BECLOMETASONE E FORMOTEROLO ZENTIVA

1. Denominazione del medicinale

Beclometasone e Formoterolo Zentiva 100 microgrammi/6 microgrammi per erogazione, soluzione pressurizzata per inalazione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni erogazione (dalla valvola dosatrice) contiene: 100 microgrammi di beclometasone dipropionato e 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Questo equivale ad una dose inalata (dal boccaglio) di 84,6 microgrammi di beclometasone dipropionato e 5,0 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Eccipiente con effetto noto Questo medicinale contiene 7 mg di alcool (etanolo) per erogazione (dalla valvola dosatrice). Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione pressurizzata per inalazione. Soluzione da incolore a giallastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Asma Beclometasone e Formoterolo Zentiva è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta2-agonista a lunga durata d’azione) è appropriato: - in pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti per via inalatoria a rapida azione usati “al bisogno” oppure - in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta2agonisti a lunga durata d’azione. Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) Trattamento sintomatico di pazienti con BPCO severa (FEV1 < 50% del valore normale previsto) e una storia di ripetute esacerbazioni, che abbiano sintomi importanti nonostante la terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d’azione.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Asma Beclometasone e Formoterolo Zentiva non è indicato per il trattamento iniziale dell’asma. Il dosaggio dei componenti di Beclometasone e Formoterolo Zentiva varia da paziente a paziente e deve essere adattato in relazione alla gravità della malattia. Ciò deve essere preso in considerazione non solo quando si inizia il trattamento con l’associazione, ma anche quando il dosaggio viene modificato. Se un paziente dovesse aver bisogno di una combinazione di dosi diverse da quelle disponibili con l’associazione fissa, si devono prescrivere le dosi appropriate di beta2-agonisti e/o corticosteroidi in inalatori separati. Il beclometasone dipropionato presente in Beclometasone e Formoterolo Zentiva è caratterizzato da una distribuzione di particelle extrafini che determina un effetto più potente delle formulazioni di beclometasone dipropionato con una distribuzione di particelle non extrafini (100 microgrammi di beclometasone dipropionato extrafine nel Beclometasone e Formoterolo Zentiva sono equivalenti a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato in formulazione non extrafine). Pertanto, la dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante Beclometasone e Formoterolo Zentiva deve essere inferiore alla dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine. Si deve tenere conto di questo quando un paziente passa da una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine a Beclometasone e Formoterolo Zentiva; la dose di beclometasone dipropionato deve essere inferiore e sarà necessario adattarla alle necessità individuali del paziente. Ci sono due modalità di trattamento: A. Terapia di mantenimento: Beclometasone e Formoterolo Zentiva è assunto come trattamento di mantenimento regolare con un altro broncodilatatore a rapida azione al bisogno. B. Terapia di mantenimento e al bisogno: Beclometasone e Formoterolo Zentiva è assunto sia come trattamento di mantenimento regolare sia al bisogno in risposta ai sintomi dell’asma. A. Terapia di mantenimento I pazienti devono essere avvisati di avere sempre a disposizione il proprio broncodilatatore a rapida azione per l’uso al bisogno. Dosaggio raccomandato per adulti dai 18 anni in su: Una o due inalazioni due volte al giorno. La dose giornaliera massima è di 4 inalazioni. B. Terapia di mantenimento e al bisogno I pazienti assumono una dose giornaliera di mantenimento di Beclometasone e Formoterolo Zentiva e inoltre assumono Beclometasone e Formoterolo Zentiva al bisogno in risposta ai sintomi dell’asma. I pazienti devono essere avvisati di avere sempre Beclometasone e Formoterolo Zentiva disponibile per l’uso al bisogno. La terapia di mantenimento e al bisogno con Beclometasone e Formoterolo Zentiva si deve prendere in considerazione specialmente per i pazienti con:

3 • controllo dell’asma inadeguato e necessità di un farmaco al bisogno; • esacerbazioni dell’asma che hanno richiesto, in passato, un intervento medico Nei pazienti che assumono frequentemente un alto numero di inalazioni al bisogno di Beclometasone e Formoterolo Zentiva è necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi correlati alla dose. Dosaggio raccomandato per adulti dai 18 anni in su: La dose di mantenimento raccomandata è di 1 inalazione due volte al giorno (una inalazione al mattino ed una inalazione alla sera). I pazienti devono assumere 1 ulteriore inalazione al bisogno in risposta ai sintomi. Se i sintomi persistono dopo alcuni minuti, deve essere assunta un’ulteriore inalazione. La dose massima giornaliera è di 8 inalazioni. Ai pazienti che necessitano un uso frequente giornaliero di inalazioni al bisogno deve essere fortemente raccomandato di richiedere un parere medico. Si deve procedere ad una rivalutazione della loro condizione asmatica e la loro terapia di mantenimento deve essere riconsiderata. Dosaggio raccomandato per bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni: La sicurezza e l’efficacia di beclometasone dipropionato/formoterolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sull’utilizzo di beclometasone dipropionato/formoterolo nei bambini tra i 5 e gli 11 anni di età e negli adolescenti tra i 12 ed i 17 anni sono descritti nelle sezioni 4.8, 5.1 e 5.2, ma non è possibile fornire alcuna raccomandazione sulla posologia. I pazienti devono essere regolarmente rivalutati dal medico, in modo da garantire che il dosaggio di Beclometasone e Formoterolo Zentiva rimanga ottimale e che sia modificato solo su consiglio del medico. La dose deve essere aggiustata alla dose che consenta di mantenere un efficace controllo dei sintomi. Una volta ottenuto il controllo dei sintomi con il dosaggio più basso raccomandato, allora la fase successiva potrebbe includere un test con il solo corticosteroide inalatorio. I pazienti devono essere avvisati di assumere Beclometasone e Formoterolo Zentiva tutti i giorni, anche quando sono asintomatici. BPCO Dosaggio raccomandato per adulti dai 18 anni in su: Due inalazioni due volte al giorno. Gruppi speciali di pazienti Non occorre modificare il dosaggio nei pazienti anziani. Non ci sono dati disponibili sull’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo in pazienti con compromessa epatica o renale (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Beclometasone e Formoterolo Zentiva è per uso inalatorio. Per assicurare una corretta somministrazione del medicinale, al paziente deve essere mostrato com

4 utilizzare correttamente l’inalatore da un medico o da un altro operatore sanitario . L’uso corretto dell’inalatore pressurizzato è essenziale per il successo del trattamento. Si deve avvertire il paziente di leggere attentamente il Foglio Illustrativo e di seguire le istruzioni per l’uso ivi descritte. L’inalatore di Beclometasone e Formoterolo Zentiva è provvisto di un contadosi sulla parte posteriore dell’erogatore, che mostra il numero di dosi rimaste. Ogni volta che il paziente preme la bomboletta, viene erogata una dose di medicinale ed il contadosi scala di un numero. I pazienti devono essere avvertiti di non far cadere l’inalatore, poiché ciò può causare l’attivazione della numerazione a scalare del contadosi. Verifica del funzionamento dell’inalatore Prima di usare l’inalatore per la prima volta oppure se l’inalatore non è stato usato per 14 giorni o più, il paziente deve spruzzare una erogazione nell’aria, per assicurarsi che l’inalatore funzioni correttamente. Dopo aver testato il funzionamento dell’inalatore per la prima volta, nella finestra del contadosi deve apparire il numero 120. Uso dell’inalatore Se l'inalatore è stato esposto a freddo intenso, i pazienti devono scaldarlo con le mani per alcuni minuti prima di utilizzarlo. Non devono mai scaldarlo con mezzi artificiali. Quando possibile i pazienti devono stare in piedi o seduti in posizione eretta nel momento in cui effettuano l’inalazione. 1. I pazienti devono rimuovere il cappuccio di protezione dal boccaglio e controllare che il boccaglio sia pulito e privo di polvere e sporcizia o di qualsiasi altro oggetto estraneo. 2. I pazienti devono espirare il più lentamente e profondamente possibile. 3. I pazienti devono tenere la bomboletta verticalmente, con il corpo dell’erogatore rivolto verso l’alto, e collocare il boccaglio tra le labbra ben chiuse senza addentare il boccaglio. 4. Contemporaneamente, i pazienti devono inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca. Dopo aver iniziato ad inspirare, devono premere sulla parte alta dell’inalatore per erogare una dose. 5. I pazienti devono trattenere il respiro il più a lungo possibile e alla fine devono allontanare l’inalatore dalla bocca ed espirare lentamente. I pazienti non devono espirare nell’inalatore. Per l’inalazione di un’ulteriore dose, i pazienti devono mantenere l’inalatore in posizione verticale per circa mezzo minuto e ripetere i passaggi da 2 a 5. IMPORTANTE: I pazienti non devono eseguire i passaggi da 2 a 5 troppo velocemente. Dopo l’uso, i pazienti devono richiudere l’inalatore con il cappuccio di protezione e controllare il contadosi. I pazienti devono essere avvertiti di procurarsi un nuovo inalatore quando il contadosi o l’indicatore mostra il numero 20. Essi devono interrompere l’uso dell’inalatore quando il contadosi mostra il numero 0, poiché la quantità di medicinale rimasta nel dispositivo potrebbe non essere sufficiente per erogare una dose completa. Se dopo l’inalazione si osserva una nebbia fuoriuscire dall’inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve essere ripetuta dal passaggio 2. Per pazienti con una presa debole, può essere più facile tenere l’inalatore con entrambe le mani. Quindi gli indici devono essere posizionati sulla parte superiore dell’inalatore ed entrambi i pollici sulla base dell’inalatore.

Dopo ogni inalazione i pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismi con acqua o lavarsi i denti (vedere paragrafo 4.4). Pulizia I pazienti devono essere avvisati di leggere attentamente il Foglio Illustrativo per le istruzioni sulla pulizia. Per la regolare pulizia dell’inalatore, i pazienti devono rimuovere il cappuccio dal boccaglio e asciugare l’interno e l’esterno del boccaglio con un panno asciutto. Non devono rimuovere la bomboletta dall’erogatore e non devono usare acqua o altri liquidi per pulire il boccaglio. I pazienti che hanno difficoltà nel sincronizzare l’attivazione dell’aerosol con l’atto inspiratorio possono usare il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus. Essi devono essere istruiti dal loro medico, dal farmacista o dall’infermiere sull’uso appropriato e sulla cura del proprio inalatore e distanziatore, e la loro tecnica deve essere controllata al fine di assicurare una distribuzione ottimale del medicinale inalato nei polmoni. Questo risultato può essere ottenuto dai pazienti che usano AeroChamber Plus con un respiro continuo, lento e profondo attraverso il distanziatore, senza alcun ritardo tra erogazione ed inalazione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Beclometasone dipropionato/Formoterolo deve essere usato con cautela (che può includere il monitoraggio) in pazienti con aritmia cardiaca, specialmente nei casi di blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmia (battito cardiaco accelerato e/o irregolare), stenosi aortica subvalvolare idiopatica, miocardiopatia ipertrofica ostruttiva, gravi malattie cardiache, in particolare infarto miocardico acuto, ischemia cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, patologie vascolari occlusive, in particolare arteriosclerosi, ipertensione arteriosa e aneurisma. Si deve prestare attenzione anche quando si trattano pazienti con noto o sospetto prolungamento dell’intervallo QTc, sia congenito che indotto da farmaci (QTc > 0,44 secondi). Il formoterolo stesso può provocare un prolungamento dell’intervallo QTc. È richiesta cautela anche quando Beclometasone e Formoterolo Zentiva è utilizzato da pazienti con tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma ed ipokaliemia non trattata. La terapia con medicinali beta2-agonisti può provocare, potenzialmente, una ipokaliemia severa. Particolare cautela deve essere posta in pazienti affetti da asma severa poiché questo effetto può essere potenziato dalla ipossia. La ipokaliemia può anche essere potenziata da un trattamento concomitante con altri medicinali che possono indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi e i diuretici (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela anche nell’asma instabile, quando possono essere usati alcuni broncodilatatori ”al bisogno”. Si raccomanda, in questi casi, di monitorare i livelli sierici di potassio. L’inalazione di formoterolo può causare un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Di conseguenza, nei pazienti diabetici deve essere costantemente monitorata la glicemia. Se è pianificata una anestesia con anestetici alogenati, occorre assicurarsi che Beclometasone e Formoterolo Zentiva non venga somministrato da almeno 12 ore prima dell’inizio dell’anestesia, dal momento che c’è il rischio di aritmie cardiache. Come tutti i medicinali per uso inalatorio contenenti corticosteroidi, Beclometasone e Formoterolo Zentiva deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare attiv

6 quiescente, infezioni fungine e virali delle vie respiratorie. Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con Beclometasone e Formoterolo Zentiva. Se il paziente ritiene che il trattamento non sia efficace, deve rivolgersi al medico. L’aumento dell’uso di broncodilatatori “al bisogno” è indice di un peggioramento delle condizioni di base e giustifica una rivalutazione della terapia. Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma o della BPCO è potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente sottoposto a valutazione medica. Deve essere presa in considerazione la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, per via inalatoria o per via orale, o iniziare una terapia con antibiotici se si sospetta una infezione. I pazienti non devono iniziare la terapia con beclometasone dipropionato/formoterolo durante un’esacerbazione oppure se hanno un significativo peggioramento o un deterioramento acuto dell’asma. Durante la terapia con beclometasone dipropionato/formoterolo possono manifestarsi eventi avversi gravi correlati all’asma ed esacerbazioni. Si deve chiedere ai pazienti di continuare il trattamento, ma di ricorrere al consiglio del medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o se peggiorano dopo l’inizio della terapia con Beclometasone e Formoterolo Zentiva. Come con altre terapie per inalazione si può manifestare broncospasmo paradosso, con un immediato aumento di respiro sibilante e respirazione rapida dopo la somministrazione. Questa condizione deve essere immediatamente trattata con un broncodilatatore inalatorio ad effetto rapido. Beclometasone e Formoterolo Zentiva deve essere sospeso immediatamente ed il paziente valutato e sottoposto ad una terapia alternativa, se necessario. Beclometasone e Formoterolo Zentiva non deve essere usato come terapia iniziale dell’asma. Per il trattamento degli attacchi acuti di asma si deve consigliare ai pazienti di tenere sempre a portata di mano il loro broncodilatatore a rapida azione, che può essere sia beclometasone dipropionato/formoterolo (per i pazienti che assumono beclometasone dipropionato/formoterolo come terapia di mantenimento e al bisogno) sia un altro broncodilatatore a rapida azione (per tutti i pazienti che assumono beclometasone dipropionato/formoterolo solo come terapia di mantenimento). Si deve ricordare ai pazienti di assumere beclometasone dipropionato/formoterolo giornalmente come prescritto, anche quando sono asintomatici. Le inalazioni al bisogno di beclometasone dipropionato/formoterolo devono essere assunte in risposta ai sintomi dell’asma, ma non sono da intendersi per uso profilattico regolare, per esempio prima di un esercizio fisico. Per tale uso si deve prendere in considerazione un altro broncodilatatore ad azione rapida. Quando i sintomi dell’asma sono sotto controllo, si può prendere in considerazione l’opportunità di ridurre gradualmente la dose di beclometasone dipropionato/formoterolo. È importante controllare regolarmente i pazienti se il trattamento viene ridotto. Si deve usare la più bassa dose efficace di Beclometasone e Formoterolo Zentiva (vedere paragrafo 4.2). Si possono presentare effetti sistemici con i corticosteroidi inalatori, in particolare quando prescritti per periodi prolungati e ad alti dosaggi. Questi effetti è molto meno probabile che compaiano con i corticosteroidi inalatori che con quelli orali. I possibili effetti sistemici includono: la sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, riduzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta e glaucoma e, più raramente una serie di effetti psicologici o comportamentali che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (particolarmente nei bambini). È importante quindi che il paziente sia visitato regolarmente e che la dose di corticosteroide inalatorio sia la più bassa dose possibile con cui viene mantenuto il controllo efficace dell’asma. Dati di farmacocinetica a dose singola (vedere paragrafo 5.2) hanno dimostrato che l’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo con il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus, s

7 confrontato con l’utilizzo dell’erogatore standard, non aumenta l’esposizione totale sistemica al formoterolo e riduce l’esposizione sistemica al beclometasone-17monopropionato, mentre c’è un aumento per il beclometasone dipropionato immodificato che raggiunge la circolazione sistemica attraverso il polmone; tuttavia, dal momento che l’esposizione totale sistemica di beclometasone dipropionato più il suo metabolita attivo non cambia, il rischio di effetti sistemici non aumenta quando si usa beclometasone dipropionato/formoterolo con il citato dispositivo distanziatore. Il trattamento prolungato dei pazienti con alte dosi di corticosteroidi inalatori per lunghi periodi può causare soppressione surrenalica e crisi surrenale acuta. I bambini di età inferiore ai 16 anni che assumono/inalano dosi di beclometasone dipropionato più alte di quelle raccomandate possono essere particolarmente a rischio. Le situazioni che possono potenzialmente scatenare una crisi surrenalica acuta includono traumi, operazioni chirurgiche, infezione o una qualsiasi rapida riduzione del dosaggio. I sintomi che si presentano sono tipicamente vaghi e possono includere anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di coscienza, ipoglicemia e convulsioni. Nei periodi di stress o in caso di chirurgia elettiva si deve prendere in considerazione una copertura aggiuntiva con corticosteroidi sistemici. Bisogna prestare attenzione nel trasferire i pazienti alla terapia con beclometasone dipropionato/formoterolo, soprattutto se c’è ragione di credere che la funzionalità surrenalica sia compromessa da una precedente terapia con steroidi sistemici. I pazienti che sono stati trasferiti da una terapia con corticosteroidi orali ad una con corticosteroidi inalatori possono rimanere a rischio di un compromissione della riserva surrenalica per un considerevole periodo di tempo. Possono essere a rischio anche pazienti che hanno avuto bisogno, in passato, di alti dosaggi di corticosteroidi in casi di emergenza o che sono stati trattati per un periodo prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria. Tale possibilità di compromessa residua deve essere sempre tenuta presente in situazioni di emergenza o elettive che producono stress, e si deve tenere in considerazione un appropriato trattamento con corticosteroidi. L’entità della compromissione surrenalica può richiedere il consiglio di uno specialista prima di adottare procedure elettive. Polmonite nei pazienti con BPCO Un aumento della incidenza di polmonite, tra cui polmonite che richiede il ricovero in ospedale, è stata osservata in pazienti con BPCO in trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di polmonite con l’aumento della dose di steroidi ma questo non è stato dimostrato in maniera conclusiva dagli studi. Non c’è evidenza clinica conclusiva di differenze all’interno della classe circa l’entità del rischio di polmonite tra i corticosteroidi inalatori. I medici devono rimanere vigili per il possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO poiché le manifestazioni cliniche di questo tipo di infezioni si sovrappongono ai sintomi delle riacutizzazioni di BPCO. I fattori di rischio della polmonite in pazienti con BPCO comprendono il fumo, l’età avanzata, il basso indice di massa corporea (BMI) e la BPCO severa. I pazienti devono essere avvertiti che Beclometasone e Formoterolo Zentiva contiene una piccola quantità di etanolo (circa 7 mg per erogazione); comunque ai normali dosaggi la quantità di etanolo è irrilevante e non costituisce un rischio per il paziente. Questo medicinale contiene 7 mg di alcol (etanolo) per erogazione. La quantità di alcol in questo medicinale equivale a meno di 1 mL di birra o 1 mL di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non avrà effetti evidenti. Ai pazienti deve essere consigliato di risciacquare la bocca o fare gargarismi con acqua o lavarsi i denti dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischio di infezioni di candidiasi orofaringea. Disturbo visiv

Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici può essere riferito disturbo visivo. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche Il beclometasone dipropionato subisce un metabolismo molto rapido tramite le esterasi. Il beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo di CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale le interazioni sono improbabili; tuttavia, non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’utilizzo concomitante di forti inibitori del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat), e pertanto si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali agenti. Interazioni farmacodinamiche I beta-bloccanti (inclusi i colliri) devono essere evitati nei pazienti asmatici. Se vengono somministrati betabloccanti per ragioni impellenti, l’effetto del formoterolo sarà ridotto o annullato. D’altra parte, l’uso concomitante di altri medicinali beta adrenergici, può dar luogo ad effetti potenzialmente additivi, pertanto è necessaria cautela quando la teofillina o altri beta-adrenergici siano prescritti contemporaneamente al formoterolo. Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antiistaminici, inibitori delle monoaminossidasi e antidepressivi triciclici può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina ed alcool possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2 simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, possono causare reazioni ipertensive. Vi è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati. Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto di ipokaliemia dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). L’ipokaliemia può incrementare la predisposizione alle aritmie nei pazienti trattati con glucosidi digitalici,. Beclometasone e Formoterolo Zentiva contiene una piccola quantità di etanolo. Vi è una teorica possibilità di interazione in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Non ci sono dati sugli esseri umani. Negli studi sugli animali sui ratti, la presenza di beclometasone dipropionato a dosi elevate nella combinazione è stata associata a ridotta fertilità femminile e ad embriotossicità (vedere paragrafo 5.3).

Gravidanza Non vi è esperienza o evidenza di sicurezza del propellente HFA-134a in gravidanza o nell’allattamento nella specie umana. Tuttavia, studi sugli effetti di HFA-134a sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo embriofetale negli animali non hanno evidenziato eventi avversi clinicamente rilevanti. Non vi sono dati clinici rilevanti sull’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo in donne in gravidanza. Studi nell’animale con l’associazione di beclometasone dipropionato e formoterolo hanno mostrato segni di tossicità sulla sfera riproduttiva dopo elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3). A causa dell’effetto tocolitico dei beta2-simpaticomimetici occorre esercitare particolare cautela nel periodo precedente il parto. Non è raccomandato l’uso di formoterolo durante la gravidanza ed in particolare alla fine della gravidanza o durante il travaglio a meno che vi sia altra (e più sicura) alternativa disponibile. Beclometasone dipropionato/formoterolo deve essere usato durante la gravidanza solamente se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Allattamento Non vi sono dati clinici rilevanti sull’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo nell’allattamento nella specie umana. Nonostante non ci siano dati in esperimenti su animali, è ragionevole ritenere che il beclometasone dipropionato sia secreto nel latte materno, come altri corticosteroidi. Non è noto se il formoterolo passi nel latte materno, ma è stato ritrovato nel latte di animali. La somministrazione di beclometasone dipropionato/formoterolo durante l’allattamento con latte materno deve essere presa in considerazione solo nei casi in cui i benefici attesi superino i potenziali rischi.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Beclometasone e Formoterolo Zentiva non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Poiché Beclometasone e Formoterolo Zentiva contiene beclometasone dipropionato e formoterolo, le reazioni avverse attese per tipo e gravità sono quelle associate a ciascuno dei due componenti. Non vi è incidenza di eventi avversi aggiuntivi in seguito alla somministrazione concomitante dei due principi attivi. Gli effetti indesiderati associati al beclometasone dipropionato ed al formoterolo, somministrati sia come associazione fissa (beclometasone dipropionato/formoterolo) che come singoli componenti, sono riportati di seguito, con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1 000 a <1/100), rara (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000) e molto rara (≤ 1/10 000). Le reazioni avverse comuni e non comuni risultano dai dati degli studi clinici condotti in pazienti asmatici e con BPCO.

Classificazione per organi e sistemi Reazione avversa Frequenza Infezioni ed infestazioni Faringite, candidiasi orale, polmonite* (nei pazienti con BPCO) Comune Influenza, infezione fungina orale, candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candidiasi vulvovaginale, gastroenterite, sinusite, rinite Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico Granulocitopenia Non comune Trombocitopenia Molto raro Disturbi del sistema immunitario Dermatite allergica Non comune Reazioni di ipersensibilità quali eritema, edema delle labbra, della faccia, degli occhi e della faringe Molto raro Patologie endocrine Soppressione surrenalica Molto raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, iperglicemia Non comune Disturbi psichiatrici Irrequietezza Non comune Iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione, aggressività, disturbi di comportamento (prevalentemente nei bambini) Non noto Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune Tremore, vertigini Non comune Patologie dell’occhio Glaucoma, cataratta Molto raro Visione offuscata (vedere anche il paragrafo 4.4) Non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto Otosalpingite Non comune Patologie cardiache Palpitazioni, intervallo QT corretto dell’elettrocardiogramma prolungato, modificazione dell’elettrocardiogramma, tachicardia, tachiaritmia, fibrillazione atriale* Non comune Extrasistoli ventricolari, angina pectoris Raro Patologie vascolari Iperemia, rossore Non comune Patologie respiratorie, Disfonia Comun

11 toraciche e mediastiniche Tosse, tosse produttiva, irritazione della gola, crisi asmatica Non comune Broncospasmo paradosso Raro Dispnea, esacerbazione dell’asma Molto raro Patologie gastrointestinali Diarrea, bocca secca, dispepsia, disfagia, sensazione di bruciore alle labbra, nausea, disgeusia Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, orticaria Non comune Angioedema Raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, mialgia Non comune Ritardo di crescita in bambini e adolescenti Molto raro Patologie renali e urinarie Nefrite Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Molto raro Esami diagnostici Proteina C-reattiva aumentata, conta delle piastrine aumentata, acidi grassi liberi aumentati, insulina ematica aumentata, corpi chetonici ematici aumentati, riduzione del cortisolo ematico* Non comune Pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa ridotta Raro Densità ossea ridotta Molto raro * E´ stato riportato un caso non serio di polmonite in un paziente trattato con beclometasone dipropionato/formoterolo in uno studio clinico pivotal su pazienti con BPCO. Altre reazioni avverse osservate con beclometasone dipropionato/formoterolo in studi clinici relativi alla BPCO sono state: riduzione del cortisolo ematico e fibrillazione atriale. Come per altre terapie inalatorie, si può manifestare broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Tra le reazioni avverse osservate, quelle tipicamente associate al formoterolo sono: ipokaliemia, cefalea, tremore, palpitazioni, tosse, spasmi muscolari e prolungamento dell’intervallo QTc. Le reazioni avverse tipicamente associate al beclometasone dipropionato sono: infezioni orali fungine, candidiasi orale, disfonia, irritazione della gola. La disfonia e la candidiasi possono essere alleviate con gargarismi o sciacquando la bocca con acqua o lavando i denti dopo aver usato il prodotto. La candidiasi sintomatica può essere trattata con una terapia antimicotica topica mentre si continua il trattamento con beclometason

12 dipropionato/formoterolo. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori (ad esempio il beclometasone dipropionato) possono verificarsi in particolar modo quando somministrati ad alte dosi per prolungati, e possono comprendere: soppressione surrenalica, riduzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita in bambini e adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4). Si possono verificare anche reazioni di ipersensibilità che includono rash, orticaria, prurito, eritema ed edema ad occhi, viso, labbra e gola. Popolazione pediatrica In uno studio della durata di 12 settimane su pazienti asmatici adolescenti, il profilo di sicurezza di beclometasone dipropionato/formoterolo non è risultato differente rispetto a quello del beclometasone dipropionato somministrato in monoterapia. Beclometasone dipropionato/formoterolo nella formulazione sperimentale per uso pediatrico di beclometasone dipropionato e formoterolo 50/6 microgrammi per dose , somministrato a pazienti asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni per 12 settimane, ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello di formulazioni autorizzate e commercializzate dei singoli agenti formoterolo e beclometasone dipropionato. Tuttavia, la stessa formulazione pediatrica beclometasone dipropionato/formoterolo 50/6 microgrammi, somministrata a bambini asmatici tra i 5 e gli 11 anni per 2 settimane, non ha dimostrato la non-inferiorità rispetto alla combinazione estemporanea di formoterolo e beclometasone dipropionato commercializzati come agenti singoli in termini di ridotto tasso di crescita della gamba. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nei pazienti asmatici sono state studiate dosi per inalazione di beclometasone dipropionato/formoterolo fino a dodici erogazioni cumulative (per un totale di 1200 microgrammi di beclometasone dipropionato e di 72 microgrammi di formoterolo). I trattamenti cumulativi non hanno provocato anomalie sui segni vitali, né reazioni avverse serie o gravi. Dosi eccessive di formoterolo possono determinare effetti che sono tipici degli agonisti beta2 - adrenergici: nausea, vomito, cefalea, tremore, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia, aritmia ventricolare, prolungamento dell’intervallo QTc, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia. In caso di sovradosaggio di formoterolo, è indicato un trattamento di sostegno e sintomatico. I casi gravi necessitano il ricovero ospedaliero. Si può prendere in considerazione l’uso di beta bloccanti cardioselettivi, ma solo con estrema cautela perché possono provocare broncospasmo. Il potassio sierico deve essere monitorato. Inalazioni acute di beclometasone dipropionato a dosaggi maggiori di quelli raccomandati possono comportare una soppressione temporanea della funzione surrenale. In questo caso non sono necessarie azioni di emergenza, in quanto la funzione surrenale viene ripristinata in pochi giorni, come è stato verificato dalle rilevazioni di cortisolo plasmatico. In questi pazienti il trattamento deve essere continuato con dosi sufficienti per il controllo dell’asma.

Sovradosaggio cronico di beclometasone dipropionato inalatorio: rischio di soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.4). Può essere necessario un monitoraggio della riserva surrenale. Il trattamento deve essere continuato con un dosaggio sufficiente per controllare l’asma.

5. Proprietá farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le malattie ostruttive delle vie respiratorie: adrenergici, inalanti, adrenergici in combinazione con corticosteroidi o altri farmaci, esclusi gli anticolinergici. Codice ATC: R03 AK08. Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici Beclometasone e Formoterolo Zentiva contiene beclometasone dipropionato e formoterolo. Questi due principi attivi hanno meccanismi di azione diversi. Come per altre associazioni di corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delle esacerbazioni asmatiche. Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attività antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. Formoterolo Il formoterolo è un agonista selettivo beta2-adrenergico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose. Efficacia clinica e sicurezza ASMA Efficacia clinica della terapia di mantenimento con beclometasone dipropionato/formoterolo L’aggiunta di formoterolo al beclometasone dipropionato, negli studi clinici condotti in pazienti adulti, ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalità polmonare ed ha ridotto le esacerbazioni. In uno studio della durata di 24 settimane, l’effetto di beclometasone dipropionato/formoterolo sulla funzionalità polmonare è risultato almeno uguale a quello dell’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo ed è risultato superiore a quello beclometasone dipropionato da solo. Efficacia clinica della terapia di mantenimento e al bisogno con beclometasone dipropionato/formoterolo In uno studio clinico a gruppi paralleli della durata di 48 settimane che ha coinvolto 1701 pazienti asmatici, l’efficacia di beclometasone dipropionato/formoterolo somministrato come terapia di mantenimento (1 inalazione due volte al giorno) e terapia al bisogno (fino ad un totale di 8 inalazioni al giorno) è stata confrontata con quella di beclometasone dipropionato/formoterolo somministrat

14 come terapia di mantenimento (1 inalazione due volte al giorno) più salbutamolo al bisogno, in pazienti adulti con asma non controllata da moderata a severa. I risultati hanno dimostrato che beclometasone dipropionato/formoterolo usato come terapia di mantenimento e terapia al bisogno ha significativamente prolungato il tempo di comparsa della prima esacerbazione (*) rispetto a beclometasone dipropionato/formoterolo usato come terapia di mantenimento più salbutamolo al bisogno (p< 0,001 sia per la popolazione ITT che PP). Il tasso esacerbazioni asmatiche per paziente/anno, era significativamente ridotto nel gruppo in terapia di mantenimento e terapia al bisogno rispetto al gruppo trattato con salbutamolo: rispettivamente 0,1476 vs 0,2239 (riduzione statisticamente significativa: p<0,001). I pazienti nel gruppo trattato con beclometasone dipropionato/formoterolo come terapia di mantenimento e al bisogno hanno raggiunto un miglioramento clinicamente rilevante nel controllo dell’asma. Il numero medio di inalazioni/giorno di medicinale al bisogno e la percentuale di pazienti che ha fatto ricorso al medicinale al bisogno sono diminuiti in modo analogo in entrambi i gruppi. Nota*: le esacerbazioni severe sono definite come un deterioramento dell’asma tale da richiedere l’ospedalizzazione o un trattamento d’emergenza, o che ha reso necessario l’impiego di steroidi sistemici per più di 3 giorni. In un altro studio clinico, una singola dose di beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 microgrammi ha indotto un rapido effetto broncodilatatore ed un rapido sollievo dai sintomi della dispnea, simili a quelli ottenuti con salbutamolo 200 microgrammi/dose in pazienti asmatici quando viene utilizzato il test di provocazione con la metacolina per indurre broncocostrizione. Popolazione pediatrica In uno studio della durata di 12 settimane condotto su pazienti asmatici adolescenti, beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 microgrammi si è dimostrato non superiore al beclometasone dipropionato in monoterapia, né in termini di parametri di funzionalità polmonare (endpoint primario: variazione del PEF pre-dose del mattino, rispetto al valore basale), né in termini di variabili secondarie di efficacia, né in termini di endpoint clinici. L’effetto broncodilatatore di una singola dose della formulazione pediatrica sperimentale di beclometasone dipropionato/formoterolo 50/6 microgrammi per erogazione, somministrata con lo distanziatore AeroChamber Plus a bambini asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni, è stato valutato in confronto con l’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato disponibili in commercio. La non-inferiorità di beclometasone dipropionato/formoterolo 50/6 microgrammi in termini di media del FEV1 valutata per 12 ore dopo la somministrazione mattutina è stata dimostrata poiché il limite inferiore di confidenza dell’IC al 95% della differenza media ponderata è risultato essere pari a -0,047 L, superiore rispetto al limite prestabilito di non-inferiorità pari a -0,1 L. Beclometasone dipropionato/formoterolo, nella formulazione pediatrica 50/6 microgrammi per erogazione, somministrato con AeroChamber Plus a bambini asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni per un periodo di 12 settimane, non ha dimostrato superiorità rispetto a beclometasone dipropionato in monoterapia e ha fallito nel dimostrare la non-inferiorità rispetto alla combinazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato in termini di parametri di funzionalità polmonare (end-point primario: variazione del FEV1 pre-dose del mattino). BPCO In due studi della durata di 48 settimane condotti su pazienti con BPCO severa (30% <FEV1%<50%) sono stati valutati gli effetti sulla funzionalità polmonare e il tasso di esacerbazione (definito come cicli di corticosteroidi orali e/o cicli di antibiotici e/o di ospedalizzazioni). Uno studio pivotal ha mostrato un significativo miglioramento della funzionalità polmonare (endpoint primario variazione del FEV1 pre-dose) in confronto a formoterolo dopo 12 settimane di trattament

15 (differenza media aggiustata tra beclometasone dipropionato/formoterolo e formoterolo: 69 mL), così come ad ogni visita clinica durante l’intero periodo di trattamento (48 settimane). Lo studio ha dimostrato che il numero medio di esacerbazioni per paziente/anno (tasso di esacerbazione, endpoint co-primario) era ridotto in modo statisticamente significativo con beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto al trattamento con formoterolo (tasso medio aggiustato 0,80 rispetto a 1,12 nel gruppo trattato con formoterolo, rapporto aggiustato 0,72, p<0,001) nell’arco delle 48 settimane di trattamento in un totale di 1199 pazienti con BPCO severa. Inoltre, beclometasone dipropionato/formoterolo ha prolungato in modo statisticamente significativo il periodo di insorgenza della prima esacerbazione rispetto al formoterolo. La superiorità di beclometasone dipropionato/formoterolo nei confronti di formoterolo è stata confermata anche in termini di tasso di esacerbazione nei sottogruppi di pazienti trattati (circa il 50% in ogni braccio di trattamento) o meno con Tiotropio Bromuro come medicinale concomitante. L’altro studio pivotal, che era uno studio a tre bracci di trattamento, randomizzato, a gruppi paralleli condotto in 718 pazienti, ha confermato la superiorità di beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto al trattamento con formoterolo in termini di variazione del FEV1 pre-dose alla fine del trattamento (48 settimane) e ha dimostrato la non-inferiorità di beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto all’associazione a dose fissa budesonide/formoterolo per lo stesso parametro.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’esposizione sistemica ai principi attivi beclometasone dipropionato e formoterolo, nella associazione fissa beclometasone dipropionato/formoterolo è stata confrontata, con quella dei singoli componenti. In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani trattati con una singola dose di beclometasone dipropionato/formoterolo in associazione fissa (4 inalazioni di 100/6 microgrammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 inalazioni di 250 microgrammi) e formoterolo HFA (4 inalazioni di 6 microgrammi), l’AUC del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone-17-monopropionato) e la sua massima concentrazione plasmatica sono risultati inferiori del 35% e del 19%, rispettivamente, dopo la somministrazione dell’associazione fissa, rispetto alla formulazione di beclometasone dipropionato non extra fine con CFC, a differenza del tasso di assorbimento che è stato più rapido (0,5 contro 2h) con l’associazione fissa rispetto al beclometasone dipropionato da solo nella formulazione non extra fine con CFC. Per il formoterolo, la massima concentrazione plasmatica è risultata simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa o dell’associazione estemporanea e l’assorbimento sistemico era leggermente superiore dopo la somministrazione di beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto all’associazione estemporanea. Non c’è stata evidenza di una interazione farmacocinetica o farmacodinamica (sistemica) tra beclometasone dipropionato e formoterolo. In uno studio condotto su volontari sani l’uso del dispositivo distanziatore AeroChamber Plus ha incrementato la distribuzione polmonare del metabolita attivo del beclometasone dipropionato, il beclometasone 17 monopropionato, e del formoterolo del 41% e 45% rispettivamente, in confronto all’uso dell’erogatore standard. L’esposizione sistemica totale era immutata per formoterolo, ridotta del 10% per il beclometasone 17-monopropionato ed aumentata per il beclometasone dipropionato immodificato. Uno studio di deposizione polmonare condotto in pazienti con BPCO stabile, volontari sani e pazienti asmatici, ha dimostrato che in media il 33% della dose nominale viene depositata nei polmoni dei pazienti con BPCO rispetto al 34% dei soggetti sani e al 31% dei pazienti asmatici. I livelli di esposizione plasmatica per il beclometasone 17-monopropionato e il formoterolo sono risultati comparabili nei tre gruppi nel corso delle 24 ore successive all’inalazione. L’esposizion

16 totale al beclometasone dipropionato era superiore nei pazienti con BPCO rispetto all’esposizione osservata nei pazienti asmatici e nei volontari sani. Popolazione pediatrica In uno studio di farmacocinetica a dose singola (4 erogazioni da 100/6 microgrammi), beclometasone dipropionato/formoterolo, se somministrato a pazienti adolescenti asmatici di età compresa tra i 12 e i 17 anni, non si è dimostrato bioequivalente rispetto alla combinazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo extrafini. Questo risultato si è dimostrato indipendente dall’uso di un distanziatore (AeroChamber Plus). Nel caso di non utilizzo di un distanziatore, i dati disponibili indicano un picco di concentrazione plasmatica del corticosteroide inalato da beclometasone dipropionato/formoterolo inferiore rispetto alla combinazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche ponderate per Cmax del beclometasone 17-monopropionato [B17MP] = 84,38 %, IC al 90% da 70,22 a 101,38). Quando beclometasone dipropionato/formoterolo è stato utilizzato con il distanziatore, il picco di concentrazione plasmatica del formoterolo era aumentato di circa il 68% rispetto alla combinazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche ponderate per Cmax = 168,41, IC al 90% da 138,2 a 205,2). Il significato clinico di queste differenze non è noto nel caso di uso cronico. L’esposizione sistemica totale al formoterolo (AUC0-t) è risultata equivalente a quella della combinazione estemporanea, indipendentemente dall’utilizzo del distanziatore. Per il beclometasone 17 -monopropionato, l’equivalenza è stata dimostrata solo quando il distanziatore non era utilizzato, mentre l’IC al 90% dell’AUC0-t è risultato leggermente al di fuori dell’intervallo di confidenza quando era usato il distanziatore (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche ponderate 89,63%, IC da 79,93 a 100,50). Beclometasone dipropionato/formoterolo utilizzato senza il distanziatore negli adolescenti ha prodotto un’esposizione sistemica totale (AUC 0-t) inferiore per il beclometasone 17-monopropionato o equivalente per il formoterolo rispetto a quanto osservato negli adulti. Inoltre, il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) per entrambe le sostanze è risultato inferiore negli adolescenti rispetto a quello negli adulti. In uno studio di farmacocinetica a dose singola, beclometasone dipropionato/formoterolo, nella formulazione pediatrica sperimentale da 50/6 microgrammi per erogazione, somministrato con AeroChamber Plus, è risultato non bioequivalente alla combinazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo quando somministrato a bambini asmatici tra i 5 e gli 11 anni di età. I risultati dello studio indicano una più bassa AUC0-t e un più basso picco di concentrazione plasmatica del componente corticosteroideo inalato da beclometasone dipropionato/formoterolo geometriche ponderate per l’ AUC0-t: del beclometasone 17-monopropionato: 81 %, IC al 90% da 69,7 a 94,8; Cmax = 82%, IC al 90%C da 70,1 a 94,7). L’esposizione sistemica totale al formoterolo (AUC0-t) è risultata equivalente a quella dell’associazione estemporanea, mentre la Cmax è risultata leggermente più bassa per beclometasone dipropionato/formoterolo 50/6 rispetto all’associazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche ponderate 92 %, IC al 90% da 78 a 108). Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con una debole affinità di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite le esterasi a metabolita attivo beclometasone-17monopropionato, che ha una più potente attività antiinfiammatoria topica rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato.

Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione Il beclometasone dipropionato inalato è assorbito rapidamente attraverso i polmoni; prima dell’assorbimento viene estensivamente trasformato nel suo metabolita attivo, beclometasone-17monopropionato, tramite le esterasi che si trovano nella maggior parte dei tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha origine dai polmoni (36%) e dall’assorbimento gastrointestinale della dose deglutita. La biodisponibilità del beclometasone dipropionato deglutito è trascurabile, tuttavia, la conversione pre-sistemica a beclometasone17-monopropionato determina un assorbimento del 41% come metabolita attivo. L’esposizione sistemica aumenta in modo approssimativamente lineare con l’aumentare della dose inalata. La biodisponibilità assoluta a seguito di inalazione è circa il 2% e il 62% della dose nominale per il beclometasone dipropionato non modificato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. In seguito a somministrazione endovenosa, la distribuzione di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo è caratterizzata da una alta clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 12 L/ora), con un piccolo volume di distribuzione allo steady state per il beclometasone dipropionato (20L) ed una più estesa distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424L). Il legame alle proteine plasmatiche è moderatamente elevato. Eliminazione L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti polari. L’escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile. L’emivita terminale di eliminazione è di 0,5 h e di 2,7 h per il beclometasone dipropionato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. Popolazioni speciali La farmacocinetica del beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione renale ed epatica non è stata studiata, tuttavia dal momento che il beclometasone dipropionato è sottoposto ad un rapido metabolismo da parte delle esterasi presenti nel fluido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, per dare origine ai prodotti più polari beclometasone-21-monopropionato, beclometasone-17-monopropionato e beclometasone, non ci si attende che la farmacocinetica e il profilo di sicurezza del beclometasone dipropionato possano essere modificati dalla compromissione epatica. Poiché né il beclometasone dipropionato, né i suoi metaboliti sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento di esposizione sistemica in pazienti con compromissione renale. Formoterolo Assorbimento e distribuzione Dopo l’inalazione, il formoterolo viene assorbito sia dai polmoni che dal tratto gastrointestinale. La frazione di dose inalata che viene deglutita dopo somministrazione con un inalatore pre-dosato (MDI) può variare tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della dose deglutita è assorbita dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica del principio attivo non modificato viene raggiunto tra 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione orale. Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64% con un 34% di legame all’albumina. Non c’è saturazione di legame nei valori di concentrazione raggiunti alle dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione determinata dop

18 la somministrazione orale è di 2-3 ore. L’assorbimento di formoterolo in seguito ad inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi di formoterolo fumarato è lineare. Biotrasformazione Il formoterolo è ampiamente metabolizzato, principalmente mediante coniugazione diretta del gruppo idrossilico fenolico. Il coniugato con l’acido glucoronico è inattivo. La seconda via principale coinvolge la O-demetilazione seguita dalla coniugazione del gruppo 2’- idrossilico fenolico. Gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 sono coinvolti nella O-demetilazione del formoterolo. Il fegato è il principale sito di metabolizzazione. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 alle concentrazioni terapeuticamente rilevanti. Eliminazione L’escrezione cumulativa urinaria del formoterolo, in seguito ad una singola inalazione da un inalatore a polvere secca, aumenta in modo lineare nel range di dosi dai 12 ai 96 microgrammi. In media, l’8% e il 25% della dose viene escreta come formoterolo immodificato e formoterolo totale, rispettivamente. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l’inalazione di una singola dose di 120 microgrammi in 12 volontari sani, l’emivita di eliminazione terminale media è risultata di 10 ore. Gli enantiomeri (R,R)- e (S,S)* rappresentano circa il 40% e il 60% del medicinale immodificato escreto nell’urina, rispettivamente. Il rapporto relativo dei due enantiomeri rimane costante alle dosi studiate, e n’c’è stata evidenza di accumulo relativo di un enantiomero rispetto all’altro dopo somministrazioni ripetute. Dopo somministrazione orale (da 40 a 80 microgrammi), in soggetti sani, è stata ritrovata nell’urina una quantità dal 6% al 10% della dose come medicinale immodificato; fino all’8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucuronide. Il 67% della dose orale di formoterolo è escreto nell’urina (principalmente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci. La clearance renale del formoterolo è pari a 150 mL/min. Popolazioni speciali Compromissione epatica/renale La farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica o renale, tuttavia, poiché il formoterolo è eliminato principalmente tramite metabolismo epatico, ci si può attendere un’aumentata esposizione nei pazienti affetti da cirrosi epatica severa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi effettuati sugli animali trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo, in associazione o separatamente, è stata osservata una tossicità associata prevalentemente ad un’esagerata attività farmacologica. Tali effetti sono correlati all’attività immuno-soppressiva del beclometasone dipropionato e ai noti effetti cardiovascolari del formoterolo, evidenti principalmente nei cani. Non sono stati riscontrati né aumenti di tossicità né risultati inaspettati con la somministrazione dell’associazione. Studi sulla riproduzione sui ratti hanno dimostrato effetti dose-dipendenti. La combinazione è stata associata a una ridotta fertilità femminile e a tossicità embriofetale. Dosaggi elevati di corticosteroidi negli animali gravidi causano anomalie dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi e ritardo della crescita intra-uterina, ed è probabile che gli effetti osservati con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato. Questi effetti sono stati riscontrati solo ad una elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato (200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti). Inoltre, negli studi sugli animali sono stati evidenziati un incremento della durata della gestazione e del parto,

19 effetto attribuibile ai noti effetti tocolitici dei beta 2simpaticomimetici. Questi effetti sono stati notati quando i livelli di formoterolo nel plasma materno erano al di sotto di quelli attesi in pazienti trattati con beclometasone dipropionato/formoterolo. Studi di genotossicità condotti con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo non indicano un potenziale mutageno. Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità dell’associazione proposta. Comunque i dati sugli animali riportati per i singoli componenti non suggeriscono potenziali rischi di cancerogenicità nell’uomo. I dati preclinici sul propellente HFA-134a privo di CFC non rivelano particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica di, tossicità ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Norflurano (HFA-134a), Etanolo anidro Acido cloridrico.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

21 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della dispensazione al paziente: Conservare in frigorifero (2°C-8°C) per un massimo di 18 mesi. Dopo la dispensazione: Non conservare a temperature superiori ai 25°C per un massimo di 3 mesi. Il contenitore contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori ai 50°C. Non forare il contenitore.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

La soluzione inalatoria è contenuta in un contenitore pressurizzato da 19 mL in alluminio sigillato con una valvola dosatrice, inserito in un erogatore in polipropilene, che incorpora un boccaglio ed è provvisto di un cappuccio di protezione in plastica. Confezioni: 1 contenitore sotto pressione da 120 erogazioni 2 contenitori sotto pressione da 120 erogazioni ciascuno.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Per le farmacie Inserire la data di dispensazione al paziente sulla confezione. Assicurarsi che ci sia un periodo di almeno 3 mesi tra la data di dispensazione al paziente e la data di scadenza stampata sulla confezione. Smaltimento Tutti i medicinali non utilizzati o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l. Via P. Paleocapa, 7 20121 Milano

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051533014 - "100 Microgrammi/6 Microgrammi Soluzione Pressurizzata Per Inalazione" 1 Contenitore Sotto Pressione In Al Da 19 Ml/120 Erogazioni Con Valvola Dosatrice 051533026 - "100 Microgrammi/6 Microgrammi Soluzione Pressurizzata Per Inalazione" 2 Contenitori Sotto Pressione In Al Da 19 Ml/120 Erogazioni Con Valvola Dosatrice

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo