BENDAMUSTINA HIKMA

1. Denominazione del medicinale

Bendamustina Hikma 2.5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di Bendamustina Hikma contiene 25 mg o 100 mg di bendamustina cloridrato (come bendamustina cloridrato monoidrato). 1ml di concentrato contiene 2.5 mg di bendamustina cloridrato (come bendamustina cloridrato monoidrato) quando ricostituito come indicato al paragrafo 6.6. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione Polvere microcristallina da bianca a biancastra

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica (stadio Binet B o C) in quei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina. Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab. Trattamento di prima linea del mieloma multiplo (stadio Durie-Salmon II con progressione o stadio III) in associazione con prednisone in pazienti di età superiore ai 65 anni che non sono eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi che precluda l’uso di un trattamento contenente talidomide o bortezomib.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Monoterapia per leucemia linfatica cronica 100 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2, ogni 4 settimane fino a 6 volte Monoterapia per Linfoma non-Hodgkin indolente refrattario al rituximab 120 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2, ogni 3 settimane per almeno 6 volte. Mieloma multiplo 120 - 150 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2 e 60 mg/m2

per superficie corporea di prednisone i.v. o per os nei giorni da 1 a 4, ogni 4 settimane per almeno 3 volte. Compromissione epatica Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina sierica < 1,2 mg/dl). Si raccomanda una riduzione della dose del 30% nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina sierica 1,2-3,0 mg/dl). Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl) (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina >10 ml/min. L’esperienza relativa a pazienti con compromissione renale severa è limitata. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bendamustina cloridrato nei bambini non è stata ancora determinata. I dati attualmente disponibili non sono sufficienti per raccomandare una posologia. Pazienti anziani Non ci sono evidenze che aggiustamenti di dose siano necessari nei pazienti anziani (vedere anche paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per infusione endovenosa della durata di 30-60 minuti (vedere paragrafo 6.6). L’infusione deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell’uso di agenti chemioterapici. La riduzione della funzione midollare è correlata all’aumento della tossicità ematologica indotta dai chemioterapici. Il trattamento non deve essere iniziato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/µl o < 75.000/µl (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento deve essere interrotto o ritardato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/µl o < 75.000/µl. Il trattamento può essere continuato dopo che i valori dei leucociti sono aumentati a > 4.000/µl e quelli delle piastrine a > 100.000/µl. Il valore minimo (Nadir) di leucociti e piastrine è raggiunto dopo 14-20 giorni, con rigenerazione dopo 3-5 settimane. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della conta ematica durante gli intervalli liberi dalla terapia (vedere paragrafo 4.4). In caso di tossicità non ematologica le riduzioni di dose devono essere basate sul grado peggiore secondo i Criteri Comuni di Tossicità (CTC) osservato nel ciclo precedente. Una riduzione del 50% della dose è raccomandata in caso di CTC di grado 3. Si raccomanda l’interruzione del trattamento in caso di CTC di grado 4. Se il paziente richiede una variazione della dose, la dose ridotta calcolata individualmente deve essere somministrata nei giorni 1 e 2 del rispettivo ciclo di trattamento. Per istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 Durante l’allattamento Grave compromissione epatica (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl) Ittero Severa soppressione midollare e severe alterazioni della conta ematica (valori di leucociti e piastrine scesi rispettivamente a < 3.000/µl o < 75.000/µl) Interventi di chirurgia maggiore entro 30 giorni dall’inizio del trattamento Infezioni, soprattutto quando comportano leucopenia Vaccinazione contro la febbre gialla.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Mielosoppressione I pazienti trattati con bendamustina cloridrato possono manifestare mielosoppressione. In caso di mielosoppressione dovuta al trattamento, leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili devono essere controllati almeno settimanalmente. Prima di iniziare il ciclo di terapia, sono raccomandati i seguenti parametri: valori di leucociti e/o di piastrine rispettivamente > 4.000/µl o > 100.000/µl. Infezioni Si sono verificate infezioni gravi e fatali con bendamustina cloridrato, incluse le infezioni batteriche (sepsi e infezione polmonare) e infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jiroveci (PJP), il virus della Varicella-Zoster (VZV) e il cytomegalovirus (CMV). A seguito dell’uso di bendamustina, prevalentemente in associazione con rituximab o obinutuzumab, sono stati osservati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), anche letali. Il trattamento con bendamustina cloridrato può causare prolungata linfocitopenia (< 600/µl) e basse conte (< 200/µl) di linfociti T CD4-positivi (linfociti T-helper) fino a 7-9 mesi dopo la fine del trattamento. Linfocitopenia e diminuzione di linfociti T CD4-positivi sono più marcate quando bendamustina è in combinazione con rituximab. I pazienti con linfopenia e basse conte di linfociti T CD4-positivi dopo trattamento con bendamustina cloridrato sono più suscettibili alle infezioni (opportunistiche). In caso di basse conte di linfociti T CD4-positivi (< 200/µl) deve essere presa in considerazione la profilassi della polmonite da pneumocystis jiroveci (PJP). Tutti i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi respiratori durante il trattamento. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente nuovi segni di infezione, inclusa febbre o sintomi respiratori. L’interruzione del trattamento con bendamustina cloridrato deve essere presa in considerazione se ci dovessero essere segni di infezioni (opportunistiche). Considerare la LMP nella diagnosi differenziale dei pazienti che presentano segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Se si sospetta LMP, devono essere eseguite le valutazioni diagnostiche appropriate e sospendere il trattamento fino all’esclusione della LMP. Riattivazione dell’epatite B La riattivazione dell’epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto bendamustina cloridrato. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con bendamustina cloridrato. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e per i pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV, che richiedono un trattamento con bendamustina cloridrato, devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi dell’infezione da HBV attiva per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni cutanee E’ stato riportato un certo numero di reazioni cutanee. Questi eventi hanno incluso eruzione cutanea, gravi reazioni cutanee ed esantema bolloso. Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS, necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), alcuni di questi fatali, sono stati riportati con l’uso di bendamustina cloridrato. I pazienti devono essere informati dai loro medici dei segni e sintomi di queste reazioni e devono essere avvisati di rivolgersi immediatamente al medico se si sviluppano questi sintomi. Alcuni eventi si sono manifestati quando bendamustina cloridrato è stata somministrata in associazione con altri agenti anticancerogeni, e per questo motivo è incerta la precisa correlazione. Quando insorgono reazioni cutanee, queste possono progredire e aumentare di gravità con ulteriori trattamenti. Quando le reazioni cutanee peggiorano, la somministrazione di bendamustina cloridrato va interrotta o sospesa. Per reazioni cutanee gravi con sospetta relazione con bendamustina cloridrato, il trattamento deve essere sospeso. Disturbi cardiaci Durante il trattamento con bendamustina cloridrato, deve essere strettamente monitorata la concentrazione di potassio nel sangue dei pazienti con distrubi cardiaci, devono essere somministrati supplementi di potassio in presenza di valori di K+ < 3,5 mEq/l, e vanno eseguite registrazioni ECG. Durante il trattamento con bendamustina cloridrato si sono verificati eventi di infarto del miocardio e insufficienza cardiaca con esito fatale. I pazienti con storia pregressa o concomitante di malattia cardiaca devono essere strettamente monitorati. Nausea, vomito Può essere somministrato un antiemetico per il trattamento sintomatico di nausea e vomito. Sindrome da lisi tumorale Nel corso delle sperimentazioni cliniche è stata riportata sindrome da lisi tumorale (TLS) associata al trattamento con bendamustina cloridrato. La sindrome da lisi tumorale insorge generalmente entro le 48 ore dalla prima dose di bendamustina cloridrato e, senza interventi, può condurre ad insufficienza renale acuta e morte. Misure preventive come una adeguata idratazione e lo stretto monitoraggio degli esami ematochimici, in particolare potassiemia ed uricemia, e l’uso di farmaci ipouricemici (allopurinolo e rasburicase) dovrebbe essere considerato prima di iniziare la terapia. Quando bendamustina e allopurinolo sono stati somministrati in concomitanza, sono stati segnalati sporadici casi di sindrome di Stevens – Johnson e di Necrolisi Epidermica Tossica. Anafilassi Negli studi clinici si sono verificate comunemente reazioni infusionali alla bendamustina cloridrato. I sintomi sono generalmente lievi e includono febbre, brividi, prurito ed eruzione cutanea. Severe reazioni anafilattiche e anafilattoidi si sono verificate in rari casi. I pazienti devono essere interrogati in merito a sintomi indicativi di reazioni infusionali dopo il primo ciclo di terapia. Si devono prendere in considerazione misure per prevenire reazioni severe, inclusi gli antistaminici, gli antipiretici e i corticosteroidi nei cicli successivi nei pazienti che hanno in precedenza manifestato reazioni infusionali. Pazienti che hanno manifestato reazioni di tipo allergico di grado 3 o maggiore, tipicamente non sono stati ritrattati. Cancro della cute non melanomatoso Negli studi clinici, nei pazienti trattati con terapie contenenti bendamustina è stato osservato un aumento del rischio di cancro della cute non melanomatoso (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose). Si raccomanda un esame cutaneo periodico per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per il cancro della cute.

Contraccezione Bendamustina cloridrato è teratogena e mutagena. Durante il trattamento le donne non dovrebbero iniziare una gravidanza. I pazienti maschi non devono concepire un figlio durante e nei 6 mesi successivi al trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento con bendamustina cloridrato, a causa di possibile infertilità irreversibile. Stravaso Una iniezione extravasale deve essere interrotta immediatamente. L’ago deve essere rimosso dopo una breve aspirazione. Dopo ciò, l’area tissutale coinvolta dallo stravaso deve essere raffreddata. Il braccio deve essere sollevato. Trattamenti supplementari, come l’uso di corticosteroidi, non sono di chiaro beneficio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni

Non sono stati condotti studi d’interazione in vivo. Quando bendamustina cloridrato è somministrata in associazione con agenti mielosoppressivi, l’effetto sul midollo osseo di bendamustina cloridrato e/o dei co–medicamenti può venire potenziato. Qualunque trattamento che riduca lo stato funzionale del paziente o che peggiori la funzione midollare può aumentare la tossicità di bendamustina cloridrato. L’associazione di bendamustina cloridrato con ciclosporina o tacrolimus può produrre una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione. I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo vaccinazione con virus vivo, ed aumentare il rischio di infezioni ad esito fatale. Il rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunodepressi a causa della loro malattia di base. Il metabolismo di bendamustina coinvolge il citocromo P450 (CYP) isoenzima 1A2 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto esiste la possibilità di interazione con gli inibitori CYP1A2, quali fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir e cimetidina. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza I dati sull’uso di bendamustina cloridrato nelle donne in gravidanza sono insufficienti. In studi non clinici, bendamustina cloridrato è risultata embrio–/fetoletale, teratogena e genotossica (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza bendamustina cloridrato non deve essere usata, se non strettamente necessario. La madre deve essere informata sui rischi per il feto. Se il trattamento con bendamustina cloridrato è assolutamente necessario durante la gravidanza o se la gravidanza si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il nascituro, e deve essere attentamente monitorata. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica. Fertilità Donne potenzialmente fertili devono usare metodi di contraccezione, sia prima che durante la terapia con bendamustina cloridrato. Agli uomini in trattamento con bendamustina cloridrato si raccomanda di non concepire figli durante e sino a sei mesi dopo la fine del trattamento. Devono essere informati in merito all

conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con bendamustina cloridrato. Allattamento Non è noto se bendamustina passi nel latte materno, perciò bendamustina cloridrato è controindicata durante il periodo di allattamento (vedere paragrafo 4.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con bendamustina cloridrato.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bendamustina Hikma ha una elevata influenza sull’abilità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state segnalate atassia, neuropatia periferica e sonnolenza durante il trattamento con bendamustina cloridrato (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati che, nel caso in cui manifestino tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli ed utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le più comuni reazioni avverse con bendamustina cloridrato sono reazioni avverse ematologiche (leucopenia, trombopenia), tossicità dermatologica (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito). La tabella qui sotto riflette i dati ottenuti con bendamustina cloridrato. Classificazi one per sistemi e organi secondo MeDRA Molto comune ≥ Comune da ≥1/100 a <1/10 Non comune da ≥1/1.000 a <1/100 Raro da ≥1/10.000 a <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni ed infestazioni Infezioni NOS*, incluse infezioni opportunistiche (ad es. Herpes Zoster, citomegalovir us, epatite B) Polmonite da Pneumocysti s jirovecii Sepsi Polmonite primaria atipica Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Sindrome da lisi tumorale Sindrome mielodisplas tica, leucemia mieloide acut

Patologie del sistema emolinfopoi etico Leucopenia NOS*, Trombocitope nia, Linfopenia Emorragia, Anemia, Neutropenia Pancitopenia Insufficienza midollare Emolisi Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilit à NOS* Reazione anafilattica reazione anafilattoide Shock anafilattico Disturbi del sistema nervoso Mal di testa Insonnia Capogiro Sonnolenza, Afonia Disgeusia, Parestesia, Neuropatia sensoriale periferica, Sindrome anticoliner gica Patologie neurologic he, Atassia, Encefalite Patologie cardiache Disfunzione cardiaca come palpitazioni, angina pectoris, aritmia Versamento pericardico, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca Tachicardi a Fibrillazione atriale Patologie vascolari Ipotensione, Ipertensione Insufficienza circolatoria acuta Flebite Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich e Disfunzione polmonare Fibrosi polmonare Polmonite, emorragia alveolare polmonare Patologie gastrointesti nali Nausea, Vomito Diarrea, Stipsi, Stomatite Esofagite emorragica ,Emorragia gastrointest inale Patologie della cure e del tessuto sottocutaneo Alopecia, Patologie della cute NOS*, Orticaria Eritema, Dermatite, Prurito, Esantema maculopapulare , Iperidrosi Sindrome di Stevens – Johnson, Necrolisi Epidermica Tossica (TEN) Reazione ai farmaci con eosinofilia e sintom

sistemici (DRESS) * Patologie dell’apparat o riproduttivo e della mammella Amenorrea Infertilità Patologie epatobiliari Insufficienza epatica Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di iniezione Infiammazione delle mucose, Affatticamento, Piressia Dolore, Brividi, Disidratazio ne, Anoressia Insufficien za multiorgan o Esami diagnostici Calo di emoglobina, Aumento di creatinina, Aumento di urea Aumento di AST, Aumento di ALT, Aumento di fosfatasi alacalina, Aumento di bilirubina, Ipokaliemia Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, Diabete insipido nefrogenico NOS = Non altrimenti specificato (*=terapia in associazione con rituximab) Descrizione di reazioni avverse selezionate Ci sono stati casi isolati di necrosi in seguito a somministrazione accidentale extra – vascolare, sindrome da lisi tumorale, e anafilassi. Il rischio di sindrome mielodisplatica e leucemia mieloide acuta aumenta nei pazienti trattati con agenti alchilanti (inclusa la bendamustina). Il tumore maligno secondario può svilupparsi molti anni dopo l’interruzione della chemioterapia. Segnalazione delle reazioni averse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Dopo una somministrazione di 30 minuti di infusione di bendamustina cloridrato una volta ogni 3 settimane, la dose massima tollerata (MTD) è stata 280 mg/m². Sono insorti eventi cardiaci CTC grado 2 compatibili con modificazioni ischemiche dell’ECG, e che sono stati considerati dose limitanti. In uno studio successivo con infusione di bendamustina cloridrato di 30 minuti nei giorni 1 e 2 ogni 3 settimane, la MTD è stata 180 mg/m². La tossicità dose limitante è stata rappresentata da trombocitopenia di grado 4. Con questo schema, la tossicità cardiaca non è stata di tipo dose– limitante. Contromisure Non esiste un antidoto specifico. Come contromisure efficaci nel controllo degli effetti collaterali ematologici, possono essere effettuati il trapianto di midollo osseo e trasfusioni (piastrine, eritrociti concentrati), oppure possono essere somministrati fattori di crescita ematologici. Bendamustina cloridrato e i suoi metaboliti sono dializzabili in misura ridotta.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti Antineoplastici, agenti alchilanti, codice ATC: L01AA09 Bendamustina cloridrato è un agente alchilante antitumorale con peculiare attività. L’azione antineoplastica e citocida della bendamustina cloridrato si basa fondamentalmente sul cross– linking per alchilazione del DNA a singola e doppia elica. Di conseguenza, le funzioni di matrice, sintesi e riparazione del DNA sono compromesse. L’azione anti–tumorale della bendamustina cloridrato è stata dimostrata in numerosi studi in vitro condotti su differenti linee cellulari di tumori umani (cancro della mammella, cancro polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule, cancro dell’ovaio e differenti leucemie) e studi in vivo in differenti modelli sperimentali di tumore con tumori del topo, ratto e di origine umana (melanoma, cancro della mammella, sarcoma, linfoma, leucemia e cancro polmonare a piccole cellule). Bendamustina cloridrato ha mostrato un profilo d’attività in linee di cellule tumorali umane differente da quello di altri agenti alchilanti. Il principio attivo ha rivelato una bassa o nulla resistenza crociata nelle linee cellulari di tumori umani con differenti meccanismi di resistenza, almeno in parte legati ad una interazione comparativamente persistente sul DNA. E’ stato inoltre dimostrato in studi clinici che non sussiste una completa resistenza crociata della bendamustina con antracicline, agenti alchilanti o rituximab. Tuttavia il numero di pazienti valutati è esiguo. Leucemia linfatica cronica L’indicazione per l’impiego nella leucemia linfatica cronica è supportata da un solo studio in aperto, che ha confrontato bendamustina con clorambucil. In questo studio prospettico, multicentrico, randomizzato sono stati inclusi 319 pazienti non precedentemente trattati con leucemia linfatica cronica stadio Binet B o C. Il trattamento di prima linea con bendamustina cloridrato 100 mg/m² i.v. nei giorni 1 e 2 (BEN) è stato confrontato con clorambucil 0,8mg/kg nei giorni 1 e 15 (CLB), per 6 cicli in entrambi i gruppi di trattamento. Ai pazienti è stato somministrato allopurinolo al fine di prevenire la sindrome da lisi tumorale. I pazienti con BEN hanno mostrato una sopravvivenza mediana libera da progressione significativamente più lunga rispetto a pazienti trattati con CLB (21,5 mesi versus 8,3 mesi, p < 0,0001 nell’ultimo follow–up). La sopravvivenza complessiva non ha mostrato una differenza statisticamente significativa (mediana non raggiunta). La durata mediana della remission

stata 19 mesi con BEN, e 6 mesi con CLB (p < 0,0001). La valutazione della sicurezza in entrambi i gruppi trattati non ha mostrato effetti indesiderati inaspettati per tipologia e frequenza. Il dosaggio di BEN è stato ridotto nel 34% dei pazienti. Il trattamento con BEN è stato interrotto nel 3,9% dei pazienti a seguito di reazioni allergiche. Linfoma non-Hodgkin indolente L’indicazione nel linfoma non–Hodgkin indolente si basa su due studi non controllati di fase II. Nel principale studio prospettico multicentrico in aperto, 100 pazienti con linfoma non– Hodgkin indolente a cellule B refrattario a rituximab in monoterapia o in associazione, sono stati trattati con BEN in monoterapia. I pazienti avevano ricevuto mediamente 3 cicli preliminari di chemioterapia o terapia biologica. Il numero mediano di cicli precedenti contenenti rituximab era 2. I pazienti non avevano mostrato risposta o erano progrediti entro 6 mesi dal trattamento con rituximab. Il dosaggio di BEN è stato 120 mg/m² i.v. nei giorni 1 e 2, pianificato per almeno 6 cicli. La durata del trattamento era legata alla risposta (6 cicli pianificati). Il tasso complessivo della risposta è stato del 75% includendo il 17% di risposte complete (CR e CRu) ed il 58% di risposte parziali, come valutato da un comitato revisore indipendente. La durata mediana della remissione è stata 40 settimane. BEN è stata generalmente ben tollerata quando somministrata con questo schema e questa dose. L’indicazione è inoltre supportata da un altro studio prospettico multicentrico in aperto su 77 pazienti. La popolazione dei pazienti era più eterogenea e comprendeva linfomi non–Hodgkin indolenti o trasformati a cellule B refrattari a rituximab in monoterapia o in associazione. I pazienti non avevano risposta o erano progrediti entro i 6 mesi dal trattamento, o avevano avuto una reazione sfavorevole con il precedente trattamento con rituximab. I pazienti avevano ricevuto mediamente 3 precedenti cicli di chemioterapia o di terapia biologica. Il numero mediano dei precedenti cicli di terapia con rituximab era 2. Il tasso complessivo di risposta è stato del 76%, con una durata mediana di risposta di 5 mesi (29 settimane [95% CI 22,1– 43,1]). Mieloma multiplo In uno studio clinico prospettico multicentrico randomizzato in aperto, sono stati inclusi 131 pazienti con mieloma multiplo in fase avanzata (Durie–Salmon stadio II in progressione, o stadio III). La terapia di prima linea con bendamustina cloridrato associata a prednisone (BP) è stata confrontata ad un trattamento con melphalan e prednisone (MP). La tollerabilità in entrambi i bracci di trattamento era in linea con il profilo di sicurezza noto dei rispettivi medicinali con unariduzione significativamente maggiore della dose nel braccio BP. Il dosaggio usato è stato bendamustina cloridrato 150 mg/m² i.v. nei giorni 1 e 2, oppure melphalan 15 mg/m² i.v. nel giorno 1, ciascuno in associazione con prednisone. La durata del trattamento era dipendente dalla risposta, ed è stato mediamente di 6,8 cicli nel gruppo BP e 8,7 nel gruppo MP. I pazienti trattati con BP hanno avuto una sopravvivenza mediana libera da progressione più lunga rispetto ai pazienti trattati con MP (15 mesi [95% CI 12–21] versus 12 mesi [95% CI 10– 14]) (p = 0,0566). Il tempo mediano al fallimento del trattamento è stato 14 mesi nel gruppo trattato con BP e 9 mesi con MP. La durata della remissione è stata 18 mesi con il trattamento BP e 12 mesi con MP. La sopravvivenza globale non è stata significativamente differente (35 mesi con BP versus 33 mesi con MP). La tollerabilità in entrambi i gruppi di trattamento è stata in linea con il profilo di sicurezza conosciuto dei rispettivi medicinali, con una riduzione della dose significativamente maggiore nel gruppo trattato con BP.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione L’emivita di eliminazione t½β dopo 30 minuti di infusione i.v. di 120 mg/m² per superficie corporea in 12 soggetti è stata pari a 28,2 minuti.

Dopo 30 minuti di infusione i.v. il volume centrale di distribuzione è stato 19,3 l. In condizioni stabili a seguito di un’iniezione in bolo i.v., il volume di distribuzione è stato 15,8 – 20,5 l. Oltre il 95% della sostanza è legata alle proteine plasmatiche (principalmente albumina). Metabolismo La principale via d’eliminazione di bendamustina è l’idrolisi a monoidrossi– e diidrossi– bendamustina. La formazione di N–desmetil–bendamustina e gamma–idrossi–bendamustina da parte del metabolismo epatico è ad opera del citocromo P450 (CYP) isoenzima 1A2. Un’altra importante via metabolica della bendamustina è la coniugazione con il glutatione. Negli studi in vitro, bendamustina non inibisce CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP 3A4. Eliminazione La clearance media totale dopo 30 minuti di infusione di 120 mg/m² di superficie corporea in 12 soggetti è stata 639,4 ml/min. Circa il 20% della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine entro le 24 ore. Le quantità escrete nelle urine sono state nell’ordine: monoidrossi– bendamustina> bendamustina> diidrossi–bendamustina > metabolita ossidato >N–desmetil– bendamustina. Nella bile sono principalmente eliminati i metaboliti polari. Compromissione epatica In pazienti con il 30 – 70% di coinvolgimento tumorale del fegato e compromissione epatica lieve (bilirubina sierica < 1,2 mg/dl), il comportamento farmacocinetico non è cambiato. Non ci sono state significative differenze rispetto ai pazienti con normale funzione epatica e renale per quanto riguarda Cmax, tmax, AUC, t½β, volume di distribuzione e clearance. AUC e clearance corporea totale di bendamustina correlano inversamente con la bilirubina sierica. Compromissione renale Nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min, compresi i pazienti dipendenti da dialisi, non sono state osservate significative differenze rispetto a pazienti con normale funzione epatica e renale per quanto riguarda Cmax, tmax, AUC, t½β, volume di distribuzione e clearance. Pazienti anziani Soggetti di età fino a 84 anni sono stati inclusi negli studi di farmacocinetica. L’età più elevata non influenza la farmacocinetica di bendamustina.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Le reazioni avverse non osservate durante gli studi clinici, ma osservate in studi animali per livelli di esposizione simili all’esposizione clinica e con possibile rilevanza per uso clinico, sono state le seguenti: Indagini istologiche nei cani hanno mostrato iperemia macroscopica della mucosa e emorragia nel tratto gastrointestinale. Indagini microscopiche hanno mostrato estese modifiche del tessuto linfatico, indicanti immunosoppressione e modifiche tubulari dei reni e testicoli, così come modifiche atrofiche necrotiche dell’epitelio della prostata. Studi negli animali hanno mostrato che bendamustina è embriotossica e teratogena. Bendamustina induce aberrazione dei cromosomi ed è mutagena in vivo come in vitro. Bendamustina è risultata cancerogena in studi a lungo termine nei topi femmina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo.

6.2 Incompatibilità

Questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

25 mg: 24 mesi 100 mg: 30 mesi La polvere deve essere ricostituita immediatamente dopo l’apertura del flaconcino. Il concentrato ricostituito deve essere diluito immediatamente con una soluzione di sodio cloruro 0.9%. Soluzione per infusione Dopo ricostituzione e diluizione, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 3,5 ore a 25 ºC/ 60% RH e 2 giorni a temperatura compresa tra 2 ºC e 8 ºC in sacche di polietilene. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere immediatamente usato. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore; normalmente il periodo di conservazione non deve superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C a meno che la ricostituzione/diluizione non sia stata effettuata in condizioni controllate e convalidate di asepsi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare al di sotto di 25°C. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini di vetro ambrato tipo I con tappi in gomma e ghiere in alluminio con flip-off. 25 mg di bendamustina cloridrato è disponibile in confezioni contenenti 1 o 5 flaconcini. 100 mg di bendamustina cloridrato è disponibile in confezioni contenenti 1 o 5 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Quando si maneggia bendamustina cloridrato deve essere evitata l’inalazione, il contatto con la pelle o il contatto con le mucose (indossare guanti ed abiti di protezione!). Parti del corpo contaminate devono essere accuratamente risciacquate con acqua e sapone, gli occhi devono essere risciacquati con soluzione fisiologica salina. Se possibile, si raccomanda di lavorare su speciali banchi da lavoro di sicurezza (flusso laminare) utilizzando foglio assorbente usa–e– getta impermeabile ai liquidi. Il personale in gravidanza deve essere escluso dal maneggiare citostatici.

La polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili, diluita con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e poi somministrata tramite infusione intravenosa. Deve essere usata una tecnica asettica. Ricostituzione Ricostituire ogni flaconcino di Bendamustina Hikma contenente 25 mg di bendamustina cloridrato in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili agitando la soluzione. Ricostituire ogni flaconcino di Bendamustina Hikma contenente 100 mg di bendamustina cloridrato in 40 ml di acqua per preparazioni iniettabili agitando la soluzione. Il concentrato ricostituito contiene 2,5 mg di bendamustina cloridrato per ml ed appare come una soluzione limpida incolore. Diluizione Appena si ottiene una soluzione limpida (generalmente dopo 5 – 10 minuti) diluire immediatamente la dose totale raccomandata di Bendamustina Hikma con soluzione di NaCl 0,9% per produrre un volume finale di circa 500 ml. Bendamustina Hikma deve essere diluita con soluzione di NaCl 0,9% e con nessun’altra soluzione iniettabile. Somministrazione La soluzione è somministrata tramite infusione intravenosa della durata di 30 – 60 min. I flaconcini sono solo per uso singolo. I flaconcini sono monouso. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Hikma Farmacêutica (Portugal) S.A. Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B, Fervença 2705-906 Terrugem SNT Portogallo

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

046705012 - "2,5 mg/ml Polvere per concentrato per soluzione per infusione" 5 flaconcini in vetro da 25 mg 046705024 - "2,5 mg/ml Polvere per concentrato per soluzione per infusione" 5 flaconcini in vetro da 100 mg 046705036 - "2,5 mg/ml Polvere per concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 25 mg 046705048 - "2,5 mg/ml Polvere per concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 100 mg

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’ autorizzazione

19 maggio 2020

10. Data di revisione del testo

Gennaio 2026