XSYSTO

1. Denominazione del medicinale

XSYSTO 400 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa contiene 400 mg di Pivmecillina cloridrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa bianca a forma di capsula, di dimensioni 8 x 17 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

XSYSTO è indicato negli adulti per il trattamento delle cistiti acute non complicate causate da batteri sensibili alla mecillina (vedere paragrafo 5.1). Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti: 400 mg, 3 volte al giorno. Durata del trattamento La durata del trattamento raccomandata è di 3 giorni. Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici. Popolazione pediatrica XSYSTO non deve essere usato nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni perché l’efficacia e la sicurezza non sono state ancora stabilite. Anziani Negli anziani, la secrezione renale della mecillina è ritardata, ma alla dose di XSYSTO raccomandata negli adulti è improbabile che si verifichi un accumulo significativo del medicinale. Non è necessario un aggiustamento della dose. Compromissione renale Nei pazienti con ridotta funzionalità renale, la secrezione renale della mecillina è ritardata, ma alla dose di XSYSTO® raccomandata negli adulti è improbabile che si verifichi un accumulo significativo del medicinale. Non occorre un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario un aggiustamento della dose. Modo di somministrazione XSYSTO deve essere assunto con almeno mezzo bicchiere di liquido. XSYSTO deve essere assunto ai pasti.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Ipersensibilità alle penicilline o alle cefalosporine. • Qualunque condizione che ostacoli il transito nell’esofago. • Anomalie genetiche del metabolismo che comportano una grave carenza di carnitina, come l’alterazione del trasportatore della carnitina, l’aciduria mitilmalonica e l’acidemia propionica.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

• In relazione al trattamento con XSYSTO sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), incluse la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la sindrome di StevensJohnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere letali o rappresentare un rischio per la vita. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per verificare la presenza di reazioni cutanee. Se si manifestano segni e sintomi indicativi di tali reazioni, interrompere immediatamente il trattamento con XSYSTO e adottare una terapia e/o misure opportune. • Possono verificarsi episodi di colite pseudomembranosa causati da Clostridium difficile. In caso si manifesti diarrea dopo l’uso del medicinale, si deve considerare la possibilità che si tratti di colite pseudomembranosa e devono essere prese appropriate precauzioni. • Non somministrare a pazienti affetti da porfiria, poiché la pivmecillina è stata associata ad attacchi acuti di porfiria. • Devono essere evitati trattamenti concomitanti con acido valproico, valproato o altri medicinali che causano la liberazione di acido pivalico a causa dell’aumento del rischio di deplezione di carnitina. • Le compresse rivestite con film di XSYSTO devono essere usate con cautela per il trattamento a lungo termine o ripetuto frequentemente a causa dell’aumento del rischio di deplezione di carnitina. I sintomi della deplezione di carnitina includono crampi muscolari, affaticamento e stati confusionali. • Interferenza con i test di screening neonatale: l’assunzione di pivmecillina poco prima del parto può causare un esito falso positivo al test per la presenza di acidemia isovalerica nei neonati nell’ambito dello screening neonatale. Ciò può essere ascrivibile alla formazione di pivaloilcarnitina che simula la presenza di isovalerilcarnitina. Si consiglia quindi di includere uno screening di secondo livello per ogni campione ottenuto dal neonato che sia risultato positivo all’acidemia isovalerica, se si sospetta che tali esiti siano legati a un falso positivo dovuto alla pivmecillina (vedere il paragrafo 4.6). • Le compresse devono essere assunte con almeno mezzo bicchiere di liquido, a causa del rischio di ulcerazione esofagea.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

• La somministrazione concomitante di probenecid riduce la secrezione della mecillina e aumenta quindi il livello dell’antibiotico nel sangue. • La clearance del metotrexato nell’organismo può essere ridotta dall’assunzione concomitante di penicilline.

• Devono essere evitati trattamenti concomitanti con acido valproico, valproato o altri medicinali che causano la liberazione di acido pivalico a causa dell’aumento del rischio di deplezione di carnitina. • L’effetto battericida della mecillina può essere ostacolato dalla somministrazione concomitante di prodotti con effetto batteriostatico, come eritromicina e tetracicline.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Un ampio numero di dati sulle donne in gravidanza (più di 1000 gravidanze esposte) indica che la pivmecillina/mecillina non causa malformazioni o tossicità neonatale. XSYSTO può essere usato durante la gravidanza, se clinicamente necessario. Sono stati segnalati alcuni falsi positivi nei test di screening neonatale che simulavano la presenza di acidemia isovalerica. L’assunzione di pivmecillina poco prima del parto può causare un esito falso positivo al test per la presenza di acidemia isovalerica nel neonato nell’ambito dello screening neonatale (vedere il paragrafo 4.4). Allattamento La mecillina viene secreta nel latte materno, ma a dosi terapeutiche di XSYSTO non si prevedono effetti sui neonati/lattanti. XSYSTO può essere assunto durante l’allattamento. Fertilità Non esistono studi clinici su XSYSTO riguardanti la fertilità. Uno studio pre-clinico non ha mostrato alcun effetto sulla fertilità dei ratti.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

XSYSTO non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La stima della frequenza degli effetti indesiderati si basa su un’analisi di dati ottenuti da studi clinici e da segnalazioni spontanee. Le reazioni avverse riportate più di frequente sono nausea e diarrea. Sono state riportate reazioni anafilattiche e colite pseudomembranosa fatale (vedere paragrafo 4.4). Sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), incluse la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere letali o rappresentare un rischio per la vita (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e i singoli effetti indesiderati sono elencati a partire da quelli riportati con la maggiore frequenza. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Molto comune ≥1/10 Comune da ≥1/100 a < 1/10 Non comune da ≥1/1.000 a <1/100 Raro da ≥1/10.000 a < 1/1.000 Molto raro ≥1/10.000 Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni e infestazioni Comune: Infezione micotica vulvovaginal

Non comune: Colite causata da Clostridium difficile Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune: Reazione anafilattica Non nota: Shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune: Diminuzione dei livelli di carnitina Patologie del sistema nervoso Non comune: Emicrania Capogiri Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: Vertigini Patologie gastrointestinali Comune : Diarrea Nausea Non comune: Vomito Dolori addominali Dispepsia Ulcera dell’esofago Esofagite Ulcerazione della bocca Patologie epatobiliari Non comune: Disturbi della funzionalità epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: Eruzione cutanea* Orticaria Prurito Non nota: Angioedema Reazioni avverse cutanee gravi** incluse reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: Affaticamento *Sono stati riportati vari tipi di eruzioni cutanee come reazioni cutanee eritematose, maculari o maculopapulari **Sono stati segnalati pochissimi casi nel periodo post-marketing, la cui frequenza non può essere determinata Reazioni avverse della classe degli antibiotici beta-lattamici • Leggero aumento reversibile di aspartato aminotransferasi (ASAT), alanina aminotransferasi (ALAT), fosfatasi alcalina e bilirubina • Neutropenia • Eosinofilia Popolazione pediatrica Sulla base di dati limitati, si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano uguali a quelle degli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Non vi è alcuna esperienza di sovradosaggio con XSYSTO. Tuttavia, dosi eccessive di XSYSTO inducono probabilmente nausea, vomito, dolori addominali e diarrea. Il trattamento deve essere limitato alle misure sintomatiche e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, penicilline ad ampio spettro. Codice ATC: J01CA08 Meccanismo d’azione XSYSTO è un antibiotico attivo per via orale, contenente il pro-farmaco pivmecillina. Si tratta del pivaloilossimetilestere dell’acido amidinopenicillanico, mecillina. Se somministrata per via orale, la pivmecillina è ben assorbita e successivamente idrolizzata nell’organismo in mecillina, l’agente antibatterico attivo, da parte di esterasi non-specifiche presenti nel sangue, nella mucosa gastrointestinale e in altri tessuti. La mecillina è un antibiotico beta-lattamico con uno spettro ristretto di attività. Essa è attiva principalmente contro i batteri Gram-negativi e agisce interferendo con la biosintesi della parete cellulare batterica. La mecillina esercita un’elevata specificità contro la proteina 2 che si lega alla penicillina (PBP-2) nella parete cellulare dei Gram-negativi, contrariamente alla maggior parte degli altri agenti beta-lattamici, che legano preferibilmente le proteine Gram-negative PBP-1A, -1B o -3. Si è osservata sinergia quando la mecillina è stata somministrata con altri antibiotici beta-lattamici, fra cui ampicillina, amoxicillina, cefoxitina, cefalotina, cefazolina, cefradina, cefamandolo, ceftazidima e ceftriaxone, contro ceppi selezionati della maggior parte delle Enterobacteriaceae. XSYSTO ha un impatto limitato sulla normale microflora cutanea, orale, intestinale e vaginale. Resistenza In quanto antibiotico a spettro ristretto di attività contro i bacilli Gram-negativi, è improbabile che la pivmecillina contribuisca alla diffusione di ceppi batterici resistenti. L’azione esclusiva della pivmecillina sulla PBP-2 provoca una bassa resistenza incrociata con altri antibiotici beta-lattamici (penicilline e cefalosporine). La mecillina è limitatamente suscettibile alla maggior parte delle beta-lattamasi (ESBL inclusa) prodotte dalle Entrobacteriaceae. Nelle Enterobacteriaceae, la resistenza alla mecillina può essere dovuta a una marcata produzione di alcune beta-lattamasi e alla modifica delle proteine che legano la penicillina. Breakpoints del test di sensibilità EUCAST: S ≤8 mg/l / R >8 mg/l (per E. coli, Klebsiella spp. e P. mirabilis) Specie generalmente sensibili Microrganismi Gram-negativi Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella spp. Proteus mirabilis Specie naturalmente resistenti Microrganismi Gram-positiv

Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Staphylococcus saprophyticus* Microrganismi Gram-negativi Pseudomonas spp. *A causa delle concentrazioni elevate di mecillina nell’urina, normalmente si ottiene un effetto clinico nelle cistiti acute non complicate causate da S. saprophyticus. Efficacia clinica contro patogeni specifici È stata dimostrata l’efficacia in studi clinici contro i patogeni suscettibili alla mecillina in vitro nel trattamento della cistite acuta non complicata. La mecillina è un beta-lattame a spettro ristretto di attività contro i bacilli Gram-negativi. La mecillina è molto attiva contro E. coli, Klebsiella spp, Proteus spp. e Enterobacter spp. S. saprophyticus, e mostra una suscettibilità bordeline in vitro, è suscettibile in vivo a causa dell’elevata concentrazione della mecillina secreta nell’urina.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento, Distribuzione, Biotrasformazione La pivmecillina cloridrato è il profarmaco della mecillina idrolizzato nell’organismo in mecillina, l’agente antibatterico attivo (vedere paragrafo 5.1). A seguito della somministrazione orale di 400 mg di pivmecillina, si ottengono picchi di concentrazione rispettivamente di circa 3 µg/ml entro 1-1½ dalla somministrazione. La biodisponibilità della pivmecillina somministrata per via orale è di circa 60-70%. La biodisponibilità delle compresse di XSYSTO non è influenzata dall’assunzione con il cibo. Eliminazione L’emivita di eliminazione della mecillina è di circa un’ora. Essa viene escreta principalmente nelle urine, e con una certa escrezione biliare. La mecillina viene escreta in larga misura dai reni mediante filtrazione e secrezione tubulare attiva. Il probenecid, che inibisce la secrezione tubulare, inibisce anche l’eliminazione della mecillina. Circa il 60-70% della mecillina che raggiunge la circolazione sistemica viene escreto non modificato nell’urina; quasi tutto entro le prime 6 ore dopo la somministrazione, causando concentrazioni nell’urina > 200 mg/l dopo la somministrazione orale di una compressa da 400 mg. L’eliminazione della mecillina è ridotta del 75% circa nei pazienti affetti da grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.2). Nei feti, nel latte materno e nel liquido amniotico sono state rilevate basse concentrazioni di mecillina. Il legame proteico della mecillina nel siero umano è pari al 5-10% Linearità/non linearità La mecillina mostra una farmacocinetica lineare nel range clinicamente rilevante. Non sono state riportate differenze di genere nella farmacocinetica della mecillina. Con una somministrazione fino a quattro volte al giorno non si verifica un accumulo clinicamente rilevante di mecillina, e non vi sono indicazioni del fatto che la farmacocinetica cambi nel tempo durante somministrazioni ripetute. Rapporto(i) farmacocinetica/farmacodinamica In quanto antibiotico beta-lattamico, si prevede che l’effetto batteriologico di XSYSTO nel trattamento della cistite acuta non complicata dipenda dal tempo al di sopra della MIC.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o tossicità della riproduzione. Non sono disponibili dati sulla cancerogenicità per la pivmecillina o sul farmaco attivo mecillina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Eccipienti nel nucleo della compressa: • Cellulosa, microcristallina • Idrossipropilcellulosa • Magnesio stearato Eccipienti nel film di rivestimento: • Ipromellosa 6 cps • Simeticone emulsione al 30% • Paraffina, sintetica

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/PVC-alluminio: 9, 10, 15, o 20 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Karo Healthcare AB Box 16184 103 24 Stoccolma Svezia Concessionario in Italia: LEO Pharma S.p.A., Via Amsterdam, 125 - 00144 Rom

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

042983041 – “400 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 9 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVCAL 042983015 - "400 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVCAL 042983027 - "400 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 15 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVCAL 042983039 - "400 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVCAL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13 Dicembre 2014.

10. Data di revisione del testo

Aprile 2025