Le percentuali di risposta sono state: 33% alla settimana 12 e 67% alla settimana 24 per UAS7=0, e 56% alla settimana 12 e 67% alla settimana 24 per UAS7≤6. In uno studio di 48 settimane, 206 pazienti di età compresa tra 12 e 75 anni sono stati arruolati per un periodo di trattamento in aperto di 24 settimane con 300 mg di omalizumab ogni 4 settimane. I pazienti che hanno risposto al trattamento in questo periodo in aperto sono stati successivamente randomizzati a ricevere 300 mg di omalizumab (81 pazienti) o placebo (53 pazienti) ogni 4 settimane per ulteriori 24 settimane. 0 5 10 15 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Settimana 12 Obiettivo primario Omalizumab 300 mg Punteggio medio della gravità del prurito settimanale Settimana Somministrazione di Omalizumab o di placebo Placeb

Il 21% dei pazienti rimasti in trattamento con omalizumab per 48 settimane ha mostrato segni di peggioramento clinico (punteggio UAS7 12 per almeno 2 settimane consecutive dopo la randomizzazione tra le settimane 24 e 48), contro il 60,4% dei pazienti trattati con placebo alla settimana 48 (differenza del ˗39,4%, p<0,0001, 95% CI: −54,5%, −22,5%).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di omalizumab è stata studiata in pazienti adulti e adolescenti con asma allergico così come in pazientiadulti e adolescenti con CSU. Le caratteristiche farmacocinetiche generali di omalizumab sono simili in queste popolazioni di pazienti. Assorbimento Dopo somministrazione sottocutanea, omalizumab viene assorbito con una biodisponibilità assoluta media del 62%. In seguito alla somministrazione di una dose singola per via sottocutanea in pazienti adulti ed adolescenti con asma o CSU, omalizumab è stato assorbito lentamente, raggiungendo il picco di concentrazione sierica dopo una media di 6-8 giorni. Nei pazienti asmatici, dopo la somministrazione di dosi multiple di omalizumab, le aree sotto la curva concentrazione sierica-tempo dal Giorno 0 al Giorno 14 allo stato stazionario sono state fino a 6 volte quelle registrate dopo la prima dose. La farmacocinetica di omalizumab è lineare a dosi superiori a 0,5 mg/kg. Dopo la somministrazione di dosi di 75 mg, 150 mg o 300 mg ogni 4 settimane nei pazienti con CSU, le concentrazioni sieriche minime di omalizumab aumentano proporzionalmente con il livello di dose. La somministrazione di Xolair sia in formulazione liquida che liofilizzata ha portato a un simile profilo di concentrazione-tempo di omalizumab nel siero. Distribuzione In vitro, omalizumab forma complessi di dimensioni limitate con le IgE. Complessi di precipitazione e complessi di peso molecolare superiore a un milione di dalton non sono stati osservati in vitro o in vivo. Sulla base della farmacocinetica di popolazione, la distribuzione di omalizumab è stata simile nei pazienti asmatici e in quelli con CSU. Il volume apparente di distribuzione nei pazienti con asma dopo somministrazione sottocutanea è stato di 78 ± 32 mL/kg. Eliminazione La clearance dell’omalizumab coinvolge i processi di clearance delle IgG nonchè la clearance tramite legami specifici e formazione di complessi con il suo ligando bersaglio, IgE. L’eliminazione per via epatica delle IgG comprende la degradazione nel sistema reticoloendoteliale e nelle cellule endoteliali. Le IgG immodificate vengono inoltre escrete nella bile. Nei pazienti asmatici l’emivita di eliminazione sierica dell’omalizumab è in media di 26 giorni, con clearance apparente media di 2,4  1,1 mL/kg/giorno. Il raddoppio del peso corporeo ha approssimativamente raddoppiato la clearance apparente. Sulla base di simulazioni di farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con CSU l’emivita di eliminazione sierica di omalizumab allo steady-state è stata in media di 24 giorni e la clearance apparente allo steady-state per un paziente di 80 kg è stata 3,0 mL/kg/die. Caratteristiche in popolazioni di pazienti Età, Razza/etnia, Sesso, Indice di massa corporea Pazienti con asma allergico e rinosinusite cronica con polipi nasali (CRSwNP) La farmacocinetica di popolazione di omalizumab è stata analizzata al fine di valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. Le analisi di questi dati limitati indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in base ad età (6-76 anni per i pazienti con asma allergico; 18-75 anni per i pazienti con CRSwNP), razza/etnia, sesso o indice di massa corporea (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con CSU Sulla base di farmacocinetica di popolazione, sono stati valutati gli effetti delle caratteristiche demografiche e di altri fattori sull’esposizione a omalizumab. Inoltre sono stati valutati effetti covariati mediante l’analisi della relazione tra le concentrazioni di omalizumab e le risposte cliniche. Queste analisi indicano che nei pazienti con CSU non è necessario un aggiustamento della dose in base all’età (12-75 anni), razza/etnicità, sesso, peso corporeo, indice di massa corporea, IgE basali, autoanticorpi anti-FcRI o uso concomitante di antistaminici H2 o LTRA. Compromissione renale ed epatica Non esistono dati di farmacocinetica o farmacodinamica in pazienti con asma allergico o con CSU affetti da compromissione renale o epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La sicurezza di omalizumab è stata studiata nelle scimmie cynomolgus, dato che omalizumab si lega alle IgE delle scimmie cynomolgus ed umane con simile affinità. Anticorpi all’omalizumab sono stati ritrovati in alcune scimmie in seguito a somministrazione sottocutanea o endovenosa ripetuta. Tuttavia, non è stata osservata tossicità apparente, quale malattia mediata da immunocomplessi o citotossicità complemento-dipendente. Non è stata osservata una risposta anafilattica dovuta alla degranulazione dei mastociti nelle scimmie cynomolgus. La somministrazione cronica di omalizumab fino a dosi di 250 mg/kg (almeno 14 volte la massima dose clinica raccomandata in mg/kg secondo la tabella sulle dosi raccomandate) è stata ben tollerata nei primati non umani (animali sia adulti che giovani), con eccezione di una diminuzione della conta piastrinica legata alla dose e dipendente dall’età, con maggior sensibilità negli animali giovani. La concentrazione sierica necessaria per ottenere una riduzione del 50% delle piastrine rispetto al basale nelle scimmie cynomolgus adulte era approssimativamente da 4 a 20 volte più elevata rispetto alle concentrazioni sieriche cliniche massime previste. Inoltre sono state osservate emorragie acute ed infiammazioni ai siti di iniezione nelle scimmie cynomolgus. Non sono stati condotti studi formali di cancerogenesi con omalizumab. Negli studi di riproduzione nelle scimmie cynomolgus, dosi sottocutanee fino a 75 mg/kg per settimana (almeno 8 volte la massima dose clinica raccomandata in mg/kg per un periodo di 4 settimane) non hanno provocato tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità, se somministrate durante tutto il periodo di organogenesi e non hanno provocato effetti avversi sulla crescita fetale o neonatale, se somministrate durante la tarda gestazione, il parto e l’allattamento. Omalizumab è escreto nel latte materno delle scimmie cynomolgus. I livelli di omalizumab rilevati nel latte erano pari allo 0,1,5% della concentrazione sierica materna.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere Saccarosio Istidina Istidina cloridrato monoidrato Polisorbato 20 Solvente Acqua per preparazioni iniettabil

90

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

4 anni. Dopo ricostituzione La stabilità chimica e fisica del medicinale ricostituito è stata dimostrata per 8 ore a una temperatura da 2°C a 8°C e per 4 ore a 30°C. Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 8 ore a 2°C – 8°C o le 2 ore a 25°C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2C – 8C). Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di polvere: flaconcino di vetro trasparente, incolore, di tipo I con tappo in gomma e con ghiera flip-off blu. Fiala solvente: fiala di vetro trasparente, incolore, di tipo I contenente 2 mL di acqua per preparazioni iniettabili. Confezione contenente 1 flaconcino di polvere e 1 fiala di acqua per preparazioni iniettabili, e confezioni multiple contenenti 4 (4 x 1) flaconcini di polvere e 4 (4 x 1) fiale di acqua per preparazioni iniettabili o 10 (10 x 1) flaconcini di polvere e 10 (10 x 1) fiale di acqua per preparazioni iniettabili. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Xolair 150 mg polvere per soluzione iniettabile è fornito in un flaconcino monodose. Da un punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione (vedere paragrafo 6.3). Il medicinale liofilizzato richiede 15-20 minuti per la dissoluzione, anche se talvolta può essere necessario un tempo più lungo. Il medicinale completamente ricostituito appare limpido o leggermente opalescente, da incolore a giallo-brunastro pallido e può presentare piccole bolle o schiuma intorno al bordo del flaconcino. A causa della viscosità del medicinale ricostituito, occorre fare attenzione ad aspirare tutto il prodotto dal flaconcino prima di espellere l’eventuale aria o soluzione in eccesso dalla siringa, al fine di ottenere 1,2 mL. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

91

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda

8. Numero(i) dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/05/319/002 EU/1/05/319/003 EU/1/05/319/004

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 ottobre 2005 Data del rinnovo più recente: 22 giugno 2015

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.e

ALLEGATO II A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome ed indirizzo dei produttori del principio attivo biologico Novartis Pharma S.A.S. Centre de Biotechnologie 8, rue de l’Industrie F-68330 Huningue Francia Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd. BioProduction Operations Singapore 8 Tuas Bay Lane Singapore 636986 Singapore Nome ed indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Polvere e solvente per soluzione iniettabile Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcellona Spagna Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57 Ljubljana, 1526 Slovenia Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Norimberga Germania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberga Germania Soluzione iniettabile in siringa preriempita/penna Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcellona Spagna Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 D-90429 Norimberga Germania Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Norimberga Germani

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).