ARIPIPRAZOLO EG STADA

1. Denominazione del medicinale

Aripiprazolo EG STADA 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Aripiprazolo EG STADA 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Aripiprazolo EG STADA 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni flaconcino contiene 300 mg di aripiprazolo come aripiprazolo monoidrato. Aripiprazolo EG STADA 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Ogni flaconcino contiene 400 mg di aripiprazolo come aripiprazolo monoidrato. Dopo la ricostituzione, ogni mL di sospensione contiene 200 mg di aripiprazolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato. Polvere: Polvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro. Solvente: Soluzione limpida, incolore, liquida e praticamente priva di particelle visibili, pH = 5,0-7,0.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Aripiprazolo EG STADA è indicato per il trattamento di mantenimento della schizofrenia nei pazienti adulti stabilizzati con aripiprazolo orale. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Per i pazienti che non hanno mai assunto aripiprazolo, è necessario accertare la tollerabilità con aripiprazolo orale prima di iniziare il trattamento con Aripiprazolo EG STADA. Non è richiesta la titolazione della dose per Aripiprazolo EG STADA. La dose iniziale viene somministrata secondo il seguente regime: • Il giorno di inizio, deve essere somministrata un’iniezione di Aripiprazolo EG STADA 400 mg e il trattamento deve proseguire con aripiprazolo orale 10–20 mg al giorno per 14 giorni consecutivi, al fine di mantenere concentrazioni terapeutiche di aripiprazolo durante l’inizio della terapia. Dopo l’iniezione iniziale, la dose raccomandata di mantenimento di Aripiprazolo EG STADA è di 400 mg. Aripiprazolo EG STADA 400 mg deve essere somministrato una volta al mese come singola iniezione (non prima di 26 giorni dalla precedente iniezione). In caso di reazioni avverse con la dose di 400 mg, si deve considerare la riduzione della dose a 300 mg una volta al mese.

Dosi saltate Dosi saltate Tempistica della dose saltata Azione Se si salta la 2a o la 3a dose e dall'ultima iniezione sono passate: > 4 settimane e < 5 settimane L'iniezione deve essere somministrata appena possibile, quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. > 5 settimane Il trattamento concomitante con aripiprazolo orale deve essere ripreso per 14 giorni insieme alla somministrazione dell’iniezione, quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. Se si salta la 4a dose o quelle successive (vale a dire, dopo il raggiungimento dello stato stazionario) e dall'ultima iniezione sono passate: > 4 settimane e < 6 settimane L’iniezione deve essere somministrata appena possibile, quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. > 6 settimane Il trattamento concomitante con aripiprazolo orale deve essere ripreso per 14 giorni insieme alla somministrazione dell’iniezione, quindi deve essere ripristinato il programma di iniezioni mensili. Popolazioni speciali Anziani La sicurezza e l'efficacia di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato nel trattamento della schizofrenia in pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica severa, i dati disponibili non sono sufficienti a formulare delle raccomandazioni. In questi pazienti è necessaria cautela nella somministrazione della dose. È da preferirsi la formulazione orale (vedere paragrafo 5.2). Metabolizzatori lenti del CYP2D6 noti Nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6: • La dose iniziale deve essere Aripiprazolo EG STADA 300 mg e il trattamento deve poi proseguire con la dose giornaliera prescritta di aripiprazolo orale per 14 giorni consecutivi. La dose di mantenimento deve essere c Aripiprazolo EG STADA 300 mg una volta al mese. Nei pazienti noti come metabolizzatori lenti del CYP2D6 che usano contemporaneamente un inibitore forte del CYP3A4:

3 • La dose iniziale deve essere ridotta a 200 mg (vedere paragrafo 4.5) e il trattamento deve proseguire con la dose giornaliera prescritta di aripiprazolo orale per 14 giorni consecutivi. Dopo l’iniezione iniziale, vedere la tabella sottostante per la dose di mantenimento raccomandata di Aripiprazolo EG STADA. Aripiprazolo EG STADA deve essere somministrato una volta al mese come singola iniezione (non prima di 26 giorni dall’iniezione precedente). Aggiustamenti della dose di mantenimento a causa di interazioni con inibitori del CYP2D6 e/o del CYP3A4 e/o con induttori del CYP3A4 Nei pazienti in trattamento concomitantemente con forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6 per più di 14 giorni, sono necessari aggiustamenti della dose di mantenimento. Se la somministrazione dell’inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 viene interrotta, può essere necessario aumentare la dose a quella precedente (vedere paragrafo 4.5). In caso di reazioni avverse nonostante gli aggiustamenti della dose di Aripiprazolo EG STADA, deve essere rivalutata la necessità dell’uso concomitante di un inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4. L’uso concomitante di induttori del CYP3A4 con Aripiprazolo EG STADA deve essere evitato per più di 14 giorni poiché i livelli ematici di aripiprazolo si riducono e possono essere inferiori ai livelli efficaci (vedere paragrafo 4.5). Aggiustamenti della dose di mantenimento di Aripiprazolo EG STADA nei pazienti in trattamento concomitante con forti inibitori del CYP2D6, forti inibitori del CYP3A4 e/o induttori del CYP3A4 per più di 14 giorni. Dose mensile aggiustata Pazienti che assumono 400 mg di Aripiprazolo EG STADA Forti inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4 300 mg Forti inibitori del CYP2D6 e del CYP3A4 200 mg * Induttori del CYP3A4 Evitare l’uso Pazienti che assumono 300 mg di Aripiprazolo EG STADA Forti inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4 200 mg * Forti inibitori del CYP2D6 e del CYP3A4 160 mg * Induttori del CYP3A4 Evitare l’uso * Gli aggiustamenti della dose a 200 mg e 160 mg si ottengono utilizzando esclusivamente Aripiprazolo EG STADA polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato, mediante la regolazione del volume di iniezione. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato in bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Aripiprazolo EG STADA deve essere utilizzato esclusivamente per via intramuscolare e non deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea. Deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario. La sospensione deve essere iniettata lentamente con una singola iniezione (le dosi non devono essere suddivise) nel muscolo gluteo o deltoide. Prestare attenzione per evitare l’iniezione accidentale in un vaso sanguigno.

Le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione di Aripiprazolo EG STADA sono fornite nel foglio illustrativo (informazioni destinate agli operatori sanitari). Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento della condizione clinica del paziente può richiedere da molti giorni ad alcune settimane. I pazienti devono essere attentamente monitorati per l’intero periodo. Uso in pazienti in stato di agitazione acuta o in stato psicotico severo Aripiprazolo EG STADA non deve essere utilizzato per gestire stati di agitazione acuta o stati psicotici severi quando è richiesto un immediato controllo dei sintomi. Comportamenti suicidari L'insorgenza di comportamento suicidario è tipica della malattia psicotica e, in alcuni casi, è stata segnalata subito dopo l'inizio o la sostituzione del trattamento antipsicotico, incluso il trattamento con aripiprazolo (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento antipsicotico deve essere accompagnato da una stretta supervisione dei pazienti ad alto rischio. Malattie cardiovascolari Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare nota (storia di infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare, condizioni che possono predisporre i pazienti all'ipotensione (disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicinali antipertensivi) o ipertensione, inclusa la accelerata o maligna. Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV) con i farmaci antipsicotici. Dal momento che i pazienti trattati con farmaci antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per la TEV, devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per la TEV prima e durante il trattamento con aripiprazolo e devono essere adottate le misure preventive (vedere paragrafo 4.8). Prolungamento dell’intervallo QT Negli studi clinici sul trattamento con aripiprazolo orale, l'incidenza del prolungamento dell'intervallo QT è stata paragonabile a placebo. Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia familiare di prolungamento dell'intervallo QT (vedere paragrafo 4.8). Discinesia tardiva In studi clinici della durata di un anno o meno, durante il trattamento con aripiprazolo ci sono state segnalazioni non comuni di discinesia iatrogena. In caso di comparsa di segni e sintomi di discinesia tardiva in pazienti in trattamento con aripiprazolo, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi possono peggiorare nel tempo o possono anche manifestarsi dopo la sospensione del trattamento. Sindrome neurolettica maligna (SMN) La SMN è un complesso di sintomi potenzialmente fatale associato agli antipsicotici. Negli studi clinici sono stati segnalati rari casi di SMN durante il trattamento con aripiprazolo. Manifestazioni cliniche di SNM sono iperpiressia, rigidità muscolare, stato mentale alterato ed evidenza di instabilità autonomica (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, diaforesi e aritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere creatinfosfochinasi aumentata , mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati anche segnalati livelli elevati di creatinfosfochinasi e rabdomiolisi non necessariamente associati alla SMN. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM o presenta febbre alta inspiegabile senza ulteriori manifestazioni cliniche di SNM, tutti i farmaci antipsicotici, compreso aripiprazolo, devono essere interrotti (vedere paragrafo 4.8).

Crisi epilettiche Negli studi clinici sono stati segnalati casi non comuni di crisi epilettiche durante il trattamento con aripiprazolo. Per questa ragione, aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con storia di disturbi convulsivi o che mostrano condizioni associate a crisi epilettiche (vedere paragrafo 4.8). Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza Mortalità aumentata In tre studi con aripiprazolo orale, controllati verso placebo, in pazienti anziani con psicosi associata a malattia di Alzheimer (n = 938, età media: 82,4 anni, intervallo: 56-99 anni), i pazienti trattati con aripiprazolo hanno riportato un aumentato rischio di morte rispetto a quelli che assumevano placebo. La percentuale delle morti nei pazienti trattati con aripiprazolo orale è risultata pari al 3,5% rispetto all’1,7% con placebo. Sebbene le cause dei decessi fossero varie, la maggior parte di essi risultano essere o di natura cardiovascolare (ad es. insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (ad es. polmonite). (vedere paragrafo 4.8). Reazioni avverse cerebrovascolari Negli stessi studi clinici con aripiprazolo orale, nei pazienti state segnalate reazioni avverse cerebrovascolari (per es. ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi casi ad esito fatale (età media: 84 anni, intervallo: 78-88 anni) . Nel complesso, in questi studi clinici l’1,3 % dei pazienti trattati con aripiprazolo orale ha riportato reazioni avverse cerebrovascolari rispetto allo 0,6 % dei pazienti trattati con placebo. Questa differenza non era statisticamente significativa. Tuttavia, in uno di questi studi, a dose fissa, nei pazienti trattati con aripiprazolo è emersa una relazione dose-risposta significativa per le reazioni avverse cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.8). Aripiprazolo non è indicato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlata alla demenza. Iperglicemia e diabete mellito In pazienti trattati con aripiprazolo, è stata segnalata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi, oppure coma iperosmolare o morte. I fattori di rischio che possono predisporre i pazienti a gravi complicanze includono obesità e anamnesi familiare di diabete. I pazienti trattati con aripiprazolo devono essere monitorati per segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per il diabete mellito devono essere monitorati regolarmente per valutare un eventuale peggioramento del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.8). Ipersensibilità Reazioni da ipersensibilità caratterizzate da sintomi allergici possono verificarsi con aripiprazolo (vedere paragrafo 4.8). Aumento di peso L'aumento di peso, dovuto all’ uso di antipsicotici noti per causare incremento ponderale, comorbidità, stile di vita non appropriato, è comunemente osservato nei pazienti schizofrenici e può condurre a gravi complicanze. Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di aumento di peso in pazienti in trattamento con aripiprazolo orale. Quando rilevato, solitamente si tratta di pazienti con fattori di rischio significativi quali storia di diabete, disturbi tiroidei o adenoma ipofisario. Negli studi clinici, aripiprazolo non ha mostrato di indurre un aumento di peso clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.8). Disfagia Disturbi della motilità esofagea ed aspirazione sono stati associati al trattamento con aripiprazolo. Aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di polmonite ab ingestis. Disturbo da gioco d’azzardo patologico e altri disturbi del controllo degli impuls

Durante l’assunzione di aripiprazolo i pazienti possono manifestare un incremento degli impulsi, in particolare per il gioco d’azzardo, e l’incapacità di controllare tali impulsi. Tra gli altri impulsi riportati vi sono: incremento degli impulsi sessuali, acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata o compulsiva, e altri comportamenti impulsivi e compulsivi. È importante che i prescrittori chiedano specificamente ai pazienti o a chi li assiste, dell’incremento o della comparsa di nuovi impulsi (gioco d’azzardo, impulsi sessuali, acquisti compulsivi, alimentazione eccessiva o compulsiva, o altri impulsi) durante il trattamento con aripiprazolo. Si deve tenere presente che i sintomi del disturbo del controllo degli impulsi possono essere associati al disturbo di base; tuttavia, in alcuni casi, è stata segnalata la cessazione degli impulsi dopo la riduzione della dose o la sospensione del medicinale. Se non riconosciuti, i disturbi del controllo degli impulsi possono comportare un danno per il paziente e per altri. Se un paziente sviluppa tali impulsi, deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del medicinale (vedere paragrafo 4.8). Cadute Aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione posturale , instabilità motoria e sensoriale, che possono causare cadute. È necessaria cautela nel trattamento dei pazienti a più alto rischio e deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa (ad es. pazienti anziani o debilitati; vedere paragrafo 4.2). Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati effettuati studi d’interazione con aripiprazolo nella formulazione sospensione iniettabile a rilascio prolungato. Le informazioni sotto riportate provengono dagli studi con aripiprazolo orale. A causa del suo antagonismo sui recettori α1-adrenergici, aripiprazolo può potenziare l'effetto di alcuni medicinali antipertensivi. Dati gli effetti primari di aripiprazolo sul sistema nervoso centrale (SNC), si deve usare cautela quando si somministra aripiprazolo in associazione ad alcol o altri medicinali che agiscono sul SNC con reazioni avverse sovrapponibili, ad esempio la sedazione (vedere paragrafo 4.8). Si deve usare cautela nella somministrazione concomitante di aripiprazolo e medicinali noti causare prolungamento dell'intervallo QT o squilibrio elettrolitico. Potenziali effetti di altri medicinali su aripiprazolo Chinidina e altri forti inibitori del CYP2D6 In uno studio clinico su aripiprazolo orale in soggetti sani, un forte inibitore del CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l’AUC di aripiprazolo del 107%, mentre la Cmax è rimasta invariata. o L’AUC e la Cmax di deidroaripiprazolo, il metabolita attivo, sono diminuite del 32% e del 47%, rispettivamente. È prevedibile che altri forti inibitori di CYP2D6, ad esempio fluoxetina e paroxetina, abbiano effetti simili e, pertanto, dovranno essere applicate analoghe riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2). Ketoconazolo e altri forti inibitori del CYP3A4 In uno studio clinico su aripiprazolo orale in soggetti sani, un forte inibitore del CYP2D6 (ketoconazolo) ha aumentato l’AUC e la Cmax di aripiprazolo del 63% e del 37%, rispettivamente. L’AUC e la Cmax di deidroaripiprazolo sono aumentate del 77% e del 43 %, rispettivamente. Nei metabolizzatori lenti di CYP2D6, l'uso concomitante di forti inibitori di CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo rispetto a quelle dei metabolizzatori forti di CYP2D6 (vedere paragrafo 4.2). Quando si considera la somministrazione concomitante di aripiprazolo e ketoconazolo, o altri forti inibitori di CYP3A4, i possibili benefici potenziali per il paziente devono superare i rischi. È prevedibile che altri forti inibitori di CYP3A4, ad esempio itraconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, abbiano effetti simili, e, pertanto, dovranno essere applicate analoghe riduzioni della dose (vedere paragrafo 4.2). Dopo l’interruzione di un inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata a quella precedente l'inizio dell

7 terapia concomitante. È prevedibile che l’uso di deboli inibitori del CYP3A4 (per es. diltiazem) o del CYP2D6 (per es. escitalopram) in associazione con aripiprazolo comporti modesti incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo. Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4 Dopo la somministrazione concomitante di carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4, e di aripiprazolo orale in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo, le medie geometriche di Cmax e AUC per aripiprazolo sono risultate inferiori del 68% e del 73%, rispettivamente, rispetto alla somministrazione di aripiprazolo orale (30 mg) in monoterapia. Analogamente, per quanto riguarda il deidro-aripiprazolo, le medie geometriche di Cmax e AUC dopo la somministrazione concomitante di carbamazepina sono risultate inferiori del 69% e del 71%, rispettivamente, rispetto ai valori successivi al trattamento con aripiprazolo orale in monoterapia. È prevedibile che la somministrazione concomitante di aripiprazolo nella formulazione sospensione iniettabile a rilascio prolungato e altri induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina ed Hypericum perforatum ) abbia effetti simili. L'uso concomitante di induttori del CYP3A4 e aripiprazolo in sospensione iniettabile a rilascio prolungato deve essere evitato perché i livelli ematici di aripiprazolo si riducono e possono essere inferiori ai livelli efficaci. Sindrome serotoninergica Nei pazienti in trattamento con aripiprazolo sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica e possibili segni e sintomi di questa condizione possono comparire soprattutto in caso di uso concomitante con altri medicinali serotoninergici quali, ad esempio, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina/inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SSRI/SNRI), o con medicinali noti per aumentare le concentrazioni di aripiprazolo (vedere paragrafo 4.8). 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Donne in età fertile Si prevede che l'esposizione plasmatica ad aripiprazolo dopo una singola dose di aripiprazolo sospensione iniettabile a rilascio prolungato permanga per un periodo massimo di 34 settimane (vedere paragrafo 5.2). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si inizia il trattamento in donne in età fertile, tenendo conto della possibilità di una gravidanza o allattamento al seno futuri. Aripiprazolo EG STADA deve essere utilizzato solo se chiaramente necessario nelle donne che pianificano una gravidanza. Gravidanza Non esistono studi clinici adeguati e validamente controllati con aripiprazolo in donne in gravidanza. Sono state segnalate anomalie congenite; tuttavia, non può essere stabilita una relazione causale con aripiprazolo. Gli studi condotti sugli animali non permettono di escludere la possibile tossicità sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Le pazienti devono essere informate della necessità di comunicare al medico se sono in gravidanza o se stanno pianificando una gravidanza durante il trattamento con aripiprazolo. I medici prescrittori devono essere consapevoli delle proprietà di lunga durata d'azione di Aripiprazolo EG STADA. Aripiprazolo è stato rilevato nel plasma di pazienti adulti fino a 34 settimane dopo la somministrazione di una singola dose della sospensione iniettabile a rilascio prolungato. I neonati esposti agli antipsicotici (incluso aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, inclusi sintomi extrapiramidali e/o da sospensione, la cui gravità e durata dopo il parto può variare. Sono stati segnalati casi di agitazione , ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria, o disturbi dell'alimentazione. Di conseguenza, i neonati devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8). L’esposizione materna ad aripiprazolo sospensione iniettabile a rilascio prolungato prima e durante la gravidanza può portare a reazioni avverse nel neonato. Aripiprazolo EG STADA non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia assolutamente necessario. Allattament

Aripiprazolo / metaboliti sono escreti nel latte materno in quantità tali da poter determinare effetti sul lattante se Aripiprazolo EG STADA viene somministrato a donne che allattano. Poiché si prevede che una singola dose di aripiprazolo sospensione iniettabile a rilascio prolungato possa persistere nel plasma fino a 34 settimane (vedere paragrafo 5.2), i neonati allattati al seno possono essere a rischio anche a seguito della somministrazione di Aripiprazolo EG STADA molto tempo prima dell’allattamento. Le pazienti attualmente in trattamento o che siano state trattate con Aripiprazolo EG STADA nelle 34 settimane precedenti non devono allattare al seno. Fertilità Sulla base dei dati degli studi di tossicità riproduttiva, aripiprazolo non ha compromesso la fertilità. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Aripiprazolo ha un’influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, a causa dei potenziali effetti sul sistema nervoso e sulla visione quali sedazione, sonnolenza, sincope, visione offuscata, diplopia (vedere paragrafo 4.8). 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse da farmaco (ADR) osservate con maggiore frequenza e segnalate in ≥ 5 % dei pazienti in due studi in doppio cieco, a lungo termine su aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato sono state aumento di peso (9,0%), acatisia (7,9%), insonnia (5,8%), e dolore in sede di iniezione (5,1%). Tabella delle reazioni avverse Le incidenze delle ADR associate alla terapia con aripiprazolo sono indicate nella tabella sottostante. La tabella si basa sulle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e/o nell'uso post-marketing. Tutte le ADR sono suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni classe di frequenza le reazioni avverse vengono presentate in ordine decrescente di gravità. Le ADR elencate sotto frequenza “non nota” sono state segnalate durante l’uso post-marketing. Comune Non comune Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico neutropenia, anemia, trombocitopenia, conta dei neutrofili diminuita, conta leucocitaria diminuita leucopenia Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità reazione allergica (ad es. reazione anafilattica, angioedema, inclusi lingua tumefatta, edema della lingua, edema della faccia, prurito o orticaria) Patologie endocrine prolattina ematica diminuita, iperprolattinemia coma diabetico iperosmolare, chetoacidosi diabetic

Comune Non comune Non nota Disturbi del metabolismo e della nutrizione peso aumentato, diabete mellito, peso diminuito iperglicemia, ipercolesterolemia, iperinsulinemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, disturbo dell’appetito anoressia, iponatremia Disturbi psichiatrici agitazione, ansia, irrequietezza insonnia idea suicida, disturbo psicotico, allucinazione, delirio, ipersessualità, reazione di panico, depressione, labilità affettiva, apatia, disforia, disturbi del sonno, bruxismo, libido diminuita, umore alterato suicidio riuscito, tentato suicidio, disturbo da gioco d’azzardo, disturbo del controllo degli impulsi, alimentazione incontrollata, acquisti compulsivi, poriomania, nervosismo, aggressività Patologie del sistema nervoso disturbo extrapiramidale, acatisia, tremore, discinesia, sedazione, sonnolenza, capogiro, cefalea distonia, discinesia tardiva, parkinsonismo, disturbo del movimento, iperattività psicomotoria, sindrome delle gambe senza riposo, rigidità a ruota dentata, ipertonia, bradicinesia, sbavamento, disgeusia, parosmia Sindrome Neurolettica Maligna, crisi tonico-clonica generalizzata, sindrome da serotonina, disturbo del linguaggio. Patologie dell’occhio crisi oculogira, visione offuscata, dolore oculare, diplopia, fotofobia Patologie cardiache extrasistoli ventricolari, bradicardia, tachicardia, ampiezza ridotta dell'onda T nell'elettrocardiogramma, elettrocardiogramma anormale, inversione dell'onda T dell'elettrocardiogramma morte improvvisa inspiegata, arresto cardiaco, torsioni di punta, aritmia ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT Patologia vascolari ipertensione, ipotensione ortostatica, pressione arteriosa aumentata sincope, tromboembolia venosa (incluse embolia polmonare e trombosi venosa profonda)

Comune Non comune Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse, singhiozzo spasmo orofaringeo, laringospasmo, infezione polmonare da aspirazione Patologie gastrointestinali bocca secca malattia da reflusso gastroesofageo, dispepsia, vomito, diarrea, nausea, dolore addominale superiore, fastidio addominale; stipsi, defecazioni frequenti, ipersecrezione salivare pancreatite, disfagia Patologie epatobiliari Test di funzionalità epatica anormale, enzima epatico aumentato, alanina aminotransferasi aumentata, gamma glutamiltransferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, aspartato aminotrasferasi aumentata insufficienza epatica, itterizia, epatite, fosfatasi alcalina aumentata Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo alopecia, acne, rosacea, eczema, ispessimento cutaneo eruzione cutanea, reazione di fotosensibilità. iperidrosi, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo rigidità muscoloscheletrica rigidità muscolare spasmi muscolari, contrazione muscolare, tensione muscolare, mialgia, dolore a un arto, artralgia, dolore dorsale, escursione articolare ridotta, rigidità nucale, trisma rabdomiolisi Patologie renali e urinarie nefrolitiasi, glicosuria ritenzione urinaria, incontinenza urinaria Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali sindrome da astinenza da sostanza d'abuso neonatale (vedere paragrafo 4.6) Patologie dell’apparato disfunzione erettile galattorrea, ginecomastia, priapism

Comune Non comune Non nota riproduttivo e della mammella dolorabilità mammaria, secchezza vulvovaginale Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione dolore in sede di iniezione, indurimento in sede di iniezione, stanchezza piressia, astenia, alterazione dell’andatura, fastidio al torace, reazione in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, tumefazione in sede di iniezione, fastidio in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, sete, lentezza disturbo della termoregolazione (ad es. ipotermia, piressia), dolore toracico, edema periferico Esami diagnostici creatinfosfochinasi ematica aumentata glucosio ematico aumentato, glucosio ematico diminuito, emoglobina glicosilata aumentata, aumento della circonferenza della vita, colesterolo ematico aumentato, trigliceridi ematici aumentati fluttuazione del glucosio ematico Descrizione delle reazioni avverse selezionate Reazioni in sede di iniezione Durante le fasi controllate in doppio cieco dei due studi clinici a lungo termine, sono state osservate reazioni in sede di iniezione, generalmente di gravità da lieve a moderata, che si sono risolte nel tempo. Il dolore in sede di iniezione (incidenza 5,1%), ha avuto un esordio mediano il giorno 2 dopo l'iniezione e una durata mediana di 4 giorni. In uno studio in aperto per il confronto della biodisponibilità di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato somministrato nel muscolo deltoide o gluteo, le reazioni in sede di iniezione sono state leggermente più frequenti nel muscolo deltoide. La maggior parte di esse erano reazioni lievi e sono migliorate con le iniezioni successive. Rispetto agli studi in cui aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato è stato iniettato nel muscolo gluteo, il dolore ricorrente in sede di iniezione è comparso con una frequenza superiore nel muscolo deltoide. Neutropenia Nel programma clinico con aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato è stata riportata neutropenia, con esordio tipico intorno al giorno 16 dopo la prima iniezione, e durata mediana di 18 giorni. Sintomi extrapiramidali (EPS, extrapyramidal symptoms) Negli studi condotti su pazienti stabili con schizofrenia aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato è stato associato ad una maggiore frequenza di sintomi extrapiramidali (18,4%) rispetto al trattamento con aripiprazolo orale (11,7%). L’acatisia è stato il sintomo osservato più frequentement

12 (8,2%), con esordio tipico intorno al giorno 10 dopo la prima iniezione, e durata mediana di 56 giorni. I soggetti con acatisia avevano tipicamente ricevuto un trattamento con medicinali anticolinergici, soprattutto benzatropina mesilato e triesifenidile. Meno frequentemente, per controllare l’acatisia sono state somministrate sostanze come propranololo e benzodiazepine (clonazepam e diazepam). Sono seguiti eventi di parkinsonismo con frequenze pari al 6,9% per aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato, al 4,15% per aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg, e al 3,0% per il placebo, rispettivamente. Distonia Effetto di classe: durante i primi giorni di trattamento, i soggetti sensibili possono manifestare sintomi di distonia, cioè contrazioni anomale e prolungate di gruppi muscolari. I sintomi distonici includono: spasmo dei muscoli del collo, che talvolta progrediscono in restringimento della gola, difficoltà a deglutire, difficoltà a respirare e/o protrusione della lingua. Anche se tali sintomi possono verificarsi a basse dosi, si manifestano più frequentemente e con maggiore gravità somministrando medicinali antipsicotici di prima generazione con potenza elevata e ad alte dosi. Un aumento del rischio di distonia acuta è stato osservato nei soggetti di sesso maschile e nelle fasce d’età più giovani. Peso Durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, dello studio a lungo termine di 38 settimane (vedere paragrafo 5.1), si è verificato un aumento di peso del ≥ 7% tra il valore basale e l'ultima visita con un’incidenza del 9,5% per aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato e dell’11,7% per aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg. Si è verificata una perdita di peso ≥ 7% tra il valore al basale e l'ultima visita con un’incidenza del 10,2% per aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato e del 4,5% per aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg. Durante la fase controllata con placebo, in doppio cieco, dello studio a lungo termine di 52 settimane (vedere paragrafo 5.1), si è verificato un aumento di peso del ≥ 7% tra il valore al basale e l'ultima visita con un’incidenza del 6,4% per aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato e del 5,2% per il placebo. Si è verificata una perdita di peso ≥ 7% tra il valore al basale e l'ultima visita con un’incidenza del 6,4% per aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato e del 6,7% per placebo. Durante il trattamento in doppio cieco, la variazione media nel peso corporeo tra il valore al basale e l'ultima visita è stata di −0,2 kg per aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio è prolungato e di −0,4 kg per il placebo (p = 0,812). Prolattina Negli studi clinici per le indicazioni approvate e nel post-marketing, con l’uso di aripiprazolo si sono osservati sia un aumento sia un decremento dei valori della prolattina sierica rispetto al basale (paragrafo 5.1). Disturbo da gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi Possono verificarsi disturbo da gioco d’azzardo, ipersessualità, acquisti compulsivi e alimentazione incontrollata compulsiva in pazienti trattati con aripiprazolo (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Negli studi clinici con aripiprazolo non sono stati segnalati casi di sovradosaggio associati a reazioni avverse. Si deve usare cautela per evitare l'iniezione accidentale di questo medicinale in un vaso sanguigno. Dopo ogni sovradosaggio accidentale/somministrazione endovenosa non intenzionale, confermati o sospetti, è necessario tenere sotto stretta osservazione il paziente e, nel caso si sviluppino segni o sintomi che potrebbero essere clinicamente gravi, deve essere effettuato un controllo costante incluso il monitoraggi

13 elettrocardiografico continuo. Supervisione medica e monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente. Una simulazione di dose-dumping ha mostrato che la concentrazione mediana prevista di aripiprazolo raggiunge un picco di 4 500 ng/mL, ovvero circa 9 volte l’intervallo terapeutico superiore. In caso di dosedumping, è prevedibile che le concentrazioni di aripiprazolo scendano rapidamente al limite superiore della finestra terapeutica dopo circa 3 giorni. A partire dal giorno 7, le concentrazioni mediane di aripiprazolo diminuiscono ulteriormente fino ai livelli che seguono una dose deposito i.m. senza dose-dumping. Sebbene il sovradosaggio sia meno probabile con i medicinali parenterali rispetto a quelli orali, di seguito sono presentate le informazioni di riferimento per il sovradosaggio da aripiprazolo orale. Segni e sintomi Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing, è stato identificato un sovradosaggio acuto accidentale o intenzionale di aripiprazolo in monoterapia in pazienti adulti con dosi stimate segnalate fino a 1 260 mg (41 volte la dose giornaliera massima raccomandata di aripiprazolo) senza esiti fatali. I segni e sintomi osservati che potrebbero essere clinicamente importanti hanno incluso letargia, ipertensione, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre, sono state ricevute segnalazioni di sovradosaggio accidentale con aripiprazolo in monoterapia nei bambini (con dosi fino a 195 mg) non accompagnato da esiti fatali. I segni e sintomi segnalati che potrebbero essere clinicamente gravi hanno incluso sonnolenza, perdita temporanea di coscienza e sintomi extrapiramidali. Trattamento del sovradosaggio Il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi sulla terapia di supporto, mantenendo un’adeguata pervietà delle vie respiratorie, un’ossigenazione e ventilazione adeguate, e sul trattamento dei sintomi. Si deve considerare il possibile coinvolgimento di più medicinali. Pertanto, deve essere iniziato immediatamente il monitoraggio cardiovascolare, incluso un monitoraggio elettrocardiografico continuo per individuare possibili aritmie. Dopo ogni sovradosaggio confermato o sospetto con aripiprazolo, la stretta supervisione medica e il monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente. Emodialisi Sebbene manchino informazioni sull'effetto dell'emodialisi nel trattamento del sovradosaggio da aripiprazolo, è improbabile che l’emodialisi sia utile in questa condizione a causa dell'elevato legame di aripiprazolo alle proteine plasmatiche.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici, altri antipsicotici, codice ATC: N05AX12. Meccanismo d’azione È stato proposto che l’efficacia di aripiprazolo nella schizofrenia sia mediata attraverso una combinazione di agonismo parziale per i recettori dopaminergici D2 e serotoninergici 5-HT1A, e di antagonismo per i recettori serotoninergici 5-HT2A. Aripiprazolo ha mostrato in modelli animali di iperattività dopaminergica proprietà antagoniste e in modelli animali di ipoattività dopaminergica ha mostrato proprietà agoniste. Aripiprazolo mostra elevata affinità di legame in vitro per i recettori dopaminergici D2 e D3, e serotoninergici 5-HT1A e 5HT2A, e moderata affinità per i recettori dopaminergici D4, serotoninergici 5-HT2C e 5-HT7, alfa-1 adrenergici e istaminici H1. Aripiprazolo ha mostrato inoltre moderata affinità di legame per il sito di ricaptazione della serotonina e affinità non apprezzabile per i recettori muscarinici colinergici. L'interazione con sottotipi recettoriali diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici può spiegare alcuni degli altri effetti clinici di aripiprazolo. Dosi orali di aripiprazolo comprese tra 0,5 mg e 30 mg somministrate una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno prodotto una riduzione dose-dipendente nel legame di 11 C -raclopride, un ligando per i recettori D2/D3, al caudato e al putamen, rilevata mediante tomografia a emissione di positroni.

Efficacia e sicurezza clinica Trattamento di mantenimento della schizofrenia negli adulti. Aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato L'efficacia di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato nel trattamento di mantenimento dei pazienti con schizofrenia è stata stabilita in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, a lungo termine. Lo studio registrativo è stato uno studio controllato con farmaco attivo, in doppio cieco, randomizzato, della durata di 38 settimane e aveva lo scopo di stabilire l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di questo medicinale somministrato mediante iniezioni mensili, rispetto ad aripiprazolo orale in compresse da 10 mg30 mg una volta al giorno, come trattamento di mantenimento in pazienti adulti affetti da schizofrenia. Lo studio comprendeva una fase di screening e 3 fasi di trattamento: fase di conversione, fase di stabilizzazione orale, e fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco. Seicentosessantadue pazienti idonei per la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, della durata di 38 settimane sono stati assegnati in modo randomizzato con rapporto 2:2:1 al trattamento in doppio cieco, in uno di tre gruppi di trattamento: 1) aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato 2) dose di stabilizzazione di aripiprazolo orale 10-30 mg, oppure 3) aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg. La dose da 50 mg/25 mg di aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata è stata inclusa come aripiprazolo a bassa dose, per provare la sensibilità del test per il disegno di non inferiorità. I risultati dell’analisi relativa all’endpoint primario di efficacia, la percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 della fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, hanno mostrato che aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato è non inferiore ad aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg. La percentuale di recidiva stimata entro la fine della settimana 26 era del 7,12% per aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato, e del 7,76% per aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg, che rappresenta una differenza di −0,64%. L’IC al 95% (-5,26; 3,99) per la differenza nella percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 ha escluso il margine di non inferiorità predefinito, pari a 11,5%. Pertanto, aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato è non inferiore alla formulazione in compresse da 10-30 mg di aripiprazolo orale. La percentuale stimata di pazienti con recidiva incombente entro la fine della settimana 26 per aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato è risultata del 7,12%, un valore statistico significativamente inferiore rispetto ad aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg (21,80%; p = 0,0006). È stata quindi stabilita la superiorità di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato rispetto ad aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg, confermando la validità del disegno dello studio. La Figura 1 mostra le curve di Kaplan-Meier relative al tempo dalla randomizzazione alla recidiva incombente durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco di 38 settimane per aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato, aripiprazolo orale 10-30 mg, e aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg. Figura 1 Curva di Kaplan-Meier del tempo alla riacutizzazione dei sintomi psicotici/ recidiva incombent

NOTA: ARIP IMD 400/300 mg = aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato; ARIP 10-30 mg= aripiprazolo orale; ARIP IMD 50/25 mg = aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata La non inferiorità di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato rispetto ad aripiprazolo orale 10-30 mg è confermata dai risultati dell’analisi della scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale Score). Tabella 1 Punteggio totale PANSS - Variazione dal valore basale alla settimana 38 (LOCF): Campione randomizzato per l’efficacia a, b Punteggio totale PANSS - Variazione dal valore basale alla settimana 38 (LOCF): Campione randomizzato per l’efficacia a, b Aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato (n=263) Aripiprazolo orale 10-30 mg/die (n=266) Aripiprazolo iniettabile ad azione prolungata 50 mg/25 mg (n=131) Valore basale medio (DS) 57,9 (12,94) 56,6 (12,65) 56,1 (12,59) Variazione media (DS) −1,8 (10,49) 0,7 (11,60) 3,2 (14,45) p-value NA 0,0272 0,0002 a la variazione negativa dei punteggi indica un miglioramento. b: Sono stati inclusi solo i pazienti per i quali erano disponibili sia il valore basale che almeno un valore post basale. I valori p sono stati ricavati confrontando la variazione rispetto al basale nell’ambito dell’analisi del modello di covarianza, utilizzando il trattamento come termine, e il valore basale come covariata. Il secondo studio era uno studio in doppio cieco, con sospensione farmacologica, randomizzato, della durata di 52 settimane, condotto in pazienti adulti statunitensi con diagnosi in corso di schizofrenia. Lo studio comprendeva una fase di screening e 4 fasi di trattamento: conversione, stabilizzazione orale, stabilizzazione con aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato e controllata con placebo i

16 doppio cieco. I pazienti che rispettavano il criterio della stabilizzazione orale nella fase di stabilizzazione orale sono stati assegnati a ricevere aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato in singolo cieco e hanno iniziato una fase di stabilizzazione con aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato per un minimo di 12 settimane e un massimo di 36 settimane. I pazienti idonei per la fase controllata con placebo, in doppio cieco, sono stati assegnati in modo randomizzato con rapporto 2:1 al trattamento in doppio cieco con aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato, o al placebo, rispettivamente. L'analisi finale di efficacia ha incluso 403 pazienti randomizzati e 80 riacutizzazioni dei sintomi psicotici/eventi di recidiva incombente. Nel gruppo placebo il 39,6% dei pazienti ha progredito verso la recidiva incombente, mentre nel gruppo trattato con aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato si è avuta una recidiva incombente nel 10% dei pazienti; i pazienti nel gruppo placebo hanno avuto quindi un rischio 5,03 volte superiore di avere una recidiva incombente. Prolattina Durante la fase controllata con farmaco attivo, in doppio cieco, dello studio di 38 settimane, vi è stata una riduzione media nei livelli di prolattina dal valore basale all'ultima visita nel gruppo con aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato (-0,33 ng/mL) rispetto a un aumento medio nel gruppo con aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg (0,79 ng/mL, p < 0,01). L'incidenza dei pazienti trattati con aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato con livelli di prolattina > 1 volta il limite superiore dell’intervallo normale (LSN) in qualsiasi valutazione è stata del 5,4% rispetto al 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo orale compresse da 10-30 mg. I pazienti di sesso maschile hanno avuto generalmente un’incidenza maggiore rispetto alle pazienti di sesso femminile in ogni gruppo di trattamento. Durante la fase controllata con placebo, in doppio cieco, dello studio di 52 settimane, è stata osservata una riduzione media nei livelli di prolattina dal basale all'ultima visita nel gruppo aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato (-0,38 ng/mL) rispetto a un aumento medio nel gruppo con placebo (1,67 ng/mL). Le incidenze dei pazienti trattati con aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato con livelli di prolattina > 1 volta il limite superiore dell’intervallo di normalità (ULN) sono state dell’1,9 % rispetto al 7,1% dei pazienti trattati con placebo. Trattamento acuto della schizofrenia in pazienti adulti L'efficacia di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato in pazienti adulti con recidive acute di schizofrenia è stata stabilita nel corso di uno studio a breve termine (12 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (n = 339). L'endpoint primario (variazione nel punteggio totale PANSS dal basale alla settimana 10) ha dimostrato la superiorità di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato (n = 167) sul placebo (n = 172). Analogamente al punteggio totale PANSS, anche i punteggi delle sottoscale della PANSS per i sintomi negativi e positivi hanno dimostrato un miglioramento (riduzione) nel tempo rispetto al basale. Tabella 2 Punteggio totale PANSS - Variazione dal valore basale alla settimana 10: Campione randomizzato per l’efficacia Punteggio totale PANSS - Variazione dal valore basale alla settimana 10: Campione randomizzato per l’efficacia a Aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato Placebo Valore basale medio (DS) 102,4 (11,4) n=162 103,4 (11,1) n=167 Variazione media MQ(ES) −26,8 (1,6) n=99 −11,7 (1,6) n=81 p-value < 0,0001

Differenza trattamento b (95 % IC) −15,1 (−19,4, −10,8) a I dati sono stati analizzati usando il modello misto per misure ripetute (MMRM). L'analisi includeva solamente soggetti randomizzati al trattamento, ai quali era stata somministrata almeno una iniezione, che avevano una valutazione di efficacia basale e almeno una post-basale. b: Differenza (aripiprazolo sospensione iniettabile a rilascio prolungato meno placebo) nella variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale. Aripiprazolo sospensione iniettabile a rilascio prolungato ha anche dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nei sintomi, rappresentato dalla variazione del punteggio CGIS (Clinical Global Impressions Severity) dal valore basale alla settimana 10. Il funzionamento personale e sociale è stato valutato con l'ausilio della scala PSP (Personal and Social Performance). La PSP è una scala convalidata di valutazione utilizzata dal medico, che misura il funzionamento personale e sociale in quattro domini: attività socialmente utili (per esempio, lavoro e studio), relazioni interpersonali e sociali, cura di sé e comportamenti disturbanti e aggressivi. Si è riscontrata una differenza statisticamente significativa fra i trattamenti a favore di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato rispetto al placebo alla settimana 10 (+7,1, p < 0,0001, IC 95%: 4,1-10,1 utilizzando il modello ANCOVA (LOCF)). Il profilo di sicurezza è risultato coerente con quello noto di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato. Ciononostante, vi sono state differenze rispetto a ciò che si è osservato con l'uso di mantenimento nel trattamento della schizofrenia. In uno studio a breve termine (12 settimane), randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, con soggetti trattati con aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato i sintomi che hanno avuto almeno il doppio dell'incidenza rispetto al placebo sono stati peso aumentato e acatisia. L'incidenza di peso aumentato di ≥ 7% dal basale all'ultima visita (settimana 12) è stata del 21,5% per aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato rispetto all'8,5% del gruppo placebo. L'acatisia è stato il sintomo extrapiramidale (EPS) più frequentemente osservato (aripiprazolo iniettabile a rilascio prolungato 11,4% e gruppo placebo 3,5%). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento contenente aripiprazolo sospensione iniettabile a rilascio prolungato in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella schizofrenia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento L’assorbimento di aripiprazolo nella circolazione sistemica è lento e prolungato dopo la somministrazione di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato, data la bassa solubilità delle particelle di aripiprazolo. L'emivita media di assorbimento di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato è di 28 giorni. L'assorbimento di aripiprazolo dalla formulazione depot i.m. è risultato completo relativamente alla formulazione i.m. standard (a rilascio immediato). I valori della Cmax aggiustati in base alla dose per la formulazione depot sono risultati pari al 5% circa della Cmax ottenuta con la formulazione i.m. standard. Dopo la somministrazione di una singola dose di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato nel muscolo gluteo e deltoide, l'entità dell'assorbimento (AUC) è risultata simile per entrambe le sedi di iniezione, ma la velocità di assorbimento (Cmax) è risultata più elevata con la somministrazione nel deltoide. Dopo somministrazioni intramuscolari ripetute, le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo aumentano gradualmente fino ad una concentrazione plasmatica massima con t max mediano di 7 giorni per il gluteo e di 4 giorni per il deltoide. Le concentrazioni allo stato stazionario per un soggetto tipo sono state raggiunte entro la quarta dose per entrambe le sedi di somministrazione. Dopo iniezioni mensili di aripiprazolo sospensione iniettabile a rilascio prolungato da 300 mg a 400 mg sono stati osservati aumenti meno che proporzionali alla dose nelle concentrazioni di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo e nei parametri AUC. Distribuzione In base ai risultati degli studi con somministrazione orale di aripiprazolo, quest’ultimo risulta ampiamente distribuito in tutto il corpo con un volume di distribuzione apparente di 4,9 L/kg, che indica una distribuzion

18 extravascolare estesa. Alle concentrazioni terapeutiche, aripiprazolo e deidro-aripiprazolo sono legati alle proteine sieriche in misura superiore al 99%, principalmente all'albumina. Biotrasformazione Aripiprazolo è ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente attraverso tre vie di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. In base agli studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell'idrossilazione di aripiprazolo, mentre la Ndealchilazione è catalizzata dal CYP3A4. Aripiprazolo è la frazione predominante del medicinale nella circolazione sistemica. Dopo la somministrazione di dosi multiple di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 g/300 mg a rilascio prolungato, il metabolita attivo deidro-aripiprazolo rappresenta circa il 29,1-32,5% dell’AUC di aripiprazolo nel plasma. Eliminazione Dopo la somministrazione di dosi multiple da 400 mg o 300 mg di aripiprazolo sospensione iniettabile a rilascio prolungato, l’emivita terminale media di eliminazione per aripiprazolo è rispettivamente di 46,5 e 29,9 giorni presumibilmente a causa della cinetica limitata dalla velocità di assorbimento. Dopo una singola dose orale di [14 C]-aripiprazolo marcato, circa il 27% della radioattività somministrata è stata ritrovata nell’urina, e circa il 60% nelle feci. Meno dell’1% di aripiprazolo immodificato è stato escreto nell’urina ed approssimativamente il 18% è stato ritrovato immodificato nelle feci. Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti Metabolizzatori lenti del CYP2D6 In base all’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato, la clearance corporea totale di aripiprazolo è stata di 3,71 L/ora nei metabolizzatori normali del CYP2D6 e approssimativamente 1,88 L/ora (50% circa più bassa) nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 (per le raccomandazioni sulla dose, vedere paragrafo 4.2). Anziani Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di aripiprazolo tra anziani sani e soggetti adulti più giovani. Allo stesso modo, in un’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato in pazienti con schizofrenia non sono stati rilevati effetti dovuti all'età. Genere Dopo la somministrazione orale di aripiprazolo, non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di aripiprazolo tra soggetti sani di entrambi i sessi. Allo stesso modo, l'analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo sospensione iniettabile 400 mg/300 mg a rilascio prolungato condotta in studi clinici su pazienti con schizofrenia non ha mostrato alcun effetto di genere. Fumo L’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo orale non ha mostrato alcuna evidenza di effetti clinicamente rilevanti del fumo sulla farmacocinetica di aripiprazolo. Etnia L’analisi farmacocinetica di popolazione di aripiprazolo non ha mostrato alcuna evidenza di differenze correlate all’etnia nella farmacocinetica di aripiprazolo. Compromissione renale In uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo, le caratteristiche farmacocinetiche di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo sono risultate simili in pazienti con malattia renale severa, rispetto a quelle di soggetti sani giovani. Compromissione epatica Uno studio a dose singola con somministrazione orale di aripiprazolo a soggetti con vari gradi di cirrosi epatica (Classi di Child-Pugh A, B e C) non ha rivelato alcun effetto significativo di insufficienza epatic

19 sulla farmacocinetica di aripiprazolo e deidro-aripiprazolo. Tuttavia, lo studio ha incluso solo 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, che non è sufficiente a trarre conclusioni sulla loro capacità metabolica. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Il profilo tossicologico di aripiprazolo somministrato ad animali da laboratorio per iniezione intramuscolare è generalmente simile a quello osservato dopo la somministrazione orale a livelli plasmatici comparabili. Con l'iniezione intramuscolare è stata tuttavia osservata in sede di iniezione una risposta infiammatoria consistente in infiammazione granulomatosa, foci (depositi di sostanza attiva), infiltrati cellulari, edema (rigonfiamento) e, nelle scimmie, fibrosi. Questi effetti si sono risolti gradualmente con l'interruzione della somministrazione. I dati preclinici sulla sicurezza di aripiprazolo somministrato per via orale non rilevano rischi particolari sull'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Aripiprazolo orale Nel caso di aripiprazolo orale, sono stati osservati effetti tossici significativi solo a dosi o ad esposizioni sufficientemente superiori alla massima dose umana, indicando che questi effetti erano limitati o di nessuna rilevanza clinica. Questi hanno incluso: tossicità adrenocorticale dose-dipendente nei ratti dopo 104 settimane di somministrazione orale a circa 3-10 volte l'AUC media allo stato stazionario alla dose massima raccomandata nell’uomo e aumento dei carcinomi adrenocorticali e di carcinomi/adenomi adrenocorticali in femmine di ratto a circa 10 volte l'AUC media allo stato stazionario alla dose massima raccomandata nell’uomo. La più alta esposizione non cancerogena in femmine di ratto era circa 7 volte l'esposizione umana alla dose raccomandata. Un riscontro aggiuntivo è stata la colelitiasi, come risultato della precipitazione di solfo-coniugati degli idrossi-metaboliti di aripiprazolo nella bile di scimmie, dopo dosi orali ripetute tra 25 e 125 mg/kg/die, o approssimativamente da 16 a 81 volte la dose massima raccomandata nell’uomo in mg/m2 . Tuttavia, le concentrazioni di solfo-coniugati di idrossi-aripiprazolo nella bile umana alla dose più alta proposta, ovvero 30 mg/die, non sono state superiori al 6% rispetto alle concentrazioni biliari rilevate nelle scimmie nello studio della durata di 39 settimane, e sono state ben al di sotto (6%) dei rispettivi limiti di solubilità in vitro. Negli studi a dosi ripetute in ratti e cani giovani, il profilo di tossicità di aripiprazolo è stato paragonabile a quello osservato in animali adulti, senza alcuna evidenza di neurotossicità o di eventi avversi sullo sviluppo. Sulla base dei risultati di una serie completa di test standard sulla genotossicità, aripiprazolo è stato considerato non genotossico. Aripiprazolo non ha compromesso la fertilità negli studi sulla tossicità riproduttiva. Nei ratti, a dosi risultanti da esposizioni sub-terapeutiche (in base all’AUC), e nei conigli a dosi risultanti da esposizioni circa 3-11 volte l'AUC media allo stato stazionario alla dose clinica massima raccomandata, è stata osservata tossicità sullo sviluppo, compresi ritardata ossificazione fetale dose-dipendente e possibili effetti teratogeni. Tossicità materna si è verificata a dosi simili a quelle scatenanti la tossicità dello sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Polvere: carmellosa sodica, mannitolo, sodio diidrogeno fosfato monoidrato, idrossido di sodio. Solvente: acqua per preparazioni iniettabili. 6.2. Incompatibilit

Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 30 mesi. La sospensione deve essere iniettata immediatamente dopo la ricostituzione, ma può essere conservata a temperature inferiori a 25°C per un massimo di 6 ore nel flaconcino. Dopo la ricostituzione La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 6 ore a 25°C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente a meno che il metodo di apertura/ ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbica. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Non conservare la sospensione ricostituita nella siringa. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non congelare. Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, si rimanda al paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Aripiprazolo EG STADA 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Flaconcino Flaconcino di vetro Tipo I chiuso con tappo in gomma laminato e sigillato con capsula di chiusura a scatto di colore giallo in alluminio. Solvente Flaconcino di vetro Tipo I da 3 ml chiuso con tappo in gomma laminato e sigillato con capsula di chiusura a scatto in alluminio. Aripiprazolo EG STADA 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Flaconcino Flaconcino di vetro Tipo I chiuso con tappo in gomma laminato e sigillato con capsula di chiusura a scatto di colore blu scuro in alluminio. Solvente Flaconcino di vetro Tipo I da 3 ml chiuso con tappo in gomma laminato e sigillato con capsula di chiusura a scatto in alluminio. Confezione singola I flaconcini riempiti e sigillati (polvere e solvente) sono confezionati insieme in un vassoio di plastica, unitamente a una siringa Luer lock da 3 mL con ago di sicurezza ipodermico preinserito da 38 mm (1,5 pollici), 21 gauge, una siringa monouso Luer lock da 3 mL, un adattatore per flaconcino, un ago di sicurezza ipodermico da 25 mm (1 pollice), 23 gauge, un ago di sicurezza ipodermico da 38 mm(1,5 pollici), 22 gauge e un ago di sicurezza ipodermico da 51 mm (2 pollici), 21 gauge. Confezione multipla Pacchetto da 3 confezioni singole. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

21 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Aripiprazolo EG STADA 300 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Aripiprazolo EG STADA 400 mg polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato Agitare energicamente il flaconcino per almeno 30 secondi finché la sospensione appare uniforme, omogenea, opaca, di colore da bianco latte a biancastro. Se l’iniezione non viene eseguita immediatamente dopo la ricostituzione, agitare energicamente per almeno 60 secondi prima dell'iniezione, per riportare in sospensione il prodotto. Somministrazione nel muscolo gluteo L’ago raccomandato per la somministrazione nel gluteo è un ago di sicurezza ipodermico da 38 mm, 22 gauge; per i pazienti obesi (indice di massa corporea > 28 kg/m2), deve essere usato un ago di sicurezza ipodermico da 51 mm, 21 gauge. Le iniezioni nel gluteo devono essere alternate fra i due muscoli glutei. Somministrazione nel muscolo deltoide L’ago raccomandato per la somministrazione nel deltoide è un ago di sicurezza ipodermico da 25 mm, 23 gauge; per i pazienti obesi, deve essere usato un ago di sicurezza ipodermico da 38 mm, 22 gauge. Le iniezioni nel deltoide devono essere alternate fra i due muscoli deltoidi. Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Le istruzioni complete per l'uso e la manipolazione di Aripiprazolo EG STADA sono fornite nel foglio illustrativo (informazioni destinate agli operatori sanitari).

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numero/i dell’ autorizzazione all’immissione in commercio

052515018 - "300 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO" 1 FLACONCINO DI POLVERE IN VETRO, 1 FLACONCINO DI SOLVENTE DA 3 ML IN VETRO, 1 SIRINGA CON AGO DI SICUREZZA, 1 SIRINGA MONOUSO, UN ADATTATORE, 3 AGHI DI SICUREZZA 052515020 - "300 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO" 3 FLACONCINI DI POLVERE IN VETRO, 3 FLACONCINI DI SOLVENTE DA 3 ML IN VETRO, 3 SIRINGHE CON AGO DI SICUREZZA, 3 SIRINGHE MONOUSO, 3 ADATTATORI, 9 AGHI DI SICUREZZA 052515032 - "400 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO" 1 FLACONCINO DI POLVERE IN VETRO, 1 FLACONCINO DI SOLVENTE DA 3 ML IN VETRO, 1 SIRINGA CON AGO DI SICUREZZA, 1 SIRINGA MONOUSO, UN ADATTATORE, 3 AGHI DI SICUREZZA 052515044 - "400 MG POLVERE E SOLVENTE PER SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO" 3 FLACONCINI DI POLVERE IN VETRO, 3 FLACONCINI DI SOLVENTE DA 3 ML IN VETRO, 3 SIRINGHE CON AGO DI SICUREZZA, 3 SIRINGHE MONOUSO, 3 ADATTATORI, 9 AGHI DI SICUREZZA

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

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10. Data di revisione del testo