ZANDORIAH

1. Denominazione del medicinale

Zandoriah 20 microgrammi/80 microlitri soluzione iniettabile in una penna preriempita.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni dose di 80 microlitri contiene 20 microgrammi di teriparatide*.

Una penna preriempita da 2,4 mL contiene 600 microgrammi di teriparatide (corrispondenti ad

una concentrazione di 250 microgrammi per millilitro).

*Teriparatide, rhPTH(1-34), prodotto in E. coli usando la tecnologia del DNA ricombinante, è

identico alla sequenza con aminoacido 34 N-terminale dell’ormone paratiroideo umano endogeno.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione incolore, limpida.

L’intervallo di pH accettabile è compreso tra 3,8 e 4,5 e l’intervallo di osmolalità del prodotto è

compreso tra 262 e 368 mOsmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Teriparatide è indicato negli adulti.

Trattamento dell’osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini ad aumentato rischio

di frattura (vedere paragrafo 5.1). Nelle donne in postmenopausa, è stata dimostrata una

riduzione significativa nell’incidenza delle fratture vertebrali e non vertebrali, ma non delle

Trattamento dell’osteoporosi indotta da una prolungata terapia con glucocorticoidi per via

sistemica nelle donne e negli uomini ad aumentato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La dose raccomandata di teriparatide è 20 microgrammi somministrata una volta al giorno.

La durata massima totale del trattamento con teriparatide deve essere 24 mesi (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento con teriparatide della durata di 24 mesi non deve essere ripetuto nell’arco di vita del

Si raccomanda l’integrazione con calcio e vitamina D nei pazienti in cui l’assunzione di

queste sostanze con la dieta è inadeguata.

Dopo la conclusione della terapia con teriparatide, i pazienti possono proseguire con altre terapie

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con e compromissione renale severa, teriparatide non deve essere usato (vedere

paragrafo 4.3). Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato, teriparatide deve essere

usato con cautela. Nei pazienti con compromissione renale di grado lieve, non è richiesta alcuna

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non vi sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.3).

Pertanto, teriparatide deve essere usato con cautela.

Popolazione pediatrica e giovani adulti con epifisi non saldate

La sicurezza e l’efficacia di teriparatide nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non

è stata stabilita. Teriparatide non deve essere usato nei pazienti pediatrici (al di sotto di 18 anni), o

in giovani adulti con epifisi non saldate.

Non è richiesto un aggiustamento della dose in base all’età (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Teriparatide deve essere somministrato una volta al giorno per iniezione sottocutanea nella

coscia o nell’addome.

I pazienti devono essere istruiti a seguire tecniche d’iniezione appropriate (vedere paragrafo 6.6). E’

disponibile anche un Manuale per l’Utilizzatore per istruire i pazienti ad un corretto uso della penna.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

• Gravidanza e allattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

• Ipercalcemia preesistente.

• Insufficienza renale severa.

• Malattie metaboliche delle ossa (compresi l’iperparatiroidismo e la malattia ossea di Paget)

diverse dall’osteoporosi primaria e dall’osteoporosi indotta da glucocorticoidi.

• Aumenti ingiustificati della fosfatasi alcalina.

• Precedente terapia radiante dello scheletro da fonte esterna o da fonte interna (impianto).

• I pazienti con tumori maligni allo scheletro o con metastasi ossee devono essere esclusi

dal trattamento con teriparatide.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto

del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Calcemia e calciuria

Nei pazienti con valori normali della calcemia, dopo iniezione di teriparatide sono stati osservati

aumenti lievi e transitori delle concentrazioni sieriche di calcio. Dopo ogni dose di teriparatide le

concentrazioni sieriche di calcio raggiungono un massimo tra le 4 e le 6 ore, per tornare poi ai

valori basali entro 16 - 24 ore. Pertanto, se vengono prelevati campioni di sangue per misurazioni

della calcemia, questo deve essere effettuato almeno 16 ore dopo l’iniezione di teriparatide più

recente. Durante la terapia non è richiesto un monitoraggio del calcio di routine.

Teriparatide può determinare piccoli aumenti dell’eliminazione urinaria di calcio, ma l’incidenza

dell’ipercalciuria non è risultata diversa da quella riscontrata in pazienti trattati con placebo nel

corso degli studi clinici.

Teriparatide non è stato studiato in pazienti con urolitiasi in fase attiva. Teriparatide deve essere

usato con c autela nei pazienti con urolitiasi in fase attiva o recente perché può potenzialmente

peggiorare questa condizione.

Negli studi clinici a breve termine con teriparatide, sono stati osservati episodi isolati di ipotensione

ortostatica transitoria. In genere tali eventi iniziavano entro 4 ore dalla somministrazione della dose

e si risolvevano spontaneamente entro un periodo di tempo variabile da alcuni minuti a poche ore.

Nel caso di ipotensione ortostatica transitoria, questa si manifestava a seguito delle prime

somministrazioni, si attenuava facendo assumere ai soggetti una posizione distesa e non precludeva

la continuazione del trattamento.

Deve essere prestata cautela nei pazienti con compromissione renale moderata.

Popolazione adulta più giovane

Nella popolazione adulta più giovane, incluse le donne in premenopausa, l’esperienza è limitata

(vedere paragrafo 5.1). In questo gruppo di popolazione il trattamento deve essere cominciato solo

se il beneficio è chiaramente superiore ai rischi.

Le donne in età fertile devono fare uso di un efficace contraccettivo durante l’uso di teriparatide. Se

si verifica la gravidanza, l’uso di teriparatide deve essere sospeso.

Durata del trattamento

Studi condotti su ratti con somministrazione a lungo termine di teriparatide indicano una

maggiore incidenza di osteosarcoma (vedere paragrafo 5.3). Fino a quando ulteriori dati clinici

non saranno disponibili, la durata del trattamento raccomandata di 24 mesi non deve essere

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In uno studio su 15 soggetti sani cui veniva somministrata giornalmente digossina fino al

raggiungimento dello steady-state, una singola dose di teriparatide non ha modificato l’effetto

cardiaco della digossina. Tuttavia, sporadici casi clinici hanno suggerito che l’ipercalcemia può

predisporre i pazienti ad una tossicità da digitale. Poiché teriparatide determina transitoriamente

aumenti della calcemia, teriparatide deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono digitale.

Teriparatide è stato valutato in studi di interazione farmacodinamica con idroclorotiazide. Non

sono state osservate interazioni clinicamente significative.

La co-somministrazione di raloxifene o della terapia ormonale sostitutiva con teriparatide non

ha modificato gli effetti di teriparatide sul calcio sierico od urinario o sugli eventi clinici

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono fare uso di un efficace metodo contraccettivo durante l’uso di

teriparatide. Se si verifica la gravidanza, l’uso di teriparatide deve essere sospeso.

L’uso di teriparatide è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

L’uso di teriparatide è controindicato durante l’allattamento. Non è noto se teriparatide venga

escreto nel latte materno.

Studi effettuati sui conigli hanno evidenziato una tossicità sul sistema riproduttivo (vedere paragrafo

5.3). L’effetto di teriparatide sullo sviluppo del feto umano non è stato studiato. Il rischio potenziale

per gli esseri umani non è noto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Teriparatide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare

macchinari. In maniera transitoria, in alcuni pazienti è stata osservata ipotensione ortostatica o

vertigine. Questi pazienti devono astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari fino a che i sintomi

non siano scomparsi.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti trattati con teriparatide sono nausea,

dolore agli arti, cefalea e vertigini.

Tabella delle reazioni avverse

Negli studi clinici con teriparatide, l’82,8 % dei pazienti trattati con teriparatide e l’84,5 % di

quelli trattati con placebo hanno riportato almeno 1 evento avverso.

Le reazioni avverse associate con l’uso di teriparatide in studi clinici per l’osteoporosi e durante la

commercializzazione vengono riassunte nella tabella sottostante. Per la classificazione delle reazioni

avverse è stata usata la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10),

non comune (≥ 1/1 000 e < 1/100), raro (≥ 1/10 000 e < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Disturbi del sistema immunitario

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Ipercalcemia superiore a 2,76 mmol/L, iperuricemia

Raro: Ipercalcemia superiore a 3,25 mmol/L

Patologie del sistema nervoso

Comune: Capogiro, cefalea, sciatica, sincope

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: Tachicardia Patologie vascolari

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Enfisema

Comune: Nausea, vomito, ernia iatale, malattia da reflusso gastroesofageo

Non comune: Emorroidi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Aumentata sudorazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: Dolore agli arti

Comune: Crampi muscolari

Non comune: Mialgia, artralgia, crampo/dolore alla schiena*

Patologie renali e urinarie

Non comune: Incontinenza urinaria, poliuria, urgenza di iniziare la minzione, nefrolitiasi

Raro: alterazione della funzionalità/insufficienza renale

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Affaticamento, dolore toracico, astenia, lievi e transitori eventi nel sito di iniezione, inclusi

dolore, edema, eritema, ecchimosi circoscritta, prurito e minimo sanguinamento nel sito di iniezione

Non comune: Eritema nel sito di iniezione, reazione nel sito di iniezione

Raro: Possibili eventi allergici entro breve tempo dopo l’iniezione: dispnea acuta, edema

orale/facciale, orticaria generalizzata, dolore toracico, edema (soprattutto periferico)

Non comune: Aumento del peso corporeo, soffio cardiaco, aumento della fosfatasi alcalina

*Casi gravi di crampo o dolore alla schiena sono stati riportati nei minuti successivi all’iniezione.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

In studi clinici le seguenti reazioni sono state riportate con una differenza di frequenza ≥ 1% rispetto

al placebo: vertigine, nausea, dolore agli arti, capogiro, depressione, dispnea.

Teriparatide aumenta le concentrazioni sieriche di acido urico. Negli studi clinici, il 2,8 % dei

pazienti trattati con teriparatide hanno avuto concentrazioni sieriche di acido urico al di sopra del

limite superiore del valore normale rispetto allo 0,7 % dei pazienti trattati con placebo. Comunque,

l’iperuricemia non ha determinato un aumento dei casi di gotta, artralgie, o urolitiasi.

In un ampio studio clinico, nel 2,8 % delle donne che hanno ricevuto teriparatide sono stati trovati

anticorpi che presentavano una reazione crociata con teriparatide. Abitualmente, gli anticorpi

venivano inizialmente scoperti dopo 12 mesi di trattamento e diminuivano dopo la cessazione della

terapia. Non c’è stata evidenza di reazioni di ipersensibilità, di reazioni allergiche, di effetti sulla

calcemia o di effetti sulla risposta della densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite

il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Segni e sintomi

Teriparatide è stato somministrato in dosi singole fino a 100 microgrammi e in dosi ripetute fino a 60

microgrammi/die per 6 settimane.

Gli effetti del sovradosaggio che potrebbero essere attesi comprendono una ipercalcemia ritardata ed

il rischio di ipotensione ortostatica. Possono verificarsi anche nausea, vomito, vertigine e cefalea.

Esperienza di sovradosaggio basata su segnalazioni spontanee dopo commercializzazione

Fra le segnalazioni spontanee dopo commercializzazione, ci sono stati casi di errori nella

somministrazione del medicinale in cui l’intero contenuto della penna con teriparatide (fino

a 800 mcg) era stato somministrato come dose singola. Gli eventi transitori riportati hanno

compreso nausea, debolezza/letargia e ipotensione. In alcuni casi, a seguito del

sovradosaggio non si è verificato nessun evento avverso. Non sono stati riferiti casi mortali

associati al sovradosaggio.

Trattamento del sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per teriparatide. Il trattamento di un sospetto sovradosaggio deve

comprendere la sospensione transitoria di teriparatide, il monitoraggio della calcemia e l’attuazione

di appropriate misure di supporto, come l’idratazione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Calcio-omeostatici, ormoni paratiroidei e analoghi, codice

Zandoriah è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito

web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

L’ormone paratiroideo endogeno (PTH) con 84 aminoacidi è il principale regolatore del

metabolismo del calcio e del fosfato nelle ossa e nei reni. Teriparatide (rhPTH(1-34)) è il

frammento attivo (1-34) dell'ormone paratiroideo umano endogeno. Le azioni fisiologiche del PTH

comprendono la stimolazione dell’osteogenesi mediante effetti diretti sulle cellule deputate alla

formazione di osso (osteoblasti) aumentando indirettamente l’assorbimento intestinale di calcio ed

aumentando il riassorbimento tubulare di calcio e l’eliminazione renale di fosfato.

Teriparatide è una sostanza che ricostituisce le ossa per il trattamento dell’osteoporosi. Gli effetti

di teriparatide sullo scheletro dipendono dal tipo di esposizione sistemica. La somministrazione

di teriparatide una volta al giorno aumenta l’apposizione di nuovo osso sulle superfici trabecolari

e corticali dell’osso mediante stimolazione preferenziale dell’attività osteoblastica rispetto a

Fattori di rischio

Fattori di rischio indipendenti, come ad esempio la bassa BMD, l’età, l’esistenza di una precedente

frattura, una storia familiare di fratture dell’estremità prossimale del femore, l’alto turnover osseo ed

un basso indice di massa corporea devono essere considerati al fine di identificare le donne e gli

uomini ad aumentato rischio di fratture osteoporotiche che potrebbero trarre beneficio dal

Le donne in premenopausa con osteoporosi indotta dai glucocorticoidi devono essere considerate ad

alto rischio di frattura se hanno una frattura prevalente od una combinazione di fattori di rischio che

le posizionano ad alto rischio di frattura (ad es., bassa densità ossea [ad es., T-score ≤ -2]), una

prolungata terapia con glucocorticoidi ad alte dosi [ad esempio, ≥ 7,5 mg/die per almeno 6 mesi],

marcata attività della malattia sottostante, bassi livelli di steroidi sessuali).

Osteoporosi in postmenopausa

Lo studio principale comprendeva 1 637 donne in postmenopausa (con età media di 69,5 anni). Al

basale, il 90 % delle pazienti aveva una o più fratture vertebrali e, in media, la BMD vertebrale era

di 0,82 g/cm2 (equivalente ad un T-score = -2,6). Ogni giorno tutte le pazienti ricevevano 1 000

mg di calcio ed almeno 400 UI di vitamina D. I risultati dopo un periodo di trattamento con

teriparatide fino a 24 mesi (mediamente: 19 mesi) dimostrano una riduzione statisticamente

significativa della frattura (Tabella 1). Per prevenire la comparsa di una o più nuove fratture

vertebrali, 11 donne dovevano essere trattate mediamente per 19 mesi.

Incidenza della frattura nelle donne in postmenopausa

(N = 544) (%)

(N = 541) (%)

(IC 95 %) verso

Nuove fratture vertebrali (≥ 1)a 14,3 5,0b 0,35

Fratture vertebrali multiple (≥ 2)a 4,9 1,1b 0,23

Fratture non vertebrali da fragilitàc 5,5 2,6d 0,47

Fratture non vertebrali da fragilità nei siti

maggioric (estremità prossimale del femore,

radio, omero, coste e pelvi)

3,9 1,5d 0,38

Abbreviazioni: N = numero dei pazienti randomizzati assegnati a ciascun gruppo di trattamento;

IC = Intervallo di Confidenza.

aL’incidenza delle fratture vertebrali è stata valutata in 448 pazienti trattati con placebo e in 444

pazienti trattati con

teriparatide, a cui erano state effettuate radiografie della colonna vertebrale al basale e

bp ≤ 0,001 confrontato con placebo

cNon è stata dimostrata una riduzione significativa nell’incidenza delle fratture femorali

dp ≤ 0,025 confrontato con placebo Dopo un periodo di trattamento (medio) di 19 mesi, la densità

minerale ossea (BMD) era aumentata a livello del tratto lombare della colonna vertebrale e del

femore in toto, rispettivamente, del 9 % e del 4 %, rispetto al placebo (p < 0,001).

Efficacia sulla frattura post-trattamento: a seguito del trattamento con teriparatide, 1 262 donne in

postmenopausa dello studio principale sono state arruolate in uno studio di follow-up post-

trattamento. L’obiettivo primario dello studio era di raccogliere dati sulla sicurezza di teriparatide.

Durante questo periodo di osservazione, sono stati consentiti altri trattamenti per l’osteoporosi ed è

stata effettuata una valutazione aggiuntiva delle fratture vertebrali.

Durante un periodo medio di 18 mesi dopo la sospensione del trattamento con teriparatide, c’è stata

una riduzione del 41 % (p = 0,004) rispetto al placebo del numero delle pazienti con un minimo di

una nuova frattura vertebrale.

In uno studio in aperto, 503 donne in postmenopausa con osteoporosi severa ed una frattura da

fragilità nei 3 anni precedenti (l’83% aveva ricevuto una precedente terapia per osteoporosi) sono

state trattate con teriparatidefino a 24 mesi. A 24 mesi, l’aumento medio rispetto al basale della

BMD nel tratto lombare della colonna vertebrale, del femore in toto e del collo femorale è stato,

rispettivamente, del 10,5%, 2,6% e 3,9%. Da 18 a 24 mesi l’aumento medio della BMD nel tratto

lombare della colonna vertebrale, del femore in toto e del collo femorale è stato, rispettivamente, di

1,4%, 1,2% e 1,6%.

Uno studio di Fase 4 randomizzato, in doppio cieco, controllato verso comparatore, della durata di

24 mesi ha incluso 1 360 donne in postmenopausa con una osteoporosi accertata. 680 soggetti sono

stati randomizzati a teriparatide e 680 soggetti sono stati randomizzati a risendronato orale 35

mg/settimana. Al basale, le donne avevano un’età media di 72,1 anni e una mediana di 2 fratture

vertebrali prevalenti; il 57,9% delle pazienti aveva ricevuto una precedente terapia con bifosfonati e

il 18,8% assumeva glucocorticoidi in concomitanza durante lo studio. Milletredici pazienti (74,5%)

hanno completato il follow-up a 24 mesi. La dose cumulativa media (mediana) di glucocorticoidi è

stata di 474,3 (66,2) mg nel braccio teriparatide e 898,0 (100,0) mg nel braccio risendronato.

L’assunzione media (mediana) di vitamina D nel braccio teriparatide è stata di 1 433 UI/die (1 400

UI/die) e per il braccio risedronato è stata di 1 191 UI/die (900 UI/die). Per quei soggetti che

avevano radiografie della colonna vertebrale al basale e al follow-up, l’incidenza di nuove fratture

vertebrali è stata di 28/516 (5,4%) nelle pazienti in trattamento con teriparatide e 64/533 (12,0%) in

quelle in trattamento con risendronato, rischio relativo (95% CI) = 0,44 (0,29-0,68), p<0,0001.

L’incidenza cumulativa dell’insieme delle fratture cliniche (fratture vertebrali cliniche e non

vertebrali) è stata del 4,8% nelle pazienti in trattamento con teriparatide e del 9,8% nelle pazienti in

trattamento con risendronato, rischio relativo (95% CI) = 0,48 (0,32-0,74), p=0,0009.

Quattrocentotrentasette pazienti maschi (età media di 58,7 anni) con osteoporosi ipogonadica

(definita in base a bassi livelli mattutini di testosterone libero o a un elevato valore di FSH o di LH)

o idiopatica sono stati arruolati in uno studio clinico. I valori basali medi del T-score relativo alla

BMD della colonna vertebrale e del collo femorale erano di -2,2 e -2,1, rispettivamente. Al basale, il

35% dei pazienti aveva avuto una frattura vertebrale ed il 59% aveva avuto una frattura non

Tutti i pazienti ricevevano ogni giorno 1 000 mg di calcio ed almeno 400 UI di vitamina D. La BMD

nel tratto lombare della colonna vertebrale aumentava in maniera significativa entro 3 mesi. Dopo 12

mesi, la BMD era aumentata a livello del tratto lombare della colonna vertebrale e del femore in toto,

rispettivamente, del 5% e dell’1%, rispetto al placebo. Comunque, non è stato dimostrato alcun

effetto significativo sulle frequenze della frattura.

Osteoporosi indotta da glucocorticoidi

L’efficacia di teriparatide in uomini e donne (N = 428) che ricevevano una prolungata terapia con

glucocorticoidi per via sistemica (equivalente a 5 o più mg di prednisone per almeno 3 mesi) è stata

dimostrata nei 18 mesi iniziali di uno studio della durata totale di 36 mesi, in doppio cieco,

randomizzato e controllato verso un comparatore attivo (alendronato 10 mg/die). Al basale, il 28%

dei pazienti aveva una o più fratture vertebrali confermate radiograficamente. Tutti i pazienti

ricevevano ogni giorno 1 000 mg di calcio e 800 UI di vitamina D.

Questo studio includeva donne in postmenopausa (N = 277), donne in premenopausa (N = 67) ed

uomini (N = 83). Al basale, le donne in postmenopausa avevano un’età media di 61 anni, una BMD

a livello del tratto lombare della colonna vertebrale con un T-score medio di -2,7, mediamente una

dose equivalente di prednisone di 7,5 mg/die, e il 34% aveva una o più fratture vertebrali confermate

radiograficamente; le donne in premenopausa avevano un’età media di 37 anni, una BMD a livello

del tratto lombare della colonna vertebrale con un T-score medio di -2,5, mediamente una dose

equivalente di prednisone di 10 mg/die, e il 9% aveva una o più fratture vertebrali confermate

radiograficamente; gli uomini avevano un’età media di 57 anni, una BMD a livello del tratto

lombare della colonna vertebrale con un T-score medio di -2,2, mediamente una dose equivalente di

prednisone di 10 mg/die, e il 24% aveva una o più fratture vertebrali confermate radiograficamente.

Il 69% dei pazienti ha completato i 18 mesi relativi alla fase iniziale. Al termine dei 18 mesi,

teriparatide aveva aumentato significativamente la BMD a livello del tratto lombare della colonna

vertebrale (7,2%) rispetto all’alendronato (3,4%) (p < 0,001). Teriparatide aveva aumentato la

BMD a livello del femore in toto (3,6%) rispetto all’alendronato (2,2%) (p < 0,01), così come a

livello del collo femorale (3,7%) rispetto all’alendronato (2,1%) (p < 0,05).

Tra i 18 e i 24 mesi nei pazienti trattati con teriparatide, a livello del tratto lombare della colonna

vertebrale, del femore in toto e del collo femorale la BMD è aumentata, rispettivamente, di un

ulteriore 1,7%, 0,9% e 0,4%.

A 36 mesi, l’analisi di radiografie alla colonna vertebrale di 169 pazienti trattati con alendronato e di

173 pazienti trattati con teriparatide mostrava che 13 pazienti nel gruppo trattato con alendronato

(7,7%) aveva presentato una nuova frattura vertebrale rispetto ai 3 pazienti nel gruppo trattato con

teriparatide (1,7%) (p = 0,01). Inoltre, 15 pazienti su 214 del gruppo trattato con alendronato (7,0%)

aveva presentato una frattura non vertebrale rispetto a 16 pazienti su 214 del gruppo trattato con

teriparatide (7,5%) (p = 0,84).

Nelle donne in premenopausa, l’aumento della BMD dal basale al finale durante i 18 mesi

dell’osservazione risultava significativamente maggiore nel gruppo trattato con teriparatide rispetto

al gruppo trattato con alendronato a livello del tratto lombare della colonna vertebrale (4,2%

rispetto a - 1,9 %; p < 0,001) ed a livello del femore in toto (3,8% rispetto a 0,9%; p = 0,005).

Comunque, non era dimostrato nessun effetto significativo sull’incidenza di nuove fratture.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il volume di distribuzione è circa 1,7 L/kg. L’emivita di teriparatide è approssimativamente di 1

ora quando viene somministrato per via sottocutanea, e questo rispecchia il tempo richiesto per

l’assorbimento dal sito di iniezione.

Con teriparatide non sono stati effettuati studi sul metabolismo e sull’eliminazione ma si ritiene che

il metabolismo periferico dell’ormone paratiroideo si svolga essenzialmente nel fegato e nei reni.

Teriparatide viene eliminato mediante clearance epatica ed extra-epatica (circa 62 L/ora nelle donne e

L/ora negli uomini).

Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica di teriparatide in relazione all’età

(intervallo da 31 a 85 anni). Non è richiesto un aggiustamento della dose in base all’età.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Teriparatide non è risultato genotossico in una serie standard di test, né ha prodotto effetti teratogeni

su ratti, topi o conigli. Non sono stati osservati effetti importanti nei ratti e nei topi in gravidanza cui

era stato somministrato teriparatide a dosi giornaliere da 30 a 1 000 mcg/kg. Comunque, nei conigli

in gravidanza cui erano state somministrate dosi giornaliere da 3 a 100 mcg/kg si aveva

riassorbimento fetale e riduzione della prole. L’embriotossicità che si osservava nei conigli può

essere correlata alla loro maggiore sensibilità agli effetti del PTH sul calcio ionizzato ematico in

confronto ai roditori.

Ratti trattati con iniezioni quotidiane per un periodo di tempo approssimativamente uguale alla

durata del loro ciclo vitale hanno avuto una ricostituzione eccessiva dell’osso dose-dipendente ed

un’aumentata incidenza di osteosarcoma molto probabilmente dovuta ad un meccanismo

epigenetico. Teriparatide non ha aumentato l’incidenza di un qualsiasi altro tipo di neoplasia nei

ratti. A causa delle differenze nella fisiologia dell’osso tra ratti ed essere umani, l’importanza clinica

di queste scoperte è probabilmente minore. Nessun tumore osseo è stato osservato nelle scimmie

ovariectomizzate trattate per 18 mesi o durante un periodo di follow-up di 3 anni dopo la sospensione

del trattamento. In aggiunta, nessun osteosarcoma è stato osservato negli studi clinici o durante lo

studio di follow-up post-trattamento.

Studi su animali hanno dimostrato che un flusso ematico notevolmente ridotto a livello epatico

diminuisce l’esposizione del PTH al principale sistema di clivaggio (cellule epatiche del Kupffer) e,

di conseguenza, la clearance del PTH (1-84).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido acetico glaciale

Sodio acetato (anidro)

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato con altri

6.3 Periodo di validità

La stabilità chimica, fisica e microbiologica del prodotto in uso è stata dimostrata per 28 giorni ad

una temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Dopo il primo utilizzo, il prodotto può essere conservato

per un massimo di 28 giorni a temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Altre modalità e tempi di

conservazione del prodotto in uso sono di responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare sempre in frigorifero (2°C-8°C). Subito dopo l’uso la penna deve essere riposta in

frigorifero. Non congelare. Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce.

Non conservare il dispositivo per l’iniezione con l’ago inserito.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

2,4 mL di soluzione in cartuccia (di vetro borosilicato di tipo I USP siliconizzato), con un pistone (in

gomma alobutilica), ch iusura a disco (laminato in go mma poliisoprene/bromobutile)/alluminio

assemblati in un dispositivo a penna.

Zandoriah è disponibile in confezioni da 1 penna. Ogni penna contiene 28 dosi da

20 microgrammi (per 80 microlitri).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Zandoriah viene fornito in una penna preriempita. Ogni penna deve essere usata da un solo paziente.

Per ciascuna iniezione deve essere usato un ago nuovo, sterile. Ogni confezione di Zandoriah è

fornita con un manuale per l’utilizzatore che descrive in maniera completa le modalità di uso della

penna. Gli aghi non sono inclusi nella confezione. La penna preriempita deve essere utilizzata con

aghi per insulina in acciaio inossidabile di calibro 30–32 e lunghezza compresa tra 5 e 8 mm. Si

raccomanda l’uso di aghi per penna con marcatura CE. Dopo ogni iniezione, la penna con Zandoriah

deve essere riposta in frigorifero.

Zandoriah non deve essere usato se la soluzione appare torbida, colorata o contiene

particelle. Fare riferimento anche al manuale per l’utilizzatore per le istruzioni su come

usare la penna.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in

conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

CINNAGEN CO, UNIPESSOAL LDA. Rua da Alfândega 78, 3° piano, 9000-059 Funchal, Madeira,

8. NUMERO(I) DELL’ AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia

europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu