ZURZUVAE

1. Denominazione del medicinale

Zurzuvae 20 mg capsule rigide Zurzuvae 25 mg capsule rigide Zurzuvae 30 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Zurzuvae 20 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 20 mg di zuranolone. Zurzuvae 25 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 25 mg di zuranolone. Zurzuvae 30 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 30 mg di zuranolone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Zurzuvae 20 mg capsule rigide Capsule rigide misura 1 (circa 19 mm di lunghezza) con testa di colore arancione chiaro e corpo di colore da avorio a giallo chiaro, con “S-217 20mg” stampato in inchiostro nero. Zurzuvae 25 mg capsule rigide Capsule rigide misura 1 (circa 19 mm di lunghezza) con testa di colore arancione chiaro e corpo di colore arancione chiaro, con “S-217 25mg” stampato in inchiostro nero. Zurzuvae 30 mg capsule rigide Capsule rigide misura 1 (circa 19 mm di lunghezza) con testa di colore arancione e corpo di colore arancione chiaro, con “S-217 30mg” stampato in inchiostro nero.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Zurzuvae è indicato per il trattamento della depressione postpartum (postpartum depression, PPD) negli adulti dopo il parto (vedere paragrafo 5.1).

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è di 50 mg di zuranolone (due capsule da 25 mg) assunti per via orale una volta al giorno per 14 giorni come singolo ciclo di trattamento. Non sono disponibili dati sull’ulteriore trattamento in caso di recidiva o risposta insufficiente a zuranolone. La dose raccomandata può essere ridotta a 40 mg (due capsule da 20 mg) assunti per via orale una volta al giorno per 14 giorni se la paziente non tollera la dose di 50 mg (vedere paragrafo 4.4). Se necessario, la somministrazione può essere interrotta senza riduzione graduale della dose. Zuranolone può essere usato da solo o con una terapia di base stabile con antidepressivi orali (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1). Zuranolone deve essere assunto alla sera. Se la paziente salta una dose serale, deve essere avvisata di assumere la dose successiva all’ora prevista la sera del giorno dopo. La paziente non deve assumere nello stesso giorno capsule aggiuntive per compensare la dose saltata. La paziente deve continuare ad assumere zuranolone una volta al giorno fino al termine dell’intero ciclo di trattamento (14 giorni). Uso concomitante con inibitori forti del CYP3A In caso di uso concomitante con inibitori forti del CYP3A, la dose raccomandata è di 30 mg assunti per via orale una volta al giorno durante il periodo di trattamento di 14 giorni. Popolazioni speciali Compromissione renale In pazienti con compromissione renale moderata (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] da 30 a 59 mL/min) o severa (eGFR < 30 mL/min che non richiede dialisi), la dose raccomandata è di 30 mg assunti per via orale una volta al giorno durante il periodo di trattamento di 14 giorni. Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da 60 a 89 mL/min) (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C), la dose raccomandata è di 30 mg assunti per via orale una volta al giorno durante il periodo di trattamento di 14 giorni. Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A) o moderata (Child-Pugh Classe B) (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Zurzuvae in donne postpuberali di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Non esiste un uso specifico di Zurzuvae nelle femmine in età prepuberale. Modo di somministrazione Zurzuvae deve essere assunto per via orale una volta al giorno, alla sera, con alimenti contenenti grassi sotto forma di pasto o di spuntino (ad esempio, latticini contenenti grassi, carne e pesce azzurro, avocado, hummus, prodotti a base di soia, frutta secca, burro di arachidi, cioccolato o barrette o bevande proteiche contenenti grassi (vedere paragrafo 5.2). Le capsule di Zurzuvae devono essere ingerite intere.

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4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Compromissione della capacità di guidare veicoli o di svolgere attività potenzialmente pericolose Zuranolone compromette la capacità di guidare veicoli a causa degli effetti depressivi sul SNC. Alle pazienti deve essere raccomandato di non guidare veicoli o di svolgere altre attività potenzialmente pericolose fino ad almeno 12 ore dopo l’assunzione di ogni dose di zuranolone. Le pazienti devono essere avvisate della possibilità di non essere in grado di valutare la propria capacità di svolgere queste attività (vedere paragrafo 4.7). Effetti depressivi sul sistema nervoso centrale Zuranolone può causare effetti depressivi sul SNC, quali sonnolenza e sedazione (vedere paragrafo 4.8). L’alcol e altri depressori del SNC possono aumentare gli effetti depressivi sul SNC o la compromissione delle prestazioni psicomotorie (vedere paragrafo 4.5). La dose di zuranolone deve essere ridotta oppure il trattamento deve essere definitivamente interrotto in base alla severità della reazione avversa e alla sensibilità individuale della paziente a questi effetti (vedere paragrafo 4.2 o 4.5). Interazioni farmacologiche L’uso concomitante di zuranolone con induttori del CYP3A deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Abuso potenziale e dipendenza Zuranolone ha un potenziale di abuso. In uno studio sul potenziale di abuso nell’uomo condotto in utilizzatori di depressori del SNC a scopo ricreativo (N = 60), zuranolone (30, 60 e 90 mg) ha avuto un potenziale di abuso dose-dipendente, rispetto ad alprazolam (1,5 mg e 3 mg), sulle misure soggettive positive di “gradimento della sostanza”, “gradimento complessivo della sostanza”, “probabilità di riassumere la sostanza”, “euforia” ed “effetti piacevoli della sostanza”. Sulla base dei dati delle sperimentazioni cliniche, zuranolone ha un basso potenziale di dipendenza fisica. Deve essere usata cautela in soggetti con anamnesi di abuso o dipendenza da alcol o altre sostanze. Eccipienti Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Medicinali depressori del SNC e alcol La somministrazione concomitante di dosi giornaliere ripetute di 50 mg di zuranolone con alcol o alprazolam ha provocato un aumento della compromissione delle prestazioni psicomotorie. Nel caso in cui l’uso di un altro medicinale depressore del SNC (ad esempio, oppioidi, benzodiazepine, ipnotici non benzodiazepinici, gabapentinoidi e antidepressivi sedativi) sia inevitabile, deve essere considerata una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4).

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di zuranolone Gli studi in vitro hanno mostrato che zuranolone è metabolizzato principalmente dal CYP3A. Induttori del CYP3A L’esposizione sistemica (area sotto la curva estrapolata all’infinito [AUCinf]) a zuranolone è ridotta dell’85% in presenza di rifampicina (induttore potente del CYP3A) (vedere paragrafo 5.2). L’uso concomitante di zuranolone con un induttore del CYP3A riduce l’esposizione a zuranolone, che può ridurre dell’efficacia di zuranolone. L’uso concomitante di zuranolone con induttori del CYP3A (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifampicina, iperico ed efavirenz) deve essere evitato. Inibitori potenti del CYP3A L’uso concomitante di zuranolone con un inibitore potente del CYP3A aumenta l’esposizione a zuranolone. L’esposizione sistemica (AUCinf) a zuranolone risulta aumentata del 62% quando è somministrato in associazione con itraconazolo. La dose di zuranolone deve essere ridotta a 30 mg in caso di utilizzo con un inibitore potente del CYP3A (ad esempio, inibitori delle proteasi, antifungini azolici, alcuni macrolidi quali claritromicina o telitromicina) (vedere paragrafo 4.2). I prodotti a base di pompelmo sono inibitori del CYP3A e devono essere evitati durante il trattamento con zuranolone. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Zuranolone è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). I dati relativi all’uso di zuranolone in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 7 giorni dopo la sua interruzione. Le pazienti devono essere avvisate riguardo all’uso di misure contraccettive efficaci. Allattamento I dati derivati da uno studio clinico sull’allattamento indicano che zuranolone è presente a bassi livelli nel latte materno. La dose relativa per i lattanti (relative infant dose, RID) massima calcolata era < 1%. Nella maggior parte dei soggetti, le concentrazioni di zuranolone nel latte materno erano inferiori al livello del limite di quantificazione entro 6 giorni dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 5.2). L’effetto di zuranolone su neonati/lattanti non è noto e i dati relativi all’effetto sulla produzione di latte sono limitati (vedere paragrafo 5.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con zuranolone, a meno che, a giudizio dell’operatore sanitario, i benefici dell’allattamento superino i possibili rischi per il bambino. Fertilità Non sono disponibili dati riguardo agli effetti di zuranolone sulla fertilità negli esseri umani. I dati derivanti da studi su animali maschi e femmine non hanno mostrato effetti correlati a zuranolone sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva a dosi clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3).

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Zuranolone compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato che zuranolone causa sonnolenza, capogiro, sedazione e stato confusionale (vedere paragrafo 4.8). Due studi di simulazione della guida di veicoli su computer hanno valutato gli effetti della somministrazione di zuranolone 30 mg e 50 mg all’ora di coricarsi sulle prestazioni di guida la mattina successiva, 9 ore dopo la somministrazione. La capacità di guidare veicoli degli adulti sani è risultata compromessa, in modo dose-dipendente, in seguito alla somministrazione serale singola e ripetuta. La modellizzazione esposizione-risposta dei dati sulla deviazione standard della posizione laterale (standard deviation of lateral position, SDLP) derivati dai due studi di simulazione della guida di veicoli ha rilevato che la SDLP mediana corretta per il placebo scende al di sotto della soglia associata a un tasso alcolemico (blood alcohol concentration, BAC) dello 0,05% entro 12 ore dopo una dose singola e dopo 7 dosi serali di zuranolone. Alle pazienti deve essere raccomandato di non svolgere attività potenzialmente pericolose, quali guidare veicoli o usare macchinari, per almeno 12 ore dopo ogni dose di zuranolone. Le pazienti devono essere avvisate della possibilità di non essere in grado di valutare la propria capacità di svolgere queste attività (vedere paragrafo 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse da farmaci (adverse drug reactions, ADR) segnalate con maggiore frequenza sono state sonnolenza (27,6%), capogiro (13,3%) e sedazione (11,2%). La reazione avversa grave è stata lo stato confusionale (1,3%). La frequenza di soggetti trattati con zuranolone che hanno interrotto il trattamento a causa di ADR è stata del 2%. Queste ADR sono state sonnolenza (2%) e sedazione (1%). La frequenza di soggetti trattati con zuranolone che hanno ridotto la dose o sospeso il trattamento a causa di ADR è stata del 14,3%. Le ADR che hanno portato a una riduzione della dose o a un’interruzione del trattamento segnalate con maggiore frequenza sono state sonnolenza (8,2%), capogiro (6,1%) e sedazione (3,1%). Tabella delle reazioni avverse Le ADR sono riportate nella Tabella 1. Le ADR sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (system organ class, SOC) e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono state definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Reazioni avverse al farmaco verificatesi in pazienti con PPD trattate con zuranolone Classificazione per sistemi e organi (SOC) Reazione avversa al farmaco Frequenza Disturbi psichiatrici Compromissione della memoria Comune Stato confusionale Comune Patologie del sistema nervoso Sonnolenza Molto comune Capogiro Molto comune Sedazione Molto comune Tremore Comune Patologie gastrointestinali Diarrea Comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Comun

Descrizione di reazioni avverse selezionate Sonnolenza e sedazione Tra i soggetti trattati con zuranolone 50 mg, la sonnolenza si è verificata nel 26,5% e la sedazione nell’11,2%. Tutti gli eventi sono stati valutati come lievi o moderati in termini di severità, con il 69,7% degli eventi di sonnolenza e il 58,3% degli eventi di sedazione verificatisi entro i primi 2 giorni di trattamento. Stato confusionale Stato confusionale è stato segnalato in 1 soggetto trattato con zuranolone 50 mg e ha comportato una riduzione della dose. Stato confusionale grave si è manifestato in 1 soggetto trattato con 30 mg e si è risolto nello stesso giorno dopo la sospensione del trattamento; il trattamento è stato ripreso a una dose ridotta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Un caso di sovradosaggio intenzionale con zuranolone è stato segnalato durante le sperimentazioni cliniche precedenti all’immissione in commercio. La paziente aveva assunto 330 mg (6,5 volte la MRHD) di zuranolone ed è stata riferita essere in uno stato di coscienza alterato. L’evento si è risolto il giorno successivo dopo il trattamento con liquidi per via endovenosa. Il sovradosaggio con zuranolone può provocare effetti depressivi eccessivi sul SNC (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di zuranolone. Devono essere fornite misure di supporto appropriate, a seconda dello stato clinico della paziente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: psicoanalettici, altri antidepressivi, codice ATC: N06AX31 Meccanismo d’azione Zuranolone è uno steroide neuroattivo (neuroactive steroid, NAS) di sintesi che esercita una potente modulazione allosterica positiva del recettore dell’acido gamma-amminobutirrico-A (GABAA). Zuranolone potenzia l’attività GABAergica in corrispondenza dei recettori GABAA sinaptici ed extrasinaptici ed è stato inoltre dimostrato aumentare l’espressione dei recettori GABAA sulla superficie cellulare in studi in vitro. Zuranolone può esercitare gli effetti antidepressivi potenziando l’inibizione GABAergica. Effetti farmacodinamici Elettrofisiologia cardiaca A una dose fino a 2 volte la MRHD, zuranolone non causa un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTc né altri effetti clinicamente significativi su altri parametri elettrocardiografici (ECG).

Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia di zuranolone per il trattamento di donne con PPD è stata valutata in uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo (217-PPD-301 [NCT04442503]). Soggetti di sesso femminile, di età compresa tra 18 e 45 anni, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere zuranolone 50 mg o il placebo, per via orale una volta al giorno. Al basale, i soggetti arruolati dovevano avere un punteggio totale ≥ 26 alla scala di valutazione della depressione di Hamilton a 17 item (HAMD-17). I soggetti soddisfacevano inoltre i criteri per MDE secondo il DSM-5 (Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali – 5a edizione). I criteri erano limitati all’insorgenza dei sintomi nel terzo trimestre di gravidanza o entro 4 settimane dal parto. I soggetti hanno iniziato il trattamento fino a 12 mesi dopo il parto. I soggetti sono stati seguiti per 4 settimane dopo il ciclo di trattamento di 14 giorni. Tabella 2. Caratteristiche della popolazione Parametro 217-PPD-301† (SKYLARK) Età (anni) – media (min, max) 30 (19; 44) Assunzione di una dose stabile di antidepressivi* orali per almeno 30 giorni prima del basale 15% Popolazione Bianca 70% Nera o afroamericana 22% Asiatica 1% Altra/Mista 7% Origine etnica Ispanica o latina 39% Indice di massa corporea (kg/m2 ) - media (min, max) 30 (19; 45) Soggetti con PPD insorta dopo il parto ed entro le prime 4 settimane dal parto 67% Punteggio totale HAMD-17 al basale – media (min, max) 28,7 (21; 36) Punteggio totale MADRS al basale – media (min, max) 35,3 (22; 49) HAMD-17 = scala di valutazione della depressione di Hamilton; MADRS = scala di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg; min = minimo; max = massimo * I soggetti che assumevano terapie antidepressive (antidepressant therapies, ADT) a dosi stabili (≥ 30 giorni), ad eccezione di nefazodone, trazodone, o brexanolone, erano idonei a partecipare agli studi. L’ADT più comunemente utilizzata era sertralina. † Serie completa di analisi (Full Analysis Set, FAS) Lo studio ha evidenziato una superiorità statistica per l’endpoint primario, la variazione dal basale al Giorno 15 dei sintomi depressivi, misurata dal punteggio totale HAMD-17, rispetto al placebo. Un riassunto dei risultati di efficacia nello studio 217-PPD-301 è riportato nella Tabella 3.

Tabella 3. Riassunto dei risultati di efficacia nello studio 217-PPD-301 Endpoint di efficacia Placebo (N = 97) Zuranolone 50 mg (N = 98) Valor e p * Endpoint primario: Giorno 15 (EOT) Variazione media LS (SE) rispetto al basale nel punteggio totale HAMD-17 (n = 90) -11,6 (0,823) (n = 93) -15,6 (0,817) 0,0007 Differenza media LS fra trattamenti (IC al 95%) -4,0 (-6,3; -1,7) Endpoint secondari Giorno 3 Variazione media LS (SE) rispetto al basale nel punteggio totale HAMD-17 (n = 96) -6,1 (0,710) (n = 98) -9,5 (0,704) 0,0008 Differenza media LS fra trattamenti (IC al 95%) -3,4 (-5,4; -1,4) Giorno 28 Variazione media LS (SE) rispetto al basale nel punteggio totale HAMD-17 (n = 85) -13,4 (0,875) (n = 77) -16,3 (0,884) 0,0203 Differenza media LS fra trattamenti (IC al 95%) -2,9 (-5,4; -0,5) Giorno 45 Variazione media LS (SE) rispetto al basale nel punteggio totale HAMD-17 (n = 85) -14,4 (0,902) (n = 84) -17,9 (0,903) 0,0067 Differenza media LS fra trattamenti (IC al 95%) -3,5 (-6,0; -1,0) Giorno 15 Numero di soggetti (%) con risposta HAMD-17** † (n = 90) 35 (38,9) (n = 93) 53 (57,0) Rischio relativo (IC al 95%) Differenza di rischio (IC al 95%) 1,409 (1,038; 1,912) 0,164 (0,022; 0,307) 0,0278 0,0239 Giorno 15 Numero di soggetti (%) con risposta CGI-I ‡ (n = 90) 42 (46,7) (n = 93) 62 (66,7) Rischio relativo (IC al 95%) Differenza di rischio (IC al 95%) 1,422 (1,097; 1,843) 0,195 (0,055; 0,336) 0,0078 0,0065 CGI-I = Clinical Global Impression Improvement Scale (scala dell’impressione clinica globale sul miglioramento); EOT =End of treatment (fine del trattamento); HAMD-17 = scala di valutazione della depressione di Hamilton; N = numero di soggetti nella FAS; n = numero di soggetti alla visita; IC = intervallo di confidenza; LS = minimi quadrati; SE = errore standard * Le medie LS e i corrispondenti valori p e IC derivano dall’analisi del modello misto per misure ripetute (mixed model for repeated measures, MMRM). I rischi relativi, la differenza di rischio e i corrispondenti valori p e IC derivano dall’analisi delle equazioni di stima generalizzate (generalized estimation equation, GEE) basate su modelli. ** La risposta HAMD-17 è definita come riduzione ≥ 50% del punteggio totale HAMD-17 rispetto al basale. † Tra le partecipanti con risposta HAMD-17 al Giorno 15, tre (5,7%) soggetti nel gruppo trattato con zuranolone 50 mg hanno manifestato una recidiva (definita come almeno 2 punteggi totali HAMD-17 consecutivi ≥ 20 dopo il Giorno 15), e nessun soggetto ha manifestato un rebound (definito come qualsiasi punteggio totale HAMD-17 pari o superiore al basale dopo il Giorno 15). ‡ La risposta CGI-I è definita come un punteggio CGI-I “estremamente migliorato” o “molto migliorato”. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Zurzuvae in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della depressione postpartum (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La somministrazione di zuranolone 50 mg una volta al giorno ha determinato un accumulo di circa 1,5 volte in termini di esposizioni sistemiche e lo steady state è stato raggiunto tra i 3 e 5 giorni.

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni di picco di zuranolone si verificano tra le 5 e 6 ore post-dose. Effetto del cibo Dopo la somministrazione di zuranolone 30 mg a volontari sani, la concentrazione sierica massima (Cmax) è aumentata del 228% e l’AUC è aumentata del 55% con un pasto a basso contenuto di grassi (da 400 a 500 calorie, 25% di grassi), rispetto alle condizioni di digiuno. La Cmax è aumentata del 334% e l’AUC è aumentata del 90% con un pasto ad alto contenuto di grassi (da 800 a 1 000 calorie, 50% di grassi), rispetto alle condizioni di digiuno. Il tempo alla concentrazione massima (tmax) non è stato influenzato dal cibo. L’esposizione a dosi fino a 90 mg è rimasta approssimativamente lineare rispetto alla dose con il consumo di un pasto a moderato contenuto di grassi (700 calorie; 30% di grassi). Distribuzione Il volume di distribuzione di zuranolone dopo somministrazione orale è elevato (> 500 L) ed è risultato indipendente dalla dose. Zuranolone non si è distribuito in maniera preferenziale nei globuli rossi. Zuranolone presenta un elevato legame proteico (> 99,5%) alle proteine plasmatiche. Distribuzione nel latte materno La distribuzione di zuranolone nel latte materno è stata studiata in un gruppo di 14 donne sane in allattamento, trattate con somministrazione orale giornaliera di zuranolone 30 mg per 5 giorni. Allo steady state (Giorno 5), la dose giornaliera calcolata per i lattanti risultava bassa (circa 0,00135 mg/kg/die), rispecchiando una RID media dello 0,357% rispetto alla dose materna. Sulla base di una simulazione, la RID media prevista associata a una dose materna di 50 mg è stata dello 0,738% per lattanti con assunzione di latte pari a 150 mL/kg/die e dello 0,984% per lattanti con assunzione di latte pari a 200 mL/kg/die. Biotrasformazione Zuranolone subisce un esteso metabolismo, con il coinvolgimento del CYP3A identificato come enzima principale coinvolto. Non erano presenti metaboliti umani in circolazione a > 10% del materiale farmaco-correlato totale e nessuno è ritenuto contribuire agli effetti terapeutici di zuranolone. Zuranolone non è un inibitore di CYP1A2, CYP2B6 o CYP2C19 e non si prevede che sia un inibitore di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Non si prevede che zuranolone sia un inibitore di BSEP, BCRP, MDR1, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 o OCT2 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Zuranolone non è un substrato della P-glicoproteina. Studi clinici sulle interazioni farmacologiche (drug-drug interactions, DDI) indicano che la somministrazione ripetuta di zuranolone prima della somministrazione di simvastatina (substrato del CYP3A) o bupropione (substrato del CYP2B6) non ha alterato l’esposizione a simvastatina o bupropione. Non si prevede che zuranolone causi un’interazione farmacologica attraverso l’induzione degli enzimi del CYP450. Eliminazione L’emivita terminale di zuranolone (t1/2) è compresa tra circa 19,7 e 24,6 ore in una popolazione adulta. La clearance di zuranolone era indipendente dalla dose. La clearance media apparente (CL/F) di zuranolone è 32,7 L/h.

Escrezione Dopo somministrazione orale di zuranolone radiomarcato, il 45% della dose è stato recuperato nelle urine sotto forma di metaboliti, con zuranolone immodificato trascurabile, e il 41% nelle feci sotto forma di metaboliti con meno del 2% di zuranolone immodificato. Farmacocinetica in gruppi di pazienti speciali Peso, etnia o età La farmacocinetica (PK) di zuranolone è risultata simile tra soggetti sani e soggetti con PPD. I soggetti neri o afroamericani avevano una CL/F del 14% più elevata rispetto ai soggetti di altre popolazioni (asiatica, bianca o altra); questo aumento non è stato tuttavia clinicamente significativo. Non sono necessari adeguamenti della dose in base al peso, alla popolazione d’origine o all’età. Compromissione renale L’esposizione a zuranolone è risultata aumentata nei pazienti con compromissione renale moderata (eGFR da 30 a 59 mL/min) e severa (eGFR da 15 a 29 mL/min) (vedere paragrafo 4.2). Zuranolone non è stato studiato in pazienti con eGFR < 15 mL/min che necessitano di dialisi (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica La Cmax e l’AUCinf di zuranolone erano invariate nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A) o moderata (Child-Pugh Classe B), rispetto ai soggetti sani abbinati. La Cmax era del 24% inferiore e l’AUCinf era del 56% superiore nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C) (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Tossicità della riproduzione Nello studio registrativo sullo sviluppo embrio-fetale condotto nei ratti, è stata osservata una bassa incidenza di malformazioni fetali dalla dose intermedia alle dosi superiori. La dose priva di effetti avversi osservati (no adverse effect level, NOAEL) per lo sviluppo era 2,5 mg/kg/die. Le esposizioni a questa dose sono circa 3 volte superiori alle esposizioni attese nell’uomo. Nei topi, dalla dose intermedia alle dosi superiori, è stato osservato un aumento della palatoschisi, possibilmente correlato al ridotto peso corporeo fetale. Il margine di esposizione alla NOAEL era 1,9 volte superiore alle esposizioni attese nell’uomo. Nei conigli non sono state osservate malformazioni; tuttavia, tutte le dosi testate hanno prodotto esposizioni inferiori a quelle attese nell’uomo. In uno studio dello sviluppo pre-/post-natale condotto nei ratti, perdita totale della prole e aumento della mortalità della prole a causa del mancato allattamento si sono verificati alla dose intermedia e alle dosi superiori. La NOAEL per lo sviluppo pree post-natale era pari alla dose bassa, con conseguente margine di esposizione di 2 volte rispetto all’esposizione attesa nell’uomo. Con esposizioni a zuranolone 5,6 volte superiori alla MRHD è stato osservato, un incremento relativo di morte neuronale nei ratti esposti a una dose singola di zuranolone il giorno 7 post-natale, che corrisponde nell’uomo a un periodo di sviluppo cerebrale che inizia durante il terzo trimestre di gravidanza e continua fino ad alcuni anni dopo la nascita.

Tossicità in animali giovani In studi di tossicità giovanile condotti nei ratti, i reperti correlati al trattamento con zuranolone erano coerenti con quelli osservati negli animali adulti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula Croscarmellosa sodica (E468) Mannitolo (E421) Cellulosa microcristallina (E460) Silice colloidale anidra (E551) Sodio stearil fumarato Involucro della capsula Gelatina (E441) Ferro ossido rosso (E172) Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172) Stampa della capsula (inchiostro nero) Ammonio idrossido (E527) Ferro ossido nero (E172) Glicole propilenico (E1520) Gommalacca (E904)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Zurzuvae 20 mg capsule rigide Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusure in pellicola di polipropilene sigillata a induzione, a prova di bambino. Confezioni da 14 o 28 capsule rigide. Blister in cloruro di polivinile (PVC) laminato con policlorotrifluoroetilene (PCTFE)/alluminio. Confezione da 28 capsule in 1 scatola di cartone.

Zurzuvae 25 mg capsule rigide Flaconi in HDPE con chiusure in pellicola di polipropilene sigillata a induzione, a prova di bambino. Confezioni da 14 o 28 capsule rigide. Blister in PVC laminato con PCTFE/alluminio. Confezione da 28 capsule in 1 scatola di cartone. Zurzuvae 30 mg capsule rigide Flaconi in HDPE con chiusure in pellicola di polipropilene sigillata a induzione, a prova di bambino. Confezione da 14 capsule. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/25/1977/001 EU/1/25/1977/002 EU/1/25/1977/003 EU/1/25/1977/004 EU/1/25/1977/005 EU/1/25/1977/006 EU/1/25/1977/007

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Biogen Netherlands B.V. Prins Mauritslaan 13 1171 LP Badhoevedorp Paesi Bassi B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).