AZACITIDINA ACCORD

1. Denominazione del medicinale

Azacitidina Accord 25 mg/mL polvere per sospensione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

100 mg/flaconcino: Ogni flaconcino contiene 100 mg di azacitidina. Dopo la ricostituzione, ciascun mL di sospensione contiene 25 mg di azacitidina. 150 mg/flaconcino: Ogni flaconcino contiene 150 mg di azacitidina. Dopo la ricostituzione, ciascun mL di sospensione contiene 25 mg di azacitidina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per sospensione iniettabile. Polvere o tavoletta bianca liofilizzata.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Azacitidina Accord è indicato per il trattamento di pazienti adulti non eleggibili al trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) con: - sindromi mielodisplastiche (SMD) a rischio intermedio 2 e alto secondo l’International Prognostic Scoring System (IPSS), - leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) con il 10-29% di blasti midollari senza disordine mieloproliferativo, - leucemia mieloide acuta (LMA) con 20-30% di blasti e displasia multilineare, secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), - LMA con blasti midollari > 30% secondo la classificazione dell’OMS.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Azacitidina Accord deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di agenti chemioterapici. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici contro nausea e vomito. Posologia La dose iniziale raccomandata per il primo ciclo di trattamento di tutti i pazienti, indipendentemente dai valori ematologici di laboratorio al basale, è di 75 mg/m2 di superficie corporea, iniettata per via sottocutanea, ogni giorno per 7 giorni, cui deve seguire una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni). Si raccomanda un trattamento minimo di 6 cicli. Il trattamento deve proseguire fino a che il paziente continui a trarne vantaggio o fino alla progressione della malattia. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio della risposta/tossicità ematologica e della tossicità renale (vedere paragrafo 4.4); può rendersi necessario rimandare l’inizio del ciclo successivo o ridurre la dose come descritto di seguito.

Azacitidina Accord non deve essere usato in modo intercambiabile con azacitidina orale. In considerazione delle differenze di esposizione, la dose e la schedula raccomandate per l’azacitidina orale sono diverse da quelle perl’azacitidina iniettabile. Si raccomanda agli operatori sanitari di verificare il nome, la dose e la via di somministrazione del medicinale. Indagini di laboratorio Prima di iniziare la terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere condotti i test per la funzionalità epatica, la creatinina sierica e il bicarbonato sierico. Un emocromo completo deve essere effettuato prima di iniziare la terapia e quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso, almeno prima di ogni ciclo di trattamento. Aggiustamento della dose dovuto a tossicità ematologica La tossicità ematologica è definita dalla conta (emocromo) più bassa riscontrata (nadir) in un determinato ciclo se le piastrine sono ≤ 50,0 x 109 /L e/o la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≤ 1 x 109 /L. Il recupero è definito come un aumento (rispetto alla conta al nadir) della/e linea/e cellulare/i interessata/e dalla tossicità ematologica pari almeno alla metà della differenza assoluta tra conta al nadir e conta al basale più la conta al nadir (vale a dire emocromo al recupero ≥ conta al nadir + (0,5 x [conta al basale – conta al nadir]). Pazienti che presentano al basale valori di emocromo non ridotti (vale a dire leucociti > 3,0 x 109 /L, ANC > 1,5 x 109 /L e piastrine > 75,0 x 109 /L) prima del primo trattamento Qualora si riscontri tossicità ematologica in seguito al trattamento con Azacitidina Accord, il successivo ciclo terapeutico deve essere posticipato fino al recupero della conta piastrinica e dell’ANC. Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni, la dose deve essere ridotta come riportato nella tabella seguente. Dopo l’aggiustamento della dose, la durata del ciclo deve essere nuovamente pari a 28 giorni. Conte al nadir del ciclo % della dose al ciclo successivo, se non si è ottenuto un recupero* entro 14 giorni (%) ANC (x 109 /L) Piastrine (x 109 /L) ≤ 1,0 ≤ 50,0 50% > 1,0 > 50,0 100% *Recupero = conte ≥ conta al nadir + (0,5 x [conta al basale – conta al nadir]) Pazienti che presentano al basale valori di emocromo ridotti (vale a dire leucociti < 3,0 x 109 /L o ANC < 1,5 x 109 /L o piastrine < 75,0 x 109 /L) prima del primo trattamento Dopo il trattamento con Azacitidina Accord, se la riduzione di leucociti, ANC o piastrine rispetto ai valori precedenti il trattamento è < 50%, oppure superiore al 50% ma con un miglioramento della differenziazione di qualsiasi linea cellulare, il ciclo successivo non deve essere posticipato e non deve essere condotto alcun aggiustamento della dose. Se la riduzione di leucociti, ANC o piastrine rispetto ai valori precedenti il trattamento è superiore al 50%, senza alcun miglioramento nella differenziazione della linea cellulare, il successivo ciclo terapeutico con Azacitidina Accord deve essere posticipato fino al recupero della conta piastrinica e dell’ANC. Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni, la cellularità midollare deve essere determinata. Se la cellularità midollare è > 50% non deve essere effettuato alcun aggiustamento della dose. Se la cellularità midollare è ≤ 50%, il trattamento deve essere posticipato e la dose deve essere ridotta come riportato nella tabella seguente:

Cellularità midollare Dose al ciclo successivo se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni (%) Recupero* ≤ 21 giorni Recupero* > 21 giorni 15-50% 100% 50% < 15% 100% 33% *Recupero = conte ≥ conta al nadir + (0,5 x [conta al basale – conta al nadir]) Dopo l’aggiustamento della dose, la durata del ciclo successivo deve essere nuovamente pari a 28 giorni. Popolazioni particolari Pazienti anziani Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose specifico negli anziani. Dal momento che i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta, può essere utile il monitoraggio della funzionalità renale. Pazienti con compromissione renale Azacitidina può essere somministrata a pazienti con compromissione renale senza alcun aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafo 5.2). Qualora si verificassero riduzioni inspiegabili dei livelli di bicarbonato sierico fino a meno di 20 mmol/L, la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo successivo. In caso di aumenti inspiegabili della creatinina sierica o del valore dell’azoto ureico nel sangue (BUN) ≥ 2 volte ai valori al basale e al limite superiore della norma (ULN), il ciclo successivo deve essere posticipato fino a che i valori non siano tornati alla norma o ai valori al basale e la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo di trattamento successivo (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica Non sono stati condotti studi formali in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con severa compromissione epatica d’organo devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per gli eventi avversi. Non si raccomanda alcuna modifica specifica della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica prima dell’inizio del trattamento; le successive modifiche della dose devono basarsi sui valori ematologici di laboratorio. Azacitidina Accord è controindicato nei pazienti con tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell’azacitidina nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione La soluzione ricostituita di Azacitidina Accord deve essere iniettata per via sottocutanea nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell’addome. Le sedi di iniezione devono essere alternate a rotazione. Le iniezioni successive devono essere somministrate a distanza di almeno 2,5 cm dalla sede precedente e mai in aree sensibili, livide, arrossate o indurite. Dopo la ricostituzione, la sospensione non deve essere filtrata. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafo 4.4). Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tossicità ematologica Il trattamento con azacitidina è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia, in particolare durante i primi 2 cicli (vedere paragrafo 4.8). Un emocromo completo deve essere effettuato quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso almeno prima di ogni ciclo di trattamento. Dopo la somministrazione della dose raccomandata per il primo ciclo, la dose per i cicli successivi deve essere ridotta o la somministrazione ritardata in base alle conte al nadir e alla risposta ematologica (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. I pazienti e i medici devono anche prestare attenzione ai segni e ai sintomi di emorragia. Compromissione epatica Non sono stati condotti studi formali in pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con elevata massa tumorale dovuta a metastasi, sono stati riferiti coma epatico progressivo e decesso durante il trattamento con azacitidina, in particolare nei pazienti con albumina sierica al basale < 30 g/L. Azacitidina è controindicata nei pazienti con tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Nei pazienti trattati con azacitidina per via endovenosa in associazione con altri agenti chemioterapici sono state riferite anomalie renali, che possono andare da un aumento della creatinina sierica fino all’insufficienza renale e al decesso. Inoltre, 5 soggetti con leucemia mieloide cronica (LMC) trattati con azacitidina ed etoposide hanno sviluppato acidosi tubulare renale, definita come calo del bicarbonato sierico a valori < 20 mmol/L in associazione con urine alcaline e ipopotassiemia (potassio sierico < 3 mmol/L). Qualora si verificassero riduzioni inspiegabili dei livelli di bicarbonato sierico (< 20 mmol/L) o aumenti della creatinina sierica o del BUN, la dose deve essere ridotta o la somministrazione ritardata (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente al medico curante la comparsa di oliguria e anuria. Sebbene non siano state osservate differenze clinicamente rilevanti nella frequenza delle reazioni avverse tra i soggetti con funzionalità renale normale rispetto a coloro con compromissione renale, i pazienti con compromissione renale devono essere sottoposti a stretto monitoraggio della tossicità, in quanto azacitidina e/o i suoi metaboliti sono escreti principalmente tramite i reni (vedere paragrafo 4.2). Indagini di laboratorio Prima di iniziare la terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere condotti i test per la funzionalità epatica, la creatinina sierica e il bicarbonato sierico. Un emocromo completo deve essere effettuato prima di iniziare la terapia e quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso, almeno prima di ogni ciclo di trattamento, vedere anche paragrafo 4.8. Patologia cardiaca e polmonare I pazienti con anamnesi di severa insufficienza cardiaca congestizia, patologia cardiaca clinicamente instabile o patologia polmonare sono stati esclusi dagli studi di registrazione pivotal (AZA PH GL 2003 CL 001 e AZA-AML-001); pertanto, in questi pazienti la sicurezza e l’efficacia di azacitidina non sono state accertate. I dati recenti di uno studio clinico in pazienti con anamnesi nota di patologia cardiovascolare o polmonare hanno mostrato un aumento significativo dell’incidenza di eventi cardiaci con azacitidina (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda pertanto cautela nella prescrizione di azacitidina a questi pazienti. Deve essere presa in considerazione una valutazione cardiopolmonare prima e durante il trattamento. Fascite necrotizzante Sono stati osservati casi di fascite necrotizzante, anche con esito fatale, in pazienti trattati con azacitidina. La terapia con azacitidina deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano fascit

6 necrotizzante, e deve essere immediatamente istituito un trattamento appropriato. Sindrome da lisi tumorale I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti e di adottare le precauzioni appropriate. Sindrome da differenziazione Sono stati riportati casi di sindrome da differenziazione (nota anche come sindrome da acido retinoico) in pazienti che assumevano azacitidina iniettabile. La sindrome da differenziazione può essere fatale e sintomi ed esiti clinici includono sofferenza respiratoria, infiltrati polmonari, febbre, eruzione cutanea, edema polmonare, edema periferico, rapido guadagno ponderale, versamenti pleurici, versamenti pericardici, ipotensione e disfunzione renale (vedere paragrafo 4.8). Alla prima insorgenza di sintomi o segni indicativi di sindrome da differenziazione, si devono considerare il trattamento con corticosteroidi per via endovenosa ad alte dosi e il monitoraggio emodinamico. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di azacitidina iniettabile fino alla risoluzione dei sintomi e, se ripresa, si consiglia cautela.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

In base ai dati in vitro, il metabolismo di azacitidina non appare mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), dalle UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), dalle sulfotransferasi (SULT) e dal glutatione transferasi (GST); le interazioni in vivo correlate a questi enzimi metabolizzanti sono pertanto considerate improbabili. Sono improbabili effetti clinicamente significativi di azacitidina sugli enzimi del citocromo P450 sia in senso inibitorio che induttivo (vedere paragrafo 5.2). Non sono stati effettuati studi clinici formali di interazione di azacitidina con altri medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne potenzialmente fertili devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e almeno per 6 mesi dopo il trattamento. I pazienti di sesso maschile devono essere istruiti in merito alla necessità di non procreare durante il trattamento e di fare uso di contraccettivi efficaci durante e almeno per 3 mesi dopo il trattamento. Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull’uso di azacitidina in donne in gravidanza. Gli studi condotti su topi hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi su animali e del suo meccanismo di azione, azacitidina non deve essere usata durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, se non in caso di assoluta necessità. Per ogni caso specifico, i vantaggi del trattamento devono essere valutati in rapporto ai possibili rischi per il feto. Allattamento Non è noto se azacitidina/metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa delle reazioni avverse potenzialmente gravi a carico del bambino allattato, l’allattamento con latte materno è controindicato durante la terapia con azacitidina. Fertilità Non sono disponibili dati nella specie umana sugli effetti di azacitidina sulla fertilità. Negli animali sono state documentate reazioni avverse sulla fertilità maschile con l’uso di azacitidina (vedere paragrafo 5.3). Prima di iniziare il trattamento, i pazienti di sesso maschile devono essere invitati a richiedere informazioni sulla conservazione dello sperma.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Azacitidina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Con l’uso di azacitidina è stato osservato affaticamento. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di guida di veicoli o uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Popolazione adulta con SMD, LMMC e LMA (20-30% di blasti midollari) Reazioni avverse considerate eventualmente o probabilmente correlate alla somministrazione di azacitidina si sono verificate nel 97% dei pazienti. Le reazioni avverse gravi più comuni riscontrate nello studio pivotal (AZA PH GL 2003 CL 001) hanno incluso neutropenia febbrile (8,0%) e anemia (2,3%), che sono state riferite anche negli studi di supporto (CALGB 9221 e CALGB 8921). Altre reazioni avverse gravi riportate durante questi 3 studi hanno incluso infezioni quali sepsi neutropenica (0,8%) e polmonite (2,5%) (alcune ad esito fatale), trombocitopenia (3,5%), reazioni di ipersensibilità (0,25%) ed eventi emorragici (ad es. emorragia cerebrale [0,5%], emorragia gastrointestinale [0,8%] ed emorragia endocranica [0,5%]). Le reazioni avverse più comunemente osservate con il trattamento con azacitidina sono state reazioni ematologiche (71,4%) comprendenti trombocitopenia, neutropenia e leucopenia (generalmente di grado 3-4), eventi gastrointestinali (60,6%) comprendenti nausea e vomito (generalmente di grado 1-2) o reazioni in corrispondenza della sede di iniezione (77,1%; generalmente di grado 1-2). Popolazione adulta di età pari o superiore a 65 anni affetta da LMA con blasti midollari> 30% Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 10%) riscontrate nello studio AZA-AML-001 all’interno del braccio di trattamento con azacitidina hanno incluso neutropenia febbrile (25,0%), polmonite (20,3%) e piressia (10,6%). Altre reazioni avverse gravi meno frequentemente segnalate nel braccio di trattamento con azacitidina hanno incluso sepsi (5,1%), anemia (4,2%), sepsi neutropenica (3,0%), infezione del tratto urinario (3,0%), trombocitopenia (2,5%), neutropenia (2,1%), cellulite (2,1%), capogiri (2,1%) e dispnea (2,1%). Le reazioni avverse più comunemente segnalate (≥ 30%) con il trattamento con azacitidina sono state eventi gastrointestinali, inclusa costipazione (41,9%), nausea (39,8%) e diarrea (36,9%;generalmente di grado 1-2), patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione incluse piressia (37,7%, generalmente di grado 1-2) ed eventi ematologici, comprendenti neutropenia febbrile (32,2%) e neutropenia (30,1%; generalmente di grado 3-4). Tabella delle reazioni avverse La seguente tabella 1 contiene le reazioni avverse associate al trattamento con azacitidina, derivate dai principali studi clinici condotti nelle SMD e nella LMA e dalla sorveglianza post-marketing. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse sono riportate nella tabella seguente secondo la frequenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali. Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate nei pazienti con SMD o LMA trattati con azacitidina (studi clinici e post-marketing) Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non not

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni polmonite* (inclusa quella batterica, virale e micotica), rinofaringite sepsi* (inclusa quella batterica, virale e micotica), sepsi neutropenica*, infezione delle vie respiratorie (incluse infezione delle vie respiratorie superiori e bronchite), infezione delle vie urinarie, cellulite, diverticolite, infezione micotica orale, sinusite, faringite, rinite, herpes simplex, infezione della cute fascite necrotizzante* Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi) sindrome da differenziazion e*, a Patologie del sistema emolinfopoietico neutropenia febbrile*, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, anemia pancitopenia*, insufficienza midollare Disturbi del sistema immunitario reazioni di ipersensibili tà Disturbi del metabolismo e della nutrizione anoressia, diminuzione dell’appetito, ipokaliemia disidratazione sindrome da lisi tumorale Disturbi psichiatrici insonnia stato confusionale, ansia Patologie del sistema nervoso capogiro, cefalea emorragia endocranica*, sincope, sonnolenza, letargia Patologie dell’occhio emorragia oculare, emorragia congiuntival

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Patologie cardiache versamento pericardico pericardite Patologie vascolari ipotensione*, ipertensione, ipotensione ortostatica, ematoma Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea, epistassi versamento pleurico, dispnea da sforzo, dolore faringolaringeo malattia polmonar e interstizia le Patologie gastrointestinali diarrea, vomito, costipazione, nausea, dolore addominale (incluso fastidio all’addome superiore) emorragia gastrointestinal e* (inclusa emorragia della bocca), emorragia emorroidaria, stomatite, emorragia gengivale, dispepsia Patologie epatobiliari insufficienz a epatica*, coma epatico progressiv

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo petecchie, prurito (anche generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi porpora, alopecia, orticaria, eritema, eruzione cutanea maculare dermatosi neutrofila febbrile acuta, pioderma gangrenoso Vasculite cutanea Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo artralgia, dolore muscoloscheletri co (inclusi dolore dorsale, dolore osseo e dolore agli arti) spasmi muscolari, mialgia Patologie renali e urinarie insufficienza renale*, ematuria, aumento della creatinina sierica acidosi tubolare renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e piressia*, affaticamento, astenia, dolore toracico, eritema nella sede di iniezione, dolore nella sede di iniezione, reazione (non specificata) nella sede di iniezione lividi, ematoma, indurimento, eruzione cutanea, prurito, infiammazione, alterazione del colore, nodulo ed emorragia (in sede di iniezione), malessere, brividi, emorragia in sede di catetere Necrosi nella sede di iniezione Esami diagnostici riduzione del peso corporeo *= sono stati riportati rari casi a esito fatale a = vedere paragrafo 4.4 Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse ematologiche Le reazioni avverse ematologiche riportate più comunemente (≥ 10%) in associazione al trattamento con azacitidina comprendono anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile e leucopenia, generalmente di grado 3 o 4. Il rischio che si verifichino tali eventi è maggiore nei primi 2 cicli, dopo i quali si manifestano con frequenza minore nei pazienti con recupero della funzionalità ematologica. La maggior parte delle reazioni avverse ematologiche è stata gestita con il monitoraggio di routine dell’emocromo completo, con la posticipazione della somministrazione di azacitidina nel ciclo successivo, e con la profilassi antibiotica e/o il supporto con fattori di crescita (ad es. G-CSF) in presenza di neutropenia e trasfusioni in caso di anemia o trombocitopenia, secondo necessità.

Infezioni La mielosoppressione può indurre neutropenia e un aumento del rischio di infezioni. Nei pazienti trattati con azacitidina sono state riferite reazioni avverse gravi, come sepsi, inclusa sepsi neutropenica, e polmonite, alcune a esito fatale. Le infezioni possono essere gestite utilizzando antinfettivi più un trattamento di supporto con fattori di crescita (ad es. G-CSF) in caso di neutropenia. Emorragie In pazienti trattati con azacitidina si possono manifestare emorragie. Sono state riportate reazioni avverse gravi, come emorragia gastrointestinale ed emorragia endocranica. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di emorragia, in particolare coloro che presentano trombocitopenia preesistente o correlata al trattamento. Ipersensibilità Nei pazienti trattati con azacitidina sono state riferite reazioni gravi di ipersensibilità. In caso di reazione simil-anafilattica, il trattamento con azacitidina deve essere interrotto immediatamente e una terapia sintomatica appropriata deve essere avviata. Reazioni avverse a carico della cute e del tessuto sottocutaneo La maggior parte delle reazioni avverse a carico della cute e del tessuto sottocutaneo si è verificata in corrispondenza della sede di iniezione. Negli studi pivotal, nessuna di tali reazioni avverse ha reso necessaria la sospensione del trattamento con azacitidina, né una riduzione della dose di azacitidina. La maggior parte delle reazioni avverse si è manifestata durante i primi 2 cicli di trattamento, mentre nei cicli successivi si è osservata una tendenza alla diminuzione. Le reazioni avverse sottocutanee, quali eruzione cutanea/infiammazione/prurito in corrispondenza della sede di iniezione, eruzione cutanea, eritema e lesioni cutanee possono rendere necessario un trattamento concomitante con medicinali quali antistaminici, corticosteroidi e medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS). Queste reazioni cutanee devono essere distinte dalle infezioni dei tessuti molli, che talvolta compaiono nella sede di iniezione. Sono state osservate infezioni dei tessuti molli, incluse cellulite e fascite necrotizzante, in rari casi con esito fatale, con azacitidina nel contesto post-marketing. Per la gestione clinica delle reazioni avverse infettive, vedere paragrafo 4.8 Infezioni. Reazioni avverse gastrointestinali Le reazioni avverse gastrointestinali associate al trattamento con azacitidina riferite più comunemente sono state costipazione, diarrea, nausea e vomito. Tali reazioni avverse sono state gestite con un trattamento sintomatico con antiemetici in caso di nausea e vomito, antidiarroici in caso di diarrea e lassativi e/o emollienti in caso di costipazione. Reazioni avverse renali Nei pazienti trattati con azacitidina sono stati riferiti casi di anomalie renali, che possono andare da un aumento della creatinina sierica ed ematuria all’acidosi tubulare renale, all’insufficienza renale e al decesso (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse epatiche Nei pazienti con estesa massa tumorale dovuta a metastasi, sono stati riferiti rari casi di insufficienza epatica, coma epatico progressivo e decesso durante il trattamento con azacitidina (vedere paragrafo 4.4). Eventi cardiaci I dati di uno studio clinico che consentiva l’arruolamento di pazienti con anamnesi nota di patologia cardiovascolare o polmonare hanno mostrato un aumento di eventi cardiaci nei pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con azacitidina (vedere paragrafo 4.4). Popolazione anziana Sono disponibili informazioni di sicurezza limitate con azacitidina in pazienti di età ≥ 85 anni (14 [5,9%] pazienti ≥ 85 anni di età trattati nello Studio AZA-AML-001). Popolazione pediatric

Nello studio AZA-JMML-001, 28 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 mese e meno di 18 anni) sono stati trattati con azacitidina per SMD (n = 10) o per la leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) (n = 18) (vedere paragrafo 5.1). Tutti i 28 pazienti hanno manifestato almeno 1 evento avverso e 17 (60,7%) hanno manifestato almeno 1 evento correlato al trattamento. Gli eventi avversi più comunemente riportati nella popolazione pediatrica globale sono stati piressia, eventi ematologici tra cui anemia, trombicitopenia e neutropenia febbrile ed eventi gastrointestinali tra cui costipazione e vomito. Tre (3) soggetti hanno manifestato un evento derivante dal trattamento che ha portato all’interruzione del farmaco (piressia, progressione della malattia e dolore addominale). Nello studio AZA-AML-004, 7 pazienti pediatrici (di età compresa tra i 2 e i 12 anni) sono stati trattati con azacitidina per LMA in recidiva molecolare dopo la prima remissione completa [CR1] (vedere paragrafo 5.1). Tutti i 7 pazienti hanno manifestato almeno 1 evento avverso correlato al trattamento. Gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati neutropenia, nausea, leucopenia, trombocitopenia, diarrea e un incremento dell’alanina aminotransferasi (ALT). Due pazienti hanno manifestato un evento correlato al trattamento che ha portato all’interruzione della somministrazione (neutropenia febbrile, neutropenia). Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza nel numero limitato di pazienti pediatrici trattati con azacitidina durante il corso dello studio clinico. Il profilo di sicurezza globale è risultato coerente con quello della popolazione adulta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Nell’ambito degli studi clinici è stato riferito un caso di sovradosaggio con azacitidina. Un paziente ha manifestato diarrea, nausea e vomito dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di circa 290 mg/m2 , pari a quasi 4 volte la dose iniziale raccomandata. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio dell’emocromo e deve ricevere una terapia di supporto, secondo necessità. Non è noto alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio con azacitidina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, analoghi della pirimidina, codice ATC: L01BC07 Meccanismo d’azione Si ritiene che azacitidina eserciti i suoi effetti antineoplastici tramite meccanismi multipli, che comprendono la citotossicità nei confronti delle cellule emopoietiche anomale del midollo osseo e l’ipometilazione del DNA. Gli effetti citotossici di azacitidina possono essere dovuti a meccanismi multipli, che comprendono l’inibizione del DNA, dell’RNA e della sintesi proteica, l’incorporazione nell’RNA e nel DNA e l’attivazione delle vie di danneggiamento del DNA. Le cellule non proliferanti sono relativamente insensibili ad azacitidina. L’incorporazione di azacitidina nel DNA port

13 all’inattivazione della DNA metiltransferasi, che a sua volta causa l’ipometilazione del DNA. L’ipometilazione del DNA di geni colpiti da metilazione aberrante, coinvolti nella regolazione del normale ciclo cellulare, nella differenziazione e nei meccanismi di morte cellulare, possono risultare nella riespressione genica e nel ripristino di funzioni cancro-inibenti delle cellule del cancro. L’importanza relativa dell’ipometilazione del DNA nei confronti della citotossicità o di altre attività di azacitidina per gli esiti clinici non è stata stabilita. Efficacia e sicurezza clinica Popolazione adulta (SMD, LMMC e LMA [20-30% di blasti midollari]) L’efficacia e la sicurezza dell’azacitidina sono state studiate in uno studio comparativo internazionale, multicentrico, controllato, in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, di fase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) in pazienti adulti con: SMD a rischio intermedio 2 e alto secondo l’International Prognostic Scoring System (IPSS), anemia refrattaria con eccesso di blasti (AREB), anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (AREB-T) e leucemia mielomonocitica cronica modificata (LMMC) secondo il sistema di classificazione Francese Americana Britannica (FAB). I pazienti AREB-T (21-30% di blasti) sono ora considerati pazienti con LMA secondo l’attuale classificazione OMS. Il trattamento con azacitidina più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) (n = 179) è stato confrontato con i regimi convenzionali (conventional care regimens, CCR). Come CCR sono stati usati BSC da sola (n = 105), citarabina a basse dosi più BSC (n = 49) o chemioterapia standard di induzione più BSC (n = 25). I pazienti sono stati assegnati dal proprio medico a 1 dei 3 CCR prima della randomizzazione. Se non randomizzati a ricevere azacitidina, i pazienti hanno ricevuto il regime terapeutico preassegnato. Tra i criteri di inclusione, i pazienti dovevano presentare un performance status di 0-2 secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). I pazienti con SMD secondaria sono stati esclusi dallo studio. L’endpoint primario dello studio è stata la sopravvivenza globale. L’azacitidina è stata somministrata per via sottocutanea a dosi di 75 mg/m2 /die per 7 giorni, cui deve seguire una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni) per un numero mediano di 9 cicli (range = 1-39) e una media di 10,2 cicli. Nella popolazione intent to treat (ITT), l’età mediana è stata di 69 anni (range compreso tra 38 e 88 anni). Nell’analisi ITT di 358 pazienti (179 azacitidina e 179 CCR), il trattamento con azacitidina è stato associato a una sopravvivenza mediana di 24,46 mesi contro i 15,02 mesi nei pazienti trattati con CCR, una differenza di 9,4 mesi, con un valore p log-rank stratificato di 0,0001. Il rapporto di rischio (HR) relativo all’effetto di tale trattamento è stato di 0,58 (IC 95%: 0,43-0,77). Le frequenze di sopravvivenza a due anni sono state del 50,8% nei pazienti trattati con azacitidina contro il 26,2% nei pazienti trattati con CCR (p < 0,0001).

Legenda: AZA = azacitidina; CCR = regimi convenzionali (conventional care regimens); IC = intervallo di confidenza; HR = rapporto di rischio (hazard ratio) I benefici dell’azacitidina in termini di sopravvivenza sono stati coerenti, indipendentemente dall’opzione di trattamento CCR (BSC da sola, citarabina a basse dosi più BSC o chemioterapia standard di induzione più BSC) utilizzato nel braccio di controllo. Nell’analisi dei sottogruppi citogenetici IPSS, in tutti i gruppi (citogenetica buona, intermedia, scarsa, compresa la monosomia 7) sono stati osservati dati simili in termini di sopravvivenza globale mediana. Nelle analisi dei sottogruppi di età è stato osservato un aumento della sopravvivenza globale mediana in tutti i gruppi (< 65 anni, ≥ 65 anni e ≥ 75 anni). Il trattamento con azacitidina è stato associato a un tempo mediano al decesso o alla trasformazione in LMA mediano di 13,0 mesi contro 7,6 mesi nei pazienti trattati con CCR, con un miglioramento di 5,4 mesi e un valore p log-rank stratificato di 0,0025. Il trattamento con azacitidina è stato anche associato a una riduzione delle citopenie e dei sintomi ad esse correlati. Il trattamento con azacitidina ha ridotto il fabbisogno di trasfusioni di globuli rossi (GR) e piastrine. Dei pazienti del gruppo di azacitidina, dipendenti da trasfusioni di eritrociti al basale, il 45,0% si è reso indipendente dalle trasfusioni di eritrociti nel periodo di trattamento, rispetto all’11,4% dei pazienti dei gruppi CCR combinati (differenza statisticamente significativa (p < 0,0001) del 33,6% (IC 95%: 22,4-44,6)). Nei pazienti dipendenti da trasfusioni di eritrociti al basale e diventati indipendenti, la durata mediana dell’indipendenza da trasfusioni di eritrociti è stata di 13 mesi nel gruppo di azacitidina. La risposta è stata valutata dal medico sperimentatore o dall’Independent Review Committee (IRC). La risposta globale (remissione completa [RC] + remissione parziale [RP]) determinata dallo sperimentatore è stata del 29% nel gruppo di azacitidina e del 12% nel gruppo CCR combinato (p = 0,0001). La risposta globale (RC + RP) determinata dall’IRC nello studio AZA PH GL 2003 CL 001 è stata del 7% (12/179) nel gruppo di azacitidina rispetto all’1% (2/179) nel gruppo CCR combinato (p = 0,0113). Le differenze di valutazione della risposta da parte dell’IR

15 degli sperimentatori sono state dovute ai criteri del Gruppo di Lavoro Internazionale (International Working Group, IWG), che prevedono un miglioramento dell’emocromo nel sangue periferico e il mantenimento di tale miglioramento per un minimo di 56 giorni. Un beneficio in termini di sopravvivenza è stato dimostrato anche nei pazienti che non hanno ottenuto una risposta completa/parziale dopo il trattamento con azacitidina. Un miglioramento ematologico (maggiore o minore), determinato dall’IRC, è stato ottenuto nel 49% dei pazienti trattati con azacitidina rispetto al 29% dei pazienti trattati con CCR combinato (p < 0,0001). Nei pazienti con una o più anomalie citogenetiche al basale, la percentuale di pazienti con risposta citogenetica maggiore è stata simile nel gruppo di azacitidina e nei gruppi CCR combinati. La risposta citogenetica minore è stata significativamente (p = 0,0015) superiore in termini statistici nel gruppo di azacitidina (34%) rispetto al gruppo CCR combinato (10%). Popolazione adulta di età pari o superiore a 65 anni affetta da LMA con blasti midollari > 30% I risultati presentati di seguito rappresentano la popolazione intent-to-treat studiata in AZA-AML-001 (vedere paragrafo 4.1 per l’indicazione approvata). L’efficacia e la sicurezza dell’azacitidina sono state studiate in uno studio internazionale multicentrico, controllato, in aperto, a gruppi paralleli, di fase 3 in pazienti di età pari o superiore a 65 anni con LMA di nuova diagnosi de novo o secondaria, con blasti del midollo osseo> 30% secondo la classificazione OMS, non eleggibili a HSCT. L’azacitidina più BSC (n = 241) è stata confrontata con il CCR. Come CCR sono stati usati BSC da sola (n = 45), citarabina a basse dosi più BSC (n = 158) o chemioterapia intensiva standard con citarabina e antraciclina più BSC (n = 44). I pazienti sono stati assegnati dal proprio medico a 1 dei 3 CCR prima della randomizzazione. Se non randomizzati a ricevere azacitidina, i pazienti hanno ricevuto il regime terapeutico preassegnato. Tra i criteri di inclusione, i pazienti dovevano presentare un performance status di 0-2 secondo l’ECOG e anomalie citogenetiche a rischio intermedio o basso. L’endpoint primario dello studio è stata la sopravvivenza globale. L’azacitidina è stata somministrata per via sottocutanea a dosi di 75 mg/m2 /die per 7 giorni, seguiti da una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni) per un numero mediano di 6 cicli (range = 1-28), i pazienti trattati con BSC da sola hanno ricevuto un numero mediano di 3 cicli (range = 1-20), i pazienti trattati con citarabina a basse dosi un numero mediano di 4 cicli (range = 1-25) e i pazienti trattati con chemioterapia intensiva standard un numero mediano di 2 cicli (range = 1-3, ciclo di induzione più 1 o 2 cicli di consolidamento). I parametri individuali al basale erano paragonabili fra i gruppi trattati con azacitidina e CCR. L’età mediana dei soggetti era di 75,0 anni (range: tra 64 e 91 anni), il 75,2% erano caucasici e il 59,0% erano maschi. Al basale, il 60,7% era classificato come LMA non altrimenti specificata, il 32,4% come LMA con alterazioni correlate a mielodisplasia, il 4,1% come neoplasie mieloidi correlate a terapia e il 2,9% come LMA con anomalie genetiche ricorrenti secondo la classificazione dell’OMS. Nell’analisi ITT di 488 pazienti (241 azacitidina e 247 CCR), il trattamento con azacitidina è stato associato a una sopravvivenza mediana di 10,4 mesi contro i 6,5 mesi nei pazienti trattati con CCR, una differenza di 3,8 mesi, con un valore p log rank stratificato di 0,1009 (a due code). Il rapporto di rischio relativo all’effetto di tale trattamento è stato di 0,85 (IC 95% = 0,69-1,03). Le frequenze di sopravvivenza a un anno sono state del 46,5% nei pazienti trattati con azacitidina contro il 34,3% nei pazienti trattati con CCR.

Il modello a rischi proporzionali di Cox, aggiustato per i fattori prognostici al basale prespecificati, ha definito un HR per l’azacitidina rispetto a CCR di 0,80 (IC al 95% = 0,66-0,99; p = 0,0355). Inoltre, sebbene lo studio non avesse la potenza per dimostrare una differenza statisticamente significativa confrontando il gruppo trattato con azacitidina con il gruppo di trattamento CCR preassegnato, la sopravvivenza dei pazienti trattati con azacitidina è stata più prolungata rispetto alle opzioni di trattamento CCR (BSC da sola, citarabina a basse dosi più BSC) e sono risultati simili se confrontati con la chemioterapia intensiva standard più BSC. In tutti i sottogruppi pre-specificati [età (< 75 anni e ≥ 75 anni), sesso, razza, performance status ECOG (0 o 1 e 2), rischio citogenetico al basale (intermedio e basso), regione geografica, classificazione di LMA secondo l’OMS (inclusa LMA con alterazioni correlate a mielodisplasia), conta leucocitaria al basale (≤ 5 x 109 /L e > 5 x 109 /L), blasti del midollo osseo al basale (≤ 50% e > 50%) e anamnesi positiva per SMD] vi è stata una tendenza a favore dell’azacitidina nel beneficio in termini di sopravvivenza globale. In alcuni sottogruppi pre-specificati, l’HR per l’OS ha raggiunto la significatività statistica, comprendendo pazienti con basso rischio citogenetico, pazienti con LMA e alterazioni correlate a mielodisplasia, pazienti < 75 anni di età, pazienti di sesso femminile e pazienti bianchi. La risposta ematologica e quella citogenetica sono state valutate dal medico sperimentatore e dall’IRC, con risultati simili. La frequenza di risposta globale (remissione completa [RC] + remissione completa con recupero incompleto dell’emocromo [RCi]) determinata dall’IRC è stata del 27,8% nel gruppo azacitidina e del 25,1% nel gruppo CCR combinato (p = 0,5384). Nei pazienti che hanno ottenuto una RC o una RCi, la durata mediana della remissione è stata di 10,4 mesi (IC 95% = 7,2-15,2) per i soggetti trattati con azacitidina e di 12,3 mesi (IC 95% = 9,0-17,0) per i soggetti trattati con CCR. Un beneficio in termini di sopravvivenza per azacitidina rispetto al CCR è stato dimostrato anche nei pazienti che non hanno ottenuto una risposta completa. Il trattamento con azacitidina ha migliorato l’emocromo nel sangue periferico e ha ridotto il fabbisogno di trasfusioni di eritrociti e piastrine. Un paziente è stato considerato dipendente da trasfusioni di eritrociti o piastrine al basale se era stato sottoposto a una o più trasfusioni rispettivamente di eritrociti o piastrine nel corso di 56 giorni (8 settimane) durante o prima della randomizzazione. Un paziente è stato considerato indipendente da trasfusioni di eritrociti o piastrine Trattamento Azacitidina CCR Troncati Tempo (mesi) dalla randomizzazione Numero a rischio CCR Azacitidina Log_rank non stratificato= 0,0829, Log_rank pstratificato = 0,1009 Mediana di sopravv.: Azacitidina = 10,4 (8,0, 12,7), CCR = 6,5 (5,0, 8,6) N. eventi(%): Azacitidina = 193(80,1), CCR = 201(81,4) N. troncati(%): Azacitidina = 48(19,9), CCR = 46(18,6) HR non stratificato= 0,84 [IC 95%: 0,69 – 1,02], HR stratificato= 0,85 [IC 95%: 0,69 – 1,03] 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Probabilità di sopravvivenz

17 durante il periodo di trattamento se non era stato sottoposto a trasfusioni rispettivamente di eritrociti o piastrine nel corso di un qualsiasi periodo consecutivo di 56 giorni durante il periodo di segnalazione. Dei pazienti del gruppo azacitidina dipendenti da trasfusioni di eritrociti al basale, il 38,5% (IC 95% = 31,1-46,2) si è reso indipendente dalle trasfusioni di eritrociti nel periodo di trattamento, rispetto al 27,6% (IC 95% = 20,9-35,1) dei pazienti dei gruppi CCR combinati. Nei pazienti dipendenti da trasfusioni di eritrociti al basale e diventati indipendenti nel corso del trattamento, la durata mediana dell’indipendenza da trasfusioni di eritrociti è stata di 13,9 mesi nel gruppo azacitidina, mentre non è stata raggiunta nel gruppo CCR. Dei pazienti del gruppo azacitidina dipendenti da trasfusioni di piastrine al basale, il 40,6% (IC 95% = 30,9-50,8) si è reso indipendente dalle trasfusioni di piastrine durante il periodo di trattamento, rispetto al 29,3% (IC 95% = 19,7-40,4) dei pazienti dei gruppi CCR combinati. Nei pazienti dipendenti da trasfusioni di piastrine al basale e diventati indipendenti nel corso del trattamento, la durata mediana dell’indipendenza da trasfusioni di piastrine è stata di 10,8 mesi nel gruppo azacitidina e di 19,2 mesi nel gruppo CCR. La qualità della vita correlata alla salute (Health-Related Quality of Life, HRQoL) è stata valutata mediante il questionario European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). È stato possibile analizzare i dati sull’HRQoL per un sottoinsieme dell’intera popolazione dello studio. Nonostante la presenza di limitazioni nell’analisi, i dati disponibili suggeriscono che i pazienti non subiscono un deterioramento significativo della qualità della vita durante il trattamento con azacitidina. Popolazione pediatrica Lo studio AZA-JMML-001 è stato uno studio di fase 2, internazionale, multicentrico, in aperto volto a valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza e l’attività di azacitidina prima di un HSCT in pazienti pediatrici con SMD o JMML avanzati di nuova diagnosi. L’obiettivo primario dello studio clinico è stato quello di valutare l’effetto di azacitidina sul tasso di risposta al Giorno 28 del Ciclo 3. I pazienti (SMD, n = 10; JMML, n = 18, di età compresa tra 3 mesi e 15 anni; 71% di sesso maschile) sono stati trattati con azacitidina 75 mg/m2 per via endovenosa ogni giorno nei Giorni da 1 a 7 di un ciclo di 28 giorni per un minimo di 3 cicli e un massimo di 6 cicli. L’arruolamento nel braccio dello studio SMD è stato interrotto dopo 10 pazienti con SMD per mancanza di efficacia: non sono state registrate risposte confermate in questi 10 pazienti. Nel braccio dello studio JMML, sono stati arruolati 18 pazienti (13 con mutazioni somatiche di PTPN11, 3 di NRAS, 1 di KRAS e 1 con diagnosi clinica di neurofibromatosi di tipo 1 [NF 1]). Sedici pazienti hanno completato 3 cicli di terapia e 5 di essi hanno completato 6 cicli. Un totale di 11 pazienti con JMML ha avuto una risposta clinica al Giorno 28 del Ciclo 3, di questi 11 soggetti, 9 (50%) soggetti hanno avuto una risposta clinica confermata (3 soggetti con risposta clinica completa (cCR), e 6 soggetti con risposta clinica parziale (cPR)). Nella coorte di pazienti con JMML trattati con Vidaza, 7 (43,8%) pazienti hanno avuto una risposta piastrinica sostenuta (conta ≥ 100 × 109 /L) e 7 (43,8%) pazienti hanno richiesto trasfusioni per HSCT. 17 di 18 pazienti hanno proceduto con HSCT. A causa del disegno dello studio (piccolo numero di pazienti e vari fattori confondenti), non si può concludere da questo studio clinico se azacitidina prima di HSCT migliori l’esito di sopravvivenza nei pazienti con JMML. Lo studio AZA-AML-004 è stato uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto volto a valutare la sicurezza, la farmacodinamica e l’efficacia di azacitidina rispetto a nessun trattamento anti-tumorale in bambini e giovani adulti affetti da LMA in recidiva molecolare dopo CR1.

Sette pazienti (età mediana 6,7 anni [intervallo da 2 a 12 anni]; 71,4% di sesso maschile) sono stati trattati con azacitidina per via endovenosa 100 mg/m2 , una volta al giorno nei Giorni da 1 a 7 di ogni ciclo di 28 giorni per un massimo di 3 cicli. Cinque pazienti hanno avuto una valutazione di malattia minima residua (MRD) al Giorno 84 con 4 pazienti che hanno raggiunto o la stabilizzazione molecolare (n = 3) o un miglioramento molecolare (n = 1) e 1 paziente che ha manifestato una recidiva clinica. Sei dei 7 pazienti (90% [95% CI = 0,4, 1,0]) trattati con azacitidina sono stati sottoposti a HSCT. A causa delle piccole dimensioni del campione, non è possibile stabilire l’efficacia di azacitidina nella LMA pediatrica. Vedere paragrafo 4.8 per le informazioni di sicurezza.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo la somministrazione sottocutanea di una dose singola da 75 mg/m2 , azacitidina è stata assorbita rapidamente con picchi di concentrazione plasmatica di 750 ± 403 ng/mL, 0,5 h dopo la somministrazione (prima raccolta del campione). La biodisponibilità assoluta di azacitidina somministrata per via sottocutanea rispetto alla somministrazione per via endovenosa (singole dosi da 75 mg/m2 ) è stata dell’89% circa, in base all’area sotto la curva (AUC). L’area sotto la curva e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) della somministrazione sottocutanea di azacitidina sono state all’incirca proporzionali nell’intervallo di dosi da 25 a 100 mg/m2 . Distribuzione Dopo somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione è stato di 76 ± 26 L e la clearance sistemica è stata di 147 ± 47 L/h. Biotrasformazione In base ai dati in vitro, il metabolismo di azacitidina non appare mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), dalle UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), dalle sulfotransferasi (SULT) e dal glutatione transferasi (GST). Azacitidina subisce idrolisi spontanea e deaminazione mediata dalla citidina deaminasi. Nelle frazioni S9 di fegato umano, la formazione dei metaboliti è risultata indipendente dall’NADPH, indicando che il metabolismo di azacitidina non è mediato dagli isoenzimi del citocromo P450. Uno studio in vitro condotto con azacitidina su colture di epatociti umani indica che a concentrazioni comprese tra 1,0 µM e 100 µM (vale a dire a concentrazioni fino a circa 30 volte superiori alle concentrazioni ottenibili nella pratica clinica), azacitidina non induce CYP 1A2, 2C19 o 3A4 o 3A5. In studi condotti per valutare l’inibizione di una serie di isoenzimiP450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) azacitidina fino a 100 µM non ha prodotto inibizione. Pertanto, l’induzione o l’inibizione degli enzimi del CYP da parte di azacitidina a concentrazioni plasmatiche ottenibili nella pratica clinica è improbabile. Eliminazione Azacitidina scompare rapidamente dal plasma, con un’emivita (t½) di eliminazione media di 41 ± 8 minuti dopo somministrazione per via sottocutanea. Non si verifica accumulo dopo somministrazione sottocutanea di 75 mg/m2 di azacitidina una volta al giorno per 7 giorni. L’escrezione urinaria è la principale via di eliminazione di azacitidina e/o dei suoi metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea di 14 C-azacitidina, rispettivamente l’85 e il 50 % della radioattività somministrata è stata reperita nelle urine, mentre < 1% è stata reperita nelle feci.

Popolazioni particolari Gli effetti di compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2), del sesso, dell’età o dell’appartenenza etnica sulle proprietà farmacocinetiche di azacitidina non sono stati studiati formalmente. Popolazione pediatrica Nello studio AZA-JMML-001, l’analisi di farmacocinetica è stata determinata in 10 pazienti pediatrici con SMD e 18 con JMML al Giorno 7 del Ciclo 1 (vedere paragrafo 5.1). L’età mediana (intervallo) dei pazienti con SMD è stata di 13,3 (1,9-15) anni e di 2,1 (0,2-6,9) anni per i pazienti con JMML. Successivamente alla somministrazione endovenosa di una dose di 75 mg/m2 , azacitidina ha raggiunto rapidamente la Cmax entro 0,083 ore in entrambe le popolazioni con SMD e con JMML. La media geometrica della Cmax è stata di 1797,5 e 1066,3 ng/mL la media geometrica dell’AUC0-∞ è stata di 606,9 e 240,2 ng∙h/mL, rispettivamente per i pazienti con MDS e con JMML. La media geometrica del volume di distribuzione nei soggetti con MDS e con JMML è stata rispettivamente di 103,9 e 61,1 L. È emerso che l’esposizione plasmatica totale di azacitidina è stata maggiore nei soggetti con SMD; tuttavia, è stata notata una variabilità tra pazienti da moderata a elevata sia per l'AUC che per la Cmax. La media geometrica del t½ è stata di 0,4 e 0,3 ore e la media geometrica delle clearance è stata di 166,4 e 148,3 L/h rispettivamente per SMD e JMML. I dati farmacocinetici dello studio AZA-JMML-001 sono stati raggruppati e confrontati con i dati farmacocinetici di 6 soggetti adulti con MDS a cui è stato somministrato azacitidina 75 mg/m2 per via endovenosa nello studio AZA-2002-BA-002. La Cmax e l’AUC0-t medie di azacitidina sono risultate simili tra pazienti adulti e pediatrici dopo somministrazione endovenosa (rispettivamente 2750 ng/mL contro 2841 ng/mL e 1025 ng∙h/mL contro 882,1 ng∙h/mL). Nello studio AZA-AML-004, l’analisi farmacocinetica è stata determinata valutando 6 dei 7 pazienti pediatrici, che avevano almeno una concentrazione farmacocinetica misurabile dopo la somministrazione (vedere paragrafo 5.1). L’età mediana (intervallo) dei pazienti con LMA era di 6,7 (2-12) anni. Dopo somministrazioni multiple di 100 mg/m2 , le medie geometriche per Cmax e AUC0-tau al Ciclo 1 Giorno 7 sono state, rispettivamente, di 1557 ng/mL e 899,6 ng∙h/mL, con un’elevata variabilità tra i soggetti (CV% pari a 201,6% e 87,8%, rispettivamente). L’azacitidina ha raggiunto rapidamente la Cmax, con un tempo mediano di 0,090 ore dopo la somministrazione per via endovenosa ed è diminuita con una media geometrica t1/2 di 0,380 ore. Le medie geometriche per la clearance e il volume di distribuzione sono state, rispettivamente, di 127,2 L/h e 70,2 L. L’esposizione farmacocinetica (azacitidina) osservata nei bambini con LMA in caso di recidiva molecolare dopo la CR1 è stata paragonabile all’esposizione da dati raggruppati di 10 bambini con SMD e 18 bambini con leucemia mielomonocitica giovanile (LMMG) e anche paragonabile all’esposizione ad azacitidina negli adulti con SMD. Compromissione renale La compromissione renale non ha maggiori conseguenze sull’esposizione farmacocinetica di azacitidina dopo somministrazioni sottocutanee singole e multiple. Dopo la somministrazione sottocutanea di una dose singola da 75 mg/m2 , i valori di esposizione media (AUC e Cmax) nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e severa sono aumentati rispettivamente dell’11-21%, del 15-27% e del 41-66%, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Tuttavia, l’esposizione è stata nello stesso range generale di esposizioni osservato nei soggetti che presentavano una funzionalità renale normale. Azacitidina può essere somministrata a pazienti con compromissione renale senza alcun aggiustamento della dose iniziale a condizione che questi pazienti siano monitorati per la tossicità dal momento che azacitidina e/o i suoi metaboliti sono escreti principalmente tramite i reni.

Farmacogenomica L’effetto dei polimorfismi noti della citidina deaminasi sul metabolismo di azacitidina non è stato studiato formalmente.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Azacitidina induce sia mutazioni geniche che aberrazioni cromosomiche in cellule batteriche e di mammiferi in vitro. La potenziale carcinogenicità di azacitidina è stata valutata in topi e ratti. Azacitidina ha indotto tumori del sistema emopoietico in topi femmina dopo somministrazione per via intraperitoneale 3 volte alla settimana per 52 settimane. Un aumento dell’incidenza di tumori del sistema linforeticolare, del polmone, della ghiandola mammaria e della cute è stato osservato in topi trattati con azacitidina somministrata per via intraperitoneale per 50 settimane. Uno studio di tumorigenicità in ratti ha rivelato un aumento dell’incidenza di tumori del testicolo. Gli studi di embriotossicità precoce nei topi hanno mostrato una frequenza del 44% di morti intrauterine embrionali (aumentato riassorbimento) dopo una singola iniezione intraperitoneale di azacitidina durante l’organogenesi. Nei topi trattati con azacitidina in concomitanza o prima della chiusura del palato duro sono state riscontrate anomalie di sviluppo cerebrale. Nei ratti, azacitidina non ha causato reazioni avverse se somministrata prima dell’impianto, ma è risultata chiaramente embriotossica se somministrata durante l’organogenesi. Le anomalie fetali durante l’organogenesi nei ratti hanno incluso anomalie del SNC (esencefalia/encefalocele), anomalie a carico degli arti (micromelia, piede torto, sindattilia, oligodattilia) e altre (microftalmia, micrognazia, gastroschisi, edema e anomalie costali). La somministrazione di azacitidina a topi maschi prima dell’accoppiamento con topi femmina non trattati ha causato una riduzione della fertilità e perdita della prole durante il successivo sviluppo embrionale e postnatale. Il trattamento di ratti maschi ha indotto una riduzione del peso dei testicoli e degli epididimi, riduzione della conta spermatica, riduzione della frequenza delle gravidanze, aumento del numero di embrioni anormali e aumento delle perdite di embrioni nelle femmine accoppiate (vedere paragrafo 4.4).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421)

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso contenente polvere: 3 anni Dopo ricostituzione È stato dimostrato che, quando Azacitidina Accord viene ricostituito utilizzando acqua per preparazioni iniettabili che non è stata refrigerata, la stabilità chimica e fisica durante l’uso del medicinale ricostituito è di 60 minuti a 25 °C e di 8 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C. Il periodo di validità del medicinale ricostituito può essere prolungato se la ricostituzione avviene con acqua refrigerata per preparazioni iniettabili (2 °C-8 °C). Quando Azacitidina Accord viene ricostituito utilizzando acqua refrigerata per preparazioni iniettabili (2 °C-8 °C), la stabilità chimica e fisic

21 durante l’uso del medicinale ricostituito è stata dimostrata a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C per 22 ore. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente. Se il medicinale non viene usato immediatamente, l’utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell’uso; la durata di conservazione non deve superare le 8 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C quando la ricostituzione avviene con acqua per preparazioni iniettabili non refrigerata oppure non deve superare le 22 ore quando la ricostituzione avviene con acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (2 °C-8 °C).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini chiusi Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Sospensione ricostituita Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro incolore, di tipo I, sigillato con tappo in gomma di butile e ghiera in alluminio con capsula in plastica, contenente 100 mg o 150 mg di azacitidina. Confezioni: 1 flaconcino contenente 100 mg di Azacitidina. 1 flaconcino contenente 150 mg di Azacitidina. Non tutte le confezioni potrebbbero essere commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Raccomandazioni per la manipolazione sicura Azacitidina Accord è un medicinale citotossico e pertanto, come avviene con altri composti potenzialmente tossici, occorre usare cautela durante la manipolazione e la preparazione delle sospensioni di azacitidina. Devono essere utilizzate procedure appropriate per la manipolazione e lo smaltimento dei medicinali antitumorali. In caso di contatto di azacitidina ricostituita con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto con le mucose, sciacquare accuratamente con acqua. Procedura di ricostituzione Azacitidina Accord deve essere ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili. Il periodo di validità del medicinale ricostituito può essere prolungato se la ricostituzione avviene con acqua refrigerata per preparazioni iniettabili (2 °C-8 °C). I dettagli sulla conservazione del medicinale ricostituito sono forniti di seguito. 1. Preparare quanto segue: flaconcino(i) di azacitidina; flaconcino(i) di acqua per preparazioni iniettabili; guanti chirurgici non sterili; batuffoli con alcool; siringa(siringhe) da iniezione da 5 mL con ago(aghi). 2. Aspirare nella siringa il volume appropriato di acqua per preparazioni iniettabili (vedere tabella di seguito), assicurandosi di eliminare eventuali bolle d’aria rimaste nella siringa. Contenuto del flaconcino Volume di acqua per preparazioni iniettabili Concentrazione finale 100 mg 4 mL 25 mg/mL 150 mg 6 mL 25 mg/m

22 3. Inserire l’ago della siringa contenente acqua per preparazioni iniettabili nel tappo in gomma del flaconcino di azacitidina e successivamente iniettare l’acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino. 4. Dopo rimozione della siringa e dell’ago, agitare vigorosamente il flaconcino, fino alla formazione di una sospensione opaca uniforme. Dopo ricostituzione, ogni mL della sospensione conterrà 25 mg di azacitidina (100 mg/4 mL o 150 mg/6 mL). Il prodotto ricostituito è una sospensione omogenea, opaca, priva di agglomerati. La sospensione deve essere eliminata se contiene particelle di grandi dimensioni o agglomerati. Non filtrare la sospensione dopo ricostituzione in quanto ciò potrebbe rimuovere la sostanza attiva. Bisogna tener conto che in alcuni adattatori, aghi e sistemi chiusi sono presenti dei filtri; pertanto tali sistemi non devono essere usati per la somministrazione del medicinale dopo ricostituzione. 5. Pulire il tappo in gomma e inserire una nuova siringa con ago già montato nel flaconcino. Capovolgere il flaconcino, accertandosi che la punta dell’ago si trovi sotto il livello del liquido. Tirare quindi lo stantuffo per prelevare la quantità di medicinale necessaria per la dose corretta, assicurandosi di eliminare eventuali bolle d’aria rimaste nella siringa. Successivamente, estrarre la siringa con l’ago dal flaconcino e smaltire l’ago. 6. A questo punto, fissare saldamente sulla siringa un nuovo ago per uso sottocutaneo (si raccomanda l’utilizzo di aghi da 25 gauge). La sospensione non deve essere spinta nell’ago prima dell’iniezione, in modo da ridurre l’incidenza di reazioni locali in corrispondenza della sede di iniezione. 7. Quando è necessario più di 1 flaconcino, ripetere le fasi descritte per la preparazione della sospensione. Per dosi che necessitano di più di 1 flaconcino, dividere equamente la dose (ad es. dose da 150 mg = 6 mL, 2 siringhe con 3 mL ciascuna). A causa della ritenzione nel flaconcino e nell’ago, potrebbe non essere possibile aspirare tutta la sospensione dal flaconcino. 8. Il contenuto della siringa dosatrice deve essere risospeso immediatamente prima della somministrazione. Prima della somministrazione, si deve attendere fino a 30 minuti affinché la siringa riempita con la sospensione ricostituita raggiunga la temperatura di circa 20 ºC-25 ºC. Se il tempo trascorso supera i 30 minuti, la sospensione deve essere scartata e smaltita in modo appropriato e una nuova dose deve essere preparata. Per risospendere, far rotolare vigorosamente la siringa tra i palmi delle mani, fino a ottenere una sospensione opaca uniforme. La sospensione deve essere eliminata se contiene particelle di grandi dimensioni o agglomerati. Conservazione del medicinale ricostituito Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.3 Calcolo della dose individuale La dose totale secondo la superficie corporea (SC) può essere calcolata come segue: Dose totale (mg) = Dose (mg/m2 ) x SC (m2 ) La tabella seguente costituisce solo un esempio di come calcolare le dosi individuali di azacitidina in base a un valore medio di SC di 1,8 m2 . Dose mg/m2 (% della dose iniziale raccomandata) Dose totale basata su di un valore SC di 1,8 m2 Numero di flaconcini necessari Volume totale di sospensione ricostituita necessario Flaconcino da 100 mg Flaconcino da 150 mg 75 mg/m2 (100%) 135 mg 2 flaconcini 1 flaconcino 5,4 mL 37,5 mg/m2 (50%) 67,5 mg 1 flaconcino 1 flaconcino 2,7 mL 25 mg/m2 (33%) 45 mg 1 flaconcino 1 flaconcino 1,8 m

Modo di somministrazione La soluzione ricostituita di Azacitidina Accord deve essere iniettata per via sottocutanea (inserire l’ago con un angolo di 45-90°) nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell’addome, utilizzando un ago da 25 gauge. Le dosi superiori a 4 mL devono essere iniettate in due sedi differenti. Alternare a rotazione le sedi di iniezione. Le iniezioni successive devono essere somministrate a distanza di almeno 2,5 cm dalla sede precedente e mai in aree sensibili, livide, arrossate o indurite. Smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcellona, Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/19/1413/001 EU/1/19/1413/002

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13 febbraio 2020 Data del rinnovo più recente: 19 dicembre 2024

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

Azacitidina Accord 200 mg compresse rivestite con film Azacitidina Accord 300 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Azacitidina Accord 200 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 200 mg di azacitidina. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 4,5 mg di lattosio (in forma di lattosio monoidrato). Azacitidina Accord 300 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 300 mg di azacitidina. Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 6,7 mg di lattosio (in forma di lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Azacitidina Accord 200 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, di forma ovale e di colore rosa, di circa 17,0 x 7,6 mm, con impresso “MA1” su un lato e liscia sull’altro. Azacitidina Accord 300 mg compresse rivestite con film Compressa rivestita con film, di forma ovale e di colore marrone, di circa 19,0 x 9,0 mm, con impresso “MA2” su un lato e liscia sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Azacitidina Accord è indicato come terapia di mantenimento in pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) che abbiano conseguito una remissione completa (CR) o una remissione completa con recupero incompleto dell’emocromo (CRi) dopo terapia d’induzione associata o meno a trattamento di consolidamento e che non siano candidabili, o decidano di non sottoporsi, al trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Azacitidina Accord deve essere avviato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di medicinali chemioterapici. I pazienti devono essere trattati con un antiemetico 30 minuti prima di ciascuna dose di Azacitidina Accord per i primi 2 cicli di trattamento. Se non si manifestano nausea e vomito, dopo i primi 2 cicli è possibile omettere la profilassi antiemetica (vedere paragrafo 4.4).

Posologia La dose raccomandata è di 300 mg di azacitidina per via orale una volta al giorno. Ogni ciclo ripetuto prevede un periodo di trattamento di 14 giorni, seguito da un periodo senza trattamento di 14 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni). Il trattamento con Azacitidina Accord deve proseguire fino a quando non si rilevino più del 15% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo o fino a tossicità inaccettabile (vedere le indicazioni sulla modifica dello schema posologico in caso di recidiva di malattia). Azacitidina Accord non deve essere usato in modo intercambiabile con azacitidina iniettabile in considerazione delle differenze di esposizione, dose e schema posologico. Si raccomanda agli operatori sanitari di verificare il nome, la dose e la via di somministrazione del medicinale. Indagini di laboratorio Prima di iniziare la terapia deve essere effettuato un emocromo completo. Si raccomanda di eseguire un emocromo completo anche a settimane alterne per i primi 2 cicli (56 giorni), a settimane alterne per i 2 cicli successivi ad aggiustamenti della dose, e quindi a cadenza mensile, prima di iniziare i successivi cicli di trattamento (vedere paragrafo 4.4). Modifica dello schema posologico in caso di recidiva di LMA In caso di recidiva di malattia, con il 5-15% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo, oltre alla valutazione clinica si deve valutare l’estensione dello schema di somministrazione da 14 a 21 giorni di cicli ripetuti di 28 giorni. Il periodo di somministrazione non deve superare i 21 giorni in nessun periodo di 28 giorni. Il trattamento con Azacitidina Accord deve essere sospeso se si osserva più del 15% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo o a discrezione del medico. Aggiustamento della dose per reazioni avverse Si raccomanda di seguire le linee guida di aggiustamento della dose per la gestione di reazioni avverse ematologiche e non ematologiche in base agli esiti degli esami clinici e di laboratorio (vedere tabella 1).

Tabella 1. Aggiustamenti della dose per reazioni avverse ematologiche e non ematologiche Criteri* Azione raccomandata Neutropenia di grado 4 o neutropenia di grado 3 con febbre Prima manifestazione • Interrompere il trattamento con Azacitidina Accord. Riprendere il ciclo di trattamento alla stessa dose una volta che i neutrofili ritornano al grado 2 o inferiore. • Ricorrere a cure di supporto, come il fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF), secondo indicazione clinica (vedere paragrafo 4.4). Manifestazione in 2 cicli consecutivi • Interrompere il trattamento con Azacitidina Accord. Riprendere il ciclo di trattamento alla dose ridotta di 200 mg dopo che i neutrofili ritornano al grado 2 o inferiore. • Se un paziente continua a manifestare la tossicità dopo la riduzione della dose, ridurre di 7 giorni la durata del trattamento. • Se la tossicità persiste o si ripresenta dopo la riduzione della dose e della durata di somministrazione, sospendere Azacitidina Accord. • Ricorrere a cure di supporto come GCSF, secondo indicazione clinica (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia di grado 4 o trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento Prima manifestazione • Interrompere il trattamento con Azacitidina Accord. Riprendere il ciclo di trattamento alla stessa dose una volta che le piastrine ritornano al grado 2 o inferiore. Manifestazione in 2 cicli consecutivi • Interrompere il trattamento con Azacitidina Accord. Riprendere il ciclo di trattamento alla dose ridotta di 200 mg dopo che le piastrine ritornano al grado 2 o inferiore. • Se un paziente continua a manifestare la tossicità dopo la riduzione della dose, ridurre di 7 giorni la durata del trattamento. • Se la tossicità persiste o si ripresenta dopo la riduzione della dose e della durata di somministrazione, sospendere Azacitidina Accord.

Criteri* Azione raccomandata Nausea, vomito o diarrea di grado 3 o superiore • Interrompere il trattamento con Azacitidina Accord. Riprendere il ciclo di trattamento alla stessa dose una volta che la tossicità ritorna al grado 1 o inferiore. • Ricorrere a cure di supporto come terapia antiemetica e trattare la diarrea all’insorgenza dei sintomi (vedere paragrafo 4.4). • Se l’evento si ripresenta, interrompere l’assunzione della dose fino al ritorno al grado 1 o inferiore e ridurre la dose a 200 mg. • Se un paziente continua a manifestare la tossicità dopo la riduzione della dose, ridurre di 7 giorni la durata del trattamento. • Se la tossicità persiste o si ripresenta dopo la riduzione della dose e della durata di somministrazione, sospendere Azacitidina Accord. Altri eventi non ematologici di grado 3 o superiore • Interrompere il trattamento con Azacitidina Accord e fornire supporto medico in base alle raccomandazioni locali. Riprendere il ciclo di trattamento alla stessa dose una volta che la tossicità ritorna al grado 1 o inferiore. • Se la tossicità si ripresenta, interrompere l’assunzione di Azacitidina Accord fino al ritorno al grado 1 o inferiore e ridurre la dose a 200 mg. • Se un paziente continua a manifestare la tossicità dopo la riduzione della dose, ridurre di 7 giorni la durata del trattamento. • Se la tossicità persiste o si ripresenta dopo la riduzione della dose e della durata di somministrazione, sospendere Azacitidina Accord. *Il grado 1 indica una gravità lieve, il grado 2 una gravità moderata, il grado 3 una gravità severa e il grado 4 un evento potenzialmente letale. I gradi di tossicità si basano sui Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, Versione 4.3 (NCI-CTCAE v 4.3). Dosi posticipate o saltate Se si salta o non si assume all’orario abituale una dose di Azacitidina Accord, la si deve assumere il prima possibile il giorno stesso. La successiva dose programmata deve essere poi assunta il giorno successivo all’ora abituale. Non si devono assumere due dosi nello stesso giorno. Se una dose viene vomitata, non si deve assumere un’altra dose nello stesso giorno. Si deve invece seguire il normale orario di assunzione a partire dal giorno successivo. Popolazioni particolari Pazienti anziani Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Azacitidina Accord può essere somministrato a pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa senza alcun aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale (BIL) ≤ limite superiore della norma (ULN) e aspartato aminotransferasi (AST) > ULN, oppure BIL da 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica moderata (BIL > da 1,5 a 3 × ULN) e severa (BIL > 3 × ULN) si deve effettuare un monitoraggio più frequente per rilevare eventuali reazioni avverse e si deve modificare la dose in modo appropriato (vedere tabella 1). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Azacitidina Accord in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Azacitidina Accord è per uso orale. Azacitidina Accord può essere assunto con o senza cibo. Le compresse devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua ogni giorno all’incirca alla stessa ora. Non devono essere divise, frantumate, sciolte o masticate (vedere paragrafo 6.6).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tossicità ematologica Il trattamento con Azacitidina Accord può essere associato a neutropenia, trombocitopenia e neutropenia febbrile (per la frequenza vedere paragrafo 4.8). Per gestire le tossicità ematologiche può rendersi necessario interrompere, ridurre o sospendere il trattamento con Azacitidina Accord. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. I pazienti con conta piastrinica bassa devono essere istruiti a riferire i primi segni o sintomi di sanguinamento. Per gestire infezioni/febbre è necessario fornire cure di supporto, come antibiotici e/o antipiretici, e GCSF in caso di neutropenia, in base alle caratteristiche del singolo paziente, alla risposta al trattamento e alle linee guida cliniche correnti (vedere tabella 1, paragrafo 4.2). Tossicità gastrointestinale Le tossicità gastrointestinali hanno rappresentato le reazioni avverse più frequenti nei pazienti trattati con Azacitidina Accord (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono ricevere una profilassi antiemetica per i primi 2 cicli di trattamento con Azacitidina Accord (vedere paragrafo 4.2). La diarrea deve essere trattata tempestivamente all’insorgenza dei sintomi. Per gestire le tossicità gastrointestinali può rendersi necessario interrompere, ridurre o sospendere il trattamento con Azacitidina Accord (vedere paragrafo 4.2). Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Gli uomini devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.6). Intolleranza al lattosio Le compresse di Azacitidina Accord contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi clinici formali di interazione farmaco-farmaco con azacitidina. In caso di somministrazione concomitante con altri agenti antineoplastici, si raccomandano cautela e monitoraggio poiché non si può escludere un effetto farmacodinamico antagonista, additivo o sinergico. Questi effetti possono dipendere dalla dose, dalla sequenza e dallo schema di somministrazione. La somministrazione concomitante di Azacitidina Accord con un inibitore della pompa protonica (omeprazolo) ha inciso minimamente sull’esposizione. Non è quindi necessario aggiustare la dose di Azacitidina Accord quando lo si somministra in concomitanza con inibitori della pompa protonica o altri agenti che modificano il pH. Uno studio in vitro sull’uso di azacitidina in sezioni di fegato umano ha indicato che azacitidina non è metabolizzata dalle isoforme del citocromo P450 (CYP). Eventuali interazioni con induttori o inibitori del CYP sono pertanto ritenute improbabili (vedere paragrafo 5.2). Sono improbabili effetti clinicamente rilevanti di azacitidina sul metabolismo dei substrati del citocromo P450 sia in senso inibitorio sia induttivo (vedere paragrafo 5.2). Non si attendono interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti quando Azacitidina Accord viene somministrato in concomitanza con substrati di P-glicoproteina (P-gp), proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), trasportatori di anioni organici (OAT) OAT1 e OAT3, polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) OATP1B1 e OATP1B3, o trasportatore di cationi organici (OCT) OCT2. Azacitidina non è un substrato della P-gp, quindi non si prevede una sua interazione con induttori o inibitori della P-gp.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne potenzialmente fertili devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Gli uomini devono essere avvisati in merito alla necessità di non procreare mentre ricevono il trattamento e devono fare uso di contraccettivi efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Gravidanza I dati relativi all’uso di Azacitidina Accord in donne in gravidanza sono insufficienti. Gli studi condotti su topi e ratti hanno evidenziato una tossicità riproduttiva e dello sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi sugli animali e del suo meccanismo di azione, Azacitidina Accord non è raccomandato durante la gravidanza (specialmente nel primo trimestre, se non in caso di assoluta necessità) e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Per ogni caso specifico, i vantaggi del trattamento devono essere valutati in rapporto al possibile rischio per il feto. Se una paziente o la partner di un paziente inizia una gravidanza durante l’assunzione di Azacitidina Accord, deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se azacitidina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa delle reazioni avverse potenzialmente gravi a carico del bambino allattato, l’allattamento con latte materno è controindicato durante la terapia con Azacitidina Accord (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono disponibili dati sull’uomo relativi agli effetti di azacitidina sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati effetti avversi sulla fertilità maschile con azacitidina (vedere paragrafo 5.3). I pazienti che desiderano procreare devono essere invitati a richiedere una consulenza sulla salute riproduttiva e sulla crioconservazione dell’ovulo o dello sperma prima di iniziare il trattamento con Azacitidina Accord.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Azacitidina Accord altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Con l’uso di Azacitidina Accord è stata riferita stanchezza. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di guida di veicoli o uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono nausea (64,8%), vomito (59,7%), diarrea (50,4%), neutropenia (44,5%), stanchezza/astenia (44,1%)5 , stipsi (38,6%), trombocitopenia (33,5%), dolore addominale (21,6%)4 , infezione delle vie respiratorie (17%)2 , artralgia (13,6%), appetito ridotto (12,7%), neutropenia febbrile (11,9%), dolore dorsale (11,9%), leucopenia (10,6%), dolore a un arto (10,6%) e infezione polmonare (10,2%)1 . Le reazioni avverse gravi hanno interessato il 16,1% dei pazienti trattati con Azacitidina Accord. Le reazioni avverse gravi più comuni sono state neutropenia febbrile (6,8%) e infezione polmonare (5,1%)1 . La sospensione permanente del trattamento con Azacitidina Accord per una reazione avversa ha riguardato il 6,8% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno richiesto la sospensione permanente del trattamento sono state nausea (2,1%), diarrea (1,7%) e vomito (1,3%). Le interruzioni della somministrazione per una reazione avversa hanno riguardato il 36,4% dei pazienti trattati con Azacitidina Accord. Le reazioni avverse che hanno richiesto l’interruzione della somministrazione hanno incluso neutropenia (19,9%), trombocitopenia (8,5%), nausea (5,5%), diarrea (4,2%), vomito (3,8%), infezione polmonare (3,4%)1 , leucopenia (2,5%), neutropenia febbrile (2,1%) e dolore addominale (2,1%)4 . Le riduzioni della dose per una reazione avversa hanno riguardato il 14% dei pazienti trattati con Azacitidina Accord. Le reazioni avverse che hanno imposto la riduzione della dose hanno incluso neutropenia (5,5%), diarrea (3,4%), trombocitopenia (1,7%) e nausea (1,7%). Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 2 sono presentate le categorie di frequenza delle reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate nello studio pivotal di fase III con Azacitidina Accord. In totale hanno ricevuto Azacitidina Accord 236 pazienti. La durata mediana del trattamento è stata di 11,6 mesi (range: da 0,5 a 74,3 mesi) nel braccio Azacitidina Accord. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse sono riportate nella tabella seguente secondo la frequenza più elevata osservata. Tabella 2. Reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate in pazienti con LMA sottoposti a terapia di mantenimento con Azacitidina Accord Classificazione per sistemi e organi Frequenza di tutti i gradia Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezione polmonare1, 6 , infezione delle vie respiratorie2 Comune Influenza, infezione delle vie urinarie3 , bronchite, rinit

Classificazione per sistemi e organi Frequenza di tutti i gradia Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia, trombocitopenia6 , neutropenia febbrile6 , leucopenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Comune Ansia Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea, vomito, diarrea, stipsi, dolore addominale4 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia, dolore dorsale, dolore a un arto Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza/astenia5 Esami diagnostici Comune Peso diminuito a Tutti eventi avversi (AE) che hanno interessato almeno il 5,0% dei pazienti del braccio Azacitidina Accord e hanno avuto una frequenza superiore almeno del 2,0% rispetto al braccio placebo. 1 I termini raggruppati includono infezione polmonare, aspergillosi broncopolmonare, infezione ai polmoni, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite atipica, polmonite batterica e polmonite micotica. 2 I termini raggruppati includono infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie e infezione virale delle vie respiratorie. 3 I termini raggruppati includono infezione delle vie urinarie, infezione batterica delle vie urinarie, infezione delle vie urinarie da Escherichia e cistite. 4 I termini raggruppati includono dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale e dolore gastrointestinale. 5 I termini raggruppati includono stanchezza e astenia. 6 Reazioni avverse che in almeno un caso sono state ritenute potenzialmente letali (se l’esito della reazione è stato il decesso, viene incluso tra i casi di decesso). Descrizione di reazioni avverse selezionate Tossicità ematologica Casi nuovi o peggioramento di neutropenia (41,1%), trombocitopenia (22,5%) o neutropenia febbrile (11,4%) di grado 3 o superiore sono state reazioni avverse comunemente riportate in pazienti trattati con Azacitidina Accord. La prima manifestazione di neutropenia, trombocitopenia o neutropenia febbrile di grado 3 o 4 si è verificata nei primi 2 cicli rispettivamente nel 19,9%, 10,6% e 1,7% dei pazienti trattati con Azacitidina Accord. Per le linee guida di monitoraggio e gestione, vedere paragrafo 4.2. Tossicità gastrointestinale Le tossicità gastrointestinali hanno rappresentato le reazioni avverse più frequenti nei pazienti trattati con Azacitidina Accord. In pazienti trattati con Azacitidina Accord sono stati riferiti nausea (64,8%), vomito (59,7%) e diarrea (50,4%). Diarrea di grado 3 o superiore ha riguardato il 5,1% dei pazienti, mentre vomito e nausea di grado 3 o superiore hanno riguardato rispettivamente il 3,0% e il 2,5% dei pazienti trattati con Azacitidina Accord. La prima manifestazione di nausea, vomito o diarrea di grado 3 o 4 si è verificata nei primi 2 cicli rispettivamente nell’1,7%, 3,0% e 1,3% dei pazienti trattati con Azacitidina Accord. Per le linee guida di monitoraggio e gestione, vedere paragrafo 4.2. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

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4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio dell’emocromo e gli si deve fornire una terapia di supporto, secondo necessità e in base alle raccomandazioni locali. Non è noto alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio con Azacitidina Accord.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, antimetaboliti, analoghi della pirimidina, codice ATC: L01BC07 Meccanismo d’azione Azacitidina è un inibitore della DNA metiltransferasi e un modificatore epigenetico. Azacitidina viene incorporata nel DNA e nell’RNA in seguito a captazione cellulare e biotrasformazione enzimatica in trifosfati nucleotidici. L’incorporazione di azacitidina nel DNA delle cellule di LMA modifica le vie epigenetiche attraverso l’inibizione delle DNA metiltransferasi e la riduzione della metilazione del DNA. Ciò provoca l’alterazione dell’espressione genica, compresa la riespressione di geni che regolano la soppressione tumorale, le vie immunitarie, il ciclo cellulare e il differenziamento cellulare. L’incorporazione di azacitidina nell’RNA delle cellule di LMA inibisce la RNA metiltransferasi, riduce la metilazione dell’RNA, riduce la stabilità dell’RNA e riduce la sintesi proteica. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di Azacitidina Accord sono state analizzate in uno studio di fase III multicentrico, controllato con placebo, QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001), con disegno randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, che ha valutato l’uso di Azacitidina Accord rispetto al placebo come terapia di mantenimento in pazienti con LMA. Sono stati arruolati pazienti con LMA de novo, LMA secondaria a diagnosi precedente di sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia mielomonocitica cronica (LMMC); i pazienti avevano un’età ≥ 55 anni e avevano conseguito una prima remissione completa (CR) o una remissione completa con recupero incompleto dell’emocromo (CRi) entro 4 mesi (+/- 7 giorni) dalla chemioterapia di induzione intensiva associata o meno a terapia di consolidamento. Al momento della randomizzazione i pazienti non erano candidabili all’HSCT, anche per mancanza di un donatore oppure per rifiuto di sottoporsi a HSCT. I pazienti di entrambi i bracci di trattamento hanno ricevuto la migliore terapia di supporto ritenuta necessaria dallo sperimentatore. La migliore terapia di supporto includeva, a titolo esemplificativo e non esaustivo, trattamento con trasfusioni di emazie (RBC), trasfusioni di piastrine, utilizzo di un agente stimolante l’eritropoiesi, terapia antibiotica, antivirale e/o antimicotica, GCSF, terapia antiemetica e supporto nutrizionale. I pazienti che hanno conseguito una CR/CRi dopo aver completato una terapia d’induzione intensiva associata o meno a consolidamento hanno ricevuto Azacitidina Accord 300 mg (N = 236) o placebo (N = 233) una volta al giorno nei giorni da 1 a 14 di ciascun ciclo da 28 giorni. In caso di recidiva di malattia (dal 5% al 15% di blasti nel sangue periferico o nel midollo osseo), lo schema di somministrazione è stato prolungato a 21 giorni di cicli di trattamento ripetuti di 28 giorni a discrezione del medico. Il trattamento è proseguito fino a progressione della malattia (più del 15% di blasti osservati nel sangue periferico o nel midollo osseo) o fino a tossicità inaccettabile. Un totale di 472 pazienti è stato randomizzato in rapporto di 1:1 nel braccio trattato con Azacitidina Accord e nel braccio placebo. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale per la popolazione di pazienti con LMA sono risultate equilibrate tra i due bracci di trattamento, come mostrato in tabella 3. La durata mediana del trattamento è stata di 11,6 mesi (range: da 0,5 a 74,3 mesi) per il braccio Azacitidina Accord versus 5,7 mesi (range: da 0,7 a 68,5 mesi) per il braccio placebo. In un totale di 51 pazienti (21%) trattati con Azacitidina Accord e di 40 pazienti (17%) trattat

33 con placebo lo schema di somministrazione è stato aumentato a 300 mg al giorno per 21 giorni a causa di una recidiva di LMA. Dei 469 pazienti inclusi nello studio di fase III che hanno ricevuto il trattamento, il 61% (285/469) aveva almeno 65 anni e l’11% (51/469) aveva almeno 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia di Azacitidina Accord tra questi pazienti e i pazienti più giovani. Tabella 3. Dati demografici e caratteristiche della malattia al basale nello studio CC-486-AML-001 Parametro Azacitidina Accord (N = 238) Placebo (N = 234) Età (anni) Mediana (valore minimo, valore massimo) 68,0 (55-86) 68,0 (55-82) Fascia d’età, n (%) < 65 anni 66 (27,7) 68 (29,1) da ≥ 65 anni a < 75 anni 144 (60,5) 142 (60,7) ≥ 75 anni 28 (11,8) 24 (10,3) Sesso, n (%) Maschi 118 (49,6) 127 (54,3) Femmine 120 (50,4) 107 (45,7) Razza, n (%) Caucasici 216 (90,8) 197 (84,2) Neri o afroamericani 2 (0,8) 6 (2,6) Asiatici 6 (2,5) 20 (8,5) Altro 12 (5,0) 11 (4,7) Dato non acquisito o non riferito 2 (0,8) 0 (0) Performance status ECOG, n (%) 0 116 (48,7) 111 (47,4) 1 101 (42,4) 106 (45,3) 2 21 (8,8) 15 (6,4) 3 0 (0) 2 (0,9) Categoria di rischio citogenetico alla diagnosi, n (%) Rischio intermedio1 203 (85,3) 203 (86,6) Rischio sfavorevole2 35 (14,7) 31 (13,2) Classificazione iniziale della LMA, n (%) LMA con anomalie genetiche ricorrenti 39 (16,4) 46 (19,7) LMA con alterazioni correlate a mielodisplasia 49 (20,6) 42 (17,9) Neoplasie mieloidi correlate a terapia 2 (0,8) 0 (0) LMA non altrimenti specificata 148 (62,2) 145 (62,0) Dato mancante 0 (0) 1 (0,4)

Parametro Azacitidina Accord (N = 238) Placebo (N = 234) Tipo di LMA, n (%) Primaria (de novo) 213 (89,5) 216 (92,3) Secondaria 25 (10,5) 18 (7,7) Stato della malattia minima residua (MRD) alla randomizzazione3 , n (%) Negativo 133 (55,9) 111 (47,4) Positivo 103 (43,3) 116 (49,6) Dato mancante 2 (0,8) 7 (3,0) LMA = leucemia mieloide acuta; SMD = sindrome mielodisplastica; LMMC = leucemia mielomonocitica cronica; ECOG = Eastern cooperative oncology group; CR = remissione morfologica completa; CRi = CR morfologica con recupero incompleto dell’emocromo. 1 Con “rischio intermedio” si è definita una condizione citogenetica normale di +8, t(9;11), o di altro tipo non definito. 2 Con “rischio sfavorevole” si è definita una condizione complessa (≥ 3 anomalie): -5; 5q-; -7; 7q-; 11q23 – non t(9;11); inv(3); t(3;3); t(6;9); o t(9;22). Fonte per la definizione di rischio intermedio e sfavorevole: linee guida per la pratica clinica in oncologia per la LMA di National comprehensive cancer network. 3 Lo stato di MRD nel midollo osseo è stato misurato durante il periodo di screening mediante saggio di citometria di flusso a un livello di sensibilità dello 0,1%. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto la terapia di consolidamento dopo la terapia d’induzione sia nel braccio trattato con Azacitidina Accord (78%) sia nel braccio placebo (82%); più del 90% di questi pazienti in ciascun braccio di trattamento ha ricevuto 1 o 2 cicli di terapia di consolidamento dopo la terapia d’induzione (tabella 4). Tabella 4. Terapia di consolidamento nello studio CC-486-AML-001 Parametro Azacitidina Accord (N = 238) Placebo (N = 234) Ricevuta terapia di consolidamento dopo induzione Sì, n (%) 186 (78,2) 192 (82,1) 1 ciclo, n (%) 110 (46,2) 102 (43,6) 2 cicli, n (%) 70 (29,4) 77 (32,9) 3 cicli, n (%) 6 (2,5) 13 (5,6) No, n (%) 52 (21,8) 42 (17,9) Stato di CR/CRi alla randomizzazione CR, n (%) 183 (76,9) 177 (75,6) CRi, n (%) 50 (21,0) 44 (18,8) Non in CR/CRia , n (%) 5 (2,1) 11 (4,7) Dato mancante, n (%) 0 (0) 2 (0,9) CR = remissione completa; CRi = CR morfologica con recupero incompleto dell’emocromo. a Questi pazienti al basale presentavano meno del 5% di blasti midollari e sia ANC < 1 x 109 sia conta piastrinica < 100 x 109 . L’efficacia di Azacitidina Accord in pazienti adulti con LMA è stata stabilita sulla base della sopravvivenza globale (OS) e della sopravvivenza libera da recidiva (RFS). Nella tabella 5 sono riassunti i risultati di efficacia.

Tabella 5. Risultati di efficacia dello studio CC-486-AML-001 (popolazione ITT) Endpoint Azacitidina Accord (N = 238) Placebo (N = 234) Sopravvivenza globale Eventi di OS, n (%) 158 (66,4) 171 (73,1) OS mediana, mesi (IC al 95%) 24,7 (18,7; 30,5) 14,8 (11,7; 17,6) Rapporto di rischio (HR) (IC al 95%) Valore p 0,69 (0,55; 0,86) 0,0009 Sopravvivenza libera da recidiva Eventi, n (%) 164 (68,9) 181 (77,4) RFS mediana mesi (IC al 95%) 10,2 (7,9; 12,9) 4,8 (4,6; 6,4) Rapporto di rischio (HR) (IC al 95%) Valore p 0,65 (0,52; 0,81) 0,0001 Tempo alla recidiva Recidivati, n (%) 154 (64,7) 179 (76,5) Tempo mediano alla recidiva, mesi (IC al 95%) 10,2 (8,3; 13,4) 4,9 (4,6; 6,4) Tempo alla interruzione del trattamento Trattamento interrotto, n (%) 193 (81,1) 208 (88,9) Tempo mediano alla interruzione del trattamento, mesi (IC al 95%) 11,4 (9,8; 13,6) 6,1 (5,1; 7,4) Trattamento interrotto – recidiva di malattia, n (%) 143 (60,1) 180 (76,9) IC = intervello di confidenza. Le analisi prespecificate di sottogruppi di OS e RFS hanno evidenziato un effetto costante del trattamento con Azacitidina Accord nei diversi sottogruppi demografici e correlati alla malattia, compresi quelli del rischio citogenetico basale, del numero di precedenti cicli di consolidamento ricevuti e dello stato di CR/CRi. Le curve di Kaplan-Meier illustrano i risultati di OS (vedere figura 1) e RFS (vedere figura 2).

Figura 1. Curve di Kaplan-Meier relative alla sopravvivenza globale: Azacitidina Accord versus placebo (popolazione ITT) Figura 2. Curve di Kaplan-Meier relative alla sopravvivenza libera da recidiva: Azacitidina Accord versus placebo (popolazione ITT) Nei pazienti in cui lo schema posologico è stato aumentato a 300 mg per 21 giorni per recidiva di malattia, la OS mediana (22,8 mesi per Azacitidina Accord e 146 mesi per placebo) e la RFS mediana (7,4 mesi per Azacitidina Accord e 4,6 mesi per placebo) sono risultate sovrapponibili ai risultati complessivi dello studio. HR stratificato: 0,69 (IC 95%: 0,55-0,86) valore p log rank stratificato: 0,0009 Tempo (mesi) dalla randomizzazione Numero a rischio OS mediana: 14,8 OS mediana: 24,7 Probabilità di sopravvivenza azacitidina Placebo azacitidina Placebo 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Tempo (mesi) dalla randomizzazione Numero a rischio RFS mediana: 4,8 RFS mediana: 10,2 Probabilità di sopravvivenza HR stratificato: 0,65 (IC al 95%: 0,52-0,81) valore p log rank stratificato: 0,0001 azacitidina Placebo azacitidina Placebo 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Azacitidina Accord ha dimostrato di determinare un effetto del trattamento favorevole per la OS rispetto al placebo sia nei pazienti malattia minima residua (MRD)-positivi sia nei pazienti MRD-negativi. L’effetto del trattamento sulla OS è risultato più pronunciato tra i pazienti MRD-positivi (HR = 0,69; IC al 95%: 0,51; 0,93) rispetto ai pazienti MRD-negativi (HR = 0,81; IC al 95%: 0,59; 1,12). Qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) La HRQoL è stata valutata utilizzando la scala Functional assessment of chronic illness therapy relativa alla stanchezza (scala FACIT–fatigue), il Five dimensions three levels (EQ-5D-3L) health utility index e la scala analogica visiva (VAS). Al basale, i pazienti presentavano un basso livello di stanchezza e un buon livello di HRQoL che erano sostanzialmente sovrapponibili a quelli della popolazione generale di età simile. Questo livello di HRQoL si è mantenuto nel tempo con Azacitidina Accord, rispetto al basale e rispetto al placebo. Sia il tempo al deterioramento definitivo sia la percentuale di pazienti che hanno manifestato un deterioramento clinicamente significativo sono risultati simili tra i pazienti trattati con Azacitidina Accord e quelli che hanno ricevuto placebo. Complessivamente, i risultati dimostrano che la HRQoL è stata simile tra il braccio Azacitidina Accord e il braccio placebo e che non si è verificato un deterioramento clinicamente significativo nel corso del tempo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’esposizione è stata generalmente lineare, con aumenti proporzionali alla dose dell’esposizione sistemica; è stata osservata un’elevata variabilità intersoggetto. La media geometrica (coefficiente di variazione [CV%]) dei valori di concentrazione plasmatica massima (Cmax) e area sotto la curva (AUC) dopo somministrazione orale di una singola dose di 300 mg è stata rispettivamente di 145,1 ng/mL (63,7) e 241,6 ng h/mL (64,5). La somministrazione di più dosi allo schema posologico raccomandato non ha determinato un accumulo del farmaco. L’assorbimento di azacitidina è stato rapido, con un Tmax mediano di 1 ora post-dose. La biodisponibilità orale media rispetto alla somministrazione per via sottocutanea (s.c.) è stata dell’11% circa. Effetto del cibo L’effetto del cibo sull’esposizione di Azacitidina Accord è risultato minimo. Azacitidina Accord può pertanto essere assunto con o senza cibo. Distribuzione Dopo somministrazione orale, la media geometrica del volume di distribuzione apparente è stata di 12,6 L/kg per una persona del peso di 70 kg. Il legame di azacitidina con le proteine plasmatiche era compreso tra il 6 e il 12%. Biotrasformazione In base ai dati in vitro, il metabolismo di azacitidina non appare mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP). Azacitidina subisce idrolisi spontanea e deaminazione mediata da citidina deaminasi. Eliminazione La media geometrica della clearance apparente è stata di 1.242 L/ora e la media geometrica dell’emivita è stata di circa 0,5 ore. Dopo somministrazione endovenosa di 14 C-azacitidina a 5 pazienti oncologici, l’escrezione urinaria cumulativa è stata pari all’85% della dose radioattiva. L’escrezione fecale ha rappresentato meno dell’1% della radioattività somministrata nell’arco di 3 giorni. L’escrezione media della radioattività nelle urine dopo somministrazione sottocutanea di 14 C-azacitidina è stata del 50%. La quantità di azacitidina non modificata rinvenuta nelle urine rispetto alla dose è stata meno del 2% dopo somministrazione sottocutanea (s.c.) o orale. L’escrezione fecale dopo somministrazione orale non è stata misurata.

Effetti farmacodinamici In uno studio di fase I/II, l’effetto epigenetico di regolazione di azacitidina sulla riduzione complessiva della metilazione del DNA nel sangue è stato mantenuto con l’esposizione prolungata a 300 mg/die somministrati per 14 o 21 giorni di un ciclo di 28 giorni in pazienti con neoplasie mieloidi, compresa LMA. È stata osservata una correlazione positiva tra esposizione plasmatica di azacitidina ed effetto farmacodinamico di riduzione della metilazione complessiva del DNA nel sangue. Popolazioni particolari Anziani In un’analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione condotta su 286 pazienti con LMA, l’età (da 46 a 93 anni) non è risultata avere effetti clinicamente rilevanti sulla PK di Azacitidina Accord. Non è pertanto necessario aggiustare la dose di Azacitidina Accord in base all’età del paziente. Compromissione epatica Non sono stati condotti studi formali in pazienti con compromissione epatica. È improbabile che la compromissione epatica influenzi la PK in misura clinicamente rilevante poiché azacitidina subisce idrolisi spontanea e deaminazione mediata da citidina deaminasi. Da un’analisi di PK di popolazione è emerso che i parametri AST (da 8 a 155 U/L), ALT (da 5 a 185 U/L) e compromissione epatica lieve (BIL ≤ ULN e AST > ULN, o BIL da 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST) non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla PK di azacitidina. Gli effetti di una compromissione epatica da moderata a severa (BIL > 1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST) sulla PK di azacitidina non sono noti. Compromissione renale Nei pazienti oncologici, è stata confrontata la PK di azacitidina in 6 pazienti con funzione renale nella norma (CLcr > 80 mL/min) e in 6 pazienti con compromissione renale severa (CLcr < 30 mL/min) dopo somministrazione giornaliera di dosi sottocutanee (giorni da 1 a 5) di 75 mg/m2 /die. La compromissione renale severa ha aumentato l’esposizione di azacitidina del 70% circa dopo somministrazione sottocutanea singola e del 41% dopo somministrazioni sottocutanee multiple. L’aumento dell’esposizione non è stato associato a un aumento degli eventi avversi. Da un’analisi di PK di popolazione condotta dopo la somministrazione di una dose Azacitidina Accord di 300 mg è emerso che i pazienti con compromissione renale lieve (CLcr: da ≥ 60 a < 90 mL/min), moderata (CLcr: da ≥ 30 a < 60 mL/min) e severa (CLcr: < 30 mL/min) hanno avuto aumenti della AUC plasmatica di azacitidina rispettivamente del 19%, 25% e 38%. L’effetto della compromissione renale severa su Azacitidina Accord è stato simile a quello emerso nel sopracitato studio sulla compromissione renale con azacitidina iniettabile (aumento ~40% della AUC). L’esposizione di azacitidina (AUC) dopo somministrazione orale è inferiore del 75% circa rispetto all’esposizione che si ottiene dopo somministrazione s.c.; un aumento dell’esposizione del 40% circa dopo somministrazione orale è pertanto da ritenersi sicuro e tollerabile. Non è quindi raccomandato alcun aggiustamento della dose di Azacitidina Accord in pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa. Razza/etnia Gli effetti di razza/etnia sulla PK di Azacitidina Accord non sono noti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In uno studio di tossicità orale della durata di 14 giorni sui cani, è stata osservata mortalità a dosi di 8 e 16 mg/m2 /die. La dose massima tollerata (MTD) è stata di 4 mg/m2 /die. A una o tutte le dosi, sono stati osservati pancitopenia associata a ipoplasia midollare, deplezione linfoide, dilatazione di ghiandole/lumi e necrosi a cellule singole nelle cripte delle mucose dell’intestino tenue e crasso e/o vacuolizzazione epatocellulare centrolobulare. Alla MTD, queste anomalie sono risultate risolte parzialmente o totalmente dopo 3 settimane. Dopo somministrazioni parenterali di azacitidina a intervalli di dose analoghi, si sono osservate mortalità e tossicità a carico degli organi bersaglio simili in roditori, cani e scimmie. I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute con azacitidina.

Azacitidina induce sia mutazioni geniche sia aberrazioni cromosomiche in cellule batteriche e di mammiferi in vitro. La potenziale carcinogenicità di azacitidina è stata valutata in topi e ratti. Azacitidina ha indotto tumori del sistema ematopoietico in topi femmina dopo somministrazione per via intraperitoneale 3 volte alla settimana per 52 settimane. Un aumento dell’incidenza di tumori del sistema linforeticolare, del polmone, della ghiandola mammaria e della cute è stato osservato in topi trattati con azacitidina somministrata per via intraperitoneale per 50 settimane. Uno studio di tumorigenicità in ratti ha rivelato un aumento dell’incidenza di tumori del testicolo. Gli studi di embriotossicità precoce nei topi hanno mostrato una frequenza del 44% di morti intrauterine embrionali (aumentato riassorbimento) dopo una singola iniezione intraperitoneale di azacitidina durante l’organogenesi. Nei topi trattati con azacitidina in concomitanza o prima della chiusura del palato duro sono state riscontrate anomalie di sviluppo cerebrale. Nei ratti, azacitidina non ha causato reazioni avverse se somministrata prima dell’impianto, ma è risultata chiaramente embriotossica se somministrata durante l’organogenesi. Le anomalie fetali durante l’organogenesi nei ratti hanno incluso anomalie del sistema nervoso centrale (SNC) (esencefalia/encefalocele), anomalie a carico degli arti (micromelia, piede torto, sindattilia, oligodattilia) e altre (microftalmia, micrognazia, gastroschisi, edema e anomalie costali). La somministrazione di azacitidina a topi maschi prima dell’accoppiamento con topi femmina non trattati ha causato una riduzione della fertilità e perdita della prole durante il successivo sviluppo embrionale e postnatale. Il trattamento di ratti maschi ha indotto una riduzione del peso dei testicoli e degli epididimi, riduzione della conta spermatica, riduzione della frequenza delle gravidanze, aumento del numero di embrioni anormali e aumento delle perdite di embrioni nelle femmine accoppiate (vedere paragrafo 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Mannitolo Cellulosa microcristallina silicizzata Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Rivestimento con film Per 200 mg: Ipromellosa (E464) Lattosio monoidrato Polietilenglicole (E1521) Triacetina (E1518) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172) Per 300 mg: Ipromellosa (E464) Lattosio monoidrato Polietilenglicole (E1521) Triacetina (E1518) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro nero (E172)

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6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Azacitidina Accord 200 mg, 300 mg compresse rivestite con film Le compresse rivestite con film sono disponibili in astucci contenenti 7 e 14 compresse rivestite con film in blister alu-alu o blister alu/PVC/PCTFE con lamina in alluminio perforabile, e in astucci contenenti 7 x 1 e 14 x 1 compresse rivestite con film in blister per dose unitaria perforati trasversalmente. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Azacitidina Accord è un medicinale citotossico. In caso di contatto della polvere delle compresse rivestite con film con la cute, lavare subito accuratamente con acqua e sapone l’area interessata. In caso di contatto della polvere con le membrane mucose, sciacquare accuratamente con acqua l’area interessata. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcellona Spagn

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Azacitidina Accord 200 mg compresse rivestite con film Blister alu-alu EU/1/19/1413/003 7 compresse EU/1/19/1413/004 14 compresse EU/1/19/1413/005 7 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/19/1413/006 14 x 1 compresse (dose unitaria) Blister alu/PVC/PCTFE EU/1/19/1413/007 7 compresse EU/1/19/1413/008 14 compresse EU/1/19/1413/009 7 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/19/1413/010 14 x 1 compresse (dose unitaria) Azacitidina Accord 300 mg compresse rivestite con film Blister alu-alu EU/1/19/1413/011 7 compresse EU/1/19/1413/012 14 compresse EU/1/19/1413/013 7 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/19/1413/014 14 x 1 compresse (dose unitaria) Blister alu/PVC/PCTFE EU/1/19/1413/015 7 compresse EU/1/19/1413/016 14 compresse EU/1/19/1413/017 7 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/19/1413/018 14 x 1 compresse (dose unitaria)

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Polonia Laboratori Fundació Dau (solo per Azacitidina Accord 25 mg/mL polvere per sospensione iniettabile) C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcellona, 08040, Spagna Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Paesi Bassi Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Grecia Il foglio illustrativo stampato del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2) C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione dei rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).