ZEPZELCA

1. Denominazione del medicinale

ZEPZELCA 2 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

ZEPZELCA 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

ZEPZELCA 2 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Ogni flaconcino di polvere contiene 2 mg di lurbinectedina.

ZEPZELCA 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Ogni flaconcino di polvere contiene 4 mg di lurbinectedina.

Un mL di soluzione ricostituita contiene 0,5 mg di lurbinectedina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato).

Polvere da bianca a biancastra

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ZEPZELCA, in combinazione con atezolizumab, è indicato per il trattamento di mantenimento di

pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC) la cui malattia

non è progredita dopo la terapia di induzione di prima linea con atezolizumab, carboplatino ed

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con ZEPZELCA deve essere iniziata e supervisionata da operatori sanitari esperti nell’uso

di prodotti antitumorali.

La dose raccomandata di lurbinectedina è 3,2 mg/m2 ogni 21 giorni fino a progressione della malattia

o tossicità inaccettabile quando viene somministrata in combinazione con atezolizumab.

Quando si somministra lurbinectedina nello stesso giorno, atezolizumab deve essere somministrato per

primo (vedere paragrafo 5.1).

Per la dose endovenosa o sottocutanea raccomandata di atezolizumab, nonché per le raccomandazioni

relative alla modifica della dose a causa di tossicità, fare riferimento alle rispettive informazioni di

Il trattamento con ZEPZELCA dovrebbe essere iniziato solo se la conta assoluta dei neutrofili (ANC)

è di almeno 1,5 × 109/L e la conta delle piastrine è di almeno 100 × 109/L.

Continuazione del trattamento e ritardi nel trattamento

Ulteriori cicli di trattamento (ovvero, ciclo 2 o successivi) saranno somministrati ogni 21 giorni se il

paziente soddisfa tutti i criteri di continuazione del trattamento elencati sopra (vedere anche la

Tabella 2 per i criteri di modifica della dose per le reazioni avverse a ZEPZELCA).

Se un paziente non soddisfa i requisiti per la continuazione del trattamento il Giorno 1 di qualsiasi

ciclo successivo al Ciclo 1, il trattamento sarà sospeso fino a recupero appropriato, per un massimo di

21 giorni dopo la data prevista per il trattamento. Se non vi è recupero dopo un ritardo di 21 giorni, il

trattamento deve essere interrotto.

Nel caso in cui atezolizumab venga interrotto a causa di una grave reazione avversa immuno-correlata,

il trattamento con lurbinectedina può essere continuato alla sua dose attuale come agente singolo. Se la

tossicità immunitaria si ripresenta nonostante l’interruzione di atezolizumab, deve essere interrotto

anche il trattamento con lurbinectedina.

I seguenti farmaci pre-infusione devono essere somministrati per la profilassi antiemetica:

• Corticosteroidi (desametasone per via endovenosa 8 mg o equivalente)

• Antagonisti della serotonina (ondansetron per via endovenosa 8 mg o equivalente)

La profilassi primaria con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) è raccomandata per

ridurre il rischio di neutropenia grave/neutropenia febbrile.

Se necessario, la post-medicazione può includere la somministrazione di un trattamento antiemetico

prolungato per 2 giorni:

• Corticosteroidi (desametasone orale 4 mg o equivalente), oppure

• Antagonisti della serotonina (ondansetron orale 8 mg o equivalente), oppure

• Metoclopramide (per via endovenosa od orale 10 mg o equivalente ogni 8 ore)

Aggiustamento della dose per le reazioni avverse

Le riduzioni della dose raccomandate per le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 1.

Tabella 1: Riduzione della dose di ZEPZELCA per le reazioni avverse

1a riduzione della dose 2a riduzione della dose 3a riduzione della dose

3,2 mg/m2 2,6 mg/m2 2,0 mg/m2 Interruzione

1,6 mg/m2* 1,3 mg/m2 1,0 mg/m2 Interruzione

*Schema di riduzione della dose applicabile alla dose ridotta del 50% (ovvero, 1,6 mg/m2) utilizzata nei casi di insufficienza

epatica moderata o somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A.

Le modifiche della dose raccomandate per le reazioni avverse sono presentate nella Tabella 2.

Tabella 2: Criteri di modifica della dose di ZEPZELCA per le reazioni avverse

Reazione avversa Gravitàa Modifica della dose

(vedere paragrafo 4.4)

• Sospendere ZEPZELCA fino al

Grado ≤ 1 e alla risoluzione di qualsiasi

• Riprendere ZEPZELCA a una dose

(vedere paragrafo 4.4)

Grado 3 con

• Sospendere ZEPZELCA fino a piastrine

≥ 100 × 109/L,

• Riprendere ZEPZELCA alla dose ridotta

(vedere paragrafo 4.4)

e altre reazioni avverse

Grado 2 • Sospendere ZEPZELCA fino al

Grado ≤ 1 (per AST e ALT fino a ≤ 3

• Riprendere ZEPZELCA alla stessa dose

Grado ≥ 3 • Sospendere ZEPZELCA fino al

Grado ≤ 1 (per AST e ALT fino a ≤ 3

• Riprendere ZEPZELCA alla dose ridotta

Rabdomiolisi Grado 2 • Sospendere ZEPZELCA fino al

Grado ≤ 1,

• Riprendere ZEPZELCA alla stessa dose

Grado ≥ 3 • Interrompere definitivamente

Tossicità non ematologica Grado 2 • Sospendere ZEPZELCA fino al

Grado ≤ 1,

• Riprendere ZEPZELCA alla stessa dose

Grado ≥ 3 • Sospendere ZEPZELCA fino al

Grado ≤ 1,

• Riprendere ZEPZELCA alla dose ridotta

Sindrome da lisi tumorale Grado 2 • Sospendere ZEPZELCA fino al

Grado ≤ 1,

• Riprendere ZEPZELCA alla stessa dose

Grado ≥3 • Interrompere definitivamente

Qualsiasi reazione avversa

che richieda frequenti o

prolungati (> 2 settimane)

- • Ridurre la dose di ZEPZELCA o

a Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE) versione 5.0.

b I pazienti con neutropenia isolata di Grado 4 (conta dei neutrofili inferiore a 500 cellule/mm3) e che non hanno ricevuto G-

CSF come profilassi primaria, possono ricevere la profilassi con G-CSF piuttosto che sottoporsi alla riduzione della dose di

Aggiustamento della dose per la somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del

La somministrazione concomitante di lurbinectedina con inibitori forti o moderati del CYP3A deve

essere evitata. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, la dose di lurbinectedina

deve essere ridotta del 50% della dose approvata (vedere paragrafo 4.5). In caso di reazioni avverse

con la dose iniziale ridotta, sono consentite successivamente fino a due riduzioni della dose del 20%

ciascuna (vedere la Tabella 1 al paragrafo 4.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni.

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve

(CrCL 60-89 mL/min) o moderata (CrCL 30-59 mL/min).

La lurbinectedina non è stata valutata in un numero sufficiente di pazienti con compromissione renale

grave (CrCL < 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale per stimare il rischio; pertanto, non

deve essere somministrata a questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Il trattamento con lurbinectedina non è raccomandato nei pazienti con AST o ALT elevate (AST o

ALT > 3 × ULN), a causa dell’esperienza clinica limitata.

Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve

(bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina totale da 1 a ≤ 1,5 × ULN e qualsiasi AST).

Nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a ≤ 3 × ULN e qualsiasi

AST), la dose raccomandata di ZEPZELCA è di 1,6 mg/m

2 mediante infusione endovenosa nell’arco

di 60 minuti ogni 21 giorni fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile (vedere

paragrafo 5.2). I pazienti con compromissione epatica moderata devono essere monitorati per rilevare

un eventuale aumento delle reazioni avverse. In caso di reazioni avverse con la dose iniziale ridotta,

sono consentite successivamente fino a due riduzioni della dose del 20% ciascuna (vedere la Tabella 1

al paragrafo 4.2).

La somministrazione di ZEPZELCA in pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina totale

> 3 × ULN) deve essere evitata. Se la somministrazione di ZEPZELCA non può essere evitata, la dose

raccomandata è di 1,6 mg/m

2 mediante infusione endovenosa nell’arco di 60 minuti ogni 21 giorni

fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con

compromissione epatica grave devono essere monitorati per rilevare un eventuale aumento delle

reazioni avverse. In caso di reazioni avverse con la dose iniziale ridotta, sono consentite

successivamente fino a due riduzioni della dose del 20% ciascuna (vedere la Tabella 1 al

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di ZEPZELCA nella popolazione pediatrica per il

trattamento del SCLC.

Modo di somministrazione

ZEPZELCA è solo per uso endovenoso. Deve essere somministrato mediante infusione endovenosa

nell’arco di un’ora.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del

ZEPZELCA deve essere ricostituito e poi ulteriormente diluito prima della somministrazione.

Per ridurre il rischio di stravaso (vedere paragrafo 4.4) e di tromboflebite, in particolare nei pazienti

con accesso venoso limitato, è necessario prendere in considerazione l’uso di un catetere venoso

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

- Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

ZEPZELCA può causare mielosoppressione grave e potenzialmente letale, tra cui neutropenia febbrile

ZEPZELCA non deve essere somministrato a pazienti che al basale presentano conta dei neutrofili

inferiore a 1,5 × 10

9/L e conta delle piastrine inferiore a 100 × 109/L.

L’emocromo completo, compresi i globuli bianchi differenziali e la conta delle piastrine, deve essere

monitorato al basale e prima di ogni ciclo. Potrebbero essere necessarie modifiche della dose (vedere

la Tabella 2 al paragrafo 4.2).

In caso di conta dei neutrofili inferiore a 500/mm

3 o qualsiasi valore inferiore al limite inferiore della

norma associato a infezione/sepsi, si raccomanda l’uso di G-CSF.

Con ZEPZELCA sono stati segnalati aumenti di ALT e AST (vedere paragrafo 4.8).

Gli esami del fegato, tra cui ALT, AST e bilirubina, devono essere monitorati prima di iniziare il

trattamento con ZEPZELCA e periodicamente durante il trattamento come clinicamente indicato.

Potrebbero essere necessarie modifiche della dose (vedere la Tabella 1 al paragrafo 4.2).

Stravaso con conseguente necrosi tissutale

Può verificarsi uno stravaso di ZEPZELCA con conseguente lesione della cute e dei tessuti molli,

compresa la necrosi che richiede sbrigliamento (vedere paragrafo 4.8).

Per ridurre il rischio di stravaso, in particolare nei pazienti con accesso venoso limitato, è necessario

prendere in considerazione l’uso di un catetere venoso centrale. I pazienti devono essere monitorati

per rilevare eventuali segni e sintomi di stravaso durante l’infusione di ZEPZELCA.

In caso di stravaso, l’infusione deve essere immediatamente interrotta, il catetere per infusione deve

essere rimosso e il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali segni e sintomi di necrosi

tissutale. Il tempo all’insorgenza della necrosi dopo lo stravaso può variare. Devono essere

somministrate cure di supporto e deve essere consultato uno specialista medico appropriato, se

necessario, per la gestione dei segni e sintomi di stravaso. Le infusioni successive devono essere

somministrate in un sito non interessato da stravaso.

È stata segnalata rabdomiolisi in pazienti trattati con ZEPZELCA (vedere paragrafo 4.8).

La creatinfosfochinasi (CPK) deve essere monitorata prima dell’inizio di ZEPZELCA e

periodicamente durante il trattamento come clinicamente indicato.

In caso di rabdomiolisi, devono essere prontamente stabilite misure di supporto come idratazione

parenterale, alcalinizzazione urinaria e dialisi, come indicato. In base alla gravità, il trattamento con

ZEPZELCA deve essere sospeso o la dose deve essere ridotta [vedere la Tabella 2 al paragrafo 4.2].

Occorre prestare attenzione nel caso in cui vengono somministrati medicinali con nota associazione

con rabdomiolisi (per es., statine) in concomitanza con lurbinectedina, poiché il rischio di rabdomiolisi

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

È stata segnalata sindrome da lisi tumorale (SLT), che può essere fatale, con la terapia con

ZEPZELCA. Si consiglia agli operatori sanitari di monitorare attentamente i pazienti per la SLT, in

particolare quelli con un elevato carico tumorale. Le precauzioni chiave includono la prevenzione

della disidratazione e la gestione degli squilibri elettrolitici. Se si sviluppa SLT, deve essere trattata

tempestivamente e si deve valutare la potenziale necessità di sospendere o interrompere il trattamento

(vedere paragrafo 4.2).

Somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A deve essere evitata (vedere

La lurbinectedina può causare danni al feto se somministrata a una donna in gravidanza. Il test di

gravidanza è raccomandato nelle donne in età fertile prima di iniziare il trattamento.

Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente

efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo l’ultima dose.

I pazienti di sesso maschile con compagne in età fertile devono utilizzare il preservativo durante il

trattamento e per 4 mesi dopo l’ultima dose. Le compagne in età fertile devono utilizzare un metodo

contraccettivo altamente efficace per lo stesso periodo (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

Precauzioni specifiche per la malattia - SCLC

I pazienti con stato di validità ECOG ≥ 2; metastasi al sistema nervoso centrale (SNC), anamnesi di

malattia autoimmune o somministrazione di prodotti medicinali immunosoppressori sistemici entro

1 settimana prima dell’arruolamento sono stati esclusi dallo studio cardine nel SCLC (vedere

paragrafo 5.1). In assenza di dati, la lurbinectedina in combinazione con atezolizumab deve essere

usata con cautela in queste popolazioni dopo un’attenta valutazione del potenziale rapporto

rischio/beneficio su base individuale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmoL (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di inibitori forti o moderati del CYP3A sulla lurbinectedina

In uno studio dedicato all’interazione farmaco-farmaco (n=8) con itraconazolo, forte inibitore del

CYP3A4, quando la lurbinectedina è stata somministrata in concomitanza con itraconazolo (dose

giornaliera totale di 200 mg durante 12 giorni, 4 giorni prima fino a 8 giorni dopo la somministrazione

della lurbinectedina), l’esposizione sistemica della lurbinectedina totale è stata aumentata di circa

2,7 volte (AUC0-∞) e la clearance plasmatica totale è stata ridotta del 63%.

La somministrazione concomitante di ZEPZELCA con inibitori forti o moderati del CYP3A deve

essere evitata. In caso di somministrazione concomitante di forti inibitori del CYP3A (per es.,

ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, lopinavir,

ritonavir, saquinavir, nelfinavir, atazanavir, indinavir, boceprevir, telaprevir) o di inibitori moderati del

CYP3A (per es., aprepitant, ciprofloxacina, eritromicina, ciclosporina, fluconazolo, diltiazem,

verapamil), la dose di ZEPZELCA deve essere ridotta del 50% della dose approvata (vedere

paragrafo 4.2). In caso di reazioni avverse con la dose iniziale ridotta, sono consentite

successivamente fino a due riduzioni della dose del 20% ciascuna (vedere la Tabella 1 al

Effetto di forti induttori del CYP3A sulla lurbinectedina

In uno studio dedicato all’interazione farmaco-farmaco (n=8) con bosentan, un moderato induttore del

CYP3A4, quando la lurbinectedina è stata somministrata in concomitanza con bosentan (125 mg due

volte al giorno per 5 giorni), l’esposizione sistemica della lurbinectedina totale è diminuita di circa il

0-∞) e la clearance plasmatica totale è aumentata del 25% Pertanto, l’entità di queste

variazioni preclude un effetto clinicamente rilevante della somministrazione concomitante di moderati

induttori del CYP3A4 (per es., bosentan, cenobamate, dabrafenib, efavirenz, etravirina, lorlatinib,

pexidartinib, fenobarbital, primidone, sotorasib) sull’esposizione alla lurbinectina e non è necessario

alcun aggiustamento della dose.

La somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A (per es., carbamazepina, fenobarbital,

fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, iperico (Hypericum perforatum)) con ZEPZELCA deve

essere evitata. Considerare agenti alternativi con minore induzione del CYP3A (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Il test di gravidanza è raccomandato nelle donne in età fertile prima di iniziare il trattamento con

Le pazienti in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il

trattamento e per 7 mesi dopo l’ultima dose.

I pazienti di sesso maschile con compagne in età fertile devono utilizzare il preservativo durante il

trattamento e per 4 mesi dopo l’ultima dose. Le compagne in età fertile devono utilizzare un metodo

contraccettivo altamente efficace per lo stesso periodo (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

I dati relativi all’uso di lurbinectedina in donne in gravidanza non esistono o sono limitati.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una grave tossicità nello sviluppo embrio-fetale (vedere

La lurbinectedina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche

della donna rendano necessario il trattamento con lurbinectedina.

Le donne in gravidanza o non in gravidanza in età fertile devono essere informate del potenziale

rischio per il feto. Se ZEPZELCA viene usato durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta

mentre riceve ZEPZELCA, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Non è noto se lurbinectedina/metaboliti siano escreti nel latte materno.

Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

La lurbinectedina è controindicata durante l’allattamento.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici per valutare la fertilità con lurbinectedina e non siano

stati osservati chiari segnali di tossicità degli organi riproduttivi nell’ambito degli studi di tossicità, a

causa della natura del composto (citotossico e mutageno) è probabile che influisca sulla capacità

Prima del trattamento è necessario chiedere consiglio sulla conservazione di ovuli o spermatozoi a

causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con lurbinectedina. Consigli e test

di genetica sono raccomandati anche per i pazienti che desiderano avere figli dopo la terapia.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ZEPZELCA altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Ai pazienti che

manifestano affaticamento, capogiri, vertigini e nausea deve essere consigliato di non guidare veicoli e

di non usare macchinari fino a quando i sintomi non si attenuano (vedere paragrafo 4.8)

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono state nausea (37,6%), affaticamento* (34,3%), anemia (33,9%),

trombocitopenia (27,7%) e neutropenia (25,2%).

Le reazioni avverse di Grado 3/4 più frequenti sono state neutropenia (12,4%), trombocitopenia

(11,2%), anemia (9,5%) e affaticamento* (5,0%).

Reazioni avverse serie si sono verificate nel 34,3% dei pazienti che hanno ricevuto ZEPZELCA con

atezolizumab. Le reazioni avverse serie più frequenti sono state trombocitopenia (2,9%), polmonite

(3,7%), infezione delle vie respiratorie (2,5%) e dispnea (2,1%). Reazioni avverse fatali si sono

verificate nel 5% dei pazienti che hanno ricevuto ZEPZELCA con atezolizumab, nella maggior parte

dei casi a causa di polmonite e altre infezioni polmonari.

Il trattamento con ZEPZELCA è stato interrotto definitivamente a causa di reazioni avverse nel 5,8%

dei pazienti che ricevevano ZEPZELCA in combinazione con atezolizumab. La reazione avversa più

frequente che ha reso necessaria l’interruzione permanente di ZEPZELCA è stata la neutropenia

Le reazioni avverse che hanno portato all’interruzione di ZEPZELCA in pazienti che hanno ricevuto

ZEPZELCA con atezolizumab si sono verificate nel 28,9% dei pazienti; le reazioni avverse più

comuni che hanno portato all’interruzione sono state neutropenia (5,4%), anemia (5,0%),

affaticamento* (4,6%) e trombocitopenia (3,3%).

Le riduzioni della dose di ZEPZELCA dovute a una reazione avversa in pazienti che hanno ricevuto

ZEPZELCA con atezolizumab sono state necessarie nel 16,1% dei pazienti. Le reazioni avverse più

frequenti che hanno richiesto riduzioni della dose in pazienti che hanno ricevuto ZEPZELCA con

atezolizumab includevano trombocitopenia (4,1%), affaticamento* (3,3%), nausea (2,1%) e vomito

* Per i termini preferiti uniti, vedere la nota a piè di pagina nella Tabella 3.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate nello studio clinico IMforte sono elencate mediante la classificazione per

sistemi e organi secondo MedDRA e per frequenza nella Tabella 3.

Le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi per qualsiasi causa

identificate in 242 pazienti esposti a lurbinectedina in combinazione con atezolizumab durante una

durata mediana del trattamento di 4,4 mesi nello studio clinico IMforte (vedere il paragrafo 5.1 per

informazioni sulle caratteristiche principali dei partecipanti a questo studio clinico). Ulteriori reazioni

avverse sono state segnalate dopo la commercializzazione.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune

(≥ 1/1 000, < 1/100); rara (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto rara (< 1/10 000); “non nota (la frequenza

non può essere definita sulla base dei dati disponibili)”. All’interno di ciascun raggruppamento di

frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 3. Reazioni avverse manifestate dai pazienti trattati con ZEPZELCA in combinazione

Categoria di frequenza

(di qualsiasi grado)

Reazione avversa per classificazione

per sistemi e organi

Infezioni ed infestazioni

Comune Polmonite 5,4 3,3

Infezione delle vie urinariea 5,4 0,4

Infezione 3,3 1,2

Infezione cutaneab 2,1 0,4

Non comune Sepsi 0,4 0,4

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune Anemia 33,9 9,5

Trombocitopenia 27,7 11,2

Neutropenia 25,2 12,4

Leucopenia 12,4 2,9

Comune Linfopenia 5,4 2,1

Neutropenia febbrile 1,7 1,7

Non comune Pancitopenia 0,4 0,4

Categoria di frequenza

(di qualsiasi grado)

Reazione avversa per classificazione

per sistemi e organi

Comune Ipotiroidismo 7,9 0

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune Appetito ridotto 18,2 0,8

Comune Ipomagnesiemia 5,4 0,4

Ipocalcemia 4,5 0,8

Molto raro Sindrome da lisi tumoralec frequenza

Patologie del sistema nervoso

Comune Neuropatia perifericad 8,3 0,8

Cefalea 6,6 0

Disgeusia 2,9 0

Comune Flebite 7,0 0

Tromboflebite 4,5 0,4

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune Dispnea 10,7 2,5

Comune Tosse 9,9 0

Pneumonite 4,5 0.8

Tosse produttiva 4,1 0

Molto comune Nausea 37,6 2,9

Diarrea 15,7 0,4

Vomito 14,9 0,8

Stitichezza 12,8 0

Comune Dolore addominalee 9,9 0,4

Dispepsia 4,5 0

Stomatite 2,5 0

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune Prurito 7,9 0,4

Eruzione cutanea 5,8 0

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune Dolore muscoloscheletricof 15,7 0,8

Comune Artralgia 8,3 1,2

Raro Rabdomiolisic frequenza

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune Affaticamentog 34,3 5,0

Comune Edemah 6,2 0,4

Piressia 5,4 0

Gonfiore periferico 4,5 0,4

Stravasoi 3,3 0

Infiammazione della mucosa 2,5 0

Comune Aumento delle transaminasij 9,1 2,9

Aumento della creatinina ematica 5,4 0

Aumento della gamma-

Aumento della creatinfosfochinasi

Riduzione del peso 3,3 0

a inclusa infezione delle vie urinarie, cistite.

b inclusa infezione cutanea, cellulite.

Categoria di frequenza

(di qualsiasi grado)

Reazione avversa per classificazione

per sistemi e organi

c frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili), segnalato in ambito

post-immissione in commercio (informazioni relative al grado non disponibili).

d incluse ipoestesia, neuropatia periferica, parestesia, neuropatia sensitiva periferica.

e incluso fastidio addominale, distensione addominale, dolore addominale, dolore addominale

f incluso dolore alla schiena, dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore muscoloscheletrico,

mialgia, dolore al collo, dolore a un arto.

g inclusi astenia, affaticamento.

h incluso edema, edema periferico.

i in pochi casi è stata segnalata necrosi tissutale.

j incluso aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento

Descrizione della reazione avversa selezionata

Nello studio IMforte, il 25,2% dei pazienti ha manifestato neutropenia (tutti i gradi), il 12,4% ha

manifestato neutropenia di Grado 3/4, l’1,7% ha manifestato neutropenia febbrile e lo 0,4% sepsi. Il

tempo mediano alla prima insorgenza di neutropenia* (tutti i gradi) era di 10 (intervallo: 7-29) giorni.

La durata mediana era di 11 (intervallo: 1-196) giorni. La neutropenia* ha portato a una riduzione o

all’interruzione della dose rispettivamente nell’1,7% o nel 5,4% dei pazienti. Il trattamento è stato

interrotto definitivamente nell’1,7% dei pazienti.

In IMforte, è stato riportato un aumento dell’ALT nel 6,6% dei pazienti (2,5% ≥Grado 3), mentre

l’aumento dell’AST è stato riportato nel 7,0% dei pazienti (1,2% ≥Grado 3). Il tempo mediano alla

prima insorgenza di aumento dell’ALT (tutti i gradi) era di 7 (intervallo: 3-22) giorni. La durata

mediana era di 17 (intervallo: 7-21) giorni. L’aumento dell’ALT ha portato a una riduzione o

all’interruzione della dose rispettivamente nello 0,4% dei pazienti. Il tempo mediano alla prima

insorgenza di aumento dell’AST (tutti i gradi) era di 4 (intervallo: 3-8) giorni. La durata mediana era

di 9 (intervallo: 6-21) giorni. L’aumento dell’AST ha portato a una riduzione della dose nello 0,8% dei

Casi di rabdomiolisi sono stati segnalati nell’uso post-marketing di ZEPZELCA. Non sono stati

segnalati casi fatali.

Casi di stravaso con irritazione locale sono stati segnalati raramente nell’uso post-immissione in

commercio di ZEPZELCA. In alcuni casi, è stata segnalata necrosi tissutale che ha richiesto lo

Sindrome da lisi tumorale

Casi di sindrome da lisi tumorale sono stati segnalati nell’uso post-immissione in commercio di

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale

è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del

medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Se si sospetta un sovradosaggio, monitorare attentamente il paziente per la mielosoppressione e gli

enzimi epatici e istituire misure di cure di supporto come appropriato.

Non esiste un antidoto noto per il sovradosaggio con lurbinectedina.

Non si prevede che l’emodialisi aumenti l’eliminazione della lurbinectedina, in quanto la

lurbinectedina è altamente legata alle proteine plasmatiche (99%) e l’escrezione renale è trascurabile.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agente antineoplastico, altri agenti antineoplastici, codice ATC:

La lurbinectedina inibisce il processo di trascrizione oncogenica attraverso (i) il suo legame alle

sequenze ricche di CG del DNA, localizzate all’interno dei promotori dei geni codificanti le proteine;

(ii) l’espulsione dei fattori di trascrizione oncogenica dai loro siti di legame; e (iii) lo stallo

dell’allungamento della RNA polimerasi II e della sua degradazione specifica da parte del sistema di

ubiquitina/proteasoma con tutti questi processi che portano al conseguente arresto del ciclo cellulare e

all’apoptosi delle cellule tumorali.

La lurbinectedina sopprime l’espressione dei geni infiammatori e correlati alla motilità a

concentrazioni nanomolari non tossiche in vitro, inibendo al contempo la migrazione e l’adesione

cellulare. A concentrazioni più elevate, induce l’apoptosi nei monociti e nei macrofagi attraverso

l’attivazione della caspasi-8. In vivo (modelli murini), la somministrazione antitumorale (0,18-

0,20 mg/kg) limita la crescita tumorale, riduce le specifiche popolazioni di cellule immunitarie e

riduce la vascolarizzazione tumorale.

Il potenziale di prolungamento del QTc con lurbinectedina è stato valutato in 39 pazienti con tumore

in stadio avanzato. Non sono stati rilevati grandi effetti (>10 ms) sull’intervallo QTc con

lurbinectedina somministrata a 3,2 mg/m² ogni 21 giorni.

Efficacia e sicurezza clinica

Carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso

L’efficacia del trattamento di mantenimento con ZEPZELCA in combinazione con atezolizumab è

stata studiata in 483 pazienti con ES-SCLC di prima linea in IMforte, uno studio randomizzato,

multicentrico, in aperto. I partecipanti erano idonei alla randomizzazione se avevano ottenuto CR, PR

o SD secondo i criteri RECIST v1.1 in base alla valutazione radiografica entro 28 giorni prima della

randomizzazione dopo il completamento di 4 cicli di trattamento di induzione con atezolizumab,

carboplatino ed etoposide e se presentavano uno stato di validità ECOG pari a 0 o 1. I pazienti idonei

sono stati randomizzati 1:1 a ricevere il trattamento di mantenimento con lurbinectedina in

combinazione con atezolizumab o atezolizumab in monoterapia. A meno che non fosse controindicata,

la profilassi primaria con G-CSF è stata somministrata ai pazienti assegnati al braccio lurbinectedina

con atezolizumab. Lo studio ha escluso i pazienti con metastasi al SNC, anamnesi di malattia

autoimmune o somministrazione di farmaci immunosoppressori sistemici entro 1 settimana prima

dell’arruolamento. La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di validità ECOG (0

rispetto a 1), alla lattato deidrogenasi (LDH) (≤ULN rispetto a >ULN), alla presenza di metastasi

epatiche all’arruolamento (sì rispetto a no) e alla precedente ricezione di irradiazione cranica

profilattica (sì rispetto a no).

I pazienti sono stati randomizzati a uno dei seguenti due bracci di trattamento:

• ZEPZELCA 3,2 mg/m

2 per via endovenosa con atezolizumab 1 200 mg per via endovenosa una

volta ogni 3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, oppure

• Atezolizumab 1 200 mg per via endovenosa una volta ogni 3 settimane fino a progressione della

malattia o tossicità inaccettabile.

Gli endpoint di efficacia primari erano la sopravvivenza complessiva (OS) e la sopravvivenza libera da

progressione (PFS) valutata dalla struttura di revisione indipendente (IRF) secondo i Criteri di

valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 nella popolazione randomizzata (vedere la

Un totale di 483 pazienti è stato randomizzato: 242 al braccio ZEPZELCA con atezolizumab e 241 al

braccio atezolizumab. L’età mediana era di 66 anni (intervallo da 35 a 85 anni, ovvero il 13%

≥75 anni). La maggior parte dei pazienti era caucasica (81,6%); il 12,8% era asiatico, il 6,6% era

ispanico e <1% era nero o afroamericano. La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (62,5%)

e il 97,5% era fumatore attualmente o in precedenza. Lo stato di validità ECOG al basale era pari a 0

(42,9%) o 1 (57,1%).

I risultati di efficacia sono presentati nella Tabella 5 e nelle Figure 1 e 2.

Tabella 4: Risultati di efficacia di IMforte

N = 242

N = 241

Decessi (%) 113 (46,7%) 136 (56,4%)

Mediana, mesi 13,2 10,6

(IC al 95%) (11,9; 16,4) (9,5; 12,2)

Rapporto di rischio2 (IC al 95%) 0,73 (0,57; 0,95)

Valore p3, 6 0,0174

Sopravvivenza libera da progressione1, 4, 5

Numero di eventi (%) 174 (71,9%) 202 (83,8%)

Mediana, mesi 5,4 2,1

(IC al 95%) (4,2; 5,8) (1,6; 2,7)

Rapporto di rischio2 (IC al 95%) 0,54 (0,43; 0,67)

Valore p3, 7 < 0,0001

Cut-off: 29 luglio 2024

1Misurato dal momento della randomizzazione

2Stratificato in base allo stato di validità ECOG, al livello di LDH, alla presenza di metastasi epatiche e alla precedente

ricezione di irradiazione cranica profilattica

3In base al test dei ranghi logaritmici stratificato

5Secondo i criteri RECIST v1.1

6Rispetto all’alfa assegnato di 0,0313 (bilaterale) per questa analisi ad interim dell’OS.

7Rispetto all’alfa assegnato di 0,001 (bilaterale) per questa analisi finale della PFS.

IC=intervallo di confidenza

Figura 1: Grafico di Kaplan-Meier della sopravvivenza complessiva nello studio IMforte

Gruppo di trattamento

N. di pazienti a rischio

Figura 2: Grafico di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione valutata dall’IRF

nello studio IMforte

Gruppo di trattamento

N. di pazienti a rischio

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli

studi con ZEPZELCA in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del SCLC

(vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo una dose di 3,2 mg/m2 di lurbinectedina somministrata mediante infusione endovenosa di 1 ora,

le medie geometriche della Cmax plasmatica totale e dell’AUC∞ erano rispettivamente di 107 μg/L e

551 μg*h/L. Non si osserva accumulo di lurbinectedina nel plasma in seguito a somministrazioni

ripetute ogni 21 giorni.

Il volume di distribuzione tipico della lurbinectedina allo stato stazionario è di 504 l. Il legame alle

proteine plasmatiche è di circa il 99%, sia all’albumina che alla glicoproteina acida α-1, con un

rapporto di ripartizione sangue-plasma calcolato di 0,68.

Studi in vitro

Studi in vitro con microsomi epatici umani e supersomi indicano che CYP3A4 è il principale enzima

CYP responsabile del metabolismo epatico della lurbinectedina.

Enzimi del citocromo P450 (CYP): la lurbinectedina non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La lurbinectedina non è un induttore

di CYP1A2 o CYP3A4. Il potenziale della lurbinectedina di indurre CYP2B6 non è noto.

Sistemi di trasporto: la lurbinectedina è un substrato di MDR1 (P-gp), ma non è un substrato di

OATB1P1, OATP1B3, OCT1 né MATE1. In vitro, la lurbinectedina ha dimostrato potenziale

inibitorio nei confronti di MDR1, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1, tuttavia questi risultati non sono

considerati clinicamente rilevanti. La lurbinectedina non è un inibitore di BCRP, BSEP, MATE1,

OAT1, OAT3 né OCT2.

L’emivita terminale della lurbinectedina è di 51 ore. La clearance plasmatica totale della

lurbinectedina è di 11 l/h.

La principale via di escrezione della radioattività correlata alla lurbinectedina è stata attraverso le feci

(89% della dose), con solo tracce di lurbinectedina immodificata rilevate nelle feci (<0,2% della dose).

L’escrezione nelle urine è stata la via minore (6% della dose), principalmente come composto

immodificato (1% della dose) e un metabolita (fino all’1% della dose).

La farmacocinetica della lurbinectedina è lineare all’intervallo di dosaggio di 0,02-6,9 mg/m

Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno dimostrato che il peso (intervallo: 39-154 kg), l’età

(intervallo: 18-85 anni) e il sesso non hanno un’influenza clinicamente significativa sull’esposizione

sistemica di lurbinectedina.

È stato condotto uno studio dedicato per valutare l’influenza di vari gradi di compromissione epatica

(HI) sulla lurbinectedina in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato. I pazienti sono stati

classificati in base alla classificazione della National Cancer Institute Organ Dysfunction Working

Group (NCI-ODWG) come aventi funzionalità epatica normale o compromissione epatica lieve

(bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN, o bilirubina totale da > 1 a ≤ 1,5 × ULN e AST = qualsiasi),

moderata (bilirubina totale da > 1,5 a ≤ 3 × ULN e AST = qualsiasi) o grave (bilirubina totale > 3 ×

ULN). I pazienti con funzionalità epatica normale e HI lieve hanno ricevuto lurbinectedina a

3,2 mg/m2 mentre i pazienti con HI moderata e grave hanno ricevuto lurbinectedina a 1,6 mg/m2. Non

sono state osservate differenze statisticamente significative nella farmacocinetica totale della

lurbinectedina tra le coorti. È stato osservato un rapporto metabolita/farmaco originario M1 AUC

(MPR) normalizzato statisticamente significativo con dose più elevata nei pazienti con

compromissione epatica grave (rapporto: 5,95, IC al 90%: 2,54-13,98) e compromissione epatica

moderata (rapporto: 8,65, IC al 90%: 3,94-19,01) rispetto ai pazienti con compromissione epatica

lieve. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella MPR M4 in base ai gruppi

con compromissione epatica.

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stata evidenziata alcuna differenza

farmacocinetica evidente in 125 pazienti con HI lieve che hanno ricevuto lurbinectedina 3,2 mg/m2

ogni 21 giorni rispetto a 625 pazienti con funzionalità epatica normale.

Non sono stati condotti studi dedicati sulla lurbinectedina in pazienti con compromissione renale.

Sulla base delle analisi farmacocinetiche di popolazione, non è stata osservata alcuna differenza

farmacocinetica evidente in 165 pazienti con compromissione renale lieve (CrCL di 60-89 mL/min),

73 pazienti con compromissione renale moderata (CrCL di 30-59 mL/min) e un paziente con

compromissione renale grave (CrCL di 26 mL/min) dopo aver ricevuto lurbinectedina 3,2 mg/m² ogni

21 giorni rispetto a 166 pazienti con funzione renale normale. Le caratteristiche farmacocinetiche della

lurbinectedina in pazienti con CrCL <30 mL/min o pazienti in dialisi non sono note.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il target primario di tossicità identificato nelle specie non cliniche (ratto, cane e NHP) è stato

caratterizzato da atrofia del midollo osseo grave, reversibile e non cumulativa, associata a leucopenia

correlata alla dose, nonché trombocitopenia e anemia. Inoltre, gli animali trattati con lurbinectedina

hanno manifestato anomalie epatiche (molteplici aree scure o fegato gonfio, aumento dei marcatori

della funzionalità epatica, danno dei dotti biliari con necrosi e/o edema e degenerazione/apoptosi

epatocellulare e ipertrofia epatocitica periportale). Risultati aggiuntivi sono stati riscontrati nel tratto

gastrointestinale (atrofia della mucosa), nei reni (degenerazione tubulare corticale e vacuolazione), nel

cuore (degenerazione e/o necrosi focale del miocardio, da lieve a moderata) e nel sito di iniezione

(reazioni infiammatorie perivascolari/vascolari). Per la maggior parte di queste alterazioni è stato

osservato un recupero completo dopo la cessazione della somministrazione.

Risultati positivi di genotossicità sono stati ottenuti in vitro in linee cellulari di mammifero che

mostravano tossicità correlata alla dose a tutte le concentrazioni testate (intervallo da 48 a

0,188 ng/mL). Sono previsti risultati positivi di genotossicità per la lurbinectedina come agente

antineoplastico che interagisce con il DNA (vedere paragrafo 4.6).

Non sono stati eseguiti test di carcinogenicità della lurbinectedina.

Riproduzione e sviluppo

La lurbinectedina ha indotto tossicità materna al livello MTD alla dose singola di 0,6 mg/m2

somministrata il Giorno 10 post-coito e grave tossicità embrionale, con conseguente letalità

embrionale del 100% (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Idrossido di sodio (per aggiustamento del pH)

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati

nel paragrafo 6.6

6.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto

ZEPZELCA 2 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

ZEPZELCA 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Soluzione ricostituita e diluita

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 °C o 25 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato

immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’uso sono responsabilità

dell’utente e normalmente non dovrebbero essere superiori a 24 ore a 2-8 °C, a meno che la

ricostituzione/diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate. Se la

ricostituzione/diluizione è avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate, il prodotto

preparato pronto per la somministrazione può essere conservato per un massimo di 24 ore a una

temperatura compresa tra +2 °C e +8 °C o di +25 °C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

ZEPZELCA 2 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Flaconcino da 20 mL (vetro trasparente di tipo 1) con tappo (gomma butilica) e sigillo bianco

(alluminio), contenente 2 mg di lurbinectedina.

Confezione da 1 flaconcino.

ZEPZELCA 4 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Flaconcino da 30 mL (vetro trasparente di tipo 1) con tappo (gomma butilica) e sigillo blu (alluminio),

contenente 4 mg di lurbinectedina.

Confezione da 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Attenersi alle procedure appropriate per la manipolazione e lo smaltimento corretti dei medicinali

citotossici. Deve aver ricevuto una formazione sulle tecniche corrette per ricostituire e diluire

ZEPZELCA e deve indossare indumenti protettivi, compresi mascherina, occhiali e guanti durante la

ricostituzione e la diluizione. Il contatto accidentale con la pelle, gli occhi o le mucose deve essere

trattato immediatamente con abbondante acqua. Se è in gravidanza, non deve usare questo medicinale.

Preparare la soluzione per infusione usando una tecnica asettica come segue:

• Iniettare 8 mL (per il dosaggio da 4 mg) o 4 mL (per il dosaggio da 2 mg) di acqua per

preparazioni iniettabili nel flaconcino, producendo una soluzione contenente 0,5 mg/mL di

lurbinectedina. Agitare il flaconcino fino a completa dissoluzione. La soluzione ricostituita è

una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra, essenzialmente priva di particelle

visibili. Ispezionare visivamente la soluzione per verificare la presenza di particolato e

• Calcolare il volume richiesto di soluzione ricostituita come segue:

Volume (mL) = area della superficie corporea (m

2) × dose individuale (mg/m2)

• Per la somministrazione attraverso una linea venosa centrale, prelevare la quantità appropriata

di soluzione ricostituita dal flaconcino e aggiungerla in un contenitore per infusione contenente

almeno 100 mL di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o di soluzione per

infusione di glucosio 50 mg/mL (5%).

• Per la somministrazione attraverso una linea venosa periferica, prelevare la quantità appropriata

di soluzione ricostituita dal flaconcino e aggiungerla in un contenitore per infusione contenente

almeno 250 mL di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) o di soluzione per

infusione di glucosio 50 mg/mL (5%).

I seguenti materiali sono compatibili con la soluzione diluita di ZEPZELCA:

• Contenitori in poliolefina (polietilene, polipropilene e miscele).

• Set di infusione in PVC (non contenenti DEHP), poliuretano e poliolefina (polietilene,

polipropilene e polibutadiene).

• Filtri in linea in polietersolfone con dimensioni dei pori da 0,22 micron.

• Sistemi di accesso venoso impiantabili con accessi in titanio e resina plastica e con cateteri

endovenosi in poliuretano o silicone.

ZEPZELCA può essere somministrato con o senza un filtro in linea.

Le linee di infusione contenenti filtri a membrana in nylon non devono essere usate quando la

soluzione ricostituita di ZEPZELCA viene diluita con una soluzione per infusione di sodio cloruro

9 mg/mL (0,9%).

La lurbinectedina è un medicinale citotossico. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale

medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Pharma Mar, S.A.

Avda. de los Reyes 1

Polígono Industrial La Mina

28770 Colmenar Viejo (Madrid)

Tel.: +34 91 846 60 00

Fax: +34 91 846 60 01

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea

per i medicinali https://www.ema.europa.eu