AZATIOPRINA HEXAL

1. Denominazione del medicinale

AZATIOPRINA HEXAL 50 mg compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di azatioprina. Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene 85,50 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film da bianco a bianco-giallastro, biconvessa, con linea d’incisione su un lato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Azatioprina Hexal è utilizzata come agente immunosoppressivo ed antimetabolita sia da sola che, più comunemente, in associazione ad altri medicinali (solitamente cortisonici) e con tecniche che influenzano la risposta immunitaria. L’effetto terapeutico può essere evidente solo dopo settimane o mesi e può comportare una riduzione della posologia degli steroidi, riducendo così la tossicità associata agli alti dosaggi e all’uso prolungato dei cortisonici. Azatioprina Hexal, in associazione con i cortisonici e/o con altri medicinali e tecniche immunosoppressive, è indicata per prolungare la sopravvivenza nei pazienti che hanno ricevuto trapianti d'organo, come ad esempio trapianto renale, cardiaco ed epatico. Riduce inoltre la necessità di cortisonici nei pazienti che hanno ricevuto un trapianto renale. Azatioprina Hexal è indicata nel trattamento delle forme da moderate a gravi delle malattie infiammatorie croniche dell’intestino (IBD) (morbo di Crohn o colite ulcerosa) nei pazienti nei quali sia richiesta la terapia corticosteroidea, nei pazienti che non tollerano la terapia corticosteroidea o nei pazienti refrattari ad altre terapie standard di prima linea. Azatioprina Hexal, sia da sola che più comunemente in associazione con i cortisonici e/o altri medicinali e con altre tecniche, è stata utilizzata con beneficio clinico (che può comprendere la riduzione della dose o l'interruzione dei cortisonici) in una percentuale di pazienti affetti dalle seguenti patologie: - artrite reumatoide grave - lupus eritematoso sistemico - dermatomiosite e polimiosite - epatite cronica attiva autoimmune - pemfigo volgare - poliarterite nodos

- anemia emolitica autoimmune - porpora trombocitopenica cronica idiopatica refrattaria. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Quando la somministrazione orale è impraticabile, un’iniezione di azatioprina può essere somministrata solo per via endovenosa, tuttavia, questa somministrazione deve essere interrotta non appena la terapia orale può essere nuovamente tollerata. Si deve consultare la letteratura medica specialistica come guida relativa all’esperienza clinica in condizioni particolari. Popolazioni Adulti Trapianti A seconda del regime di immunosoppressione adottato, si può somministrare fino a 5 mg/kg di peso corporeo/die nel primo giorno di terapia, per via orale o per via endovenosa. La dose di mantenimento è compresa tra 1 e 4 mg/kg di peso corporeo/die e deve essere aggiustata secondo le esigenze cliniche e la tollerabilità ematica. La terapia con azatioprina deve essere continuata indefinitamente, sia pure a dose bassa, per evitare il rischio di rigetto del trapianto. Altre indicazioni Nelle altre indicazioni, in generale la dose iniziale è compresa tra 1e3 mg/kg di peso corporeo/die, e deve essere aggiustata, entro questi limiti, a seconda della risposta clinica (che può non essere evidente per settimane o mesi) e secondo la tollerabilità ematica. Quando la risposta terapeutica è evidente, occorre considerare la possibilità di ridurre la dose di mantenimento al livello posologico più basso compatibile con il mantenimento della risposta terapeutica. Se la condizione del paziente non migliora entro 3 mesi, deve essere considerata la possibilità di sospendere il medicinale. Tuttavia, nei pazienti con malattie infiammatorie croniche dell’intestino (IBD), deve essere presa in considerazione una durata del trattamento non inferiore ai 12 mesi in quanto una risposta al trattamento può non essere clinicamente evidente prima di 3-4 mesi di trattamento. La dose di mantenimento richiesta può variare da meno di 1 mg/kg di peso corporeo/die fino a 3 mg/kg di peso corporeo/die in base alla condizione clinica da trattare e alla risposta individuale del paziente, inclusa la tollerabilità ematica. Popolazione pediatrica Trapianti La posologia nei bambini è la stessa degli adulti (vedere paragrafo 4.2 Adulti - Trapianti). Altre indicazioni La posologia nei bambini è la stessa degli adulti (vedere paragrafo 4.2 Adulti - Altre indicazioni). Bambini in sovrappeso I bambini che sono considerati in sovrappeso possono necessitare di dosi al livello più alto del range posologico e pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della risposta al trattamento (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana L'esperienza di somministrazione di azatioprina nei pazienti anziani è limitata. Sebbene i dati disponibili non evidenzino che l'incidenza degli effetti indesiderati nei pazienti anziani sia più alta di quella negli altri pazienti trattati con azatioprina, si consiglia di monitorare la funzionalità renale ed epatica e di considerare la riduzione della dose in presenza di danno (vedere paragrafo 4.2). Danno renale Poiché la farmacocinetica di azatioprina non è stata formalmente studiata nei pazienti con compromissione renale, non possono essere fornite specifiche raccomandazioni sulla dose. Poiché la compromissione della funzionalità renale può portare ad una eliminazione più lenta di azatioprina e dei suoi metaboliti, si deve prendere in considerazione la riduzione delle dosi iniziali nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. I pazienti devono essere monitorati per gli eventi avversi correlati alla dose (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Compromissione epatica Poiché la farmacocinetica di azatioprina non è stata formalmente studiata nella compromissione epatica, non possono essere fornite specifiche raccomandazioni sulla dose. Poiché la compromissione della funzionalità epatica può portare ad una eliminazione più lenta di azatioprina e dei suoi metaboliti, si deve prendere in considerazione la riduzione delle dosi iniziali nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I pazienti devono essere monitorati per gli eventi avversi correlati alla dose (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Pazienti con deficit di TPMT Pazienti con attività scarsa o assente di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) ereditaria, presentano un rischio maggiore di grave tossicità da azatioprina a seguito di dosi convenzionali di azatioprina e generalmente richiedono una sostanziale riduzione della dose. Non è stata definita la dose iniziale ottimale per pazienti omozigoti per la carenza (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). La maggior parte dei pazienti eterozigoti per la carenza di TPMT può tollerare le dosi raccomandate di azatioprina, ma alcuni possono richiedere una riduzione della dose. Sono disponibili test genotipici e fenotipici per TPMT (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Interazioni farmaceutiche con altri medicinali Quando in concomitanza ad azatioprina sono somministrati inibitori della xantina ossidasi, come l'allopurinolo, è essenziale che venga somministrato solo il 25% della dose abituale di azatioprina, in quanto l'allopurinolo riduce la velocità del catabolismo di azatioprina (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con variante di NUDT15 I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da 6 mercaptopurina (vedere paragrafo 4.4). Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.4). È possibile valutare l’opportunità di eseguire test genotipici delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia con 6mercaptopurina. In ogni caso, è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo. Modo di somministrazione Per uso orale. Azatioprina può essere assunta con cibo o a stomaco vuoto, ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. Alcuni pazienti possono manifestare nausea quando assumono azatioprina per la prima volta. Con la somministrazione orale, la nausea sembra migliorare se le compresse vengono somministrate dopo i pasti. Tuttavia, la somministrazione di azatioprina dopo i pasti può ridurre l'assorbimento orale e pertanto deve essere considerato il monitoraggio dell’efficacia terapeutica dopo questo tipo di somministrazione (vedere paragrafo 4.8).

La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte (vedere paragrafo 4.5). L'azatioprina deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l’assunzione di latte o di derivati del latte (vedere paragrafo 5.2). 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’ ipersensibilità alla 6-mercaptopurina deve allertare il medico di una probabile ipersensibilità all’azatioprina. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego L'immunizzazione che utilizza vaccini vivi ha la potenzialità di causare infezioni negli ospiti immunocompromessi. Pertanto, non è raccomandata l’immunizzazione con vaccini vivi fino ad almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento con azatioprina (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di ribavirina ed azatioprina è sconsigliata. La ribavirina può ridurre l'efficacia ed aumentare la tossicità di azatioprina (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio L'uso di azatioprina presenta rischi potenziali. Deve essere prescritta solo se il paziente può essere adeguatamente controllato per gli effetti tossici durante tutta la durata della terapia. Particolare attenzione deve essere prestata nel monitorare la risposta ematologica e nel ridurre la dose di mantenimento al minimo richiesto per la risposta clinica. Durante le prime otto settimane di terapia si devono eseguire esami emocromocitometrici, inclusa la conta delle piastrine, almeno settimanalmente o più frequentemente se vengono utilizzate alte dosi o in presenza di gravi alterazioni della funzionalità renale e/o epatica. La frequenza degli esami emocromocitometrici può essere ridotta nel prosieguo della terapia, ma si suggerisce di effettuarli mensilmente o almeno ad intervalli di non più di 3 mesi. Ai primi segni di riduzione anomala della conta ematica, il trattamento deve essere interrotto immediatamente, in quanto i leucociti e le piastrine possono continuare a ridursi dopo l'interruzione del trattamento. I pazienti a cui viene somministrata azatioprina devono essere istruiti a riferire immediatamente al proprio medico curante qualsiasi evidenza di infezioni, facilità all'evenienza di emorragie o ematomi inattesi o altre manifestazioni che possano essere legate a depressione midollare. La soppressione midollare è reversibile se azatioprina viene sospesa abbastanza precocemente. Azatioprina è epatotossica e si devono monitorare routinariamente i test di funzionalità epatica. Un monitoraggio più frequente può essere consigliabile in quei pazienti con malattie epatiche preesistenti o che ricevono terapie potenzialmente epatotossiche. Sono stati segnalati casi di ipertensione portale non cirrotica/malattia vascolare porto-sinusoidale. I segni clinici precoci comprendono anomalie degli enzimi epatici, itterizia lieve, trombocitopenia e splenomegalia (vedere paragrafo 4.8). Il paziente deve essere informato dei sintomi di danno epatico e invitato a contattare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali sintomi. Pazienti con deficit di TPMT Esistono individui con deficienza ereditaria dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) che possono essere particolarmente sensibili all'effetto mielosoppressivo dell’azatioprina e inclini a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con l’azatioprina. Questo problema può essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea con medicinali che inibiscono il TPMT, quali l'olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina. In individui trattati con 6-mercaptopurina (il metabolita attivo di azatioprina) in combinazione con altri agenti citotossici, è stata anche riportata una possibile associazione tr

una diminuita attività del TPMT e leucemie e mielodisplasie secondarie (vedere paragrafo 4.8). Alcuni laboratori effettuano test per la deficienza di TPMT, sebbene tali test non abbiano dimostrato di identificare tutti i pazienti a rischio di tossicità grave. Pertanto, l'attento monitoraggio della conta ematica è sempre necessario. Può essere necessario ridurre la dose di azatioprina quando questo medicinale è associato ad altri medicinali per i quali la tossicità primaria o secondaria sia la mielosoppressione (vedere paragrafo 4.5Agenti citostatici/mielosoppressivi). Ipersensibilità I pazienti che pensano di aver avuto in passato una reazione da ipersensibilità alla 6-mercaptopurina non devono usare il suo profarmaco azatioprina e viceversa a meno che il paziente non abbia confermato con test allergologici l’ipersensibile al medicinale responsabile e abbia avuto risultati negativi per l'altro. Danno renale e/o compromissione epatica Si consiglia cautela durante la somministrazione di azatioprina in pazienti con danno renale e/o epatico. In questi pazienti si deve prendere in considerazione la riduzione della dose iniziale e si deve monitorare attentamente la risposta ematologica (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 5.2). Sindrome di Lesh-Nyhan Esperienze limitate suggeriscono che l’azatioprina non dia benefici ai pazienti con deficienza di ipoxantina guanina fosforibosil transferasi (sindrome di Lesh-Nyhan). Pertanto, considerate le anomalie del metabolismo in tali pazienti, non è prudente raccomandare la somministrazione di azatioprina in questi pazienti. Mutagenicità Sono state osservate anomalie cromosomiche in pazienti maschi e femmine trattati con azatioprina. È difficile stabilire il ruolo dell’azatioprina nello sviluppo di tali anomalie. Sono state osservate anomalie cromosomiche, che scompaiono col tempo, nei linfociti della prole di pazienti trattati con azatioprina. Tranne che in casi estremamente rari, nessuna evidente anomalia fisica è stata osservata nella prole di pazienti trattati con azatioprina (vedere paragrafo 4.6). Azatioprina e luce ultravioletta a onde lunghe hanno mostrato un effetto clastogeno sinergico nei pazienti trattati con azatioprina per alcuni disturbi. Cancerogenesi I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva, fra cui azatioprina, hanno un rischio aumentato di sviluppare disordini linfoproliferativi e altre malignità, in particolare tumori della pelle (melanoma e nonmelanoma), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumori della cervice uterina in situ. L’ aumentato del rischio sembra essere correlato al grado ed alla durata dell’immunosoppressione. È stato segnalato che la sospensione dell’immunosoppressione può favorire la regressione parziale dei disordini linfoproliferativi. Di conseguenza si raccomanda cautela nella somministrazione di un regime di trattamento a base di immunosoppressori multipli (comprese le tiopurine), poiché potrebbe causare disordini linfoproliferativi, alcuni con decessi. La somministrazione simultanea di una combinazione di immunosoppressori multipli aumenta il rischio di disordini linfoproliferativi associate al virus di Epstein-Barr (EBV). I pazienti in trattamento con più agenti immunosoppressivi possono essere a rischio di una sovraimmunosoppressione; pertanto, tale terapia deve essere mantenuta al più basso livello efficace. Poiché in tali pazienti è usuale l'incremento del rischio di tumori cutanei, si deve limitare l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta, e i pazienti devono indossare un abbigliamento protettivo e utilizzare creme solari ad elevato fattore di protezione. Sono stati segnalati casi di linfoma epatosplenico a cellule T quando azatioprina è stata utilizzata da sola o in combinazione ad agenti anti-TNF o altri immunosoppressori. Sebbene la maggior parte dei casi segnalat

riguardi la popolazione con malattie infiammatorie croniche dell’intestino (IBD), sono stati segnalati casi al di fuori di questo tipo di popolazione (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da attivazione macrofagica La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è un disturbo noto potenzialmente letale che può svilupparsi in pazienti con malattie autoimmuni, in particolare con la malattia infiammatoria intestinale (IBD) e la somministrazione di azatioprina potrebbe aumentare la suscettibilità allo sviluppo di questa patologia. In caso di MAS, certa o sospetta la valutazione e il trattamento del paziente devono iniziare il prima possibile e la terapia con azatioprina deve essere sospesa. I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi d’infezione, ad esempio da EBV e citomegalovirus (CMV), in quanto sono noti fattori scatenanti della MAS. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Analoghi delle purine (azatioprina e mercaptopurina) possono interferire con la via della niacina, portando potenzialmente a una carenza di acido nicotinico (pellagra). Casi di pellagra sono stati riportati con l’uso di azatioprina, in particolare in pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD). La diagnosi di pellagra dovrebbe essere considerata in pazienti con eruzione cutanea pigmentata localizzata (dermatite); gastroenterite (diarrea); o deficit neurologici diffusi, inclusi declino cognitivo (demenza). È necessario avviare un’adeguata assistenza medica con supplementazione di niacina/nicotinamide, e si deve considerare la riduzione della dose o la sospensione dell’azatioprina. Infezione da Virus della Varicella Zoster (vedere paragrafo 4.8) L'infezione da virus della varicella zoster (VZV; varicella e herpes zoster) può divenire grave durante la somministrazione di immunosoppressivi. Deve essere posta attenzione in particolare con riferimento a quanto segue: prima di iniziare la somministrazione di immunosoppressivi, il medico deve verificare se il paziente ha una anamnesi positiva per infezione da VZV. Un test sierologico può essere utile per determinare precedenti esposizioni. I pazienti che non hanno precedenti di esposizione devono evitare il contatto con individui che hanno la varicella o l'herpes zoster. Se il paziente è esposto al VZV, deve essere posta particolare attenzione per evitare che i pazienti sviluppino varicella o herpes zoster, e può essere presa in considerazione una immunizzazione passiva con immunoglobuline della varicella-zoster (VZIG). Se il paziente è infettato con VZV, devono essere prese appropriate misure, che possono includere terapia antivirale e terapie di supporto. Infezioni I pazienti trattati con 6-mercaptopurina da sola o in combinazione con altri agenti immunosoppressori, come i corticosteroidi, hanno mostrato una maggiore sensibilità a infezioni virali, micotiche e batteriche, compresa infezione severa o atipica e riattivazione virale. La malattia infettiva e le complicazioni possono essere più gravi in questi pazienti rispetto a quelli non trattati. Prima di iniziare il trattamento dovrebbero essere tenute in considerazione precedenti esposizioni o infezioni da virus varicella zoster. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, se necessaria. Valutare l’opportunità di eseguire test sierologici per l’epatite B prima di iniziare il trattamento. Considerare eventualmente le linee guida locali, compresa la terapia profilattica, nei casi confermati positivi dai test sierologici. Nei pazienti che ricevono 6-mercaptopurina per l’ALL sono stati segnalati casi di sepsi neutropenica. Pazienti con variante di NUDT15 I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da 6mercaptopurina, come leucopenia precoce e alopecia, con le dosi convenzionali della terapia con tiopurine. Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15 (vedere paragrafo 4.2). La frequenza di NUDT15 c.415C>T presenta una variabilità etnica del 10% circa nelle persone originarie dell’Asia orientale, del 4% negli ispanici, dello 0,2% negli europei e dello 0% negli africani. In ogni caso, è necessario l’attento monitoraggio dell’emocromo. Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), una infezione opportunistica causata dal virus JC, è stata segnalata in pazienti che hanno ricevuto azatioprina assieme ad altri agenti immunosoppressivi. La terapia immunosoppressiva deve essere interrotta ai primi segni o sintomi indicativi di LMP e deve essere effettuata una attenta valutazione per definire una diagnosi (vedere paragrafo 4.8). Epatite B (vedere paragrafo 4.8) I portatori dell'epatite B (definiti come pazienti positivi per gli antigeni di superficie dell'epatite B [HBsAg] per più di sei mesi), o pazienti con documentata precedente infezione da virus dell’epatite B (HBV), che ricevono farmaci immunosoppressori sono a rischio di riattivazione della replicazione dell’HBV, con aumenti asintomatici dei livelli sierici di HBV DNA e ALT. Possono essere prese in considerazione le linee guida locali, che includano la terapia profilattica con agenti orali anti-HBV. Agenti bloccanti neuromuscolari È necessaria particolare attenzione quando azatioprina è somministrata in concomitanza ad agenti bloccanti neuromuscolari come ad esempio atracurio, rocuronio, cisatracurio o suxametonio (noto anche come succinilcolina) (vedere paragrafo 4.5). L’anestesista deve controllare se ai pazienti sia stata somministrata azatioprina prima di un intervento chirurgico. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) in pazienti che assumono azatioprina. Se i pazienti che assumono azatioprina presentano sintomi indicativi di PRES quali cefalea, stato mentale alterato, convulsioni, ipertensione e disturbi visivi, deve essere effettuato un esame di diagnostica per immagini. In caso di diagnosi di PRES, si raccomanda un opportuno controllo della pressione arteriosa e delle convulsioni, nonchè l’immediata interruzione di azatioprina. La maggior parte dei casi si è risolta in segito all’interruzione di azatioprina e ad un trattamento opportuno. Eccipiente(i) con effetto noto Lattosio: I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Cibo, latte e derivati del latte La somministrazione di azatioprina con cibo può diminuire leggermente l'esposizione sistemica; tuttavia, è improbabile che questo possa avere rilevanza clinica (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, azatioprina può essere assunta con o senza cibo, ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte in quanto contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la 6-mercaptopurina e può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche della 6mercaptopurina (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Vaccini L'attività immunosoppressiva diazatioprina potrebbe dar luogo ad una risposta atipica e potenzialmente negativa ai vaccini vivi. Pertanto, è raccomandato che tali pazienti non ricevano vaccini vivi fino ad almeno 3 mesi dopo la fine della terapia con azatioprina (vedere paragrafo 4.4) È probabile una riduzione della risposta ai vaccini inattivati e una tale risposta è stata osservata al vaccino dell'epatite B in pazienti trattati con l'associazione azatioprina e corticosteroidi.Un limitato studio clinico ha mostrato che dosi terapeutiche standard di azatioprina non influenzano in modo negativo la risposta al vaccino pneumococcico polivalente, come valutato sulla base alla concentrazione media anticorpale specifica anti-capsulare. Effetti di medicinali concomitanti su azatioprina Ribavirin

La ribavirina inibisce l'enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), causando una più bassa produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. È stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di azatioprina e ribavirina; pertanto, la somministrazione concomitante non è consigliata (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Agenti citostatici/mielosoppressivi (vedere paragrafo 4.4) La somministrazione concomitante di agenti citostatici, o medicinali che possono avere effetto mielosoppressivo, come la penicillamina, deve essere, ove possibile, evitata. Esistono segnalazioni contrastanti di interazioni cliniche, che comportano anomalie ematologiche gravi, tra azatioprina e cotrimossazolo. Sono stati riportati casi che suggeriscono che la comparsa di anomalie ematologiche può essere dovuta alla concomitante somministrazione di azatioprina e ACE inibitori. Vi sono indicazioni che cimetidina e indometacina possono avere effetto mielosoppressivo, che può essere incrementato dalla somministrazione concomitante di azatioprina. Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantino-ossidasi L’attività della xantino-ossidasi è inibita da allopurinolo, oxipurinolo e tiopurinolo con la conseguenza di una ridotta conversione dell’acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6-tiourico biologicamente inattivo. Quando allopurinolo, oxipurinolo e/o tiopurinolo sono somministrati in associazione con 6mercaptopurina o con azatioprina, la dose di questi ultimi deve essere ridotta al 25% della dose originale (vedere paragrafo 4.2). Sono stati segnalati casi fatali in pazienti trattati con azatioprina inieme ad allopurinolo. In base ai dati clinici, altri inibitori della xantino-ossidasi, quali febuxostat, possono prolungare l’attività di azatioprina, causando eventualmente un aumento della soppressione del midollo osseo. La somministrazione concomitante non è raccomandata in quanto i dati sono insufficienti per determinare una adeguata riduzione della dose di azatioprina. Aminosalicilati Vi sono evidenze in vitro e in vivo che derivati aminosalicilici (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMT. Pertanto, può essere necessario considerare dosi più basse di azatioprina quando viene somministrata in concomitanza con derivati aminosalicilici (vedere anche paragrafo 4.4). Metotressato Il metotressato (20 mg/m2 per via orale) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m2 per via endovenosa) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 69 e 93% rispettivamente. Pertanto, quando l’azatioprina è somministrata in concomitanza ad alte dosi di metotrexato, la dose deve essere aggiustata per mantenere una idonea conta leucocitaria. Infliximab È stata osservata un'interazione tra azatioprina e infliximab. I pazienti che assumono azatioprina hanno manifestato aumenti transitori di livelli di 6-TGN (nucleotide a 6 tioguanina, un metabolita attivo di azatioprina) e una diminuzione della conta media dei leucociti nelle settimane iniziali a seguito dell’infusione di infliximab, che sono tornati ai livelli precedenti, dopo 3 mesi. Agenti bloccanti neuromuscolari Vi è evidenza clinica che azatioprina antagonizza l'effetto di rilassanti muscolari non depolarizzanti. Dati sperimentali confermano che l'azatioprina inverte il blocco neuromuscolare prodotto dagli agenti non deoplarizzanti e hanno mostrato che azatioprina potenzia il blocco neuromuscolare prodotto da agenti depolarizzanti (vedere paragrafo 4.4). Effetti di azatioprina su altri medicinali Anticoagulant

È stata riportata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin e dell'acenocumarolo, quando somministrati in concomitanza con azatioprina; pertanto, possono essere necessarie dosi più alte dell'anticoagulante. Si raccomanda di monitorare attentamente i test di coagulazione quando gli anticoagulanti sono somministrati in concomitanza ad azatioprina. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza I dati sull'uso dell'azatioprina in donne in gravidanza sono limitati. È stato osservato il verificarsi di una notevole trasmissione transplacentare e transamniotica di azatioprina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto. Studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Azatioprina non deve essere somministrata a pazienti che sono in gravidanza o stanno pianificando una gravidanza a breve senza una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Come nel caso di tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, si devono consigliare adeguati metodi contraccettivi quando ad uno dei partner viene somministrata azatioprina. La colestasi gravidica è stata occasionalmente riportata in associazione con la terapia con azatioprina. Una diagnosi precoce e la sospensione dell’azatioprina possono ridurre al minimo l’impatto sul feto. Tuttavia, se viene confermata la colestasi gravidica, è necessario effettuare una valutazione attenta del beneficio per la madre e dell’impatto sul feto. Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne A causa del potenziale genotossico dell'azatioprina (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile dovrebbero utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con azatioprina e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento. Si raccomanda agli uomini di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non avere figli durante il trattamento con azatioprina e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento. Mutagenicità Sono state dimostrate anomalie cromosomiche, che scompaiono con il tempo, nei linfociti della prole di pazienti trattati con azatioprina. Tranne in casi estremamente rari, nessuna evidente anomalia fisica è stata osservata nella prole di pazienti trattati con azatioprina. Azatioprina e la luce ultravioletta a onde lunghe hanno mostrato un effetto clastogeno sinergico nei pazienti trattati con azatioprina per alcuni disturbi (vedere paragrafo 4.4). In seguito all'esposizione della madre ad azatioprina, soprattutto in associazione a corticosteroidi, sono stati segnalati casi di nascite premature e di neonati sottopeso alla nascita. Si sono anche verificati casi di aborto spontaneo in seguito ad esposizione materna o paterna all’azatioprina. Sono state segnalate leucopenia e/o trombocitopenia in una percentuale di neonati, alle cui madri era stata somministrata azatioprina nel corso della gravidanza. Durante la gravidanza si consiglia di prestare maggiore attenzione al monitoraggio ematologico. Allattamento 6-mercaptopurina è stata rilevata nel colostro e nel latte delle donne trattate con l'azatioprina. I dati disponibili evidenziano che i livelli escreti nel latte materno sono bassi. In base ai limitati dati disponibili, il rischio per i neonati/lattanti è improbabile, tuttavia non può essere escluso. Si raccomanda alle donne che ricevono azatioprina di evitare l'allattamento a meno che i benefici non superino i potenziali rischi.

Se si decide comunque di allattare, poiché 6-mercaptopurina è un potente immunosoppressore, il neonato allattato deve essere attentamente monitorato per segni di immunosoppressione, leucopenia, trombocitopenia, epatotossicità, pancreatite e altri sintomi di esposizione alla 6-mercaptopurina. Fertilità L'effetto specifico della terapia con azatioprina sulla fertilità umana non è noto 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari Non esistono dati sugli effetti della azatioprina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Un effetto negativo su tali attività non può essere predetto dalla farmacologia di azatioprina. 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza Non esiste una documentazione clinica recente che possa essere usata per determinare la frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a secondo dell'indicazione. Le reazioni avverse più importanti includono depressione del midollo osseo, che si manifesta più frequentemente come leucopenia, trombocitopenia o anemia; infezioni virali, fungine e batteriche; danno al fegato pericoloso per la vita; ipersensibilità, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Tabella delle reazioni avverse La seguente convenzione è stata usata per la classificazione della frequenza: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000). Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Molto comune infezioni virali, fungine e batteriche in pazienti trapiantati che ricevono azatioprina in associazione con altri immunosoppressori Non comune infezioni virali, fungine e batteriche in altre popolazioni di pazienti, infezioni batteriche e virali, infezioni associate a neutropenia Molto rara Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata al virus JC sono stati riportati a seguito dell'uso di azatioprina in associazione con altri immunosoppressori (vedere paragrafo 4.4) Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Rara neoplasie, inclusi disordini linfoproliferativi, tumori della pelle (melanomi e nonmelanomi), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore della cervice uterina in situ, leucemia mieloide acuta, mielodisplasia (vedere anche paragrafo 4.4)

Non nota linfoma epatosplenico a cellule T (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Depressione del midollo osseo, leucopenia Comune Trombocitopenia Non comune Anemia Rara Agranulocitosi, pancitopenia, anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia della serie eritroide Disturbi del sistema immunitario Non comune Reazioni di ipersensibilità Molto rara Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto rara Polmoniti reversibili Patologie del sistema nervoso Non nota Sindrome da encefalopatia posterior reversibile (PRES), tremore Patologie gastrointestinali Comune Nausea Non comune Pancreatiti Molto rara colite, diverticolite e perforazione dell'intestino riportate in pazienti sottoposti a trapianto, diarrea grave nella popolazione con malattie infiammatorie dell'intestino Non nota Scialoadenite Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota Pellagra (vedere paragrafo 4.4) Patologie epatobiliari Non comune Colestasi e colestasi gravidica Rara Danno epatico pericoloso per la vita, ipertensione portale non cirrotica, malattia vascolare porto-sinusoidale Esami diagnostici Non comune Test di funzionalità epatica anormale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rara Alopecia Non nota Dermatosi neutrofilica febbrile acuta (Sindrome di Sweet), fotosensibilità Descrizione delle reazioni avverse selezionate Infezioni ed infestazioni I pazienti in trattamento con azatioprina, da sola o in associazione con altri farmaci immunosoppressori, in particolare corticosteroidi, hanno mostrato una aumentata suscettibilità ad infezioni virali, fungine e batteriche, incluse infezioni gravi o atipiche con varicella herpes zoster, epatite B ed altri agenti infettivi (vedere anche paragrafo 4.4). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Vi sono state rare segnalazioni di leucemia mieloide acuta e mielodisplasia (alcune in associazione con anomalie cromosomiche).

Patologie del sistema emolinfopoietico L'azatioprina può essere associata a depressione midollare, generalmente reversibile, dose-correlata, più frequentemente in forma di leucopenia, ma anche a volte di anemia e trombocitopenia, e raramente di agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica. Questo avviene in particolare nei pazienti predisposti alla mielotossicità, quali i pazienti con deficienza di TPMT e con insufficienza renale o epatica, pazienti in trattamento con allopurinolo che non riducono la dose di azatioprina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). La terapia con azatioprina è stata associata ad un aumento, reversibile e dose-correlato, del volume corpuscolare medio e della concentrazione emoglobinica dei globuli rossi. Sono state osservate alterazioni megaloblastiche a carico del midollo osseo, ma sono rare l'anemia megaloblastica grave o l'ipoplasia della serie eritroide. Disturbi del sistema immunitario Sono state descritte occasionalmente, a seguito di somministrazione di azatioprina, varie sindromi cliniche, che sembrano essere reazioni idiosincratiche di ipersensibilità. Le manifestazioni cliniche comprendono malessere generale, capogiri, nausea, vomito, diarrea, febbre, brividi, esantema, eruzione cutanea, eritema nodoso, vasculite, mialgie, artralgie, ipotensione, disfunzione cardiaca, alterazioni della funzionalità renale, alterazioni della funzionalità epatica e colestasi (vedere Patologie epatobiliari). In molti casi la ripresa del trattamento con azatioprina ha confermato l'associazione con il farmaco. La sospensione immediata del trattamento con azatioprina e l'istituzione di un appropriato supporto circolatorio hanno portato alla risoluzione nella maggioranza dei casi. Altre gravi patologie concomitanti hanno contribuito a casi di decesso molto rari. A seguito di reazioni di ipersensibilità ad azatioprina, si deve attentamente considerare, sulla base della valutazione del singolo individuo, la necessità di continuare la somministrazione di azatioprina. Patologie gastrointestinali Alcuni pazienti hanno manifestato nausea dopo l'inizio della terapia con azatioprina. Questa sembra diminuire se le compresse sono assunte dopo i pasti. Tuttavia, la somministrazione delle compresse di azatioprina dopo i pasti può ridurre l'assorbimento orale, pertanto deve essere considerato il monitoraggio dell'efficacia terapeutica dopo questo tipo di somministrazione (vedere paragrafo 4.2, 4.5 e 5.2). Complicanze gravi, quali colite, diverticolite e perforazione intestinale, sono state descritte in pazienti trapiantati in trattamento immunosoppressivo. Tuttavia, l'eziologia non è chiaramente stabilita e potrebbero essere implicati gli alti dosaggi dei cortisonici. In pazienti trattati con azatioprina per malattie infiammatorie dell'intestino è comparsa diarrea grave, recidivante alla ripresa del trattamento. Si deve tener conto, nel trattare questi pazienti, della possibilità che la esacerbazione dei sintomi possa essere correlata al medicinale. È stata osservata pancreatite in una bassa percentuale di pazienti in terapia con azatioprina, in particolare in quelli sottoposti a trapianto renale o nei soggetti affetti da malattie infiammatorie intestinali. Patologie epatobiliari Sono state osservate occasionalmente in associazione al trattamento con azatioprina colestasi e deterioramento della funzionalità epatica, generalmente reversibili con la sospensione della terapia. Tali eventi possono essere associati ai sintomi di reazione di ipersensibilità (vedere Disturbi del sistema immunitario). Sono stati decritti casi rari, ma pericolosi per la vita, di danno epatico associato principalmente a somministrazione cronica di azatioprina. I referti istologici comprendono dilatazione sinusoidale, peliosi epatica, malattia veno-occlusiva e iperplasia nodulare rigenerativa. In alcuni casi la sospensione dell’azatioprina ha comportato un miglioramento, temporaneo o permanente, del dato istologico e dei sintomi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo È stata descritta perdita di capelli in un certo numero di pazienti in trattamento con azatioprina in associazione ad altri agenti immunosoppressivi. In molti casi tale condizione si è risolta spontaneamente nonostante la continuazione della terapia.

Popolazione pediatrica È attesa che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano le stesse degli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni I principali segni del sovradosaggio sono infezioni opportunistiche, ulcerazioni della gola, lividi e sanguinamento, e sono conseguenti alla depressione midollare che dovrebbe essere massima dopo 9-14 giorni. Questi segni sono più probabili nel caso di sovradosaggio cronico, piuttosto che a seguito di un unico caso di sovradosaggio. È stato descritto un caso di un paziente che ha ingerito una singola dose di 7,5 g di azatioprina. Gli effetti tossici immediati di tale sovradosaggio sono stati nausea, vomito e diarrea, seguiti da leucopenia e anomalie della funzionalità epatica moderate. La guarigione si verificò senza eventi significativi. Trattamento Poiché non esistono antidoti specifici, la conta ematica deve essere attentamente monitorata e devono essere istituite, se necessario, le misure generali di supporto, assieme ad appropriate trasfusioni di sangue. Misure attive (quale l'utilizzo di carbone attivato) possono essere non efficaci nel caso di sovradosaggio di azatioprina, a meno che la procedura possa essere intrapresa entro 60 minuti dall'ingestione. Ulteriori trattamenti devono essere clinicamente indicati o raccomandati dai centri nazionali antiveleni, se disponibili. Il valore della dialisi in pazienti che hanno assunto un sovradosaggio di azatioprina non è noto, sebbene l'azatioprina sia parzialmente dializzabile.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica e Codice ATC: Sostanze anti neoplastiche ed immunosoppressive: L04AX01 Meccanismo di azione L'azatioprina è un pro-farmaco della 6-mercaptopurina (6-MP). La 6-MP è inattiva, ma agisce come un antagonista della purina e per la immunosopressione richiede l'uptake cellulare e l'anabolismo intracellulare a nucleotidi della tioguanina (TNG). TNG e altri metaboliti (ad esempio 6-metil-mercaptopurina ribonucleotidi) inibiscono de novo la sintesi delle purine e la interconversione dei nucleotidi della purina. TNG sono anche incorporati negli acidi nucleici e questo contribuisce agli effetti immunosoppressivi del farmaco. Altri potenziali meccanismi dell’azatioprina includono l'inibizione di molte vie della biosintesi degli acidi nucleici, che previene la proliferazione delle cellule coinvolte nella determinazione e nella amplificazione della risposta immune. A causa di tali meccanismi, l'effetto terapeutico dell’azatioprina può essere evidente solo dopo diverse settimane o mesi di trattamento. L'attività della parte metilnitroimidazolica, un metabolita di azatioprina ma non della 6-MP, non è stata definita chiaramente. Tuttavia, in molti sistemi sembra modificare l'attività di azatioprina in confronto con quella della 6-MP. 5.2. Proprietà farmacocinetich

Assorbimento L'azatioprina è ben assorbita dopo la somministrazione orale. Nonostante non siano stati studiati gli effetti del cibo su azatioprina, sono stati condotti studi di farmacocinetica con la 6-MP, che sono rilevanti per l’azatioprina. La biodisponibilità media relativa alla 6-MP è stata inferiore di circa il 27% a dopo somministrazione di cibo e latte rispetto ad un digiuno notturno. La 6-MP non è stabile nel latte a causa della presenza di xantina ossidasi (30% di degradazione entro 30 minuti) (vedere paragrafo 4.2). L’azatioprina può essere somministrata con o senza cibo, ma i pazienti devono standardizzare il modo di somministrazione. La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte (vedere paragrafo 4.2). Dopo somministrazione orale di [35 S] -azatioprina, la radioattività plasmatica massima si raggiunge dopo 1-2 ore e decade con un'emivita di 4-6 ore. Questa non è una stima dell'emivita dell’azatioprina, tuttavia riflette l'eliminazione dal plasma di azatioprina e dei suoi metaboliti contenenti [35 S]. Come conseguenza del rapido ed estensivo metabolismo di azatioprina, solo una frazione della radioattività misurata nel plasma contiene il medicinale non metabolizzato. Studi nei quali sono state determinate le concentrazioni plasmatiche di azatioprina e 6-mercaptopurina a seguito di somministrazione endovenosa di azatioprina hanno stimato che l’emivita plasmatica media di azatioprina sia nel range di 6-28 minuti e 38-114 minuti per la 6mercaptopurina dopo somministrazione endovenosa. L'azatioprina è principalmente escretata come acido urico 6-tiourico nelle urine. L’1-metil-4-nitro-5tioimidazolo è stato rilevato nelle urine come prodotto di escrezione minore. Questo indica che l'azatioprina non è solo scissa da un attacco nucleofilico alla posizione 5 dell'anello di nitroimidazolo generando 6mercaptopurina e 1-metil-4-nitro-5-(S-glutationil) imidazolo. Una piccola porzione del medicinale può essere scissa tra gli atomi di S e l'anello purinico. Solo una piccola quantità della dose di azatioprina somministrata è escreta immodificata nelle urine. Biotrasformazione Tiopurina S-metil transferasi (TPMT) L'attività della TPMT è inversamente correlata alla concentrazione nei globuli rossi dei nucleotidi della tioguanina derivata da 6-MP, con concentrazioni più elevate di nucleotidi della tioguanina che risultavano in riduzioni maggiori nella conta dei globuli bianchi e dei neutrofili. Soggetti con deficienza di TPMT generano concentrazioni citotossiche molto alte di nucleotidi della tioguanina. Il test genotipico può determinare il pattern allelico del paziente. Attualmente 3 alleli – TPMT*2, TPMT*3A e TPMT*3C – rappresentano circa il 95% dei soggetti con livelli ridotti di attività di TPMT. Circa lo 0,3% (1:300) dei pazienti ha due alleli non-funzionali (carenza omozigote) del gene TPMT e ha poca o nessuna attività enzimatica rilevabile. Circa il 10% dei pazienti ha un allele non-funzionale TPMT (eterozigosi) che porta ad una attività di TPMT bassa o intermedia e il 90% degli individui ha una attività di TPMT normale con due alleli funzionali. Può anche essere presente un gruppo pari a circa il 2% che ha una attività di TPMT molto elevata. Il test fenotipico determina il livello dei nucleotidi di tiopurina o l'attività di TPMT nei globuli rossi e può anche dare informazioni al riguardo (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali di pazienti Popolazione pediatrica - Bambini in sovrappeso In uno studio clinico negli USA, 18 bambini (di età compresa tra 3 e 14 anni) sono stati suddivisi in due gruppi in modo uniforme; con rapporto peso altezza superiore o inferiore al 75° percentile. Ciascun bambino era in trattamento di mantenimento con 6-MP e il dosaggio è stato calcolato in base alla sua superficie corporea. La AUC media (0-∞) di 6-MP nel gruppo sopra il 75° percentile è stata di 2,4 volte inferiore a quella del gruppo al di sotto del 75° percentile. Pertanto, i bambini considerati in sovrappeso possono richiedere dosi di azatioprina al limite superiore del range posologico e si raccomanda un attento monitoraggio della risposta al trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con danno renale Studi con azatioprina non hanno mostrato alcuna differenza nella farmacocinetica della 6-MP nei pazienti uremici in confronto ai pazienti sottoposti a trapianto renale. Poichè poco è noto riguardo ai metaboliti attivi dell’azatioprina nel danno renale, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio nei pazienti con funzione renale compromessa (vedere paragrafo 4.2). L'azatioprina e/o i suoi metaboliti sono eliminati mediante emodialisi, con circa il 45% dei metaboliti radioattivi eliminati durante una dialisi di 8 ore. Pazienti con compromissione epatica Uno studio con azatioprina è stato condotto in tre gruppi di pazienti sottoposti a trapianto renale: pazienti senza malattia epatica, pazienti con compromissione epatica (ma non cirrosi) e pazienti con compromissione epatica e cirrosi. Lo studio ha dimostrato che l'esposizione alla 6-mercaptopurina è stata 1,6 volte più alta nei pazienti con compromissione epatica (ma non cirrosi) e 6 volte più alta nei pazienti con compromissione epatica e cirrosi, in confronto ai pazienti senza malattia epatica. Pertanto, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio nei pazienti con funzione epatica compromessa (vedere paragrafo 4.2). 5.3. Dati preclinici di sicurezza Teratogenicità Studi in ratti, topi e conigli gravidi usando azatioprina a dosaggi da 5-15 mg/kg di peso corporeo al giorno durante il periodo della organogenesi hanno mostrato vari gradi di anomalie fetali. La teratogenicità è stata evidente nei conigli a dosi di 10 mg/kg di peso corporeo al giorno. L'azatioprina è risultata mutagena in una serie di saggi di genotossicità in vitro e in vivo. Negli studi di cancerogenicità a lungo termine con azatioprina nei topi e nei ratti, è stato osservato un aumento dell'incidenza di linfosarcomi (topi) e tumori epiteliali e carcinomi (ratti) a dosaggi fino al doppio del dosaggio terapeutico umano.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Nucleo Lattosio monoidrato Amido di mais Povidone K25 Silice colloidale diossido Magnesio stearato Rivestimento Iipromellosa Cellulosa microcristallina Macrogol stearato 400 Talco Colorante: Titanio diossido (E 171). 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni.

6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister di polipropilene/alluminio oppure in blister PVC/PVDC/alluminio, inseriti in un astuccio di cartone. Confezioni: 30, 50, 56, 90 o 100 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Non ci sono rischi associati alla manipolazione delle compresse con rivestimento integro. In questo caso non sono necessarie particolari precauzioni di sicurezza. Tuttavia, le sostanze citotossiche devono essere manipolate seguendo rigorosamente le istruzioni qualora gli operatori sanitari debbano dividere o frantumare le compresse (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I medicinali in eccedenza come pure i dispositivi contaminati, devono essere temporaneamente immagazzinati in contenitori chiaramente etichettati. Il prodotto non utilizzato deve essere eliminato in accordo alle normative locali.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. Numero dell’autorizzazione all'immissione in commercio

AIC: 036292011 “50 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PP/Al AIC: 036292023 “50 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PP/Al AIC 036292086 “50 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PP/Al AIC: 036292035 “50 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PP/Al AIC: 036292047 “50 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC: 036292050 “50 mg compresse rivestite con film” 50 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC: 036292074 “50 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/PVDC/AL AIC: 036292062 “50 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 Settembre 2004 Data del rinnovo più recente: 17 Giugno 2014

10. Data di revisione del testo