BISOPROLOLO E IDROCLOROTIAZIDE AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo 2,5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo 5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo 10 mg/6,25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo 2,5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di bisoprololo fumarato e 6,25 mg di idroclorotiazide. Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo 5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di bisoprololo fumarato e 6,25 mg di idroclorotiazide. Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo 10 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di bisoprololo fumarato e 6,25 mg di idroclorotiazide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo 2,5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, gialle, rotonde (diametro 5,21 mm), biconvesse, con inciso ‘L1’ su di un lato e lisce dall’altro lato. Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo 5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, rosa, rotonde (diametro 7,03 mm), biconvesse, con inciso ‘L2’ su di un lato e lisce dall’altro lato. Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo 10 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, bianche, rotonde (diametro 7,02 mm), biconvesse, con inciso ‘L3’ su di un lato e lisce dall’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione arteriosa essenziale lieve o moderata. Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo è indicato solo negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Si raccomanda la titolazione della dose di ogni ingrediente attivo nei singoli pazienti. Se clinicamente appropriato, i pazienti possono essere trasferiti dalla monoterapia alla terapia a dosi fisse.

Al fine di adattare individualmente la posologia, Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo è disponibile nei seguenti dosaggi: Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo 2,5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo 5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo 10 mg/6,25 mg compresse rivestite con film La dose più bassa 2,5 mg/6,25 mg può essere usata per la titolazione della dose se, a giudizio del clinico, questa è richiesta dal singolo paziente. In caso di insufficiente risposta al trattamento, il dosaggio deve essere aumentato ad una compressa da 5 mg di bisoprololo fumarato/6,25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno. Se anche quest’ultima dose fosse insufficiente, il dosaggio può essere aumentato ad una compressa da 10 mg di bisoprololo fumarato/6,25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno. Se è necessaria l’interruzione del trattamento, si raccomanda una riduzione graduale del trattamento con bisoprololo. Il trattamento con bisoprololo non deve essere interrotto bruscamente, poiché questo può causare un grave deterioramento delle condizioni del paziente, specialmente nei pazienti con cardiopatia ischemica. Popolazioni speciali Compromissione renale o epatica In pazienti affetti da compromissione epatica da lieve a moderata o compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min) non sono necessarie correzioni della dose. Anziani In genere non è richiesta una correzione della dose (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo nei bambini non sono state stabilite. Non vi è esperienza nella popolazione pediatrica con Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo, pertanto il suo uso non è raccomandato per i bambini. Modo di somministrazione Per uso orale. Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo deve essere preso al mattino e può essere assunto con del cibo. Le compresse devono essere deglutite con del liquido e non devono essere masticate.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 o ad altre tiazidi o sulfonamidi. • Grave asma bronchiale; • Insufficienza cardiaca acuta o durante episodi di insufficienza cardiaca scompensata che richiedono terapia isotropa endovenosa; • Shock cardiogeno; • Sindrome del nodo del seno; • Blocco seno-atriale; • Blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado; • Bradicardia sintomatica; • Feocromocitoma non trattato; • Gravi forme di patologie arteriose periferiche occlusive o gravi forme della sindrome di Raynaud;

• Acidosi metabolica; • Compromissione renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min); • Compromissione epatica grave; • Ipokaliemia refrattaria.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Avvertenze speciali Relative al bisoprololo Il trattamento con bisoprololo non deve essere interrotto improvvisamente a meno che non chiaramente indicato, dal momento che un’interruzione brusca del bisoprololo può portare ad un peggioramento acuto delle condizioni del paziente, in particolare in pazienti con patologia cardiaca ischemica, perché ciò potrebbe causare aritmie ventricolari gravi, infarto miocardico o morte improvvisa. La dose deve essere ridotta progressivamente nell’arco di diversi giorni. Relative all’idroclorotiazide Bisoprololo fumarato/idroclorotiazide deve essere usato con cautela in pazienti con compromessa funzionalità renale. In caso di patologia epatica i diuretici tiazidici e le sostanze correlate possono indurre una encefalopatia epatica. In questo caso la terapia diuretica deve essere immediatamente sospesa. Questo medicinale non deve essere assunto durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6). Precauzioni d’impiego Bisoprololo fumarato/idroclorotiazide deve essere usato con cautela in pazienti con: Relative al bisoprololo • Asma bronchiale e broncopneumopatia cronica ostruttiva: I beta-bloccanti possono essere usati solo nelle forme lievi di asma o malattia polmonare cronica ostruttiva e in questo caso devono essere scelti dei beta-bloccanti selettivi per i recettori β1 ad un basso dosaggio iniziale. Prima di iniziare la terapia si raccomanda l’esecuzione di una prova di funzionalità polmonare. Questi pazienti devono essere seguiti attentamente se insorgono nuovi sintomi (come dispnea, difficoltà all’esercizio fisico, tosse). Occasionalmente, nei pazienti con asma o malattia polmonare cronica ostruttiva, può verificarsi un incremento della resistenza delle vie respiratorie, pertanto può presentarsi la necessità di incrementare la dose di β2 stimolanti. • Insufficienza cardiaca: In pazienti affetti da insufficienza cardiaca compensata, e se necessario, il bisoprololo deve essere somministrato cominciando con una dose iniziale molto bassa che potrà essere incrementata gradualmente e sotto attento controllo medico. • Blocco AV di primo grado: A causa della loro attività dromotropa negativa, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela in pazienti affetti da blocco AV di primo grado. • Angina di Prinzmetal: I beta-bloccanti possono aumentare il numero e la durata degli episodi in pazienti affetti da angina di Prinzmetal. Sono stati osservati casi di vasospasmo coronarico. Nonostante bisoprololo sia un agente ad elevata selettività beta-1, episodi di angina pectoris non possono essere completamente esclusi quando somministrato a pazienti con angina di Prinzmetal. Nelle forme lievi e associate è possibile usare un beta-bloccante beta-1selettivo, tuttavia deve essere co-somministrato un vasodilatatore. • Arteriopatia periferica occlusiva: In pazienti affetti da arteriopatia periferica occlusiva (AOP) o da sindrome di Raynaud i beta-bloccanti possono aggravare i sintomi specialmente all’inizio del trattamento. A tali pazienti deve essere prescritto un beta-bloccante beta-1-selettivo. • Feocromocitoma (che è in trattamento): In pazienti con feocromocitoma, non si deve somministrare bisoprololo fumarato/idroclorotiazide fino a quando non è stato ottenuto un blocco degli alfa–recettori. La pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata. • Pazienti anziani: Generalmente non è necessario una modifica della dose. Tuttavia, i pazienti anziani devono essere attentamente controllati (vedere paragrafo relativo all’idroclorotiazide ‘Fluidi e bilancio elettrolitico’). • Diabete mellito con ampie oscillazioni dei valori glicemici: I pazienti devono essere informati de

possibile rischio di ipoglicemia. I sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati, soprattutto tachicardia, palpitazioni e sudorazione. I beta-bloccanti potrebbero aumentare ulteriormente il rischio di ipoglicemia severa se usati in concomitanza con sulfaniluree. È opportuno raccomandare ai pazienti diabetici di monitorare attentamente i propri livelli di glucosio nel sangue (vedere paragrafo 4.5). • Psoriasi: è stato segnalato un peggioramento di questa condizione durante l’assunzione di betabloccanti, i pazienti con psoriasi o con una anamnesi di psoriasi devono essere trattati con betabloccanti (ad es. bisoprololo) solo dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei i rischi. • Reazioni allergiche: come per altri beta-bloccanti, bisoprololo può aumentare sia la sensibilità all’allergene che la gravità della reazione anafilattica. Questo è applicabile anche alla terapia di desensitivizzazione. Il trattamento con epinefrina può non sempre raggiungere l’effetto terapeutico atteso. • Anestesia generale: Nei pazienti che devono sottoporsi ad anestesia generale, i beta-bloccanti riducono l’incidenza di aritmie e di ischemia miocardica durante l’induzione dell’anestesia e l’intubazione, e nella fase post-operatoria. È normalmente raccomandato il mantenimento del trattamento con beta-bloccante in fase peri-operatoria. L’anestesista deve essere informato del fatto che il paziente è in terapia con betabloccanti a causa di una potenziale interazione con altri medicinali che possono dar luogo a bradiaritmie, attenuazione della tachicardia riflessa e ridotta capacità riflessa di compensare una perdita di sangue. Se si ritiene necessario interrompere la terapia con il beta-bloccante prima dell’intervento chirurgico, ciò deve essere effettuato gradualmente e completato circa 48 ore prima dell’anestesia. • Tireotossicosi: I sintomi di tireotossicosi possono essere mascherati dal trattamento con bisoprololo. • Digiuno stretto: Bisoprololo fumarato/idroclorotiazide deve essere usato con cautela nei pazienti a digiuno stretto. • Associazione con verapamil, diltiazem o bepridil: Tali associazioni devono essere effettuate solo sotto stretto monitoraggio clinico ed elettrocardiografico, soprattutto nei pazienti anziani e all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.5). • Sport: Gli atleti devono essere informati del fatto che questo medicinale contiene un agente che può causare positività ai test antidoping. Relative all’idroclorotiazide • Fluidi e bilancio elettrolitico: La somministrazione continua a lungo termine dell’idroclorotiazide può portare a disturbi dei fluidi e degli elettroliti, in particolare ad ipokaliemia e iponatremia, ma anche a ipomagnesemia, ipocloremia e ipercalcemia. L’ipokaliemia facilita lo sviluppo di gravi aritmie, in particolare torsioni di punta, che posso essere fatali. • Durante la terapia a lungo termine con bisoprololo fumarato/idroclorotiazide si raccomanda il monitoraggio degli elettroliti sierici (specialmente potassio, sodio, calcio), della creatinina e dell’urea, dei lipidi sierici (colesterolo e trigliceridi), dell’acido urico e anche della glicemia. • Natriemia: La natriemia deve essere determinata prima del trattamento e successivamente a intervalli regolari. Qualsiasi trattamento diuretico può dare origine a iponatriemia, talvolta con gravi conseguenze. La diminuzione dei livelli di sodio potrebbe essere inizialmente asintomatica, pertanto è essenziale un controllo periodico che deve essere più frequente nelle popolazioni a rischio rappresentate dai soggetti anziani e dai pazienti affetti da cirrosi epatica. • Kaliemia: L’ipokaliemia conseguente alla deplezione di potassio rappresenta il rischio più elevato associato ai diuretici tiazidici e ai farmaci analoghi. È necessario prevenire il rischio di ipokaliemia (< 3,5 mmol/l) in determinate popolazioni a rischio, quali soggetti anziani e/o malnutriti e/o in terapia con diversi medicinali, pazienti affetti da cardiopatia coronarica o insufficienza cardiaca. In questi casi l’ipokaliemia aumenta la tossicità cardiaca dei glicosidi digitalici e il rischio di disturbi del ritmo cardiaco. Sono inoltre a rischio i pazienti che presentano un intervallo del QT lungo di natura congenita o iatrogena. L’ipokaliemia (come la bradicardia) che agisce come fattore predisponente facilita lo sviluppo di gravi disturbi del ritmo cardiaco, in particolare torsioni di punta, potenzialmente fatali. In tutti i casi sono necessari controlli del potassio plasmatico più frequenti, da praticare a partire dalla prima settimana di trattamento. • Calcemia: I diuretici tiazidici e i farmaci analoghi possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un aumento dei livelli di calcio lieve e transitorio. Un’evidente ipercalcemia può essere correlata a un ipertiroidismo non diagnosticato. Prima di effettuare test di funzionalità paratiroidea è necessario interrompere il trattamento. • Associazione con litio: Questa associazione deve essere evitata a causa della presenza di diuretic

(vedere paragrafo 4.5). • Glicemia: Nei pazienti diabetici il controllo della glicemia è importante, soprattutto in presenza di ipokaliemia. • Acido urico: In pazienti con alti livelli di acido urico nel sangue può aumentare il rischio di attacchi di gotta: il dosaggio deve essere corretto in funzione della concentrazione plasmatica di acido urico. • Diuretici e funzionalità renale compromessa: I diuretici tiazidici sono pienamente efficaci solo se la funzionalità renale è normale o solo leggermente alterata (negli adulti livello di creatinina < 25 mg/l, come 220 μmol/l). • La creatininemia deve essere corretta in relazione all’età, al peso e al sesso del paziente, ad esempio mediante la formula di Crockroft-Gault: ClCr = (140 – età) x peso/0,814 x creatininemia dove: − l’età viene espressa in anni, − il peso in kg, − la creatinina sierica in μmol/l. La formula sopra riportata serve a calcolare la ClCr (clearance della creatinina) per soggetti di sesso maschile e deve essere corretta per il sesso femminile moltiplicando il risultato per 0,85. • L’ipovolemia secondaria alla perdita di acqua e sodio indotta dai diuretici all’inizio del trattamento riduce la filtrazione glomerulare e può quindi determinare un aumento dell’urea nel sangue e dei livelli di creatinina sierica. Questa transitoria insufficienza della funzionalità renale non è significativa in pazienti con funzione renale normale, ma può peggiorare una preesistente insufficienza renale. • Associazione con altri agenti antipertensivi: In caso di associazione con un altro agente antipertensivo, si raccomanda di ridurre il dosaggio, almeno nella fase iniziale del trattamento. • Fotosensibilità: In casi rari possono verificarsi reazioni di fotosensibilità con diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). In casi gravi può essere può essere necessario interrompere il trattamento. Se si ritiene necessaria la risomministrazione del trattamento si raccomanda di proteggere le aree esposte alla luce solare o alla luce artificiale UVA. • Atleti: Gli atleti devono essere informati del fatto che questo medicinale contiene un agente che può causare positività ai test antidoping. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario: i farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta della riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e generalmente si sviluppano entro ore o settimane dall’inizio del trattamento con il medicinale. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario prevede l’interruzione dell’assunzione del medicinale il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane non controllata, dovrebbero essere considerati trattamenti medici o chirurgici immediati. Fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere anamnesi di allergie alle sulfonamidi o alle penicilline. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all’aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Relative al bisoprololo Associazioni non raccomandate − Calcio antagonisti analoghi del verapamil e analoghi del diltiazem Effetti negativi sulla contrattilità cardiaca e sulla conduzione atrio-ventricolare. La somministrazione endovena del verapamil in pazienti in trattamento con beta-bloccanti può portare ad una profonda ipotensione e blocco atrioventricolare. Tale associazione può essere usata solo sotto stretto controllo clinico ed elettrocardiografico, in particolare in pazienti anziani e nella fase iniziale del trattamento (vedere paragrafo 4.4). − Bepridil Rischio di bradicardia e di effetti negativi sulla contrattilità cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare. Inoltre, rischio aumentato di aritmie ventricolari in particolare torsioni di punta. Tale associazione deve essere usata solo sotto stretto controllo clinico ed elettrocardiografico, in particolare in pazienti anziani e nella fase iniziale del trattamento (vedere paragrafo 4.4). − Agenti antiipertensivi ad azione centrale (per esempio: clonidina, metildopa, moxonidina, rilmenidina) L’uso concomitante di agenti antipertensivi ad azione centrale con bisoprololo può diminuire il tono simpatico centrale e quindi indurre una riduzione addizionale della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca così come vasodilatazione / ipotensione. Un’interruzione improvvisa, soprattutto prima di interrompere il beta-bloccante, può aumentare il rischio di "ipertensione di rimbalzo". Evitare qualsiasi interruzione repentina di agenti antiipertensivi ad azione centrale. Associazioni da essere usate con cautela − Uso concomitante con altri agenti antipertensivi, o con altri medicinali con un potenziale effetto sulla pressione arteriosa, come gli antidepressivi triciclici, fenotiazine, baclofene, amifostina. La combinazione con questi medicinali, per cui l’effetto previsto o uno degli effetti indesiderati è una diminuzione della pressione sanguigna, può aumentare il rischio di ipotensione. Agenti antiaritmici di classe I: propafenone, cibenzolina, flecainide Rischio di bradicardia e di effetti negativi sulla contrattilità cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare. Se necessario, questa associazione deve essere effettuata sotto un monitoraggio clinico ed elettrocardiografico (ECG). Lidocaina Aumentati livelli plasmatici di lidocaina con possibile incremento di effetti indesiderati neurologici e cardiaci, dovuti a ridotto flusso sanguigno epatico causato dall’agente beta-bloccante e conseguente riduzione del metabolismo epatico della lidocaina. Questa associazione deve essere effettuata sotto monitoraggio clinico ed elettrocardiografico (ECG), può essere necessario un adeguamento dei livelli plasmatici della lidocaina. Agenti antiaritmici di classe III L’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare può essere potenziato.

Agenti parasimpaticomimetici L’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrio-ventricolare ed il rischio di bradicardia. − Antidiabetici (ad esempio insulina, sulfamidici ipoglicemizzanti orali, glinidi) Aumento dell’effetto ipoglicemizzante. Il blocco dei recettori beta-adrenergici può mascherare i segni di ipoglicemia, in particolare le palpitazioni e la tachicardia. L’uso concomitante di beta-bloccanti e sulfaniluree potrebbe aumentare il rischio di ipoglicemia severa (vedere paragrafo 4.4). Avvisare il paziente di possibili episodi di ipoglicemia e aumentare il controllo domiciliare del glucosio, specialmente all’inizio del trattamento. − Altri medicinali che inducono bradicardia (ad esempio agenti anticolinergici, glicosidi digitalici, meflochina) Aumentato rischio di bradicardia. Deve essere effettuato un regolare monitoraggio clinico. − Calcio antagonisti della classe delle diidropiridine (ad es. nifedipina, amlodipina) L’uso concomitante di queste sostanze con bisoprololo può aumentare il rischio di ipotensione e in pazienti con insufficienza cardiaca, non si può escludere un aumento del rischio di un ulteriore deterioramento della funzione di pompa ventricolare. − Beta-bloccanti per uso topico (ad es. gocce oculari per il trattamento del glaucoma) Rischio del potenziamento degli effetti sistemici del bisoprololo. − Beta-simpaticomimetici La combinazione con bisoprololo può ridurre l’effetto di entrambi gli agenti. − Simpaticomimetici che attivano sia i beta che gli alfa-adrenocettori La combinazione con bisoprololo può portare ad un aumento della pressione. Tali interazioni sono considerate più probabili con beta-bloccanti non selettivi. Relative all’idroclorotiazide Associazioni non raccomandate − Litio Bisoprololo fumarato/idroclorotiazide può intensificare l’effetto cardiotossico e neurotossico del litio attraverso una riduzione dell’escrezione del litio. Se non è possibile evitare questa associazione, deve essere effettuato un attento controllo della concentrazione plasmatica di litio ed aggiustare il dosaggio di conseguenza. Associazioni da usare con cautela − Agenti anestetici Attenuazione della tachicardia riflessa e aumento del rischio di ipotensione. − Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (per via sistemica) e acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie Insufficienza renale acuta in pazienti disidratati (i FANS riducono la filtrazione glomerulare inibendo la sintesi delle prostaglandine vasodilatatrici). Il paziente deve essere reidratato e la funzione renale deve essere monitorata all’inizio del trattamento. − Diuretici risparmiatori di potassio (in monoterapia o in associazione) Tale associazione, potenzialmente utile, non esclude l’insorgenza di ipokaliemia o iperkaliemia. L’iperkaliemia è più frequente in caso di diabete o insufficienza renale. Controllare la concentrazione plasmatica di potassio e, se necessario, effettuare un controllo elettrocardiografico. Nell’eventualità rivalutare il trattamento. − Agenti ipokaliemici (ad esempio amfotericina e.v., corticosteroidi sistemici, tetracosactide, lassativi stimolanti) Rischio aumentato di ipokaliemia. Monitoraggio e, se opportuno, correzione del potassio plasmatico. Ciò è particolarmente importante soprattutto in caso di uso concomitante di glicosidi digitalici. È preferibile l’uso di lassativi no

stimolanti. − Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE-inibitori) e Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) Rischio di un significativo calo pressorio e/o di insufficienza renale acuta all’inizio del trattamento con ACE-inibitori in pazienti con deplezione sodica preesistente (soprattutto in pazienti con stenosi dell’arteria renale). Se un precedente trattamento diuretico può aver prodotto una deplezione sodica si deve interrompere la somministrazione del diuretico 3 giorni prima di iniziare la terapia con ACEinibitori o AIIRA, reintroducendo successivamente il diuretico in caso di necessità, oppure si deve iniziare la terapia con una dose ridotta di ACE inibitore o AIIRA, che viene poi aumentata molto gradualmente. − Carbamazepina Rischio di iponatremia sintomatica. Occorre il monitoraggio clinico e biologico. Può essere utilizzata un’altra classe di diuretici. − Mezzi di contrasto contenenti iodio Un aumentato rischio di insufficienza renale acuta in caso di disidratazione da diuretici, soprattutto quando si usano elevate dosi di mezzi di contrasto contenenti iodio. Il paziente deve essere reidratato prima della somministrazione. − Resine Riduzione dell’assorbimento dell’idroclorotiazide. Un intervallo di almeno due ore deve separare la somministrazione di resine dalla somministrazione di bisoprololo fumarato/idroclorotiazide. − Agenti che abbassano i livelli di acido urico Il loro effetto può essere ridotto dalla somministrazione concomitante di idroclorotiazide. − Sali di calcio Rischio di ipercalcemia dovuta ad una ridotta escrezione urinaria. − Ciclosporine Rischio di aumento della creatinina sierica senza modifica dei livelli di ciclosporina circolanti, anche in assenza di deplezione sodica. − Metildopa È stata descritta in casi isolati emolisi dovuta alla formazione di anticorpi contro l’idroclorotiazide. − Colestiramina, colestipolo Riduzione dell’assorbimento della componente idroclorotiazide di bisoprololo fumarato/idroclorotiazide. Relative all’associazione Associazioni che richiedono particolari precauzioni d’impiego − Medicinali antiaritmici che inducono torsioni di punta (agenti di classe I antiaritmici: chinidina, idrochinidina e disopiramide e agenti di classe III antiaritmici: amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) Maggior rischio di aritmie ventricolari, soprattutto torsioni di punta, favorite da bradicardia e/o ipokaliemia. È necessario il monitoraggio clinico ed elettrocardiografico. − Agenti non antiaritmici che inducono torsioni di punta (ad es. astemizolo, bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina e.v., alofantrina, lumefantrina, metadone, moxifloxacina, pentamidina,

sotalolo, spiramicina e.v., sparfloxacina, terfenadina, vincamina, alcuni agenti antipsicotici come la pimozide, aloperidolo e benzamidi). Aumentato rischio di aritmie ventricolari, soprattutto torsioni di punta, favorite da bradicardia e/o ipokaliemia. È necessario il monitoraggio clinico ed elettrocardiografico. − Glicosidi digitalici L’idroclorotiazide determina un rischio di ipokaliemia che favorisce gli effetti tossici dei glicosidi digitalici. Il bisoprololo determina un rischio di bradicardia e un effetto negativo sulla conduzione atrioventricolare. È necessario un regolare controllo clinico. Deve essere eseguito il monitoraggio dei livelli di potassio plasmatico e, se opportuno, elettrocardiografico. Se si sviluppano ipokaliemia e/o ipomagnesiemia durante il trattamento con bisoprololo fumarato/idroclorotiazide il miocardio può mostrare un aumento della sensibilità ai glicosidi cardiaci, che porta ad un effetto maggiore e gli effetti avversi dei glucosidi. Associazioni da valutare − Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) Riduzione dell’effetto antiipertensivo dovuto all’inibizione dell’effetto vasodilatatore delle prostaglandine (i FANS pirazolici inducono anche la ritenzione di sodio). In pazienti che sviluppano ipovolemia la somministrazione concomitante di FANS può portare ad un’insufficienza renale acuta. − Meflochina Aumento del rischio di bradicardia. − Corticosteroidi, tetracosactide Effetto antipertensivo ridotto dovuto a ritenzione sodica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Vi è una limitata esperienza con idroclorotiazide o bisoprololo durante la gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il bisoprololo ha effetti farmacologici che possono causare effetti nocivi sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. Bisoprololo, e gli agenti bloccanti beta-adrenocettori, riducono la perfusione placentare, che è stata associata a ritardo di crescita, morte intrauterina, aborto o parto prematuro. Le reazioni avverse (ad es. ipoglicemia, bradicardia) possono verificarsi nel feto e nel neonato. Se è necessario il trattamento con agenti bloccanti i beta-adrenocettori, devono essere considerati quelli con migliore profilo di sicurezza. Il flusso sanguigno utero-placentare e la crescita fetale devono essere monitorati. Il neonato deve essere attentamente monitorato. I sintomi di ipoglicemia e bradicardia sono generalmente da attendersi entro i primi 5 giorni. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del suo meccanismo d’azione farmacologico, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali, come ittero, disturbi dell’equilibrio degli elettroliti e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere usata nell’edema gestazionale, nell’ipertensione gestazionale o nella preeclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e della perfusione placentare, senza un effetto benefico sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere usata nell’ipertensione essenziale in donne gravide, tranne che in rare situazioni dove non possono essere usati altri trattamenti. Bisoprololo fumarato/idroclorotiazide non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Allattament

Bisoprololo fumarato/idroclorotiazide non è raccomandato nelle donne che allattano al seno. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano. I tiazidi a dosi elevate, causando intensa diuresi, possono inibire la produzione di latte. L’uso di idroclorotiazide durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se l’idroclorotiazide viene usata durante l’allattamento, si deve mantenere la dose più bassa possibile. Finora non è noto se bisoprololo venga escreto nel latte umano. Pertanto l’uso di bisoprololo fumarato/idroclorotiazide durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Sono preferibili trattamenti alternativi con comprovato migliore profilo di sicurezza durante l’allattamento al seno, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri. Fertilità Non sono note informazioni sulla fertilità umana per l’associazione. In studi nell’animale il bisoprololo o l’idroclorotiazide non hanno avuto effetto sulla fertilità o sulla prestazione riproduttiva in generale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In generale bisoprololo fumarato/idroclorotiazide non influenza, o influenza in modo trascurabile, la capacità di guidare veicoli ed usare macchinari. Tuttavia, in funzione della risposta individuale del paziente al trattamento con bisoprololo fumarato/idroclorotiazide, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari può essere compromessa. Questo deve essere tenuto in considerazione in particolare all’inizio del trattamento, al cambiamento del trattamento o in caso di assunzione concomitante di alcol.

4.8 Effetti indesiderati

Le seguenti definizioni sono state usate per la terminologia delle frequenze usate di seguito: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1000) Molto raro (<1/10.000), inclusi casi isolati Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro della pelle non melanoma (carcinoma a cellule basali e carcinoma a cellule squamose) Patologie del sistema emolinfopoietico leucopenia, trombocitopeni a agranulocitos i Disturbi del metabolismo e della nutrizione perdita di appetito, iperglicemia, iperuricemia, alterazione dell’omeostasi dei fluidi e del alcalosi metabolic

bilancio elettrolitico (in particolare ipokaliemia e iponatremia, inoltre ipomagnesemia e ipocloremia ed anche ipercalcemia) Disturbi psichiatrici depressione, disturbi del sonno incubi, allucinazioni Patologie del sistema nervoso capogiro*, cefalea* Patologie dell’occhio ridotta lacrimazione (da considerare in pazienti che usano lenti a contatto), disturbi della vista congiuntivite miopia acuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso, effusione coroidale Patologie dell’orecchio e del labirinto disturbi dell’udito Patologie cardiache bradicardia, disturbi della conduzione AV, peggioramento dell’insufficienz a cardiaca preesistente Patologie vascolari sensazione di freddo o di intorpidimento alle estremità ipotensione ortostatica sincope Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche broncospasmo in pazienti con asma bronchiale o anamnesi di patologia ostruttiva delle vie respiratorie riniti allergiche sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4) malattia polmonare interstiziale Patologie gastrointestinali disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, stipsi disturbi addominali pancreatite Patologie epatobiliari epatite, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo reazioni di ipersensibilità come prurito, rossore, eruzione cutanea, fotodermatite, porpora, alopecia, lupus eritematoso cutaneo. I betabloccanti possono provocar

orticaria, angioedema peggiorare la psoriasi o indurre un’eruzione cutanea simile alla psoriasi, reazioni anafilattiche, necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo debolezza muscolare, crampi muscolari Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione affaticamento* astenia dolore toracico Esami diagnostici aumentati livelli delle amilasi, aumento reversibile della creatinina sierica e dell’urea, incremento dei livelli di colesterolo e trigliceridi, glucosuria aumentati livelli degli enzimi epatici (ALT, AST) * Questi sintomi compaiono specialmente all’inizio del trattamento. Sono generalmente di scarsa entità e di solito scompaiono entro 1-2 settimane. Descrizione di reazioni avverse selezionate Carcinoma cutaneo non melanoma: in base ai dati disponibili degli studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione cumulativa dose-dipendente tra HCTZ e NMSC (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi I sintomi piu comuni attesi con un sovradosaggio di un beta-bloccante sono bradicardia, ipotensione, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. C’è un’ampia variabilità inter-individuale nella sensibilità ad una dose singola elevata di bisoprololo e i pazienti con insufficienza cardiaca probabilment

sono i più sensibili. Il quadro clinico in presenza di sovradosaggio acuto o cronico di idroclorotiazide è caratterizzato dall’entità di liquidi e degli elettroliti persi. I sintomi più comuni sono capogiro, nausea, sonnolenza, ipovolemia, ipotensione, ipokaliemia. Trattamento In generale, se si manifesta un sovradosaggio, si raccomanda l’interruzione di bisoprololo fumarato/idroclorotiazide e di effettuare un trattamento di supporto e sintomatico. Bradicardia: somministrare atropina per via endovenosa. Se la risposta è insufficiente, somministrare con cautela isoprenalina o un altro agente con azione cronotropa positiva. In alcuni casi può essere necessaria l’applicazione transvenosa di uno stimolatore cardiaco. Ipotensione: devono essere somministrati fluidi e sostanze vasopressorie per via endovenosa. Blocco AV (di secondo e terzo grado): i pazienti devono essere monitorati e trattati con infusione di isoprenalina o applicazione transvenosa di stimolatore cardiaco. Aggravamento acuto dell’insufficienza cardiaca: somministrare per via endovenosa diuretici, agenti inotropi, vasodilatatori. Broncospasmo: somministrare un trattamento a base di broncodilatatori come isoprenalina, farmaci beta2 - simpaticomimetici e/o aminofillina. Ipoglicemia: somministrare glucosio e.v. Dati limitati suggeriscono che il bisoprololo è difficilmente dializzabile. Il grado di rimozione dell’idroclorotiazide tramite emodialisi non è stato stabilito.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci beta-bloccanti, selettivi e tiazidi. Codice ATC: C07BB07. Meccanismo di azione Il bisoprololo è un potente inibitore selettivo β1 adrenergico, privo di attività simpaticomimetica intrinseca e che non ha alcun effetto significativo stabilizzante della membrana. Come per altri antagonisti del recettore β1, la modalità di azione del bisoprololo nell’ipertensione è scarsamente nota, tuttavia è stato dimostrato che questo prodotto diminuisce chiaramente livelli plasmatici di rennina e rallenta la frequenza cardiaca. L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico che ha un’azione anti-ipertensiva. Il suo effetto diuretico è dovuto all’inibizione del trasporto attivo di Na+ dai tubuli renali al sangue, impedendo il riassorbimento di Na+ . Effetti farmacodinamici Gli effetti farmacodinamici, inclusa l’ipokaliemia (idroclorotiazide), e la bradicardia, l’astenia e la cefalea (bisoprololo) sono dose dipendente. L’associazione di entrambi i farmaci a un quarto o metà della dose usata nella monoterapia (2,5 mg/6,25 mg) ha lo scopo di ridurre questi effetti. Efficacia e sicurezza clinica Gli studi clinici hanno dimostrato l’effetto additivo delle proprietà antipertensive della combinazione di questi due medicinali; è stata dimostrata l’efficacia della dose più bassa: 2,5 mg/6,25 mg nel trattamento dell’ipertensione essenziale lieve o moderata. Carcinoma cutaneo non melanoma: in base ai dati disponibili degli studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione cumulativa dose-dipendente tra HCTZ e NMSC. Uno studio ha incluso una popolazione di 71.533 casi di BCC e su 8.629 casi di SCC equivalenti a 1.430.833 e 172.462 controlli di popolazione, rispettivamente. L’uso elevato di HCTZ (≥ 50.000 mg cumulativo) è stato associato a un OR aggiustato di 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) per BCC e 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per SCC. È stata osservata una chiara relazione cumulativa di risposta alla dose sia per BCC che per SCC. Un altro studio ha mostrato un

possibile associazione tra cancro del labbro (SCC) ed esposizione a HCTZ: 633 casi di cancro al labbro sono stati abbinati a 63.067 controlli di popolazione, utilizzando una strategia di campionamento a rischio. Una relazione cumulativa dose-risposta è stata dimostrata con un OR corretto (IC 95%: 1.7-2.6) aumentato a OR 3.9 (3.0-4.9) per uso elevato (~ 25.000 mg) e OR 7.7 (5.7-10.5) per la dose cumulativa più alta (~ 100.000 mg) (vedere anche paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Relative al bisoprololo • Assorbimento: la Tmax varia da 1 a 4 ore. • Distribuzione: il bisoprololo ha un legame con le proteine plasmatiche del 30% e il volume di distribuzione è elevato (circa 3 l/kg). La biodisponibilità è elevata (88%), con un metabolismo epatico di primo passaggio molto basso e non influenzato dalla somministrazione di cibo. Le cinetiche sono lineari per dosi da 5 a 40 mg. • Biotrasformazione: il 40% della dose di bisoprololo viene metabolizzato nel fegato. I metaboliti sono inattivi. • Eliminazione: l’emivita di eliminazione plasmatica è di 11 ore. • La clearance renale e quella epatica sono approssimativamente comparabili e metà della dose somministrata viene rilevata nelle urine in forma immodificata, così come i metaboliti. La clearance totale è circa 15 l/h. Relative all’idroclorotiazide • Assorbimento: la biodisponibilità dell’idroclorotiazide varia a seconda dei soggetti tra il 60% l’80%. La Tmax varia da 1,5 a 5 ore e la media è circa 4 h. • Distribuzione: il legame con le proteine plasmatiche è del 40%. • Eliminazione: l’idroclorotiazide non viene metabolizzata ed è escreta pressoché completamente sotto forma di farmaco immodificato tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L’emivita di eliminazione dell’idroclorotiazide è approssimativamente di 8 ore. • In pazienti con insufficienza renale e cardiaca la clearance renale dell’idroclorotiazide è ridotta e l’emivita di eliminazione è prolungata. Lo stesso è valido per gli anziani, i quali mostrano un simile aumento della concentrazione plasmatica massima (Cmax). • C’è un passaggio nella placenta e nel latte materno.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici per bisoprololo e idroclorotiazide non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, mutagenicità, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi su animali, come per altri beta-bloccanti, la somministrazione di bisoprololo ad alte dosi ha causato tossicità nelle madri (diminuzione dell’alimentazione e aumento di peso) e nell’embrione e/o feto (aumento del numero di aborti tardivi, riduzione del peso alla nascita della prole, ritardo nello sviluppo fisico fino al termine dell’allattamento). Tuttavia né il bisoprololo né l’idroclorotiazide hanno mostrato alcun effetto teratogeno. Non vi è aumento della tossicità in seguito alla somministrazione contemporanea dei due componenti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Calcio idrogeno fosfato Cellulosa microcristallina (grado-112) Crospovidone (tipo-A) Silice colloidale, anidra Magnesio stearat

Rivestimento della compressa: Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo 2,5 mg/6,25 mg e 5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Ipromellosa 2910 (6 cPs) Diossido di titanio (E171) Macrogol 400 Ossido di ferro giallo Polisorbato 80 Ossido di ferro rosso Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo 10 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Ipromellosa 2910 (6 cPs) Diossido di titanio (E171) Macrofol 400 Polisorbato 80

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C. Conservare i blister nell’astuccio per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse di Bisoprololo e Idroclorotiazide Aurobindo sono disponibili in confezioni blister di PVC/PE/PVdC trasparente-foglio di alluminio. Confezioni: Confezioni blister: 30 e 90 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione incommercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. via San Giuseppe, 102 21047 - Saronno (VA) Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione incommercio

048000018 - "2,5 mg/ 6,25 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/PVdC-Al 048000020 - "2,5 mg/ 6,25 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PE/PVdC-A

048000032 - "5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/PVdC-Al 048000044 - "5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PE/PVdC-Al 048000057 - "10 mg/6,25 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/PE/PVdC-Al 048000069 - "10 mg/6,25 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/PE/PVdC-Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 01/09/2020

10. Data di revisione del testo