ZELDOX

1. Denominazione del medicinale

Zeldox 20 mg capsule rigide Zeldox 40 mg capsule rigide Zeldox 60 mg capsule rigide Zeldox 80 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene ziprasidone cloridrato monoidrato equivalente a 20 mg, 40 mg, 60 mg o 80 mg di ziprasidone. Eccipienti con effetti noti: Ogni capsula da 20 mg contiene 66,1 mg di lattosio monoidrato. Ogni capsula da 40 mg contiene 87,83 mg di lattosio monoidrato. Ogni capsula da 60 mg contiene 131,74 mg di lattosio monoidrato. Ogni capsula da 80 mg contiene 175,65 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide. Le capsule da 20 mg sono blu e bianche e sono marcate “Pfizer” da un lato e “ZDX 20” dall’altro. Le capsule da 40 mg sono blu e sono marcate “Pfizer” da un lato e “ZDX 40” dall’altro. Le capsule da 60 mg sono bianche e sono marcate “Pfizer” da un lato e “ZDX 60” dall’altro. Le capsule da 80 mg sono blu e bianche e sono marcate “Pfizer” da un lato e “ZDX 80” dall’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ziprasidone è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adulti. Ziprasidone è indicato per il trattamento di episodi maniacali o misti di gravità moderata associati al disturbo bipolare negli adulti e nei bambini ed adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni (l’efficacia nella prevenzione di episodi di disturbo bipolare non è stata stabilita – vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

Adulti La dose raccomandata nel trattamento acuto della schizofrenia e della mania bipolare è di 40 mg due volte al giorno da assumere con il cibo. La dose giornaliera potrà essere successivamente modificata in base alle condizioni cliniche del paziente, fino ad un massimo di 80 mg due volte al giorno. Se indicato, la dose massima raccomandata potrà essere raggiunta già al 3° giorno di trattamento. E’ particolarmente importante non superare la dose massima in quanto il profilo di sicurezza con dosi superiori a 160 mg/die non è stato confermato e ziprasidone è associato ad un prolungamento dell’intervallo QT correlato alla dose (vedere paragrafi 4.3 e 4.4.). Nella terapia di mantenimento della schizofrenia, i pazienti devono essere trattati con la dose minima efficace di ziprasidone; in molti casi, può essere sufficiente una dose da 20 mg due volte al giorno. Anziani Una dose iniziale più bassa non è di solito indicata, ma deve essere considerata per quei pazienti di età  65 anni quando necessario in base ai dati clinici. Pazienti con compromissione renale Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione epatica Nei pazienti con insufficienza epatica devono essere presi in considerazione dosi più basse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica Mania Bipolare La dose raccomandata nel trattamento degli episodi acuti della mania bipolare in pazienti pediatrici (età 10-17 anni) è una singola dose da 20 mg il 1° giorno di trattamento, da assumere ai pasti. Ziprasidone deve essere successivamente somministrato ai pasti in due dosi giornaliere separate e la dose deve essere titolata nell’arco di 1-2 settimane ad un regime posologico target di 120-160 mg/die nei pazienti con peso corporeo 45 kg oppure ad un regime posologico target di 60-80 mg/die per i pazienti con peso corporeo <45 kg. Le dosi successive devono essere aggiustate in base alle condizioni cliniche del singolo paziente nell’ambito di un regime posologico di 80-160 mg/die per i pazienti con peso corporeo 45 kg, o di un regime posologico di 40-80 mg/die per i pazienti di peso <45 kg. Nell’ambito degli studi clinici è stato consentito l’impiego di dosi asimmetriche, con dosi al mattino inferiori di 20 mg o 40 mg rispetto alle dosi serali (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). E’ di estrema importanza non superare la massima dose calcolata sulla base del peso corporeo perché il profilo di sicurezza con dosi superiori alla massima dose raccomandata (160 mg/die per i bambini con peso corporeo ≥45 kg and 80 mg/die per i bambini di peso <45 kg) non è stato confermato e ziprasidone è associato ad un prolugamento dell’intervallo QT correlato alla dose (vedere paragrafi 4.3 e 4.4.).

Schizofrenia La sicurezza e l’efficacia di ziprasidone in pazienti pediatrici affetti da schizofrenia non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4 e 5.1). Modo di somministrazione Per uso orale Le capsule devono essere assunte con il cibo e ingerite intere senza masticarle, schiacciarle o aprirle in anticipo perché ciò potrebbe influenzare l'assorbimento del farmaco.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Prolungamento accertato dell’intervallo QT. Sindrome congenita del QT lungo. Recente infarto acuto del miocardio. Scompenso cardiaco. Aritmie trattate con medicinali antiaritmici di classe IA e III. Trattamento concomitante con farmaci che prolungano l’intervallo QT, come antiaritmici di Classe IA e III, arsenico triossido, alofantrina, levometadil acetato, mesoridazina, tioridazina, pimozide, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, dolasetron mesilato, meflochina, sertindolo o cisapride. (vedere paragrafi 4.4. e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Si deve effettuare l’anamnesi, inclusa la valutazione della storia familiare, ed un esame obiettivo al fine di identificare i pazienti per i quali il trattamento con ziprasidone non è raccomandato (vedere paragrafo 4.3). Intervallo QT Ziprasidone causa un prolungamento lieve-moderato dell’intervallo QT correlato alla dose (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Ziprasidone non deve essere somministrato insieme ai medicinali che notoriamente causano un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Si consiglia cautela in pazienti con bradicardia significativa. Gli squilibri elettrolitici, come ipopotassiemia e ipomagnesiemia, aumentano il rischio di aritmie maligne e devono quindi essere corretti prima di avviare il trattamento con ziprasidone. Prima di iniziare il trattamento in pazienti con malattie cardiache stabili si raccomanda di effettuare un controllo ECG. Se si verificano sintomi cardiaci come palpitazioni, vertigini, sincope o convulsioni, si deve prendere in considerazione la possibilità di un’aritmia cardiaca maligna e deve essere effettuata una valutazione cardiaca, incluso un ECG. Se l’intervallo QTc è > 500 msec, allora si raccomanda di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati rari episodi di torsione di punta in pazienti con molteplici fattori di rischio confondenti che assumevano ziprasidone. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ziprasidone nel trattamento della schizofrenia nei pazienti pediatrici e negli adolescenti non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1). Sindrome Maligna da Neurolettici (SMN) La Sindrome Maligna da Neurolettici è una sindrome rara ma potenzialmente fatale che è stata segnalata in associazione ai medicinali antipsicotici, incluso ziprasidone. Il trattamento della Sindrome Maligna da Neurolettici deve includere la sospensione immediata di tutti i medicinali antipsicotici. Reazioni avverse cutanee gravi Sono state segnalate reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS Drug Reaction with Eosynophilia and Systemic Symptoms) associate all’esposizione a ziprasidone. La sindrome DRESS consiste nella combinazione di tre o più dei seguenti sintomi: reazione cutanea (ad esempio, rash cutaneo o dermatite esfoliativa), eosinofilia, febbre, linfoadenopatia e una o più complicazioni sistemiche, come epatite, nefrite, polmonite, miocardite e pericardite. Sono state segnalate altre reazioni avverse cutanee gravi associate all’esposizione a ziprasidone, come la sindrome Stevens-Johnson. Le reazioni avverse cutanee gravi sono talvolta fatali. Interrompere l’uso di ziprasidone se si verificano reazioni avverse cutanee gravi. Discinesia Tardiva Esiste la possibilità che dopo un trattamento a lungo termine con ziprasidone si possano manifestare discinesia tardiva ed altre sindromi extrapiramidali ad insorgenza tardiva. E’ noto che i pazienti con disturbo bipolare sono particolarmente vulnerabili a questa categoria di sintomi. Ciò si verifica più frequentemente quando la durata del trattamento e l’età aumentano. Se compaiono segni e sintomi di discinesia tardiva, si dovrà prendere in considerazione una riduzione della dose o la sospensione del trattamento con ziprasidone. Cadute Ziprasidone può causare sonnolenza, capogiro, ipotensione posturale, alterazione dell’andatura, che possono comportare cadute. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti che presentano un rischio più elevato e deve essere considerata la possibilità di ridurre la dose iniziale (p.es. pazienti anziani o debilitati) (vedere paragrafo 4.2). Convulsioni Si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti con anamnesi di convulsioni.

Compromissione epatica L’esperienza sui pazienti con grave insufficienza epatica è limitata e pertanto ziprasidone deve essere impiegato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Medicinali contenenti lattosio Poiché le capsule contengono lattosio (vedere paragrafo 6.1), i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosiogalattosio, non devono assumere questo medicinale. Zeldox contiene sodio Zeldox contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula. I pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio possono essere informati che questo medicinale è essenzialmente “senza sodio”. Aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari in pazienti affetti da demenza Negli studi clinici randomizzati controllati verso placebo in pazienti affetti da demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di eventi avversi cerebrovascolari. Il meccanismo di questo aumento di rischio non è noto. Un aumento di rischio non può essere escluso per altri farmaci antipsicotici o per altre popolazioni di pazienti. Zeldox deve essere usato con cautela in pazienti che presentano fattori di rischio per l’ictus. Aumento della mortalità in pazienti anziani affetti da demenza I dati ottenuti da due grandi studi osservazionali hanno evidenziato un piccolo aumento del rischio di decesso e/o potenzialmente, di eventi avversi cerebrovascolari negli anziani affetti da demenza in trattamento con antipsicotici rispetto a pazienti non trattati. Non vi sono dati sufficienti per dare una stima esatta della grandezza precisa di tale rischio e la causa dell’aumento del rischio non è nota. Zeldox non è autorizzato per il trattamento dei pazienti anziani con disturbi del comportamento correlati a demenza. Tromboembolismo venoso Con l’uso di farmaci antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolismo venoso (TEV). Prima e durante il trattamento con ziprasidone devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio di TEV e devono essere adottate misure di prevenzione poichè i pazienti trattati con antipsicotici spesso sviluppano fattori di rischio di tromboembolismo venoso. Priapismo Casi di priapismo sono stati segnalati con l’uso di antipsicotici, incluso ziprasidone. Così come con altri medicinali psicotropi, questa reazione avversa non sembra essere dose-dipendente e non è correlata alla durata del trattamento. Iperprolattinemia Come con altri medicinali antagonisti del recettore D2 della dopamina, ziprasidone può aumentare i livelli di prolattina. Sono stati segnalati disturbi come galattorrea, amenorrea, ginecomastia e impotenza, in seguito all’uso di sostanze che aumentano la prolattina. L’iperprolattinemia prolungata se associata a ipogonadismo può portare alla riduzione della densità ossea.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica tra ziprasidone ed altri medicinali che prolungano l’intervallo QT. Non può essere escluso un effetto additivo di ziprasidone e questi medicinali; pertanto, ziprasidone non deve essere somministrato in associazione ai medicinali che prolungano l’intervallo QT, quali antiaritmici di Classe IA e III, arsenico triossido, alofantrina, levometadil acetato, mesoridazina, tioridazina, pimozide, sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, dolasetron mesilato, meflochina, sertindolo o cisapride (vedere paragrafo 4.3). Non sono stati condotti studi di interazione nei pazienti pediatrici trattati con ziprasidone ed altri medicinali. Medicinali che agiscono sul SNC/Alcol A causa degli effetti primari di ziprasidone, si deve fare attenzione quando il farmaco viene assunto insieme ad altri medicinali ad azione centrale ed agli alcolici. Effetti di ziprasidone su altri medicinali Uno studio in vivo con destrometorfano non ha evidenziato una marcata inibizione del CYP2D6 in corrispondenza di concentrazioni plasmatiche inferiori del 50% a quelle ottenute con la somministrazione di ziprasidone 40 mg due volte al giorno. I dati in vitro indicano che ziprasidone può essere un moderato inibitore del CYP2D6 e del CYP3A4. Tuttavia è improbabile che ziprasidone possa modificare in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica dei medicinali metabolizzati da queste isoforme del citocromo P450. Contraccettivi orali - La somministrazione di ziprasidone non ha comportato alterazioni significative della farmacocinetica dei componenti degli estrogeni (etinilestradiolo, un substrato del CYP3A4) o del progesterone. Litio - La somministrazione concomitante di ziprasidone e litio non ha causato alterazioni della farmacocinetica del litio. Poiché lo ziprasidone ed il litio sono associati ad alterazioni della conduzione cardiaca, la combinazione dei due medicinali può costituire un rischio di interazioni farmacodinamiche, incluse le aritmie, tuttavia, studi clinici controllati non hanno dimostrato un aumento del rischio clinico in seguito alla combinazione di ziprasidone e litio, rispetto all’uso del litio da solo. I dati sulla somministrazione concomitante di ziprasidone e lo stabilizzatore dell’umore carbamazepina sono limitati. L’interazione farmacocinetica tra ziprasidone e valproato è improbabile, a causa della mancanza di vie metaboliche comuni tra i due medicinali. In uno studio, la somministrazione concomitante nei pazienti di ziprasidone e valproato, ha mostrato che la concentrazione media di valproato era compresa nell’intervallo terapeutico, rispetto al valproato somministrato con placebo. Effetti di altri medicinali su ziprasidone Il ketoconazolo (400 mg/die), inibitore del CYP3A4, che inibisce anche la p-gp, ha aumentato le concentrazioni sieriche di ziprasidone in misura < 40%. Le concentrazioni sieriche di S-metildiidroziprasidone e ziprasidone sulfossido, in corrispondenza del Tmax previsto di ziprasidone, sono aumentate rispettivamente del 55% e dell’8%. Non è stato osservato un ulteriore prolungament

7 dell’intervallo QTc. E’ improbabile che le alterazioni farmacocinetiche dovute alla somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 possano avere un’importanza clinica e pertanto non è necessario un aggiustamento della dose. I dati in vitro e su animali suggeriscono che ziprasidone potrebbe essere un substrato della glicoproteina-P (P-gp). La rilevanza in vivo per gli esseri umani rimane non nota. Poiché ziprasidone è un substrato del CYP3A4 e l’induzione del CYP3A4 e P-gp è correlata, la somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4 e P-gp come carbamazepina, rifampicina e l’Erba di San Giovanni (iperico), può causare la diminuzione delle concentrazioni di ziprasidone. La terapia con carbamazepina (200 mg b.i.d. per 21 giorni) ha causato una riduzione di circa il 35% nell’esposizione a ziprasidone. Antiacidi - La somministrazione di dosi multiple di antiacidi contenenti alluminio e magnesio o di cimetidina non ha alterato in maniera clinicamente significativa la farmacocinetica di ziprasidone a stomaco pieno. Medicinali Serotoninergici In casi isolati sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica associati dal punto di vista temporale all’uso terapeutico di ziprasidone in combinazione con medicinali serotoninergici come gli SSRI (vedere paragrafo 4.8). La sindrome serotoninergica può essere caratterizzata da insieme di segni e sintomi quali: confusione, agitazione, febbre, sudorazione, atassia, iperreflessia, mioclono e diarrea. Legame proteico Ziprasidone si lega ampiamente alle proteine plasmatiche. Il legame di ziprasidone alle proteine plasmatiche in vitro non è risultato alterato da warfarin o propranololo, due farmaci altamente legati alle proteine, né ziprasidone ha alterato il legame di questi farmaci nel plasma umano. Pertanto, la potenziale interazione di spiazzamento tra farmaci con ziprasidone è improbabile.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gli studi sulla tossicità riproduttiva hanno evidenziato effetti avversi a carico del processo riproduttivo ai dosaggi associati a tossicità materna e/o sedazione. Non sono stati riscontrati segni di teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Non sono stati effettuati studi sulle donne in gravidanza. Poiché l’esperienza clinica è limitata, si raccomanda di non somministrare ziprasidone durante la gravidanza a meno che i benefici previsti per la madre giustifichino i potenziali rischi per il feto. Effetti di classe degli antipsicotici I neonati esposti agli antipsicotici (incluso ziprasidone) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, stress respiratorio o disturbi dell’assunzione di cibo. Pertanto i neonati dovrebbero essere attentamente monitorati. Zeldox non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. In caso di interruzione del trattamento durante la gravidanza, la sospensione del medicinale non deve essere improvvisa.

Allattamento Non esistono studi adeguati e sufficientemente controllati sulle donne che allattano. In un singolo caso clinico è stato riscontrato che ziprasidone era rilevabile nel latte materno. Pertanto, si deve consigliare alle pazienti in trattamento con ziprasidone di non allattare al seno.Se il trattamento è necessario, l’allattamento deve essere sospeso. Fertilità Non esistono studi adeguati e sufficientemente controllati su donne e uomini esposti a ziprasidone. Contraccezione: si deve consigliare alle donne in età fertile in trattamento con ziprasidone di fare uso di un adeguato metodo di contraccezione.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La somministrazione di ziprasidone può causare sonnolenza e può influenzare la capacità di guidare e di usare macchinari. I pazienti che abitualmente guidano veicoli o utilizzano macchinari devono essere adeguatamente informati.

4.8 Effetti indesiderati

Lo ziprasidone orale è stato somministrato negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1) a circa 6500 soggetti adulti. Le reazioni avverse al farmaco più comuni negli studi clinici sulla schizofrenia sono state insonnia, sonnolenza, cefalea e agitazione. Negli studi clinici sulla mania bipolare le reazioni avverse al farmaco più comuni sono state sedazione, cefalea e sonnolenza. Nella tabella sottostante sono riportate le reazioni avverse da farmaco in base a studi clinici controllati sulla schizofrenia e sulla mania bipolare. Tutte le reazioni avverse al farmaco sono elencate per classe e frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (frequenza non valutabile dai dati disponibili). Le reazioni avverse elencate di seguito possono anche essere associate alla malattia di base e/o all’impiego di farmaci concomitanti.

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100, < Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Reazione anafilattica Infezioni e infestazioni Rinite Patologie del sistema emolinfopoi etico Linfopenia, aumento del numero degli eosinofili Patologie endocrine Iperprolattinem ia Disturbi del metabolism o e della nutrizione Aumento dell’appetito Ipocalcemia Disturbi psichiatrici Insonnia Mania, agitazione, ansia, irrequietezz a Attacchi di panico, incubi, nervosismo, sintomi depressivi, diminuzione della libido Ipomania, bradifrenia, anorgasmia, appiattiment o dell’affettivit à Patologie del sistema nervoso Sonnolenz a, cefalea Distonia, disturbi extrapirami dali, parkinsonis mo, discinesia tardiva, discinesia, ipertonia, acatisia, tremori, capogiri, sedazione Sincope, convulsioni da grande male, atassia, acinesia, sindrome delle gambe senza riposo, alterazione dell’andatura, scialorrea, parestesia, ipoestesia, disartria, alterazione Sindrome maligna da neurolettici, sindrome serotoninerg ica, flaccidità del volto, pares

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100, < Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) dell’attenzione, ipersonnia, letargia Patologie dell’occhio Visione offuscata, compromiss ione visiva Crisi oculogira, fotofobia, occhio secco Ambliopia, prurito oculare Patologie dell’orecchi o e del labirinto Vertigini, tinnitus, otalgia Patologie cardiache Tachicardia Palpitazioni Torsione di punta Patologie vascolari Ipertension e Crisi ipertensive, ipotensione ortostatica, ipotensione Ipertensione sistolica, ipertensione diastolica, pressione arteriosa instabile Embolia venosa Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich e costrizione della gola, dispnea, dolore orofaringeo Laringospas mo, singhiozzo Patologie gastrointesti nali Vomito, diarrea, nausea, costipazion e, ipersecrezio ne salivare, bocca secca, dispepsia Disfagia, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, fastidio addominale, disturbi alla lingua, flatulenza Feci moll

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100, < Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Patologie della cute e del tessuto sottocutane o Eruzione cutanea Orticaria, eruzione maculopapulosa, acne, alopecia Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), psoriasi, angioedema, dermatite allergica, tumefazione del viso, eritema, eruzione papulare, irritazione della cute Patologie del sistema muscolosch eletrico e del tessuto connettivo Rigidità muscolare Torcicollo, spasmi muscolari, dolore agli arti, fastidio muscoloschelet rico, rigidità articolare Trisma Patologie renali e urinarie Incontinenza urinaria, disuria Ritenzione urinaria enuresi Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Sindrome da astinenza da farmaco neonatale Patologie dell’apparat o riproduttivo e della Disfunzione sessuale maschile Galattorrea, ginecomastia, amenorrea Priapismo, aumento dell’erezione disfunzione erettil

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100, < Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100 Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000 Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) mammella Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione Piressia, dolore, astenia, affaticamen to Fastidio al torace, sete Sensazione di caldo Esami diagnostici Diminuzion e del peso, aumento del peso Prolungamento dell’intervallo QT rilevato dell’elettrocardi ogramma, test di funzionalità epatica anormali Latticodeidr ogenasi ematica aumentata Negli studi clinici a breve termine e a lungo termine con ziprasidone sulla schizofrenia e la mania bipolare, l’incidenza dei casi di convulsioni tonico-cloniche e di ipotensione è stata non comune e questi eventi si sono verificati in meno dell’1% dei pazienti trattati con ziprasidone. Ziprasidone causa un prolungamento lieve-moderato e dose-correlato dell’intervallo QT (vedere paragrafo 5.1). Negli studi clinici sulla schizofrenia è stato osservato un incremento di 30-60 msec nel 12,3% (976/7941) dei tracciati ECG dei pazienti trattati con ziprasidone e nel 7,5% (73/975) dei tracciati ECG dei pazienti in trattamento con placebo. Un prolungamento >60 msec è stato osservato nell’1,6% (128/7941) e nell’1,2% (12/975) dei tracciati dei pazienti trattati rispettivamente con ziprasidone e placebo. L’incidenza del prolungamento dell’intervallo QTc al di sopra di 500 msec è stato rilevato in 3 pazienti su un totale di 3266 pazienti (0,1%) trattati con ziprasidone ed in 1 paziente su un totale di 538 pazienti (0,2%) in trattamento con placebo. Dati sovrapponibili sono stati osservati negli studi clinici sulla mania bipolare. Nel corso degli studi clinici sulla schizofrenia sulla terapia di mantenimento a lungo termine, i livelli di prolattina nei pazienti in trattamento con ziprasidone sono talvolta aumentati, ma nella maggior parte dei casi si sono normalizzati senza interrompere il trattamento. Inoltre, le possibili manifestazioni cliniche (p.es. ginecomastia e ingrossamento del seno) si sono verificate raramente.

Popolazione pediatrica In studi controllati verso placebo sul disturbo bipolare (età 10 -17 anni), le reazioni avverse più frequenti (segnalate con una frequenza >10%) sono state sedazione, sonnolenza, cefalea, affaticamento, nausea, capogiri, vomito, appetito ridotto e disturbo extrapiramidale. In uno studio controllato verso placebo sulla schizofrenia (età 13-17 anni), le reazioni avverse più frequenti (segnalate con una frequenza >10%) sono state sonnolenza e disturbi extrapiramidali. Il profilo di sicurezza pediatrico di ziprasidone è risultato generalmente simile al profilo degli adulti. Tuttavia, negli studi pediatrici è stata osservata un’elevata incidenza di sedazione e sonnolenza. Negli studi clinici condotti in pazienti pediatrici, ziprasidone è stato associato ad un prolungamento dell’intervallo QT lieve-moderato, correlato alla dose, simile a quello osservato nella popolazione adulta. Convulsioni tonico-cloniche e ipotensione non sono state riportate negli studi clinici sui pazienti pediatrici con disturbo bipolare trattati con placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

L’esperienza con casi di sovradosaggio di ziprasidone è limitata. L’assunzione della massima dose singola accertata di ziprasidone orale è pari a 12.800 mg. In questo caso, sono stati segnalati sintomi extrapiramidali ed un intervallo QTc di 446 msec (senza conseguenze a livello cardiaco). In generale, i sintomi segnalati con maggiore frequenza a seguito di sovradosaggio sono sintomi extrapiramidali, sonnolenza, tremore ed ansia. La possibilità di ottundimento, convulsioni o reazione distonica del capo e del collo in seguito a sovradosaggio può comportare un rischio di aspirazione con l’emesi indotta. Il monitoraggio cardiovascolare deve iniziare immediatamente ed includere il monitoraggio elettrocardiografico continuo per poter rilevare le eventuali aritmie. Non è disponibile un antidoto specifico per ziprasidone.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antipsicotici, derivati indolici, Codice ATC N05AE04. Ziprasidone possiede un’elevata affinità per i recettori dopaminergici di tipo 2 (D2) ed un’affinità notevolmente maggiore per i recettori serotoninergici di tipo 2A (5HT2A). Con la tomografia ad emissione di positroni (PET), 12 ore dopo la somministrazione di una singola dose da 40 mg,

14 stato rilevato un blocco dei recettori maggiore dell’80 % per i recettori serotoninergici di tipo 2A e superiore al 50% per i recettori dopaminergici di tipo D2. Ziprasidone interagisce anche con i recettori serotoninergici 5HT2C, 5HT1D e 5HT1A e la sua affinità per questi siti è uguale o maggiore a quella per i recettori D2. Ziprasidone possiede un’affinità moderata per i trasportatori neuronali di serotonina e noradrenalina e per i recettori istaminici H1 ed adrenergici 1. Ziprasidone presenta un’affinità trascurabile per i recettori muscarinici M1. È stato dimostrato che ziprasidone è un antagonista dei recettori serotoninergici di tipo 2A (5HT2A) e di quelli dopaminergici di tipo 2 (D2). Si pensa che l’attività terapeutica sia in parte mediata da questa combinazione di attività antagoniste. Ziprasidone possiede anche una forte attività antagonista nei confronti dei recettori 5HT2C e 5HT1D, una forte attività agonista per il recettore 5HT1A ed inibisce il reuptake neuronale di noradrenalina e serotonina. Ulteriori informazioni sugli studi clinici Schizofrenia In uno studio della durata di 52 settimane, ziprasidone si è dimostrato efficace nel mantenimento del miglioramento clinico nel corso del proseguimento della terapia in pazienti che hanno evidenziato una risposta iniziale al trattamento: non è stata rilevata una chiara evidenza di una correlazione dose-risposta tra i gruppi in trattamento con ziprasidone. In questo studio, che ha incluso pazienti con sintomi positivi e negativi l’efficacia di ziprasidone è stata dimostrata sia sui sintomi positivi sia su quelli negativi. L’incidenza dell’aumento di peso corporeo, riportato come effetto avverso negli studi a breve termine (4-6 settimane) sulla schizofrenia, è stata bassa ed è stata identica nei pazienti trattati con ziprasidone ed in quelli trattati con placebo (in entrambi i casi 0,4%). Nel corso di uno studio controllato verso placebo della durata di 1 anno è stata osservata una perdita di peso media pari a 1-3 kg nei pazienti trattati con ziprasidone rispetto ad una perdita di peso media di 3 kg nei pazienti in trattamento con placebo. In uno studio di confronto in doppio cieco sulla schizofrenia, sono stati valutati i parametri metabolici, tra cui il peso ed i livelli di insulina a digiuno, il colesterolo totale ed i trigliceridi e l’indice di resistenza all’insulina (IR). Nei pazienti in trattamento con ziprasidone non sono state osservate variazioni significative rispetto al basale per nessuno di questi parametri metabolici. Risultati di uno studio di sicurezza post-marketing Per determinare se l’effetto di ziprasidone sull’intervallo QTc sia associato ad un aumento del rischio di mortalità non correlata al suicidio è stato condotto uno studio randomizzato postregistrativo su 18.239 pazienti affetti da schizofrenia con un follow-up osservazionale di 1 anno. In questo studio, condotto in condizioni di normale pratica clinica, non sono state rilevate differenze nel tasso di mortalità complessiva non correlata al suicidio tra i pazienti in trattamento con ziprasidone e quelli trattati con olanzapina (end-point primario). Inoltre, lo studio non ha evidenziato differenze negli end-point secondari rappresentati dalla mortalità per tutte le cause, mortalità correlata al suicidio e mortalità dovuta a morte improvvisa; tuttavia nel gruppo in trattamento con ziprasidone è stata riscontrata un’incidenza di mortalità cardiovascolare non statisticamente superiore. Nel gruppo in trattamento con ziprasidone è stata osservata anche un’incidenza superiore statisticamente significativa delle ospedalizzazioni per tutte le cause, principalmente correlata alla differenza nel numero di ricoveri psichiatrici.

Mania bipolare L’efficacia dello ziprasidone nel trattamento della mania negli adulti è stata stabilita in due studi in doppio cieco controllati verso placebo della durata di 3 settimane che hanno confrontato ziprasidone con placebo ed in uno studio in doppio cieco della durata di 12 settimane che ha confrontato ziprasidone con aloperidolo e placebo. Questi studi hanno incluso circa 850 pazienti che hanno risposto ai criteri del DSM-IV per il disturbo bipolare di tipo I con un episodio acuto maniacale o misto, in presenza e in assenza di manifestazioni psicotiche. La presenza al basale di tratti psicotici nell’ambito degli studi era di 49,7%, 34,7% o 34,9%. L’efficacia è stata valutata utilizzando la Mania Rating Scale (MRS). La scala per la Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) è stata in questi studi una variabile di efficacia co-primaria oppure una variabile di efficacia chiave secondaria. Il trattamento con ziprasidone (40-80 mg BID, dose media giornaliera 120 mg) ha causato un miglioramento statisticamente significativo di entrambe le scale MRS e CGI-S all’ultima visita (3 settimane) rispetto al placebo. Nello studio a 12 settimane, il trattamento con aloperidolo (dose media giornaliera 16 mg) ha determinato riduzioni significativamente superiori dei punteggi alla scala MRS rispetto a ziprasidone (dose media giornaliera 121 mg). Ziprasidone ha dimostrato un’efficacia paragonabile a quella di aloperidolo in termini di proporzione di pazienti che hanno mantenuto una risposta al trattamento dalla 3a alla 12a settimana. L’efficacia di ziprasidone nel trattamento del Disturbo Bipolare di tipo I in pazienti pediatrici (età 10-17 anni) è stata valutata in uno studio controllato verso placebo della durata di 4 settimane (n=237) condotto su pazienti ospedalizzati o ambulatoriali che rientravano nei criteri del DSM IV per episodi del disturbo bipolare di tipo I maniacale o misto, con o senza componenti psicotiche, e con un punteggio alla scala Y-MRS ≥17 al basale. Questo studio in doppio cieco, controllato verso placebo ha messo a confronto lo ziprasidone orale somministrato a dosi flessibili (80-160 mg/die (40-80 mg BID) in due dosi separate nei pazienti con peso corporeo 45 kg; 40-80 mg/die (20-40 mg BID) nei pazienti di peso corporeo < 45 Kg) con il placebo. Lo ziprasidone è stato somministrato in singola dose da 20 mg il primo giorno, seguito da una titolazione nell’arco di 1-2 settimane, con la somministrazione di due dosi giornaliere, ad un target posologico di 120-160 mg/die per i pazienti di peso corporeo 45 kg, oppure 60-80 mg/die per i pazienti con peso corporeo <45 kg. E’ stato consentito l’impiego di una posologia asimmetrica, con dosi al mattino inferiori di 20 mg o 40 mg rispetto alle dosi serali. Ziprasidone si è dimostrato superiore al placebo nella variazione del punteggio totale alla scala Y-MRS dal basale alla 4a settimana di trattamento. In questo studio clinico, le dosi medie giornaliere sono state di 119 mg e 69 mg nei pazienti rispettivamente di peso corporeo 45 kg e <45 kg. Non sono disponibili studi clinici a lungo termine in pazienti adulti per valutare l’efficacia di ziprasidone nella prevenzione della ricorrenza di sintomi maniacali/depressivi. Studi pediatrici Mania bipolare La sicurezza di ziprasidone è stata valutata in 237 pazienti pediatrici (età 10-17 anni) arruolati in studi clinici con dosi multiple sulla mania bipolare; un totale di 31 pazienti pediatrici con Disturbo Bipolare di tipo I sono stati trattati con ziprasidone orale per almeno 180 giorni.

Nell’ambito di uno studio di 4 settimane su pazienti pediatrici (10-17 anni) affetti da mania bipolare, non sono state osservate differenze tra i pazienti trattati con ziprasidone e quelli del gruppo placebo, nella variazione media rispetto al basale dei seguenti parametri: peso corporeo, livelli di glucosio a digiuno, colesterolo totale, colesterolo LDL o trigliceridi. L’efficacia di ziprasidone nel trattamento del disturbo bipolare di tipo I è stata valutata in uno studio post-marketing in pazienti pediatrici (n=171 [popolazione preposta all’analisi della sicurezza]; n=168 [popolazione ITT]) che rientravano nei criteri del DSM-5 per il disturbo bipolare di tipo I (maniacale o misto) al basale. Lo studio ha confrontato per un periodo di 4 settimane ziprasidone orale somministrato a dosi flessibili (80-160 mg/die [40-80 mg BID] per pazienti di peso ≥45 kg; 40-80 mg/die [20-40 mg BID] per pazienti di peso <45 kg) con il placebo. Lo studio ha dimostrato che ziprasidone era superiore al placebo nella variazione del punteggio totale alla scala Y-MRS dal basale alla 4a settimana di trattamento. Lo studio non ha osservato differenze rilevanti tra i pazienti trattati con ziprasidone e quelli del gruppo placebo nella variazione media rispetto al basale di peso corporeo, livelli di glucosio a digiuno, colesterolo totale, colesterolo LDL o trigliceridi. Non sono stati condotti studi clinici a lungo termine in doppio cieco per valutare l’efficacia e la tollerabilità di ziprasidone nei bambini e negli adolescenti. Non sono stati condotti studi clinici a lungo termine in pazienti pediatrici per valutare l’efficacia di ziprasidone nella prevenzione delle ricadute di sintomi maniaco-depressivi. Schizofrenia Il programma di schizofrenia pediatrica è stato uno studio a breve termine, della durata di 6 settimane, controllato con placebo (A1281134), seguito da uno studio di estensione in aperto di 26 settimane (A1281135) progettato per fornire informazioni sull’efficacia, sulla sicurezza e sulla tollerabilità di ziprasidone orale (40-80 mg BID ai pasti) durante la somministrazione a lungo termine in soggetti adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni (inclusi) affetti da schizofrenia. Lo studio pediatrico Zeldox sulla schizofrenia è stato interrotto da Pfizer a causa della mancanza di efficacia (vedere paragrafo 4.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale di dosi multiple di ziprasidone assunto con il cibo, le concentrazioni di picco sieriche si raggiungono generalmente entro 6-8 ore dalla somministrazione. La biodisponibilità assoluta di una dose da 20 mg somministrata con il cibo è pari al 60%. Gli studi di farmacocinetica hanno dimostrato che la biodisponibilità di ziprasidone aumenta fino al 100% in presenza di cibo. Pertanto, si raccomanda che ziprasidone venga assunto con il cibo. Distribuzione Il volume di distribuzione è di circa 1,1 l/kg. Ziprasidone si lega alle proteine plasmatiche sieriche per oltre il 99%.

Biotrasformazione ed eliminazione L’emivita media terminale di ziprasidone dopo somministrazione orale è pari a 6,6 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto nell’arco di 1-3 giorni. La clearance media di ziprasidone somministrato per via endovenosa è di 5 ml/min/kg. Circa il 20% della dose viene escreta nelle urine e circa il 66% viene eliminato nelle feci. Ziprasidone presenta una cinetica lineare in rapporto all’intervallo posologico terapeutico di 40-80 mg somministrati due volte al giorno con il cibo. Ziprasidone viene ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale e solo una piccola percentuale viene escreta nelle urine (<1%) o nelle feci (<4%) sotto forma di ziprasidone immodificato. Ziprasidone viene eliminato principalmente attraverso tre ipotizzate vie metaboliche che portano alla formazione di quattro principali metaboliti in circolo: benzisotiazolpiperazina (BITP) sulfossido, BITP sulfone, ziprasidone sulfossido e S-metil-diidroziprasidone. Ziprasidone immodificato rappresenta circa il 44% della concentrazione sierica totale correlata al farmaco. Ziprasidone viene metabolizzato principalmente attraverso due vie: mediante riduzione e metilazione con formazione di S-metil-diidroziprasidone, che rappresenta circa i due terzi del metabolismo, e mediante metabolismo ossidativo per il restante terzo. Gli studi in vitro che utilizzano frazioni subcellulari epatiche umane indicano che l’S-metil-diidroziprasidone viene generato in due fasi. Questi studi indicano che la prima tappa è mediata principalmente dalla riduzione chimica del glutatione e dalla riduzione enzimatica da parte dell’aldeide ossidasi. La seconda tappa è la metilazione mediata dalla tiolo metiltransferasi. Gli studi in vitro suggeriscono che il CYP3A4 è il principale citocromo P450 che catalizza il metabolismo ossidativo di ziprasidone, con un potenziale minore contributo del CYP1A2. Quando testati in vitro, ziprasidone e i metaboliti S-metil-diidroziprasidone e ziprasidone sulfossido presentano alcune proprietà comuni che possono portare ad ipotizzare un prolungamento dell’intervallo QTc. Il metabolita S-metil-diidroziprasidone viene eliminato principalmente nelle feci attraverso l’escrezione biliare, con un contributo minimo del metabolismo catalizzato dal CYP3A4. Lo ziprasidone sulfossido viene eliminato attraverso l’escrezione renale e mediante il metabolismo secondario catalizzato dal CYP3A4. Popolazioni particolari di pazienti Lo screening farmacocinetico dei pazienti non ha rilevato alcuna differenza farmacocinetica significativa tra fumatori e non fumatori. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di ziprasidone tra soggetti di diversa età o sesso. La farmacocinetica di ziprasidone nei pazienti pediatrici di età 10-17 anni è stata simile a quella rilevata nei pazienti adulti dopo correzione delle differenze del peso corporeo. In accordo al fatto che la clearance renale contribuisce in maniera esigua alla clearance totale, non è stato osservato un aumento dell’esposizione a ziprasidone quando somministrato in soggetti con diversi gradi di funzionalità renale. L’esposizione in soggetti con compromissione lieve (clearance della creatinina 30-60 ml/min), moderata (clearance della creatinina 10-29 ml/min) e grave (tale da richiedere l’emodialisi) è stata pari al 146 %, 87 % e 75 % di quella rilevata in soggetti san

18 (clearance della creatinina > 70 ml/min) a seguito di somministrazione orale di 20 mg BID per sette giorni. Non è noto se le concentrazioni sieriche dei metaboliti aumentino in questi pazienti. Nei pazienti con compromissione epatica lieve-moderata (Punteggio Child-Pugh A o B) causata da cirrosi, è stato riscontrato un incremento del 30% delle concentrazioni sieriche dopo somministrazione orale ed un prolungamento di circa 2 ore dell’emivita terminale rispetto a quanto riscontrato in soggetti sani. Non si conosce l’effetto della malattia epatica sulle concentrazioni sieriche dei metaboliti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici di sicurezza non hanno messo in evidenza particolari rischi per l’uomo come dimostrato dagli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale carcinogeno. Negli studi sulla riproduzione condotti in ratti e conigli, la somministrazione di ziprasidone non ha mostrato evidenze di teratogenicità. Gli eventi avversi a carico della fertilità e la riduzione del peso corporeo dei piccoli sono stati osservati con dosi che causano tossicità materna, come ad esempio una riduzione dell’aumento di peso. L’aumento della mortalità perinatale e la riduzione dello sviluppo funzionale della prole si sono verificati in corrispondenza di concentrazioni plasmatiche materne ritenute simili per estrapolazione alle massime concentrazioni raggiunte nell’uomo con l’impiego di dosi terapeutiche.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Parte interna: Lattosio monoidrato Amido di mais pregelatinizzato Magnesio stearato Opercoli: Gelatina Titanio diossido (E171) Sodio laurilsolfato (sodio dodecilsolfato) Indaco carminio (E132) (solo nelle capsule da 20 mg, 40 mg, 80 mg) Inchiostro: Shellac Glicole propilenico (E1520) Ammonio idrossido (E527) Potassio idrossido (E525) Ossido di ferro nero (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

19

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 30°C.

6.5 Natura e contenutodel contenitore

Blister Le capsule di ziprasidone sono confezionate in blister di alluminio PVC/PA con foglio di copertura in alluminio, in astucci da 14, 20, 30, 50, 56, 60 o 100 capsule. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Viatris Pharma S.r.l. Via Vittor Pisani 20 20124 Milano

8. Numero di autorizzazione all’immissione in commercio

Zeldox 20 mg Blister alluminio PVC/PA con foglio di copertura in alluminio 14 capsule rigide AIC n.: 034935344 20 capsule rigide AIC n.: 034935357 30 capsule rigide AIC n.: 034935369 50 capsule rigide AIC n.: 034935371 56 capsule rigide AIC n.: 034935383 60 capsule rigide AIC n.: 034935395 100 capsule rigide AIC n.: 034935407 Zeldox 40 mg Blister alluminio PVC/PA con foglio di copertura in alluminio 14 capsule rigide AIC n.: 034935433 20 capsule rigide AIC n.: 034935445 30 capsule rigide AIC n.: 034935458 50 capsule rigide AIC n.: 034935460

20 56 capsule rigide AIC n.: 034935472 60 capsule rigide AIC n.: 034935484 100 capsule rigide AIC n.: 034935496 Zeldox 60 mg Blister alluminio PVC/PA con foglio di copertura in alluminio 14 capsule rigide AIC n.: 034935522 20 capsule rigide AIC n.: 034935534 30 capsule rigide AIC n.: 034935546 50 capsule rigide AIC n.: 034935559 56 capsule rigide AIC n.: 034935561 60 capsule rigide AIC n.: 034935573 100 capsule rigide AIC n.: 034935585 Zeldox 80 mg Blister alluminio PVC/PA con foglio di copertura in alluminio 14 capsule rigide AIC n.: 034935611 20 capsule rigide AIC n.: 034935623 30 capsule rigide AIC n.: 034935635 50 capsule rigide AIC n.: 034935647 56 capsule rigide AIC n.: 034935650 60 capsule rigide AIC n.: 034935662 100 capsule rigide AIC n.: 034935674

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 gennaio 2008 Data del rinnovo più recente: 01 agosto 2010

10. Data di revisione del testo