AMLODIPINA KRKA

1. Denominazionedel medicinale

Amlodipina Krka 5 mg compresse Amlodipina Krka 10 mg compresse

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Amlodipina Krka 5 mg Ogni compressa contiene 6,94 mg di amlodipina besilato pari a 5 mg amlodipina. Amlodipina Krka 10 mg Ogni compressa contiene 13,88 mg di amlodipina besilato pari a 10 mg amlodipina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa Compresse da 5 mg: bianche, rotonde, lievemente biconvesse, dal bordo smussato, incise su un lato, con un diametro di 8 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Compresse da 10 mg: bianche, rotonde, lievemente biconvesse, dal bordo smussato, con un diametro di 10 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione Angina pectoris cronica stabile. Angina vasospastica (di Prinzmetal).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Sia per l’ipertensione che per l’angina la dose iniziale abituale è di 5 mg una volta al giorno che può essere aumentata fino ad una dose massima di 10 mg al giorno a seconda della risposta individuale del paziente. Nei pazienti ipertesi, amlodipina è stata utilizzata in associazione con i diuretici tiazidici, alfa bloccanti, betabloccanti o inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Per l’angina, amlodipina può essere usata in monoterapia o in associazione con altri medicinali anti-angina in pazienti con angina refrattaria ai nitrati e/o a dosi idonee di betabloccanti. Non è necessario alcun aggiustamento di amlodipina nella somministrazione concomitante di diuretici tiazidici, betabloccanti e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Popolazioni special

1.3.1 Amlodipine besilate SPC, Labeling and Package Leaflet IT SmPCPIL12 3273_1 Page 2 of 13 Anziani L’amlodipina usata in dosi simili nei pazienti anziani o giovani è egualmente ben tollerata. Negli anziani si raccomandano regimi di dosaggio normali, ma l’aumento del dosaggio deve avvenire con cautela (vedere paragrafi4.4 e 5.2). Compromissione epatica Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non sono state stabilite raccomandazioni di dosaggio; pertanto la dose deve essere selezionata con cautela e deve essere iniziata dalle dosi più basse dell’intervallo di dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La farmacocinetica dell’amlodipina non è stata studiata nella compromissione epatica grave. In caso di compromissione epatica grave l’amlodipina deve essere iniziata alla dose più bassa e titolata gradualmente. Compromissione renale Le alterazioni nelle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlate al grado di compromissione renale, pertanto si raccomanda il dosaggio normale. L’amlodipina non è dializzabile. Popolazione pediatrica Bambini e adolescenti ipertesi da 6 a 17 anni d’età La dose orale raccomandata in pazienti pediatrici ipertesi di età compresa tra i 6 e i 17 anni è di 2,5 mg una volta al giorno, aumentata progressivamente fino a 5 mg una volta al giorno se la pressione sanguigna desiderata non viene raggiunta dopo 4 settimane. Nei pazienti pediatrici non sono state studiate dosi superiori ai 5 mg al giorno (vedere paragrafi5.1 e 5.2). La dose da 2,5 mg può essere ottenuta con Amlodipina Krka 5 mg compresse poiché queste compresse sono prodotte in modo tale da poter essere divise in due metà uguali. Bambini di età inferiore ai 6 anni Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Compressa per somministrazione orale.

4.3 Controindicazioni

Amlodipina è controindicata nei pazienti con: - ipersensibilità ai derivati diidropiridinici, all’amlodipina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - grave ipotensione - shock (incluso shock cardiogeno) - ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per esempio stenosi aortica di grado elevato) - insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto del miocardio acuto.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Nelle crisi ipertensive la sicurezza e l’efficacia di amlodipina non sono state stabilite. Pazienti con insufficienza cardiaca I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattaticon cautela. In uno studio a lungo termine, controllato verso placebo, in pazienti con grave insufficienza cardiaca (grado III e IV dell

1.3.1 Amlodipine besilate SPC, Labeling and Package Leaflet IT SmPCPIL12 3273_1 Page 3 of 13 classificazione NYHA) l’incidenza riferita di edema polmonare è stata più elevata nel gruppo trattato con amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I calcio antagonisti, inclusa amlodipina, devono essere usaticon cautela in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono aumentare i rischi di eventi cardiovascolari futuri e di mortalità. Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica L’emivita di amlodipina è prolungata e i valori di AUC sono più elevati nei pazienti con funzionalità epatica compromessa; non sono state stabilite raccomandazioni sulla dose. Pertanto amlodipina deve essere iniziata alla dose più bassa dell’intervallo di dose e deve essere usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumento di dose. In pazienti affetti da grave compromissione epatica possono essere necessariuna titolazione della dose graduale e un attento monitoraggio. Uso nei pazienti anziani Negli anziani, l’aumento della dose deve avvenire con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) Uso nell’insufficienza renale In questi pazienti l’amlodipina può essere usata a dosi normali. I cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di amlodipina non sono correlati al grado di compromissione renale. Amlodipina non è dializzabile. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, vale a dire essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali su amlodipina Inibitori del CYP3A4:L’uso concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati di CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolitici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare aumentisignificativi nell’esposizione ad amlodipina, con conseguente aumento del rischio di ipotensione. La traduzione clinica di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciata negli anziani. Pertanto può essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento di dose. Induttori del CYP3A4:Dopo la somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione del sangue e deve essere presa in considerazione la dose sia durante che dopo l'uso concomitante di medicinali, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (per es.,rifampicina, Hypericum perforatum). La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché la biodisponibilità può essere aumentata in alcuni pazienti causando un aumento degli effettidi riduzione della pressione sanguigna. Dantrolene (infusione): negli animali, dopo somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare in associazione con iperpotassiemia. A causa del rischio di iperpotassiemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di calcioantagonisti quali amlodipina in pazienti sensibili a ipertermia maligna e nella gestione dell’ipertermia maligna.

1.3.1 Amlodipine besilate SPC, Labeling and Package Leaflet IT SmPCPIL12 3273_1 Page 4 of 13 Effetti di amlodipina su altri medicinali Gli effetti di riduzione della pressione sanguigna di amlodipina si sommano agli affetti di riduzione della pressione sanguigna di altri medicinali con proprietà antipertensiva. Tacrolimus Vi è il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando co-somministrato con amlodipina. Al fine di evitare la tossicità di tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus comporta il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus ed un aggiustamento della dose di tacrolimus se appropriato. Inibitori del target della rapamicina (mTOR) Gli inibitori mTOR come sirolimus, temsirolimus e everolimus sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Con l'uso concomitante di inibitori mTOR, l'amlodipina può aumentare l'esposizione degli inibitori mTOR. Ciclosporina Non ci sono studi di interazione farmacologica condotti con ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni ad eccezione dei pazienti con trapianto renale, dove sono stati osservati aumenti variabili della concentrazione minima (media 0% - 40%) di ciclosporina. Occorre prestare attenzione al monitoraggio dei livelli di ciclosporina in pazienti con trapianto renale con amlodipina, e deve essere considerata necessaria una riduzione della dose di ciclosporina. Simvastatina: La somministrazione concomitante di dosi multiple di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha causato un aumento del 77% nell’esposizione a simvastatina rispetto alla simvastatina in monoterapia. Limitare la dose di simvastatina nei pazienti in trattamento con amlodipina fino a 20 mg al giorno. In studi di interazione clinica amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Nell’uomo, la sicurezza di amlodipina in gravidanza non è stata stabilita. In studi sugli animali, è stata osservata tossicità riproduttiva a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). L’uso in gravidanza è raccomandato solo quando non vi siano alternative più sicure e quando la malattia in sé comporti un rischio maggiore per la madre e per il feto. Allattamento L’amlodipina è escreta nellatte umano. La proporzione di dose materna ricevuta dal bambino è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L'effetto dell'amlodipina sui bambini non è noto. La decisione di continuare/interrompere l’allattamento al seno o continuare/interrompere la terapia con amlodipina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con amlodipina per la madre. Fertilità In alcuni pazienti trattaticon i calcioantagonisti sono stati riferiti cambiamenti biochimici reversibili della testa degli spermatozoi. I dati sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità sono insufficienti.

1.3.1 Amlodipine besilate SPC, Labeling and Package Leaflet IT SmPCPIL12 3273_1 Page 5 of 13 In uno studio sul ratto, sono stati riscontrati effetti avversi sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Amlodipina Krka può avere una trascurabile o moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Se i pazienti che assumono amlodipina soffrono di capogiri, cefalea,affaticamento o nausea la capacità di reazione può essere compromessa. Siraccomanda cautela, in particolare all’inizio del trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riferite durante il trattamento sono sonnolenza, capogiro, cefalea,palpitazioni, vampate, dolore addominale, nausea, gonfiore delle caviglie, edema e affaticamento. Elenco in formato tabulare delle reazioni avverse Durante il trattamento con amlodipina sono stati osservati e riferiti i seguenti effettiindesiderati con le seguenti frequenze: Molto comune (1/10) Comune (1/100, <1/10) Non comune (1/1000, <1/100) Raro (1/10 000, <1/1000) Molto raro (<1/10 000) All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità: Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Leucocitopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Molto raro Reazione allergiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro Iperglicemia Disturbi psichiatrici Non comune Insonnia, cambiamenti d’umore (inclusa ansia), depressione Raro Confusione Patologie del sistema nervoso Comune Sonnolenza, capogiri, cefalea (soprattutto all’inizio del trattamento) Non comune Tremore, disgeusia, sincope,

1.3.1 Amlodipine besilate SPC, Labeling and Package Leaflet IT SmPCPIL12 3273_1 Page 6 of 13 ipoestesia, parestesia, Molto raro Ipertonia, neuropatia periferica Non nota Disordine extrapiramidale Patologie dell’occhio Comune Disturbi visivi (inclusa diplopia) Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Tinnito Patologie cardiache Comune Palpitazioni Non comune Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale). Molto raro Infarto miocardico Patologie vascolari Comune Vampate Non comune Ipotensione Molto raro Vasculite Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Comune Dispnea Non comune Tosse, rinite Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, nausea, dispepsia, alterazione delle abitudini intestinali (incluse diarrea e costipazione) Non comune Vomito, bocca secca Molto raro Pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale Patologie epatobiliari Molto raro Epatite, ittero, aumento degli enzimi epatici* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Alopecia, porpora, scolorimento della pelle, iperidrosi prurito eritema, esantema orticaria Molto raro Angioedema, eritema multiforme,

1.3.1 Amlodipine besilate SPC, Labeling and Package Leaflet IT SmPCPIL12 3273_1 Page 7 of 13 dermatite esfoliativa, Sindrome di Stevens-Johnson, Edema di Quincke fotosensibilità. Non nota Necrolisi epidermica tossica Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo Comune Gonfiore alle caviglie, crampi muscolari Non comune Artralgia, mialgia, dolore alla schiena Patologie renali e urinarie Non comune Disturbi della minzione, nocturia, aumento della frequenza di minzione Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Impotenza, ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Edema Comune Affaticamento, astenia Non comune Dolore toracico, dolore, malessere Esami diagnostici Non comune Aumento di peso, riduzione di peso *per la maggior parte coerenticon la colestasi Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nell’uomo, l’esperienza di sovradosaggio intenzionale è limitata. Sintomi I dati disponibili suggeriscono che un evidente sovradosaggio potrebbe risultare in eccessiva vasodilatazione periferica e una possibile tachicardia riflessa. Sono state riferite ipotensione sistemica marcata e probabilmente prolungata fino a ed incluso shock con esito fatale. Trattamento Ipotensione clinicamente significativa causata da sovradosaggio di amlodipina richiede un supporto cardiovascolare attivo che include monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, sollevamento delle estremità e attenzione al volume del fluido circolatorio e alla produzione di urina. Per ripristinare il tono circolatorio e la pressione sanguigna può essere utile un vasocostrittore, a patto che non vi siano controindicazioni al suo uso. Per invertire gli effettidel blocco del canale del calcio può essere utile la somministrazione di gluconato di calcio per via endovenosa. In alcuni casi può essere utile la lavanda gastrica. In volontari sani è stato dimostrato che l’uso di carbone fino a 2 ore dopo la somministrazione di amlodipina 10 mg riduce la velocità di assorbimento di amlodipina. Poiché l’amlodipina si lega alle proteine plasmatiche in maniera elevata, è improbabile che la dialisi sia di beneficio.

1.3.1 Amlodipine besilate SPC, Labeling and Package Leaflet IT SmPCPIL12 3273_1 Page 8 of 13

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Calcioantagonisti, calcioantagonisti selettivi con prevalente effetto vascolare, codice ATC: C08CA01 Meccanismo di azione L’amlodipina è un inibitore del flusso di ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccanti lenti del canale o antagonisti di ioni calcio) che inibisce l’afflusso degli ioni del calcio nella muscolatura liscia cardiaca e vascolare. Effetti farmacodinamici Il meccanismo dell’azione antipertensiva di amlodipina è dovuta ad un effetto rilassante diretto sulla muscolatura vascolare liscia. Il preciso meccanismo per il quale l’amlodipina riduce l’angina non è stato pienamente compreso ma l’amlodipina riduce il carico ischemico totale tramite le due azioni seguenti: 1. l’amlodipina dilata le arteriole periferiche riducendo così la resistenza periferica totale (post-carico) contro la quale lavora il cuore. Poiché la frequenza cardiaca resta stabile, questa riduzione del carico del cuore riduce il consumo energetico del miocardio e il bisogno di ossigeno. 2. il meccanismo di azione di amlodipina probabilmente comporta anche dilatazione delle arterie coronariche principali e delle arteriole coronariche sia nelle regioni normali che in quelle ischemiche. Questa dilatazione aumenta l’apporto di ossigeno miocardico in pazienti con spasmo dell’arteria coronarica (di Prinzmetal o angina variante). Nei pazienti con ipertensione, il dosaggio una volta al giorno fornisce riduzioni clinicamente significative della pressione sanguigna sia in posizione supina che sdraiata per un intervallo di 24 ore. Poiché l’azione inizia lentamente, la somministrazione dell’amlodipina non conduce a ipotensione acuta. Nei pazienti con angina, la somministrazione una volta al giorno di amlodipina aumenta il tempo totale di esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina e il tempo per la diminuzione del segmento ST di 1 mm e riduce sia la frequenza degli attacchidi angina che il consumo delle compresse di gliceril trinitrato. L’amlodipina non è stata associata ad effetti metabolici avversi o ad alterazioni nei valori dei lipidi plasmatici ed è idonea per l’uso in pazienti con asma,diabete e gotta. Efficacia e sicurezza clinica Uso nei pazienti con coronaropatia (CAD) L’efficacia di amlodipina nella prevenzione di eventi clinici in pazienti con coronaropatia (CAD) è stata valutata in uno studio indipendente, multi-centrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 1997 pazienti; Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT). Diquesti pazienti, 663 sono stati trattati con amlodipina 5-10 mg, 673 pazienti sono stati trattati con enalapril 10-20 mg, e 655 pazienti sono stati trattati con placebo, in aggiunta a terapie standard con statine, betabloccanti, diuretici e aspirina, per 2 anni. I risultati chiave di efficacia vengono presentati nella tabella 1. I risultati indicano che il trattamento con amlodipin

1.3.1 Amlodipine besilate SPC, Labeling and Package Leaflet IT SmPCPIL12 3273_1 Page 9 of 13 stato associato a un minor numero di ospedalizzazioni per angina e a procedure di rivascolarizzazione nei pazienti con CAD. Tabella 1. Incidenza dei risultati clinici significativi per CAMELOT Frequenze di eventi cardiovascolari No. (%) Amlodipina vs. Placebo Risultati Amlodipina Placebo Enalapril Indice di rischio (95% IC) P Value Endpoint primario Eventi avversi cardiovascolari 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (054-088) ,003 Componenti individuali: Rivascolarizzazione coronarica 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54098) ,03 Ospedalizzazione per angina 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,410,82) ,002 IM non fatale 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,371,46) ,37 Ictus o TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,191,32) ,15 Morte cardiovascolare 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,4812,7) ,27 Ospedalizzazione per CHF 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,142,47) ,46 Arresto cardiaco rianimato 0 4 (0,6) 1 (0,1) n/a ,04 Vasculopatia periferica di nuova insorgenza 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) ,24 Abbreviazioni: CHF, insufficienza cardiaca congestizia; IC, intervallo di confidenza; IM, infarto miocardico; TIA,attacco ischemico transitorio. Uso nei pazienti con insufficienza cardiaca Studi di emodinamica ed esercizio basati su studi clinici controllati in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV della classificazione NYHA hanno mostrato che l’amlodipina non conduce deterioramento clinico, misurato come tolleranza all’esercizio, frazione di eiezione ventricolare sinistra e sintomatologia clinica. Uno studio controllato con placebo (PRAISE) disegnato per valutare pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV della classificazione NYHA trattati con digossina, diuretici e ACE inibitori ha mostrato che l’amlodipina non conduce ad alcun aumento del rischio di mortalità e morbilità combinata in pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio di follow-up, a lungo termine, controllato con placebo (PRAISE 2) con amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV della classificazione NYHA senza sintomi clinici o risultati oggettivi che suggeriscano una malattia ischemica latente, trattati con dosi stabili di ACE inibitori, digitale e diuretici, l’amlodipina non ha avuto effetto sulla mortalità totale o cardiovascolare. In questa stessa popolazione l’amlodipina è stata associata ad un aumento dei casidi edema polmonare.

1.3.1 Amlodipine besilate SPC, Labeling and Package Leaflet IT SmPCPIL12 3273_1 Page 10 of 13 Studio sul trattamento per la prevenzione di attacchi cardiaci (ALLHAT) Uno studio di mortalità-morbilità randomizzato in doppio cieco chiamato ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) è stato eseguito per comparare le più recenti terapie farmacologiche: amlodipina 2,5-10 mg/die (calcioantagonista) o lisinopril 10-10 mg/die (ACE inibitore) come terapie di prima linea rispetto al diuretico tiazidico, al clortalidone 12,5-25 mg/die nell’ipertensione da lieve a moderata. Un totale di 33.357 pazienti ipertesi di età pari o superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti presentavano almeno uno dei fattori di rischio aggiuntivi per coronaropatia, inclusi: precedente infarto del miocardio o ictus (> 6 mesi prima dell’arruolamento) o altre patologie aterosclerotiche documentate (51,5% totale), diabete di tipo 2 (36,1%), colesterolo HDL <35 mg/dL (11,6%), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata tramite elettrocardiogramma o ecocardiografia (20,9%), tabagismo in corso (21,9%). L’endpoint primario era un endpoint composito di coronaropatia fatale o infarto del miocardio non fatale. Non c’è stata differenza significativa nell’endpoint primario tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone: RR 0,98 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Tra gli endpoint secondari, l’incidenza di cardiopatia (componente di un endpoint composito cardiovascolare combinato) è stata significativamente più elevata nel gruppo di amlodipina rispetto al gruppo di clortalidone (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% IC [1,25-1,52] p<0,001). Tuttavia, non c’è stata differenza significativa nella mortalità per tutte le cause tra la terapia a base di amlodipina e quella a base di clortalidone RR 0,96 95% IC [0,89-1,02] p=0,20. Popolazione pediatrica (età pari o superiore ai 6 anni) In uno studio che ha coinvolto 268 bambini di età compresa tra i 6 e i 17 anni, con ipertensione principalmente secondaria, il confronto tra le dosi di amlodipina 2,5 mg e 5,0 mg con il placebo ha dimostrato che entrambi i dosaggi riducono la pressione sanguigna sistolica in maniera significativa più del placebo. La differenza tra le due dosi non era statisticamente significativa Non sono stati studiati gli effetti a lungo termine di amlodipina sulla crescita,sulla pubertà e sullo sviluppo generale. Inoltre non è stata stabilita l’efficacia a lungo termine di amlodipina nella terapia per l’infanzia per la riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare in età adulta.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento,distribuzione,legame con le proteine plasmatiche Dopo somministrazione per via orale di dosi terapeutiche, l’amlodipina viene ben assorbita con livelli plasmatici massimi tra 6 e 12 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta è stata stimata tra 64 e 80%. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5% dell’amlodipina circolante si lega alle proteine plasmatiche. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall’assunzione di cibo. Biotrasformazione/eliminazione L’emivita plasmatica di eliminazione è di circa 35-50 ore ed è coerente con un dosaggio una volta al giorno. L’amlodipina è estensivamente metabolizzata dal fegato in metaboliti inattivi. Il 10% del composto originario e il 60% dei metaboliti vengono escretinelle urine. Compromissione epatic

1.3.1 Amlodipine besilate SPC, Labeling and Package Leaflet IT SmPCPIL12 3273_1 Page 11 of 13 Sono disponibili dati clinici molto limitati sulla somministrazione di amlodipina in pazienti con compromissione epatica. I pazienti con insufficienza epatica presentano una clearance ridotta di amlodipina che produce un’emivita più lunga e un aumento dell’AUC di circa il 40-60%. Anziani Il tempo per raggiungere le concentrazioni di picco plasmatico di amlodipina è lo stesso negli anziani e nei pazienti giovani. La clearance dell’amlodipina può essere ridotta nei pazienti anziani così che l’area sotto la curva (AUC) e l’emivita di eliminazione finale siano aumentate. L’aumento dell’AUC e l’emivita di eliminazione nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, sono stati quelli previsti per i pazienti del gruppo di età studiato. Popolazione pediatrica Uno studio farmacocinetico è stato condotto su una popolazione di 74 bambini ipertesi di età compresa tra 1 e 17 anni (con 34 pazienti di età compresa tra 6 e 12 anni e 28 pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni) trattati con dosi di amlodipina tra 1,25 e 20 mg, ciascuna dose somministrata una o due volte al giorno. Nei bambini tra i 6 e i 12 anni e negli adolescenti tra i 13e i 17 anni la clearance orale tipica (CL/F) era rispettivamente 22,5 e 27,4 L/hr nei maschi e 16,4 e 21,3 L/hr nelle femmine. È stata osservata un’alta variabilità nell’esposizione tra gli individui. I dati riportati nei bambini al di sotto dei 6 anni di età sono limitati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità riproduttiva Studi sulla riproduzione nei ratti e nei topi hanno mostrato parto ritardato, durata prolungata del travaglio e ridotta sopravvivenza dei cuccioli a dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo espressa in mg/kg. Compromissione della fertilità Non ci sono stati effettisulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell’accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (8 volte* la dose massima raccomandata nell’uomo di 10 mg espressi in mg2). In un altro studio in cui i ratti maschi sono stati trattaticon amlodipina besilato per 30 giorni ad una dose paragonabile alla dose per l’uomo espressa in mg/kg, sono stati rilevati riduzione plasmatica dell’ormone follicolo-stimolante e testosterone,nonché nella densità spermatica e nel numero di spermatidi maturi e cellule di Sertoli. Potenziale cancerogeno, mutagenesi Ratti e topi trattati con amlodipina nella dieta per due anni, a concentrazioni calcolate per fornire livelli di dose giornalieri di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/die non hanno mostrato evidenza di potenziale cancerogeno. La dose più elevata (per i topi, simile alla dose clinica massima raccomandata di 10 mg espressa in mg2, e per i ratti due volte questa dose massima) era vicina alla dose massima tollerata per i topi ma non per i ratti. Gli studi di mutagenicità non rivelano effettifarmaco-correlati sia a livelli dei geni che a livello dei cromosomi. *Sulla base del peso dei pazienti di 50 kg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina (E460)

1.3.1 Amlodipine besilate SPC, Labeling and Package Leaflet IT SmPCPIL12 3273_1 Page 12 of 13 Amido di mais pregelatinizzato Amido di sodio glicolato (tipo A) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister OPA-Al-PVC/Al:10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 200, 250 compresse,in una scatola. Blister OPA-Al-PVC/Alper dose unitaria: 100 x 1 compressa,in una scatola. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento <e la manipolazione>

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

KRKA,d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6,8501 Novo mesto, Slovenia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

1.3.1 Amlodipine besilate SPC, Labeling and Package Leaflet IT SmPCPIL12 3273_1 Page 13 of 13

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione:16/04/2010 Data del rinnovo più recente:14/12/2013

10. Data di revisione del testo