ZINADRIL

1. Denominazione del medicinale

ZINADRIL 10 mg compresse rivestite con film ZINADRIL 5 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

ZINADRIL 10 mg compresse rivestite con film Una compressa contiene: principio attivo: benazepril cloridrato 10 mg. ZINADRIL 5 mg compresse rivestite con film Una compressa contiene: principio attivo: benazepril cloridrato 5 mg. Eccipienti con effetti noti: lattosio monoidrato, olio di ricino idrogenato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film divisibili (con solco di frazionamento su entrambi i lati) da 5 mg. Compresse rivestite con film divisibili (con solco di frazionamento su entrambi i lati) da 10 mg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione arteriosa. Insufficienza cardiaca congestizia (ICC). Zinadril è indicato come terapia aggiuntiva in pazienti con ICC che non rispondano adeguatamente alla digitale e/o ai diuretici (classi NYHA II - IV).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Ipertensione La dose iniziale di benazepril consigliataperpazienti con ipertensione non trattati con diuretici, è di 10 mg una voltaal giorno.La dose puòessere aumentatasinoa20 mg al dì, modificandolaa seconda della risposta pressoria, generalmente ad intervalli di 1-2 settimane. In alcuni pazienti l’effetto antipertensivo può diminuire verso la fine dell’intervallo tra la somministrazione di due dosi successive. La dose giornaliera dovrebbe allora essere suddivisa in due dosi uguali. La dose massimagiornalierasuggeritaper Zinadril nei pazienti ipertesiè di 40 mg,in dose singolaoin due dosi frazionate. Se la riduzione dellapressionearteriosaottenutaconil solo Zinadril nonè sufficiente,si può somministrare contemporaneamenteunaltroantipertensivo,peresempioundiureticotiazidicooun calcioantagonista,iniziandocondosi basse (vedere paragrafi 4.3,4.4, 4.5 e 5.1).

Nel casosia già inatto una terapia con diuretici, la loro somministrazione dovrebbe essere sospesa per 2-3 giorni, prima di iniziare un trattamento con Zinadril e ripresa poi, se necessario. Se la sospensione del diureticononè possibile,è necessarioridurre ladose iniziale di Zinadril (5mg invece di 10 mg), per evitare un’eccessiva ipotensione (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). In pazienti conunaclearance della creatinina >30 ml/min possono essere somministrate le normali dosi di Zinadril. Pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min Si consiglia di iniziare con una dose di 5 mg. Tale dose può essere aumentata a 10 mg al giorno. Per ottenere una ulteriore diminuzione della pressione arteriosa si consiglia di aggiungere un diuretico non tiazidico od un altro farmaco antipertensivo (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica E' consigliabileiniziare conunadose bassa(5 mg) anche nei portatori di insufficienzaepaticadi grado severo. Insufficienza cardiaca congestizia (ICC) La dose iniziale raccomandata è 2,5 mg/die. I pazienti dovrannoessere strettamentecontrollati dopo l'assunzione della dose iniziale di Zinadril, dato il rischio di una sostanziale riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). La dose di benazepril può essere aumentata a 5 mg una volta al giorno dopo 2-4 settimane di trattamento in pazienti che non abbiano mostrato apprezzabile miglioramento dei sintomi dell'insufficienza cardiaca e che non abbiano sviluppato un'ipotensione sintomatica o altri effetti indesiderati inaccettabili. A secondadellarispostaclinica del paziente, la dose può essere ulteriormente aumentata fino a 10 ed anche a 20 mg una volta al giorno, in intervalli di tempo adeguati. In genere il dosaggiounicogiornalieroè sufficiente agarantire unaefficace azione terapeutica anche se alcuni pazienti possonorispondere meglioad una somministrazione giornaliera frazionata in due dosi. Nel corsodi sperimentazioni cliniche controllate è stato dimostrato che i pazienti con insufficienza cardiaca piùgrave (classe NYHA IV) richiedono generalmentedosi inferiori di Zinadrilrispettoa quelli con insufficienza cardiaca lieve o moderata (classi NYHA II e III). Nei pazienti con ICC che abbiano una clearance della creatinina minore di 30 ml/min, la dose giornalierapuòessere aumentataa10 mg,ma ladose bassa somministratainizialmente (2,5 mg una volta al giorno) può essere già ottimale (vedere paragrafo 5.2 “Proprietà farmacocinetiche”). Bambini Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di Zinadril nei bambini. Pazienti Anziani Vedere paragrafo 5.2 “Proprietà farmacocinetiche”.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità nota al benazepril o alle sostanze correlate o ad uno qualsiasi degli eccipienti di Zinadril. Precedentidi edemaangioneuroticoassociatoaduntrattamentoconACE inibitori. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). L'uso concomitante di Zinadril conmedicinalicontenenti aliskirenè controindicatonei pazientiaffetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni anafilattoidi e simili I pazienti che assumonoACEinibitori (compreso Zinadril) possonomanifestare unavarietàdi reazioni indesiderate, alcune delle quali gravi, probabilmente dovute all’influenza esercitata dagli inibitori dell’enzimadi conversione dell’angiotensinasul metabolismodi eicosanoidi e polipeptidi, compresa la bradichinina endogena. Angioedema Con l'impiego di ACE inibitori, Zinadril compreso, sono stati riportati casi di angioedema al viso, labbra, lingua, glottide e laringe. In tali casi la terapia con Zinadril deve essere immediatamente sospesa ed il paziente deve essere adeguatamente trattato e tenuto sotto stretto controllo fino a completae certa risoluzione dei sintomi.Nel casoincui l’edema sia limitato al viso ed alle labbra, la condizione si risolve generalmente senza una particolare terapia o somministrando antistaminici. L'angioedema associato con edema laringeo può essere fatale. Quandofosserocoinvolte lingua,glottideolaringe,si deve subitoistituireunaidonea terapia(peres. 0,3-0,5 ml di adrenalina in soluzione 1:1000 per via sottocutanea) e/o misure atte ad assicurare la pervietà delle vie aeree. Si è osservato che l’incidenza di angioedema in corso di terapia con ACE inibitori è superiore nei pazienti neri di origine africana rispetto a quelli di altre razze. Reazioni anafilattoidi in corso di desensibilizzazione Due pazienti intrattamentoconACE inibitori,sottoposti aterapiadi desensibilizzazioneconvelenodi imenotteri (vespe/api) hanno manifestato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali. Negli stessi pazienti,questereazioni sonostate evitatesospendendotemporaneamentegli ACEinibitori masono ricomparse dopo riesposizione involontaria. Reazioni anafilattoidi collegate all’uso di membrane In pazienti trattati con ACE inibitori e dializzati con membrane ad alto flusso, sono state osservate reazioni anafilattoidi.Tali reazioni sono state riportate anche in pazienti sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità mediante assorbimento con destrano solfato. Ipotensione sintomatica Come con altri ACE inibitori, in rari casi è stata osservata ipotensione sintomatica, tipicamente in pazienti condeplezione salinaodi volume,risultatodi untrattamentoprolungatocondiuretici,dieta iposodica,dialisi,diarreaovomito.Il volume e/o ladeplezionesalinadevonoessere corretti prima di iniziare la terapia con Zinadril. In caso di ipotensione è opportuno porre il paziente in posizione supina e, se necessario, somministrare per infusione endovenosa una normale soluzione salina. Il trattamento può essere continuato quando la pressione arteriosa ed il volume siano ritornati a valori normali. In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave, la terapia con ACE inibitori può causare eccessivaipotensione che puòaccompagnarsi ad oliguria,e/oprogressivoaumentodellaazotemia e, raramente,insufficienza renale acuta. In questi pazienti la terapia con Zinadril deve essere iniziata sottostretta sorveglianzamedicaedi pazienti devono essere attentamente seguiti nelle prime due settimane di trattamento e quando venga aumentata la dose di benazepril o di diuretico.

Agranulocitosi/Neutropenia Un altro ACE inibitore, il captopril, ha determinato agranulocitosi e depressione midollare; tali manifestazioni sonopiùfrequenti inpazienti coninsufficienzarenale, particolarmente se associata a collagenopatia vascolare come il lupus eritematoso sistemico o la sclerodermia. I dati attualmente disponibili,ottenuti dalle sperimentazionicliniche conbenazepril,nonsonosufficienti perdimostrare che essoprovochi agranulocitosi inpercentuali simili.E’opportunoquindi monitorare il conteggiodei globuli bianchi nei pazienti con collagenopatia vascolare, particolarmente se associata ad insufficienza renale. Epatite ed insufficienza epatica In pazienti interapiaconACEinibitori sonostati raramente segnalati casi di epatite prevalentemente di tipocolostaticoe casi isolati di insufficienza epatica acuta, a volte fatale, il cui meccanismo non è stato chiarito.Pazienti intrattamento con ACE inibitori che sviluppino ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici, devono interrompere la terapia ed essere tenuti sotto sorveglianza medica. Morbilità e mortalità fetale e neonatale Gli ACE inibitori possonocausare morbilità e mortalità fetale e neonatale se somministrati a donne gravide.Quandosiaaccertata unagravidanza,la somministrazione di ACE inibitori dovrebbe essere sospesa appena possibile (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e Allattamento”). Compromissione della funzione renale In pazienti sensibili possono verificarsi variazioni della funzionalità renale. In pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave, in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la terapia con ACE inibitori può essere associata ad oliguria, e/o progressiva azotemia e, raramente, a insufficienza renale acuta. In un piccolo studio condottosu pazienti ipertesiconstenosi dell'arteriarenale unilaterale obilaterale,il trattamentocon Zinadril era associato ad un aumento dell'azotemia e della creatinina sierica. Tali aumenti erano reversibili conlasospensionedel trattamentoconbenazepril o diuretico o entrambi. In tali pazienti, trattati conACE inibitori,lafunzionalitàrenaledeve essere controllatadurante le prime settimane di trattamento. In alcuni pazienti ipertesi, senza apparenti preesistenti disturbi vascolari renali, si sono osservati valori elevati di azotemiae creatininemia(generalmente lievie transitori),incaso di trattamento con Zinadril, particolarmente se associato ad un diuretico. Ciò si verifica più facilmente in pazienti con preesistenti disturbi renali. Può essere necessaria una riduzione del dosaggio di Zinadril e/o la sospensione dellaterapiacondiuretici.Nei pazienti ipertesi è quindi sempre opportuno valutare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”). Tosse Con l’uso di ACE inibitori è stata segnalata tosse non produttiva e persistente, dovuta presumibilmente all’inibizione della degradazione della bradichinina endogena. Questa tosse si risolve sempre con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata in caso di diagnosi differenziale della tosse. Chirurgia/Anestesia Primadi interventi chirurgici occorre informare l'anestesista che il paziente è in trattamento con un ACE inibitore. Durante anestesia con agenti che causano ipotensione, gli ACE inibitori possono bloccare la formazione di angiotensinaIIsecondariaal rilascio compensatorio di renina. L'eventuale ipotensione,dovutaal meccanismosuddetto,puòessere corretta mediante espansione del volume circolante. Iperpotassiemia In corso di trattamento con ACE inibitori, livelli sierici elevati di potassio si sono osservati in rare occasioni.Negli studi clinici effettuati in pazienti ipertesi non è mai stato necessario sospendere la terapia con Zinadril a causa di una iperpotassiemia. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperpotassiemiapossonoincludere l'insufficienza renale, il diabete mellito e l'uso concomitante di farmaci contro l'ipopotassiemia(vedere paragrafo 4.5 “Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione”). In uno studio condotto su pazienti con insufficienza renale cronica progressiva,

alcuni di essi hannointerrottoil trattamento periperpotassiemia.Intali pazientisi deve controllare il livello di potassio sierico. Stenosi aortica o mitralica Come con tutti gli altri vasodilatatori, si consiglia particolare attenzione nei pazienti con stenosi aortica o mitralica. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenzache l'usoconcomitante di ACE-inibitori,antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACEinibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapiadel duplice bloccoè considerataassolutamente necessaria,ciòdeve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Il medicinale contienelattosiomonoidrato Ipazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosiogalattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene olio di ricino idrogenato che può causare disturbi gastrici e diarrea. Gravidanza La terapiaconACE inibitori nondeve essere iniziatadurante lagravidanza.Perle pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovatoprofilodi sicurezzaperl’usoingravidanza,ameno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamentocon ACEinibitori deve essereinterrottoimmediatamente e,se appropriato,deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione Pazienti in trattamentocondiuretici ocondeplezione idrica possono occasionalmente manifestare, all'iniziodi untrattamentoconACEinibitori,un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa. In tali pazienti,lapossibilitàdi tali effetti ipotensivi può essere minimizzata interrompendo per 2-3 giorni, prima di iniziare un trattamento con benazepril, la terapia con diuretici (vedere paragrafi 4.2 “Posologia e modo di somministrazione” e 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). Nei pazienti intrattamentoconACEinibitori nonè opportunosomministrare contemporaneamente diuretici risparmiatori di potassio(adesempiospironolattone,triamterene,amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio in quanto ciò potrebbe causare un significativo aumento del potassio sierico. Comunque, nel caso tale associazione sia necessaria, è consigliabile controllare frequentemente i livelli sierici di potassio. In pazienti in terapia con ACE inibitori e litio sono stati riportati aumento dei livelli sierici di litio e sintomi di tossicitàdalitio.Lasomministrazionecontemporaneadei due farmaci deve quindi essere effettuataconcautelaedè necessariocontrollare frequentemente i livelli sierici di litio. Il rischio di tossicità da litio può aumentare quando venga somministrato contemporaneamente un diuretico.

La somministrazione contemporaneadi ACEinibitori e farmaci antidiabetici (ipoglicemizzanti orali od insulina) puòcausare unaumentodell'effettoipoglicemizzantedi questi ultimi, con maggiore rischio di ipoglicemia,soprattuttodurante laprimasettimanadi trattamentoedin pazienti con funzionalità renale compromessa. Ciclosporinaedeparina: Puòpresentarsi ipercaliemia durante l’utilizzoconcomitante di ACE-inibitoriconciclosporinaed eparina.Si raccomanda il monitoraggiodel potassiosierico. Medicinali antinfiammatori nonsteroidei (FANS),compresoacidoacetilsalicilicousatocome agente antinfiammatorio: Quandogli ACE-inibitori vengonosomministrati contemporaneamente con farmaci antinfiammatori nonsteroidei,puòverificarsi un'attenuazione dell'effetto antipertensivo. L'utilizzo concomitante di ACE-inibitori e di FANS può condurre a un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta, e a un aumento del potassio sierico, in particolare in pazienti con una precaria funzione renale preesistente. L'associazione deve essere somministrata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prestare attenzione al monitoraggiodellafunzionerenaledopol'inizio della terapia concomitante e periodicamente nel prosieguo. l dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione,iperpotassiemiae riduzione dellafunzionalitàrenale (inclusa l’insufficienzarenaleacuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Inibitori mTOR: Il rischiodi angioedemapuòessere aumentato inpazienti che ricevono concomitanti ACE-inibitori e inibitori di mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus). L’uso concomitante di ACE inibitori e racecadotril può aumentare il rischio di angioedema. 4.6. Gravidanza e allattamento Gravidanza L’uso degli ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Perle pazienti che stannopianificandounagravidanzasi deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È notoche nelladonnal’esposizione adACEinibitori durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).

Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbianoassuntoACEinibitori devonoessereattentamenteseguiti perquantoriguarda l’ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Zinadril inallattamentononè raccomandatoperi neonati preterminee nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non c’è abbastanza esperienza clinica. Nei neonati più grandi, se ritenuto necessario per la madre, Zinadril può essere assunto durante l'allattamento,mainquestocasoil neonatodeve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Come per altri farmaci antipertensivi è opportuno essere prudenti durante la guida o l’utilizzo di macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Interpretazione delle frequenze: molto raro: <0,01%; raro: da ≥0,01% a <0,1%; non comune: da ≥0,1% a <1%; comune: da ≥1% a <10%; molto comune: ≥10%. Si è dimostrato che Zinadril è ben tollerato. Le reazioni avverse associate a Zinadril o agli altri ACE inibitori sono le seguenti: Alterazioni del sistema cardiovascolare Comuni: palpitazioni, sintomi ortostatici. Rari: ipotensione sintomatica, dolore toracico, angina pectoris, aritmie. Molto rari: infarto miocardico. Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comuni: disturbi gastrointestinali aspecifici. Rari: diarrea, stipsi, nausea, vomito, dolore addominale. Molto rari: pancreatite. Alterazioni della cute Comuni: rash, rossore, prurito, fotosensibilità. Rari: segnalazioni di pemfigo in pazienti in terapia con ACE inibitori. Molto rari: sindrome di Stevens-Johnson. Non nota: aggravamento della psoriasi. Alterazioni del sistema epatobiliare Rari: epatite (prevalentemente colostatica), ittero colostatico (vedere paragrafo 4.4, “Epatite ed insufficienza epatica”). Alterazioni renali e delle vie urinarie Comuni: urinazione frequente. Rari: aumento dell'azotemia e della creatinina sierica. Molto rari: compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). Alterazioni dell’apparato respiratorio Comuni: tosse, sintomi a carico del tratto respiratorio. Alterazioni del sistema nervoso centrale Comuni: cefalea, capogiri, affaticamento.

Rari: sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie. Alterazioni del sangue Molto rari:anemiaemolitica, trombocitopenia(vedere paragrafo4.4,“Agranulocitosi/Neutropenia”). Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare Molto rari: tinnito e disgeusia. Alterazioni del sistema immunitario Rari: angioedema, edema delle labbra e/o del viso (vedere paragrafo 4.4, “Reazioni anafilattoidi e simili”). Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico Rari: artralgia, artrite, mialgia. Indagini diagnostiche Come con altri ACE inibitori, in meno dello 0,1% dei pazienti con ipertensione arteriosa essenziale trattati con Zinadril da solo si sono osservati lievi aumenti dell'azotemia (BUN) e della creatinina sierica, reversibili dopo sospensione della terapia. Tali lievi aumenti si possono verificare più facilmente nei pazienti che ricevono contemporaneamente diuretici o in quelli con stenosi dell'arteria renale (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). Sono state riscontrate anche le seguenti reazioni avverse: rinite, sintomi influenzali, faringite, sinusite,ansietà,depressione, incoordinazione, diminuzione della libido, impotenza, sudorazione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitariè richiestodi segnalare qualsiasireazioneavversasospettatramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa. 4.9. Sovradosaggio Segni e sintomi Benchè vi sia esperienza limitata del sovradosaggio con benazepril, il principale segno atteso è l’ ipotensione marcata, la quale può essere associata a disturbi elettrolitici e insufficienza renale. Trattamento Induzione di vomitoincasodi assunzione recente.Sebbene il metabolitaattivobenazeprilatosiasolo parzialmente dializzabile, in pazienti con sovradosaggio e con funzionalità renale gravemente compromessapuòessere consideratalapossibilitàdi unadialisi perfacilitare lanormale eliminazione (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). In caso di ipotensione marcata, somministrare una normale soluzione salina per via endovenosa.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori non associati, codice ATC: C09AA07. Zinadril (benazepril cloridrato) è un precursore che, dopo idrolisi a sostanza attiva benazeprilato, inibisce l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), bloccando così la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II. Ciò riduce tutti gli effetti mediati dall'angiotensina II, cioè la vasocostrizione e la produzione di aldosterone, che promuove il riassorbimento del sodio e dell'acqua a livello dei tubuli renali ed aumenta la gettata cardiaca. Zinadril attenual'aumentodellafrequenza cardiaca indotta come riflesso simpatico, in risposta alla vasodilatazione. Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combinationwithRamiprilGlobal EndpointTrial) e VA Nephron-D(The VeteransAffairsNephropath

inDiabetes)) hannoesaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare,odiabetemellitotipo2associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina Il non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato unostudio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore ounantagonistadel recettore dell'angiotensinaIIinpazienti condiabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente acausadi unaumentatorischiodi eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Ipertensione Come altri ACE inibitori, Zinadril inibisce anche la degradazione del vasodilatatore bradichinina ad opera della chininasi; questa inibizione può contribuire all'effetto ipotensivo. Zinadril riduce la pressione arteriosa di ogni grado in posizione seduta, supina od ortostatica. Nella maggioranza dei pazienti, l'inizio dell'azione antipertensiva si ha dopo 1 ora ca. dalla somministrazione di una dose singola orale e la massima riduzione della pressione arteriosa si ottiene entro 2-4 ore. L'effetto antipertensivo persiste per almeno 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta,perogni dose lariduzione massimadellapressione arteriosa si ottiene generalmente dopo 1 settimanae persiste nel corsodellaterapiaalungotermine.L'effettoantipertensivodelbenazepril si mantiene indipendentemente dalla razza, dall’età, o dall’attività di base della renina plasmatica. L’effettoipotensivodi Zinadril nonè sostanzialmente diversoinpazienti sottopostiadiete a basso od alto contenuto di sodio. La sospensione improvvisa della somministrazione di Zinadril non è stata associataad un rapido aumento della pressione arteriosa. In uno studio condotto su volontari sani, singole dosi di benazepril hanno determinato un aumento del flusso ematico renale senza effetti sulla filtrazione glomerulare. L'azione ipotensiva di Zinadril è sinergica con quella dei diuretici tiazidici. L'impiego contemporaneo di Zinadril e di altri farmaci antipertensivi, compresi i betabloccanti ed i calcioantagonisti, ha in genere prodotto una ulteriore diminuzione della pressione arteriosa. Insufficienza cardiaca congestizia (ICC). La somministrazione di Zinadril in pazienti già trattati con digitale e diuretici, ha determinato un aumento della gettata cardiaca e della resistenza allo sforzo così come una diminuzione della pressione di incuneamento polmonare, delle resistenze vascolari sistemiche e della pressione arteriosa. La frequenza cardiaca è risultata leggermente ridotta. Nei pazienti con ICC la terapia co

Zinadril hainoltre ridottol’affaticamento, i rantoli, l'edema, determinando un miglioramento della classe NYHA. Le sperimentazioni cliniche effettuate hanno confermato che il miglioramento del quadro emodinamico persiste per 24 ore in caso di unica somministrazione giornaliera. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento e concentrazioni plasmatiche Il quantitativo assorbito di benazepril cloridrato è equivalente almeno al 37% della dose somministrata per via orale. Il profarmaco è quindi rapidamente trasformato nel metabolita attivo benazeprilato. Con la somministrazione di benazepril cloridrato a stomaco vuoto si raggiungono concentrazioni di picco plasmatiche di benazepril e benazeprilato rispettivamente dopo 30 e 60-90 minuti. La biodisponibilitàassolutadel benazeprilato dopo somministrazione orale di benazepril cloridrato confrontatacon quelladel metabolitastesso, somministrato per soluzione intravenosa, è all'incirca del 28%. L'ingestione di ciboprimadell'assunzione dellecompresse,ritardal'assorbimentodel benazepril, ma comunque la quantità assorbita e la conversione a metabolita non vengono influenzati. Il benazepril cloridrato può quindi essere assunto contemporaneamente o meno al cibo. A dosi comprese tra 5 e 20 mg l'AUC e il picco di concentrazione plasmatica del benazepril e del benazeprilato sono pressoché proporzionali all'entità della dose. Deviazioni piccole ma statisticamente significative dalla proporzionalità alla dose si sono osservate in un intervallo più ampio(2 - 80 mg).Ciòpuò essere attribuitoallasaturazione del legame del benazeprilato con l'ACE. La cinetica non si modifica durante somministrazione ripetuta di dosi di 5-20 mg di benazepril una voltaal dì, né si sonoosservati fenomenidi accumulodel benazepril.La percentuale di accumulo del benazeprilato è minima: l'AUC allo stato stazionario è del 20% circa superiore a quella osservata nell'intervallodi 24ore successivoallaprimadose.L'emivitaeffettiva di accumulo del benazeprilato è di 10-11 ore. Livelli di stato stazionario vengono raggiunti dopo 2-3 giorni. Distribuzione Circa il 95% di benazepril e benazeprilato si lega alle proteine sieriche umane (prevalentemente albumina).Il legamenonviene influenzatodall'età.Il volume di distribuzione del benazeprilato allo stato stazionario è di circa 9 litri. Biotrasformazione Il benazepril viene ampiamente metabolizzatoedil principalemetabolitaè il benazeprilato. Altri due metaboliti sono i coniugati acilglicuronici del benazepril e del benazeprilato. Eliminazione La clearance metabolicaè laprincipale viad'eliminazione delbenazepril.Il benazeprilato è eliminato attraversoi reni e la bile;l'escrezionerenaleè comunque predominante in soggetti con funzionalità renale normale. La clearance metabolica del benazeprilato disponibile sistemicamente è di secondaria importanza. Dopo somministrazione orale di unadose di benazepril cloridrato, nell’urina si ritrova meno dell’1% di benazepril e circa il 20% di benazeprilato. L'eliminazione del benazepril dal plasma è completa dopo 4 ore. Il benazeprilato ha una eliminazione bifasica, con una emivita iniziale di circa 3 ore ed una terminale di circa 22 ore. La fase di eliminazione terminale, superiore alle 24 ore, è indicativa dello stretto legame del benazeprilato all'ACE. Pazienti con ipertensione arteriosa Lo stato stazionario determinato attraverso le concentrazioni plasmatiche di benazeprilato è in correlazione con l'entità della dose giornaliera. Pazienti con insufficienza cardiaca congestizi

L'assorbimentodel benazepril e lasuaconversione a benazeprilato non sono influenzati, ma poiché l'eliminazione è leggermente rallentata le concentrazioni minime di benazeprilato allo stato stazionario tendono ad essere superiori rispetto a quelle dei volontari sani o dei pazienti ipertesi. Pazienti anziani, con insufficienza renale lieve o moderata, con sindromi nefrosiche o con disfunzioni epatiche I profili farmacocinetici di benazepril e di benazeprilato nonsonoparticolarmente influenzati dall’età, dall’insufficienzarenale lieveomoderata(clearance della creatinina comprese tra 30 e 80 ml/min) o dalla sindrome nefrosica. In pazienti con disfunzioni epatiche dovute a cirrosi, la farmacocinetica e la biodisponibilità del benazeprilato non sono alterate, per cui non risulta necessario un aggiustamento della dose. Pazienti con insufficienza renale grave o terminale La cinetica del benazeprilato è sostanzialmente influenzata in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) con eliminazione più lenta ed accumulo maggiore, che rendono necessaria una riduzione della dose. Benazepril e benazeprilato sono eliminati dal plasma anche in pazienti con insufficienza renale terminale, con cinetica simile a quella osservata in pazienti con grave insufficienza renale. La clearance non renale (cioè quella metabolica o biliare) compensa parzialmente l'insuffici ente clearance renale. Emodialisi Una regolare emodialisi iniziata almeno 2 ore dopo l'assunzione di benazepril cloridrato non altera significativamente le concentrazioni plasmatiche di benazepril e benazeprilato, per cui non sono necessarie dosi supplementari dopo la dialisi. Solo una piccola quantità di benazeprilato viene rimossa dall'organismo con la dialisi. Associazione con altri farmaci La farmacocineticadel benazepril cloridratononè influenzatadai seguenti farmaci: idroclorotiazide, furosemide, clortalidone, digossina, propranololo, atenololo, nifedipina, amlodipina, naprossene, acido acetilsalicilico, cimetidina. D'altro canto la somministrazione di benazepril cloridrato non modificasostanzialmente lafarmacocineticadi questi farmaci (lacineticadellacimetidinanonè stata studiata). Allattamento In nove donne a cui veniva somministrata una dose di 20 mg di benazepril una volta al giorno per 3 giorni (periodo postpartum non specificato) erano riscontrati valori di picco nel latte di 0,9 μg/L di benazepril dopo 1 ora dalla dose e 2 μg/L del suo metabolita attivo benazeprilat dopo 1,5 ore dalla dose. E’ stimato che il neonato allattato al seno riceverebbe una dose giornaliera inferiore a 0,14% della dose materna di benazepril aggiustata per il peso.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità della riproduzione Nonsonostati osservati effetti negativisullacapacitàriproduttivadi ratti (maschi e femmine) trattati con dosi fino a 500 mg/kg/die di benazepril cloridrato. Nonsonostati osservati effetti embriotossici,fetotossici oteratogenidirettinei topi trattati con dosi finoa 150 mg/kg/die,nei ratti trattati condosi finoa 500 mg/kg/die e nei coniglitrattati condosi fino a 5 mg/kg/die. Mutagenesi Negli studi condotti, in vitro e in vivo, non è stato evidenziato potenziale mutageno. Carcinogenesi Non è stato osservato un effetto cancerogeno somministrando a ratti benazepril cloridrato a dosi finoa 150 mg/kg/die (250volte ladose massimatotale raccomandatanell'uomo).Nel topo,nonson

stati evidenziati effetti cancerogeni somministrando benazepril cloridrato alle stesse dosi per 104 settimane.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti ZINADRIL 10 mg - ZINADRIL 5 mg: silice colloidale anidra; cellulosa microcristallina; olio di ricino idrogenato;lattosio;amidodi maispregelatinizzato; crospovidone;ipromellosa;ferroossidogiallo (E 172); macrogol 8000; talco; titanio diossido. 6.2. Incompatibilità Nessuna nota 6.3. Periodo di validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Nonconservare a temperaturasuperiorea30°C. Conservare nel contenitore originale per tenerlo al riparo dall'umidità. Tenere il medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Blister di PVC/PE/PVDC (o PA/Al/PVC), saldato su supporto d'alluminio Astuccio da 14 compresse rivestite con film divisibili da 10 mg Astuccio da 28 compresse rivestite con film divisibili da 10 mg Astuccio da 28 compresse rivestite con film divisibili da 5 mg 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Errekappa Euroterapici S.p.A. Via Ciro Menotti 1/A 20129 Milano Prodotto su licenza di: Meda Pharma S.p.A.

8. Numeri delle autorizzazioni all'immissione in commercio

ZINADRIL 14 Compresse rivestite con film da 10 mg AIC n. 027573029 ZINADRIL 28 compresse rivestite con film da 10 mg AIC n. 027573043 ZINADRIL 28 Compresse rivestite con film da 5 mg AIC n. 027573031

9. Data della prima autorizzazione/rinnovodell’autorizzazione

Zinadril 10 mg compresse rivestite con film 14 compresse - autorizzazione: ottobre 1991; rinnovo: giugno 2005 Zinadril 10 mg compresse rivestite con film 28 compresse - autorizzazione: aprile 2004; rinnovo: giugno 2005 Zinadril 5 mg compresse rivestite con film 28 compresse - autorizzazione: gennaio 1997; rinnovo: giugno 2005

10. Data di revisione del testo