AZACITIDINA SANDOZ

1. Denominazionedel medicinale

Azacitidina Sandoz 25 mg/ml polvere per sospensione iniettabile

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 100 mg di azacitidina. Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione contiene 25 mg di azacitidina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per sospensione iniettabile. Polvere bianca liofilizzata.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Azacitidina Sandoz è indicato per il trattamento di pazienti adulti non eleggibili al trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) con: • sindromi mielodisplastiche (SMD) a rischio intermedio 2 e alto secondo l’International Prognostic Scoring System (IPSS), • leucemia mielomonocitica cronica (LMMC) con il 10-29% di blasti midollari senza disordine mieloproliferativo, • leucemia mieloide acuta (LMA) con 20-30% di blasti e displasia multilineare, secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), • LMA con blasti midollari >30% secondo la classificazione dell’OMS.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Azacitidina Sandoz deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di agenti chemioterapici. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici contro nausea e vomito. Posologia La dose iniziale raccomandata per il primo ciclo di trattamento di tutti i pazienti, indipendentemente dai valori ematologici di laboratorio al basale, è di 75 mg/m² di superficie corporea, iniettata per via sottocutanea, ogni giorno per 7 giorni, cui deve seguire una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni). Si raccomanda un trattamento minimo di 6 cicli. Il trattamento deve proseguire fino a che il paziente continui a trarne vantaggio o fino alla progressione della malattia. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio della risposta/tossicità ematologica e della tossicità renale (vedere paragrafo 4.4); può rendersi necessario rimandare l’inizio del ciclo successivo o ridurre la dose come descritto di seguito. Indagini di laboratorio Prima di iniziare la terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere condotti i test per la funzionalità epatica, la creatinina sierica e il bicarbonato sierico. Un emocromo completo deve esser

2 effettuato prima di iniziare la terapia e quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso,almeno prima di ogni ciclo di trattamento. Aggiustamento della dose dovuto a tossicità ematologica La tossicità ematologica è definita dalla conta (emocromo) più bassa riscontrata in un determinato ciclo (nadir) se le piastrine sono ≤ 50,0 × 109 /L e/o la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≤ 1 × 109 /l. Il recupero è definito come un aumento (rispetto alla conta al nadir) della/e linea/e cellulare/i interessata/e dalla tossicità ematologica pari almeno alla metà della differenza tra conta al nadir e conta al basale più la conta al nadir (vale a dire emocromo al recupero ≥ conta al nadir + (0,5 × [conta al basale − conta al nadir]). Pazienti che presentano al basale valori di emocromo non ridotti (vale a dire leucociti ≥ 3,0 × 109 /l, ANC ≥ 1,5 × 109 /l e piastrine ≥ 75,0 × 109 /l) prima del primo trattamento Qualora si riscontri tossicità ematologica in seguito al trattamento con Azacitidina Sandoz, il successivo ciclo terapeutico deve essere posticipato fino al recupero della conta piastrinica e dell’ANC. Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni, la dose deve essere ridotta come riportato nella tabella seguente. Dopo l’aggiustamento della dose, la durata del ciclo deve essere nuovamente pari a 28 giorni. Conte al nadir % della dose al ciclo successivo, se non si è ottenuto un recupero* entro 14 giorni ANC (x 109/l) Piastrine (x 109/l) ≤ 1.0 ≤ 50.0 50 % > 1.0 > 50.0 100 % *Recupero = conte ≥ conta al nadir + (0,5 × [conta al basale − conta al nadir]) Pazienti che presentano al basale valori di emocromo ridotti (vale a dire leucociti < 3,0 × 10 9 /l o ANC < 1,5 × 109 /l o piastrine < 75,0 × 109 /l) prima del primo trattamento Dopo il trattamento con Azacitidina Sandoz, se la riduzione di leucociti, ANC o piastrine rispetto ai valori precedenti il trattamento è ≤ 50%, oppure superiore al 50% ma con un miglioramento della differenziazione di qualsiasi linea cellulare, il ciclo successivo non deve essere posticipato e non deve essere condotto alcun aggiustamento della dose. Se la riduzione di leucociti, ANC o piastrine rispetto ai valori precedenti il trattamento è superiore al 50%, senza alcun miglioramento nella differenziazione della linea cellulare, il successivo ciclo terapeutico con Azacitidina Sandoz deve essere posticipato fino al recupero della conta piastrinica e dell’ANC. Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni, la cellularità midollare deve essere determinata. Se la cellularità midollare è > 50% non deve essere effettuato alcun aggiustamento della dose. Se la cellularità midollare è ≤ 50%, il trattamento deve essere posticipato e la dose deve essere ridotta come riportato nella tabella seguente: *Recupero = conte ≥ conta al nadir + (0,5 × [conta al basale − conta al nadir]) Dopo l’aggiustamento della dose, la durata del ciclo deve essere nuovamente pari a 28 giorni. Popolazioni speciali Pazienti anziani Cellularità midollare % della dose al ciclo successivo se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni Recupero* ≤21 giorni Recupero* >21 giorni 15-50 % 100 % 50 % < 15 % 100 % 33 %

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose specifico negli anziani. Dal momento che i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta, può essere utile il monitoraggio della funzionalità renale. Pazienti con compromissione renale Azacitidina può essere somministrata a pazienti con compromissione renale senza alcun aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafo 5.2). Qualora si verificassero riduzioni inspiegabili dei livelli di bicarbonato sierico fino a meno di 20 mmol/l, la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo successivo. In caso di aumenti inspiegabili della creatinina sierica o del valore dell’azoto ureico nel sangue (BUN) ≥ 2 volte ai valori al basale e al limite superiore della norma (ULN),il ciclo successivo deve essere posticipato fino a che i valori non siano tornati alla norma o ai valori al basale e la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo di trattamento successivo (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica Non sono stati condotti studi formali in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con grave compromissione epatica d’organo devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per gli eventi avversi. Non si raccomanda alcuna modifica specifica della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica prima dell’inizio del trattamento; le successive modifiche della dose devono basarsisui valori ematologici di laboratorio. Azacitidina Sandoz è controindicato nei pazienti con tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Azacitidina Sandoz nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione La soluzione ricostituita di Azacitidina Sandoz deve essere iniettata per via sottocutanea nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell’addome. Le sedi di iniezione devono essere alternate a rotazione. Le iniezioni successive devono essere somministrate a distanza di almeno 2,5 cm dalla sede precedente e mai in aree sensibili, livide, arrossate o indurite. Dopo la ricostituzione, la sospensione non deve essere filtrata. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafo 4.4). Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tossicità ematologica Il trattamento con azacitidina è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia, in particolare durante i primi 2 cicli (vedere paragrafo 4.8). Un emocromo completo deve essere effettuato quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso almeno prima di ogni ciclo di trattamento. Dopo la somministrazione della dose raccomandata per il primo ciclo, la dose per i cicli successivi deve essere ridotta o la somministrazione ritardata in base alle conte al nadir e alla risposta ematologica (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. I pazienti e i medici devono anche prestare attenzione ai segni e ai sintomi di emorragia.

Compromissione epatica Non sono stati condotti studi formali in pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con elevata massa tumorale dovuta a metastasi, sono stati riferiti coma epatico progressivo e decesso durante il trattamento con azacitidina, in particolare nei pazienti con albumina sierica al basale < 30 g/L. Azacitidina è controindicata nei pazienti con tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Nei pazienti trattati con azacitidina per via endovenosa in associazione con altri agenti chemioterapici sono state riferite anomalie renali, che possono andare da un aumento della creatinina sierica fino all'insufficienza renale e al decesso. Inoltre, 5 soggetti con leucemia mieloide cronica (LMC) trattati con azacitidina ed etoposide hanno sviluppato acidosi tubulare renale, definita come calo del bicarbonato sierico a valori < 20 mmol/L in associazione con urine alcaline e ipopotassiemia (potassio sierico < 3 mmol/L). Qualora si verificassero riduzioni inspiegabili dei livelli di bicarbonato sierico (< 20 mmol/L) o aumenti della creatinina sierica o del BUN, la dose deve essere ridotta o la somministrazione ritardata (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente al medico curante la comparsa di oliguria e anuria. Sebbene non siano state osservate differenze clinicamente rilevanti nella frequenza delle reazioni avverse tra i soggetti con funzionalità renale normale rispetto a coloro con compromissione renale, i pazienti con compromissione renale devono essere sottoposti a stretto monitoraggio della tossicità, in quanto azacitidina e/o i suoi metaboliti sono escretiprincipalmente tramite i reni (vedere paragrafo 4.2). Indagini di laboratorio Prima di iniziare la terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere condotti i test per la funzionalità epatica, la creatinina sierica e il bicarbonato sierico. Un emocromo completo deve essere effettuato prima di iniziare la terapia e quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso,almeno prima di ogni ciclo di trattamento, vedere anche paragrafo 4.8. Patologia cardiaca e polmonare I pazienti con anamnesi di severa insufficienza cardiaca congestizia, patologia cardiaca clinicamente instabile o patologia polmonare sono stati esclusi dagli studi di registrazione pivotal (AZA PH GL 2003 CL 001 e AZA-AML-001); pertanto, in questi pazienti la sicurezza e l'efficacia di azacitidina non sono state accertate.I datirecenti di uno studio clinico in pazienti con anamnesi nota di patologia cardiovascolare o polmonare hanno mostrato un aumento significativo dell'incidenza di eventi cardiaci con azacitidina (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda pertanto cautela nella prescrizione di azacitidina a questi pazienti. Deve essere presa in considerazione una valutazione cardiopolmonare prima e durante il trattamento. Fascite necrotizzante Sono stati osservati casidi fascite necrotizzante, anche con esito fatale, in pazienti trattati con azacitidina. La terapia con azacitidina deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano fascite necrotizzante, e deve essere immediatamente istituito un trattamento appropriato. Sindrome da lisi tumorale I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti e di adottare le precauzioni appropriate.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

In base ai dati in vitro,il metabolismo di azacitidina non appare mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP),dalle UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), sulfotransferasi (SULT) e glutation

5 transferasi(GST); le interazioni in vivo correlate a questi enzimi metabolizzanti sono pertanto considerate improbabili. Sono improbabili effetti clinicamente significativi di azacitidina sugli enzimi del citocromo P450 sia in senso inibitorio che induttivo (vedere paragrafo 5.2). Non sono stati effettuati studi clinici formali di interazione di azacitidina con altri medicinali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne potenzialmente fertili e gli uomini devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento. Gravidanza Non vi sono dati adeguati sull'uso di azacitidina in donne in gravidanza. Gli studi condotti su topi hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi su animali e del suo meccanismo di azione, azacitidina non deve essere usata durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, se non in caso di assoluta necessità. Per ogni caso specifico, i vantaggi del trattamento devono essere valutati in rapporto ai possibili rischi per il feto. Allattamento Non è noto se azacitidina/metaboliti siano escretinel latte materno. A causa delle reazioni avverse potenzialmente gravi a carico del bambino allattato, l'allattamento con latte materno è controindicato durante la terapia con azacitidina. Fertilità Non sono disponibili dati nella specie umana sugli effetti di azacitidina sulla fertilità. Negli animali sono state documentate reazioni avverse sulla fertilità maschile con l'uso di azacitidina (vedere paragrafo 5.3). I pazienti di sesso maschile devono essere istruiti in merito alla necessità di non procreare durante il trattamento e di fare uso di contraccettivi efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti di sesso maschile devono essere invitati a richiedere informazioni sulla conservazione dello sperma.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Azacitidina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Con l'uso di azacitidina è stato osservato affaticamento. Pertanto,si raccomanda cautela in caso di guida di veicoli o uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Popolazione adulta con SMD, LMMC e LMA (20-30% di blasti midollari) Reazioni avverse considerate eventualmente o probabilmente correlate alla somministrazione di azacitidina si sono verificate nel 97% dei pazienti. Le reazioni avverse gravi più comuni riscontrate nello studio pivotal (AZA PH GL 2003 CL 001) hanno incluso neutropenia febbrile (8,0%) e anemia (2,3%), che sono state riferite anche negli studi di supporto (CALGB 9221 e CALGB 8921). Altre reazioni avverse gravi riportate durante questi 3 studi hanno incluso infezioni quali sepsi neutropenica (0,8%) e polmonite (2,5%) (alcune ad esito fatale), trombocitopenia (3,5%), reazioni di ipersensibilità (0,25%) ed eventi emorragici (ad es. emorragia cerebrale [0,5%], emorragia gastrointestinale [0,8%] ed emorragia endocranica [0,5%]).

Le reazioni avverse più comunemente osservate con il trattamento con azacitidina sono state reazioni ematologiche (71,4%) comprendenti trombocitopenia, neutropenia e leucopenia (generalmente di grado 3-4), eventi gastrointestinali (60,6%) comprendenti nausea e vomito (generalmente di grado 1-2) o reazioni in corrispondenza della sede di somministrazione (77,1%; generalmente di grado 1-2). Popolazione adulta di età pari o superiore a 65 anni affetta da LMA con blasti midollari> 30% Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 10%) riscontrate nello studio AZA-AML-001 all'interno del braccio di trattamento con azacitidina hanno incluso neutropenia febbrile (25,0%), polmonite (20,3%) e piressia (10,6%). Altre reazioni avverse gravi meno frequentemente segnalate nel braccio di trattamento con azacitidina hanno incluso sepsi (5,1%), anemia (4,2%), sepsi neutropenica (3,0%), infezione del tratto urinario (3,0%), trombocitopenia (2,5%), neutropenia (2,1%), cellulite (2,1%), capogiri (2,1%) e dispnea (2,1%). Le reazioni avverse più comunemente segnalate (≥ 30%) con il trattamento con azacitidina sono state eventi gastrointestinali, inclusa costipazione (41,9%), nausea (39,8%) e diarrea (36,9%) (di solito di grado 1-2), patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione incluse piressia (37,7%, di solito di grado 1-2) ed eventi ematologici, comprendenti neutropenia febbrile (32,2%) e neutropenia (30,1%) (di solito di grado 3-4). Tabella delle reazioni avverse La seguente tabella 1 contiene le reazioni avverse associate al trattamento con azacitidina, derivate dai principali studi clinici condotti nelle SMD e nell'LMA e dalla sorveglianza post-marketing. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse sono riportate nella tabella seguente secondo la frequenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali. Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate nei pazienti con SMD o LMAtrattati con azacitidina (studi clinici e post-marketing) Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni polmonite* (inclusa quella batterica, virale e micotica), rinofaringite sepsi* (inclusa quella batterica, virale e micotica), sepsi neutropenica*, infezione delle vie respiratorie (incluse infezione delle vie respiratorie superiori e bronchite), infezione delle vie urinarie, cellulite, diverticolite, infezione micotica orale, fascite necrotizzante *

7 sinusite, faringite, rinite, herpes simplex, infezione della cute Patologie del sistema emolinfopoietico neutropenia febbrile*, neutropenia, leucopenia, trombocitope nia, anemia pancitopenia*, insufficienza midollare Disturbi del sistema immunitario reazioni di ipersensibil ità Disturbi del metabolismo e della nutrizione anoressia, diminuzione dell'appetito, ipokaliemia disidratazione sindrom e da lisi tumoral e Disturbi psichiatrici insonnia stato confusionale, ansia Patologie del sistema nervoso capogiro, cefalea emorragia endocranica*, sincope, sonnolenza, letargia Patologie dell'occhio emorragia oculare, emorragia congiuntivale Patologie cardiache versamento pericardico pericardite Patologie vascolari ipotensione*, ipertensione, ipotensione ortostatica, ematoma Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea, epistassi versamento pleurico, dispnea da sforzo, dolore faringolaringeo malattia polmona re interstizi ale Patologie gastrointestinali diarrea, vomito, costipazione, nausea, dolore addominale (incluso fastidio all'addome emorragia gastrointestinale * (inclusa emorragia della bocca), emorragia emorroidaria, stomatite, emorragi

8 superiore) gengivale, dispepsia Patologie epatobiliari insufficienz a epatica*, coma epatico progressivo Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo petecchie, prurito (anche generalizzato ), eruzione cutanea, ecchimosi porpora, alopecia, orticaria, eritema, eruzione cutanea maculare dermatosi neutrofila febbrile acuta, pioderma gangrenoso Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo artralgia, dolore muscoloschel etrico (inclusi dolore dorsale, dolore osseo e dolore agli arti) spasmi muscolari, mialgia Patologie renali e urinarie insufficienza renale*, ematuria, aumento della creatinina sierica acidosi tubolare renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia*, affaticament o, astenia, dolore toracico, eritema nella sede di iniezione, dolore nella sede di iniezione, reazione (non specificata) nella sede di iniezione lividi, ematoma, indurimento, eruzione cutanea,prurito, infiammazione, alterazione del colore, nodulo ed emorragia (in sede di iniezione), malessere, brividi, emorragia in sede di catetere Necrosi nella sede di iniezion e Esami diagnostici riduzione del peso corporeo *= sono stati riportati rari casia esito fatale Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse ematologich

Le reazioni avverse ematologiche riportate più comunemente (≥ 10%) in associazione al trattamento con azacitidina comprendono anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile e leucopenia, generalmente di grado 3 o 4. Il rischio che si verifichino tali eventi è maggiore nei primi 2 cicli, dopo i quali si manifestano con frequenza minore nei pazienti con recupero della funzionalità ematologica. La maggior parte delle reazioni avverse ematologiche è stata gestita con il monitoraggio di routine dell'emocromo completo, con la posticipazione della somministrazione di azacitidina nel ciclo successivo, e con la profilassi antibiotica e/o il supporto con fattori di crescita (ad es. G-CSF) in presenza di neutropenia e trasfusioni in caso di anemia o trombocitopenia, secondo necessità. Infezioni La mielosoppressione può indurre neutropenia e un aumento del rischio di infezioni. Nei pazienti trattati con azacitidina sono state riferite reazioni avverse gravi, come sepsi, inclusa sepsi neutropenica, e polmonite, alcune a esito fatale. Le infezioni possono essere gestite utilizzando antinfettivi più un trattamento di supporto con fattori di crescita (ad es. G-CSF) in caso di neutropenia. Emorragie In pazienti trattati con azacitidina si possono manifestare emorragie. Sono state riportate reazioni avverse gravi, come emorragia gastrointestinale ed emorragia endocranica. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di emorragia, in particolare coloro che presentano trombocitopenia preesistente o correlata al trattamento. Ipersensibilità Nei pazienti trattati con azacitidina sono state riferite reazioni gravi di ipersensibilità. In caso di reazione simil-anafilattica, il trattamento con azacitidina deve essere interrotto immediatamente e una terapia sintomatica appropriata deve essere avviata. Reazioni avverse a carico della cute e del tessuto sottocutaneo La maggior parte delle reazioni avverse a carico della cute e del tessuto sottocutaneo si è verificata in corrispondenza della sede di iniezione. Negli studi pivotal,nessuna di tali reazioni avverse ha reso necessaria la sospensione del trattamento con azacitidina, né una riduzione della dose di azacitidina. La maggior parte delle reazioni avverse si è manifestata durante i primi 2 cicli, mentre nei cicli successivi si è osservata una tendenza alla diminuzione. Le reazioni avverse sottocutanee,quali eruzione cutanea/infiammazione/prurito in corrispondenza della sede di iniezione, eruzione cutanea, eritema e lesioni cutanee possono rendere necessario un trattamento concomitante con medicinali quali antistaminici, corticosteroidi e medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS). Queste reazioni cutanee devono essere distinte dalle infezioni dei tessuti molli, che talvolta compaiono nella sede di iniezione. Sono state osservate infezioni dei tessuti molli, incluse cellulite e fascite necrotizzante, in rari casi con esito fatale, con azacitidina nel contesto post-marketing. Per la gestione clinica delle reazioni avverse infettive, vedere paragrafo 4.8 Infezioni. Reazioni avverse gastrointestinali Le reazioni avverse gastrointestinali associate al trattamento con azacitidina riferite più comunemente sono state costipazione, diarrea, nausea e vomito. Tali reazioni avverse sono state gestite con un trattamento sintomatico con antiemetici in caso di nausea e vomito, antidiarroici in caso di diarrea e lassativi e/o emollienti in caso di costipazione. Reazioni avverse renali Nei pazienti trattati con azacitidina sono stati riferiti casidi anomalie renali, che possono andare da un aumento della creatinina sierica ed ematuria all'acidosi tubulare renale, all'insufficienza renale e al decesso (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse epatiche Nei pazienti con estesa massa tumorale dovuta a metastasi, sono stati riferiti rari casi di insufficienza epatica, coma epatico progressivo e decesso durante il trattamento con azacitidina (vedere paragrafo 4.4). Eventi cardiac

I dati di uno studio clinico che consentiva l'arruolamento di pazienti con anamnesi nota di patologia cardiovascolare o polmonare hanno mostrato un aumento statisticamente significativo di eventi cardiaci nei pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con azacitidina (vedere paragrafo 4.4). Popolazione anziana Sono disponibili informazioni di sicurezza limitate con azacitidina in pazienti di età ≥ 85 anni (14 [5,9%] pazienti ≥ 85 anni di età nello studio AZA-AML-001). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

4.9 Sovradosaggio

Nell'ambito degli studi clinici è stato riferito un caso di sovradosaggio con azacitidina. Un paziente ha manifestato diarrea, nausea e vomito dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di circa 290 mg/m2 , pari a quasi 4 volte la dose iniziale raccomandata. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio dell'emocromo e deve ricevere una terapia di supporto, secondo necessità. Non è noto alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio con azacitidina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:agenti antineoplastici, analoghi della pirimidina, codice ATC: L01BC07 Meccanismo d'azione Si ritiene che azacitidina eserciti i suoi effetti antineoplastici tramite meccanismi multipli, che comprendono la citotossicità nei confronti delle cellule emopoietiche anomale del midollo osseo e l'ipometilazione del DNA. Gli effetti citotossici di azacitidina possono essere dovuti a meccanismi multipli, che comprendono l'inibizione del DNA,dell'RNA e della sintesi proteica, l'incorporazione nell'RNA e nel DNA e l'attivazione delle vie di danneggiamento del DNA. Le cellule non proliferanti sono relativamente insensibili ad azacitidina. L'incorporazione di azacitidina nel DNA porta all'inattivazione della DNA metiltransferasi, che a sua volta causa l'ipometilazione del DNA. L'ipometilazione del DNA di geni colpiti da metilazione aberrante,coinvolti nella regolazione del normale ciclo cellulare, nella differenziazione e nei meccanismi di morte cellulare, possono risultare nella riespressione genica e nel ripristino di funzioni cancro-inibenti delle cellule del cancro. L'importanza relativa dell'ipometilazione del DNA nei confronti della citotossicità o di altre attività di azacitidina per gli esiti clinici non è stata stabilita. Efficacia e sicurezza clinica Popolazione adulta (SMD, LMMC e LMA [20-30% di blasti midollari]) L'efficacia e la sicurezza di Azacitidina sono state studiate in uno studio comparativo internazionale, multicentrico, controllato, in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, di fase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) in pazienti adulti con: SMD a rischio intermedio 2 e alto secondo l'International Prognostic Scoring System (IPSS),anemia refrattaria con eccesso diblasti (AREB),anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (AREB-T) e leucemia mielomonocitica cronica modificata (LMMC) secondo il sistema di classificazione Francese Americana Britannica (FAB). I pazient

AREB-T (21-30% di blasti) sono ora considerati pazienti con LMA secondo l'attuale classificazione OMS. Il trattamento con azacitidina più la migliore terapia di supporto (best supportive care,BSC) (n = 179) è stato confrontato con i regimi convenzionali (conventional care regimens, CCR). Come CCR sono stati usati BSC da sola (n = 105), citarabina a basse dosi più BSC (n = 49) o chemioterapia standard di induzione più BSC (n = 25). I pazienti sono stati assegnatidal proprio medico a 1 dei 3 CCR prima della randomizzazione. Se non randomizzati a ricevere azacitidina , i pazienti hanno ricevuto il regime terapeutico preassegnato. Tra i criteri di inclusione, i pazienti dovevano presentare un performance status di0-2 secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). I pazienti con SMD secondaria sono stati esclusi dallo studio. L'endpoint primario dello studio è stata la sopravvivenza globale. Azacitidina è stato somministrato per via sottocutanea a dosi di 75 mg/m2 /die per 7 giorni, cui deve seguire una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni) per un numero mediano di 9 cicli (range = 1-39) e una media di 10,2 cicli. Nella popolazione intent to treat (ITT), l'età mediana è stata di 69 anni (range compreso tra 38 e 88 anni). Nell'analisi ITT di 358 pazienti (179 azacitidina e 179 CCR),il trattamento con azacitidina è stato associato a una sopravvivenza mediana di 24,46 mesi contro i 15,02 mesi nei pazienti trattati con CCR, una differenza di 9,4 mesi, con un valore p log-rank stratificato di 0,0001. Il rapporto di rischio relativo all'effetto di tale trattamento è stato di 0,58 (IC 95%: 0,43-0,77). Le frequenze di sopravvivenza a due anni sono state del 50,8% nei pazienti trattati con azacitidina contro il 26,2% nei pazienti trattati con CCR (p < 0,0001). Legenda: AZA = azacitidina; CCR = regimi convenzionali (conventional care regimens); IC = intervallo di confidenza; HR = rapporto di rischio (hazard ratio) I benefici di azacitidina in termini di sopravvivenza sono stati coerenti, indipendentemente dall'opzione di trattamento CCR (BSC da sola, citarabina a basse dosi più BSC o chemioterapia standard di induzione più BSC) utilizzato nel braccio di controllo. Nell'analisi dei sottogruppi citogenetici IPSS, in tutti i gruppi (citogenetica buona, intermedia, scarsa, compresa la monosomia 7) sono stati osservati dati simili in termini di sopravvivenza globale mediana. Nelle analisi dei sottogruppi di età è stato osservato un aumento della sopravvivenza globale mediana in tutti i gruppi (< 65 anni, ≥ 65 anni e ≥ 75 anni).

Il trattamento con azacitidina è stato associato a un tempo mediano al decesso o alla trasformazione in LMA mediano di 13,0 mesi contro 7,6 mesi nei pazienti trattati con CCR, con un miglioramento di 5,4 mesi e un valore p log-rank stratificato di 0,0025. Il trattamento con azacitidina è stato anche associato a una riduzione delle citopenie e dei sintomi ad esse correlati. Il trattamento con azacitidina ha ridotto il fabbisogno di trasfusioni di globuli rossi (GR) e piastrine. Dei pazienti del gruppo di azacitidina, dipendenti da trasfusioni di eritrociti al basale, il 45,0% si è reso indipendente dalle trasfusioni di eritrociti nel periodo di trattamento, rispetto all'11,4% dei pazienti dei gruppi CCR combinati (differenza statisticamente significativa (p < 0,0001) del 33,6% (IC 95%: 22,4-44,6)). Nei pazienti dipendenti da trasfusioni di eritrociti al basale e diventati indipendenti, la durata mediana dell'indipendenza da trasfusioni di eritrociti è stata di 13 mesi nel gruppo di azacitidina. La risposta è stata valutata dal medico sperimentatore o dall'Independent Review Committee (IRC). La risposta globale (remissione completa [RC] + remissione parziale [RP]) determinata dallo sperimentatore è stata del 29% nel gruppo di azacitidina e del 12% nel gruppo CCR combinato (p = 0,0001). La risposta globale (RC + RP) determinata dall'IRC nello studio AZA PH GL 2003 CL 001 è stata del 7% (12/179) nel gruppo di azacitidina rispetto all'1% (2/179) nel gruppo CCR combinato (p = 0,0113). Le differenze di valutazione della risposta da parte dell'IRC e degli sperimentatori sono state dovute ai criteri del Gruppo di Lavoro Internazionale (International Working Group, IWG),che prevedono un miglioramento dell'emocromo nel sangue periferico e il mantenimento di tale miglioramento per un minimo di 56 giorni. Un beneficio in termini di sopravvivenza è stato dimostrato anche nei pazienti che non hanno ottenuto una risposta completa/parziale dopo il trattamento con azacitidina. Un miglioramento ematologico (maggiore o minore), determinato dall'IRC, è stato ottenuto nel 49% dei pazienti trattati con azacitidina rispetto al 29% dei pazienti trattati con CCR combinato (p < 0,0001). Nei pazienti con una o più anomalie citogenetiche al basale, la percentuale di pazienti con risposta citogenetica maggiore è stata simile nel gruppo di azacitidina e nei gruppi CCR combinati. La risposta citogenetica minore è stata significativamente (p = 0,0015) superiore in termini statistici nel gruppo di azacitidina (34%) rispetto al gruppo CCR combinato (10%). Popolazione adulta di età pari o superiore a 65 anni affetta da LMA con blasti midollari > 30% I risultati presentati di seguito rappresentano la popolazione intent-to-treat studiata in AZA-AML-001 (vedere paragrafo 4.1 per l'indicazione approvata). L'efficacia e la sicurezza di Azacitidina Sandoz sono state studiate in uno studio internazionale multicentrico, controllato, in aperto, a gruppi paralleli, di fase 3 in pazienti di età pari o superiore a 65 anni con LMA di nuova diagnosi de novo o secondaria,con blasti del midollo osseo> 30% secondo la classificazione OMS, non eleggibili a HSCT. Azacitidina più BSC (n = 241) è stato confrontato con il CCR. Come CCR sono stati usati BSC da sola (n = 45), citarabina a basse dosi più BSC (n = 158) o chemioterapia intensiva standard con citarabina e antraciclina più BSC (n = 44). I pazienti sono stati assegnatidal proprio medico a 1 dei 3 CCR prima della randomizzazione. Se non randomizzati a ricevere Azacitidina , i pazienti hanno ricevuto il regime terapeutico preassegnato. Tra i criteri di inclusione, i pazienti dovevano presentare un performance status di0-2 secondo l'ECOG e anomalie citogenetiche a rischio intermedio o basso. L'endpoint primario dello studio è stata la sopravvivenza globale. Azacitidina è stato somministrato per via sottocutanea a dosi di 75 mg/m2 /die per 7 giorni, seguiti da una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni) per un numero mediano di 6 cicli (range = 128), i pazienti trattati con BSC da sola hanno ricevuto un numero mediano di 3 cicli (range = 1-20), i pazienti trattati con citarabina a basse dosi un numero mediano di 4 cicli (range = 1-25) e i pazienti trattati con chemioterapia intensiva standard un numero mediano di 2 cicli (range = 1-3, ciclo di induzione più 1 o 2 cicli di consolidamento). I parametriindividuali al basale erano paragonabili fra i gruppi trattati con Azacitidina e CCR. L'età mediana dei soggetti era di 75,0 anni (range: tra 64 e 91 anni), il 75,2% erano caucasici e il 59,0%

13 erano maschi. Al basale, il 60,7% era classificato come LMA non altrimenti specificata, il 32,4% come LMA con alterazioni correlate a mielodisplasia, il 4,1% come neoplasie mieloidi correlate a terapia e il 2,9% come LMA con anomalie genetiche ricorrenti secondo la classificazione dell'OMS. Nell'analisi ITT di 488 pazienti (241 Azacitidina e 247 CCR),il trattamento con Azacitidina è stato associato a una sopravvivenza mediana di 10,4 mesi contro i 6,5 mesi nei pazienti trattati con CCR, una differenza di 3,8 mesi, con un valore p log rank stratificato di 0,1009 (a due code). Il rapporto di rischio relativo all'effetto di tale trattamento è stato di 0,85 (IC 95% = 0,69-1,03). Le frequenze di sopravvivenza a un anno sono state del 46,5% nei pazienti trattati con Azacitidina Sandoz contro il 34,3% nei pazienti trattati con CCR. Il modello a rischi proporzionali di Cox, aggiustato per i fattori prognostici al basale prespecificati, ha definito un HR per Azacitidina Sandoz rispetto a CCR di 0,80 (IC al 95% = 0,66-0,99; p = 0,0355). Inoltre, sebbene lo studio non avesse la potenza per dimostrare una differenza statisticamente significativa confrontando il gruppo trattato con azacitidina con il gruppo di trattamento CCR preassegnato,la sopravvivenza dei pazienti trattaticon Azacitidina è stata più prolungata rispetto alle opzioni di trattamento CCR (BSC da sola, citarabina a basse dosi più BSC) e sono risultati simili se confrontati con la chemioterapia intensiva standard più BSC. In tutti i sottogruppi pre-specificati [età (< 75 anni e ≥ 75 anni), sesso,razza, performance status ECOG(0 o 1 e 2), rischio citogenetico al basale (intermedio e basso), regione geografica, classificazione di LMA secondo l'OMS (inclusa LMA con alterazioni correlate a mielodisplasia), conta leucocitaria al basale (≤ 5 x 109 /l e > 5 x 109 /l), blasti del midollo osseo al basale (≤ 50% e > 50%) e anamnesi positiva per SMD] vi è stata una tendenza a favore di Azacitidina nel beneficio in termini di sopravvivenza globale. In alcuni sottogruppi pre-specificati, l'HR per l'OS ha raggiunto la significatività statistica, comprendendo pazienti con basso rischio citogenetico, pazienti con LMA e alterazioni correlate a mielodisplasia, pazienti < 75 anni di età, pazienti di sesso femminile e pazienti bianchi. La risposta ematologica e quella citogenetica sono state valutate dal medico sperimentatore e dall'IRC, con risultati simili. La frequenza di risposta globale (remissione completa [RC] + remissione complet

14 con recupero incompleto dell'emocromo [RCi]) determinata dall'IRC è stata del 27,8% nel gruppo Azacitidina e del 25,1% nel gruppo CCR combinato (p = 0,5384). Nei pazienti che hanno ottenuto una RC o una RCi, la durata mediana della remissione è stata di 10,4 mesi (IC 95% = 7,2-15,2) per i soggetti trattati con Azacitidina e di 12,3 mesi (IC 95% = 9,0-17,0) per i soggetti trattati con CCR. Un beneficio in termini di sopravvivenza per Azacitidina rispetto al CCR è stato dimostrato anche nei pazienti che non hanno ottenuto una risposta completa. Il trattamento con Azacitidina ha migliorato l'emocromo nel sangue periferico e ha ridotto il fabbisogno di trasfusioni di eritrociti e piastrine. Un paziente è stato considerato dipendente da trasfusioni di eritrociti o piastrine al basale se era stato sottoposto a una o più trasfusioni rispettivamente di eritrociti o piastrine nel corso di 56 giorni (8 settimane) durante o prima della randomizzazione. Un paziente è stato considerato indipendente da trasfusioni di eritrociti o piastrine durante il periodo di trattamento se non era stato sottoposto a trasfusioni rispettivamente di eritrociti o piastrine nel corso di un qualsiasi periodo consecutivo di 56 giorni durante il periodo di segnalazione. Dei pazienti del gruppo Azacitidina dipendenti da trasfusioni di eritrociti al basale, il 38,5% (IC 95% = 31,1-46,2) si è reso indipendente dalle trasfusioni di eritrociti nel periodo di trattamento, rispetto al 27,6% (IC 95% = 20,9-35,1) dei pazienti dei gruppi CCR combinati. Nei pazienti dipendenti da trasfusioni di eritrociti al basale e diventati indipendenti nel corso del trattamento, la durata mediana dell'indipendenza da trasfusioni di eritrociti è stata di 13,9 mesi nel gruppo Azacitidina , mentre non è stata raggiunta nel gruppo CCR. Dei pazienti del gruppo Azacitidina dipendenti da trasfusioni di piastrine al basale, il 40,6% (IC 95% = 30,9-50,8) si è reso indipendente dalle trasfusioni di piastrine durante il periodo di trattamento, rispetto al 29,3% (IC 95% = 19,7 - 40,4) dei pazienti dei gruppi CCR combinati. Nei pazienti dipendenti da trasfusioni di piastrine al basale e diventati indipendenti nel corso del trattamento, la durata mediana dell'indipendenza da trasfusioni di piastrine è stata di 10,8 mesi nel gruppo Azacitidina e di 19,2 mesi nel gruppo CCR. La qualità della vita correlata alla salute (Health-Related Quality of Life,HRQoL) è stata valutata mediante il questionario European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). È stato possibile analizzare i dati sull'HRQoL per un sottoinsieme dell'intera popolazione dello studio. Nonostante la presenza di limitazioni nell'analisi, i dati disponibili suggeriscono che i pazienti non subiscono un deterioramento significativo della qualità della vita durante il trattamento con Azacitidina .

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo la somministrazione sottocutanea di una dose singola da 75 mg/m2 , azacitidina è stata assorbita rapidamente con picchi di concentrazione plasmatica di 750 ± 403 ng/mL, 0,5 h dopo la somministrazione (prima raccolta del campione). La biodisponibilità assoluta di azacitidina somministrata per via sottocutanea rispetto alla somministrazione per via endovenosa (singole dosi da 75 mg/m2 ) è stata dell'89% circa, in base all'area sotto la curva (AUC). L'area sotto la curva e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) della somministrazione sottocutanea di azacitidina sono state all'incirca proporzionali nell'intervallo di dosi da 25 a 100 mg/m2 . Distribuzione Dopo somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione è stato di 76 ± 26 L e la clearance sistemica è stata di 147 ± 47 L/h. Biotrasformazione In base ai dati in vitro,il metabolismo di azacitidina non appare mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP),dalle UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), sulfotransferasi (SULT) e glutatione transferasi(GST).

Azacitidina subisce idrolisi spontanea e deaminazione mediata dalla citidina deaminasi. Nelle frazioni S9 di fegato umano, la formazione dei metaboliti è risultata indipendente dall'NADPH,indicando che il metabolismo di azacitidina non è mediato dagli isoenzimi del citocromo P450. Uno studio in vitro condotto con azacitidina su colture di epatociti umani indica che a concentrazioni comprese tra 1,0 µM e 100 µM (vale a dire a concentrazioni fino a circa 30 volte superiori alle concentrazioni ottenibili nella pratica clinica), azacitidina non induce CYP 1A2, 2C19 o 3A4 o 3A5. In studi condotti per valutare l'inibizione di una serie di isoenzimi P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) azacitidina fino a 100 µM non ha prodotto inibizione. Pertanto,l'induzione o l'inibizione degli enzimi del CYP da parte di azacitidina a concentrazioni plasmatiche ottenibili nella pratica clinica è improbabile. Eliminazione Azacitidina scompare rapidamente dal plasma, con un'emivita (t½) di eliminazione media di 41 ± 8 minuti dopo somministrazione per via sottocutanea. Non si verifica accumulo dopo somministrazione sottocutanea di 75 mg/m2 di azacitidina una volta al giorno per 7 giorni. L'escrezione urinaria è la principale via di eliminazione di azacitidina e/o dei suoi metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea di 14 C-azacitidina, rispettivamente l'85 e il 50 % della radioattività somministrata è stata reperita nelle urine, mentre < 1% è stata reperita nelle feci. Popolazioni speciali Gli effetti di compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2), del sesso,dell'età o dell'appartenenza etnica sulle proprietà farmacocinetiche di azacitidina non sono stati studiati formalmente. Compromissione renale La compromissione renale non ha maggiori conseguenze sull'esposizione farmacocinetica di azacitidina dopo somministrazioni sottocutanee singole e multiple. Dopo la somministrazione sottocutanea di una dose singola da 75 mg/m2 , i valori di esposizione media (AUC e Cmax) nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave sono aumentati rispettivamente dell'11-21%, del 15-27% e del 41-66%, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Tuttavia, l'esposizione è stata nello stesso range generale di esposizioni osservato nei soggetti che presentavano una funzionalità renale normale. Azacitidina può essere somministrata a pazienti con compromissione renale senza alcun aggiustamento della dose iniziale a condizione che questi pazienti siano monitorati per la tossicità dal momento che azacitidina e/o i suoi metaboliti sono escretiprincipalmente tramite i reni. Farmacogenomica L'effetto dei polimorfismi noti della citidina deaminasi sul metabolismo di azacitidina non è stato studiato formalmente.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Azacitidina induce sia mutazioni geniche che aberrazioni cromosomiche in cellule batteriche e di mammiferi in vitro. La potenziale carcinogenicità di azacitidina è stata valutata in topi e ratti. Azacitidina ha indotto tumori del sistema emopoietico in topi femmina dopo somministrazione per via intraperitoneale 3 volte alla settimana per 52 settimane. Un aumento dell'incidenza di tumori del sistema linforeticolare, del polmone, della ghiandola mammaria e della cute è stato osservato in topi trattati con azacitidina somministrata per via intraperitoneale per 50 settimane. Uno studio di tumorigenicità in ratti ha rivelato un aumento dell'incidenza di tumori del testicolo. Gli studi di embriotossicità precoce nei topi hanno mostrato una frequenza del 44% di morti intrauterine embrionali (aumentato riassorbimento) dopo una singola iniezione intraperitoneale di azacitidina durante l'organogenesi. Nei topi trattaticon azacitidina in concomitanza o prima della chiusura del palato duro sono state riscontrate anomalie di sviluppo cerebrale. Neiratti, azacitidina non ha causato reazioni avverse se somministrata prima dell'impianto, ma è risultata chiaramente embriotossica se somministrata durante l'organogenesi. Le anomalie fetali durante l'organogenesi nei ratti hanno incluso anomalie del SNC (esencefalia/encefalocele),anomalie a carico degli art

16 (micromelia, piede torto, sindattilia, oligodattilia) e altre (microftalmia, micrognazia, gastroschisi, edema e anomalie costali). La somministrazione di azacitidina a topi maschi prima dell'accoppiamento con topi femmina non trattati ha causato una riduzione della fertilità e perdita della prole durante il successivo sviluppo embrionale e postnatale. Il trattamento di ratti maschi ha indotto una riduzione del peso dei testicoli e degli epididimi, riduzione della conta spermatica, riduzione della frequenza delle gravidanze, aumento del numero di embrioni anormali e aumento delle perdite di embrioni nelle femmine accoppiate (vedere paragrafo 4.4).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni Dopo ricostituzione: È stato dimostrato che, quando Azacitidina Sandoz viene ricostituito utilizzando acqua per preparazioni iniettabili che non è stata refrigerata,la stabilità chimica e fisica durante l'uso del medicinale ricostituito è stata dimostrata a 25 °C per 60 minuti e per 24 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C conservate nel flaconcino e nella siringa. Il periodo di validità del medicinale ricostituito può essere prolungato se la ricostituzione avviene con acqua refrigerata per preparazioni iniettabili (2 °C-8 °C). Quando Azacitidina Sandoz viene ricostituito utilizzando acqua refrigerata per preparazioni iniettabili (2 °C-8 °C), la stabilità chimica e fisica durante l'uso del medicinale ricostituito è stata dimostrata a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C per 36 ore conservato nel flaconcino e per 30 ore tra 2 °C e 8 °C se cnella siringa. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente. Se il medicinale non viene usato immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell'uso e non devono superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcini chiusi Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Sospensione ricostituita Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro incolore, trasparente di tipo I, sigillato con tappo in gomma bromobutilica e ghiera in alluminio con capsula in plastica tipo flipoff, contenente 100 mg di azacitidina. Il flaconcino è confezionato in una scatola.

Confezione: 1 flaconcino

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Raccomandazioni per la manipolazione sicura Azacitidina Sandoz è un medicinale citotossico e pertanto, come avviene con altri composti potenzialmente tossici, occorre usare cautela durante la manipolazione e la preparazione delle sospensioni di azacitidina. Devono essere utilizzate procedure appropriate per la manipolazione e lo smaltimento dei medicinali antitumorali. In caso di contatto di azacitidina ricostituita con la pelle, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto con le mucose, sciacquare accuratamente con acqua. Procedura di ricostituzione Azacitidina Sandoz deve essere ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili. Il periodo di validità del medicinale ricostituito può essere prolungato se la ricostituzione avviene con acqua refrigerata per preparazioni iniettabili (2 °C-8 °C). I dettagli sulla conservazione del medicinale ricostituito sono forniti nel paragrafo 6.3. 1. Preparare quanto segue: Flaconcino(i) di azacitidina; flaconcino(i) di acqua per preparazioni iniettabili; guanti chirurgici non sterili; batuffoli con alcool; siringa(siringhe) da iniezione da 5 mL con ago(aghi). 2. Aspirare nella siringa 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili, assicurandosi di eliminare eventuali bolle d'aria rimaste nella siringa. 3. Inserire l'ago della siringa contenente i 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili nel tappo in gomma del flaconcino di azacitidina e successivamente iniettare l'acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino. 4. Dopo rimozione della siringa e dell'ago, agitare vigorosamente il flaconcino, fino alla formazione di una sospensione opaca uniforme. Dopo ricostituzione, ogni mL della sospensione conterrà 25 mg di azacitidina (100 mg/4 ml). Il prodotto ricostituito è una sospensione omogenea, opaca, priva di agglomerati. La sospensione deve essere eliminata se contiene particelle di grandi dimensioni o agglomerati. Non filtrare la sospensione dopo ricostituzione in quanto ciò potrebbe rimuovere la sostanza attiva. Bisogna tener conto che in alcuni adattatori, aghi e sistemi chiusi sono presenti dei filtri; pertanto tali sistemi non devono essere usatiper la somministrazione del medicinale dopo ricostituzione. 5. Pulire il tappo in gomma e inserire una nuova siringa con ago già montato nel flaconcino. Capovolgere il flaconcino, accertandosiche la punta dell'ago si trovi sotto il livello del liquido. Tirare quindi lo stantuffo per prelevare la quantità di medicinale necessaria per la dose corretta,assicurandosi di eliminare eventuali bolle d'aria rimaste nella siringa. Successivamente, estrarre la siringa con l'ago dal flaconcino e smaltire l'ago. 6. A questo punto, fissare saldamente sulla siringa un nuovo ago per uso sottocutaneo (si raccomanda l'utilizzo di aghi da 25 gauge). La sospensione non deve essere spinta nell'ago prima dell'iniezione, in modo da ridurre l'incidenza di reazioni locali in corrispondenza della sede di iniezione. 7. Quando è necessario più di 1 flaconcino, ripetere le fasi descritte per la preparazione della sospensione. Per dosi che necessitano di più di 1 flaconcino, dividere equamente la dose (ad es. dose da 150 mg = 6 ml, 2 siringhe con 3 ml ciascuna). A causa della ritenzione nel flaconcino e nell'ago, potrebbe non essere possibile aspirare tutta la sospensione dal flaconcino. 8. Il contenuto della siringa dosatrice deve essere risospeso immediatamente prima della somministrazione. Prima della somministrazione, si deve attendere fino a 30 minuti affinchè la siringa riempita con la sospensione ricostituita raggiunga la temperatura di circa 20 ºC-25 ºC. Se il tempo trascorso supera i 30 minuti, la sospensione deve essere scartata e smaltita in modo appropriato e una nuova dose deve essere preparata. Per risospendere,far rotolare vigorosamente la siringa tra i palmi delle mani, fino a ottenere una sospensione opac

18 uniforme. La sospensione deve essere eliminata se contiene particelle di grandi dimensioni o agglomerati. Conservazione del medicinale ricostituito Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale vedere paragrafo 6.3 Calcolo della dose individuale La dose totale secondo la superficie corporea (SC) può essere calcolata come segue: Dose totale (mg) = Dose (mg/m2)x SC (m2 ) La tabella seguente costituisce solo un esempio di come calcolare le dosi individuali di azacitidina in base a un valore medio di SC di 1,8 m2 . Dose mg/m2 (% della dose iniziale raccomandata) Dose totale basata su di un valore SC di 1,8 m2 Numero di flaconcini necessari Volume totale di sospensione ricostituita necessario 75 mg/m2 (100 %) 135 mg 2 vials 5,4 ml 37,5 mg/m2 (50 %) 67,5 mg 1 vial 2,7 ml 25 mg/m2 (33 %) 45 mg 1 vial 1,8 ml Modo di somministrazione La soluzione ricostituita di Azacitidina Sandoz deve essere iniettata per via sottocutanea (inserire l'ago con un angolo di 45-90°) nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell'addome, utilizzando un ago da 25 gauge. Le dosi superiori a 4 ml devono essere iniettate in due sedi differenti. Alternare a rotazione le sedi di iniezione. Le iniezioni successive devono essere somministrate a distanza di almeno 2,5 cm dalla sede precedente e mai in aree sensibili, livide, arrossate o indurite. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA), Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 047907011 - "25 mg/ml polvere per sospensione iniettabile" 1 flaconcino in vetro da 100 mg

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo