BISOPROLOLO E IDROCLOROTIAZIDE MYLAN GENERICS

1. Denominazione del medicinale

Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics 2,5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics 5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics 10 mg/6,25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film da 2,5 mg/6,25 mg contiene: 2,5 mg di bisoprololo fumarato 6,25 mg di idroclorotiazide. Ogni compressa rivestita con film da 5 mg/6,25 mg contiene: 5 mg di bisoprololo fumarato 6,25 mg di idroclorotiazide. Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/6,25 mg contiene: 10 mg di bisoprololo fumarato 6,25 mg di idroclorotiazide. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene: 29,3 mg di lattosio e 0,7 mg di macrogol Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film, diametro 7,6 mm. Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics 2,5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, gialle, rotonde, biconvesse, con inciso “BH1” su di un lato e “M” sull’altro lato della compressa. Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics 5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film, rosa chiaro, rotonde, biconvesse, con inciso “BH2” su di un lato e “M” sull’altro lato della compressa. Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics 10 mg/6,25 mg compresse rivestite con film. Compresse rivestite con film, bianche, rotonde, biconvesse, con inciso “BH3” su di un lato e “M” sull’altro lato della compressa. 4 INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipertensione arteriosa essenziale lieve o moderata. Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics è indicato solo negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Si raccomanda l’aggiustamento della dose di ogni ingrediente attivo nei singoli pazienti. Se clinicamente appropriato, i pazienti possono essere trasferiti dalla monoterapia alla terapia a dosi fisse. Al fine di adattare individualmente la posologia, Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics è disponibile nei seguenti dosaggi: Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics 2,5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics 5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics 10 mg/6,25 mg compresse rivestite con film La dose più bassa 2,5 mg/6,25 mg può essere usata per l’aggiustamento della dose se, a giudizio del clinico, questa è richiesta dal singolo paziente. In caso di insufficiente risposta al trattamento, la dose deve essere aumentata a una compressa di 5 mg di bisoprololo/6,25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno. Se anche questa dose fosse insufficiente, il dosaggio può essere aumentato ad una compressa da 10 mg di bisoprololo/6,25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno. Se è necessaria l’interruzione del trattamento, si raccomanda una riduzione graduale del trattamento con bisoprololo perché una brusca cessazione della somministrazione di bisoprololo può causare un grave deterioramento delle condizioni del paziente, specialmente nei pazienti con cardiopatia ischemica. Popolazioni particolari Compromissione renale o epatica In pazienti affetti da compromissione epatica da lieve a moderata o compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min) non sono necessarie correzioni della dose. Anziani In genere non è richiesta una correzione della dose (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics nei bambini non sono state stabilite. Non vi è una esperienza nella popolazione pediatrica con Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics, pertanto il suo uso non è raccomandato per i bambini. Modo di somministrazione Per uso orale. Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere assunto al mattino e può essere preso con il cibo. Le compresse devono essere deglutite con del liquido e non devono essere masticate. Quella con Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics è in genere una terapia a lungo termine.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 o ad altre tiazidi o sulfonamidi. Il medicinale è controindicato nei seguenti casi: • Grave asma. • Insufficienza cardiaca acuta o durante episodi di insufficienza cardiaca scompensata, che richiedono terapia inotropa endovenosa. • Shock cardiogeno. • Sindrome del nodo del seno. • Blocco seno-atriale.

3 • Blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado. • Bradicardia sintomatica. • Feocromocitoma non trattato. • Gravi forme di patologie arteriose periferiche occlusive o gravi forme della sindrome di Raynaud. • Acidosi metabolica. • Compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). • Compromissione epatica grave. • Ipocaliemia refrattaria.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Avvertenze speciali Relative al Bisoprololo Il trattamento con bisoprololo non deve essere mai interrotto improvvisamente a meno che non chiaramente indicato, dal momento che un’interruzione brusca del bisoprololo può portare ad un acuto peggioramento delle condizioni del paziente in particolare in pazienti con patologia cardiaca ischemica; una brusca interruzione può causare grave aritmia, infarto miocardico o morte improvvisa. La dose deve essere ridotta progressivamente nell’arco di diversi giorni. Relative all’Idroclorotiazide Tossicità Respiratoria Acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute respiratory distress syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide. Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere usato con cautela in pazienti con compromessa funzionalità renale. In caso di patologia epatica, i diuretici tiazidici e le sostanze correlate, possono indurre una encefalopatia epatica. In questo caso la terapia diuretica deve essere immediatamente sospesa. Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics non è raccomandato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.6). Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all’aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Precauzioni d’impiego Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere usato con cautela in pazienti con:

Relative al Bisoprololo Asma bronchiale e broncopneumopatia cronica ostruttiva Sebbene i beta-bloccanti cardioselettivi (beta-1) possano avere un effetto minore sulla funzionalità polmonare rispetto ai beta-bloccanti non-selettivi, come con tutti i beta-bloccanti, questi devono essere evitati nei pazienti con malattie ostruttive delle vie aeree, a meno che sussistano ragioni mediche che necessitano il loro uso. Se questo è il caso, Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere utilizzato con cautela. In pazienti con malattie ostruttive delle vie respiratorie, il trattamento con bisoprololo deve essere iniziato con il dosaggio più basso possibile. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati se compaiono nuovi sintomi (come dispnea, intolleranza all’esercizio fisico, tosse). Nei pazienti con asma bronchiale o altre patologie broncopolmonari croniche ostruttive, che potrebbero diventare sintomatiche, può essere somministrato un trattamento concomitante con broncodilatatori. Nei pazienti asmatici un incremento della resistenza può rendere necessario un aumento della dose di beta-2 stimolanti. Insufficienza cardiaca In pazienti affetti da insufficienza cardiaca compensata, se necessario il bisoprololo deve essere somministrato cominciando con una dose iniziale molto bassa, che potrà essere incrementata gradualmente sotto attento controllo medico. Blocco AV di primo grado A causa della loro attività dromotropa negativa, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela in pazienti affetti da blocco AV di primo grado. Angina di Prinzmetal I beta-bloccanti possono aumentare la frequenza e la durata degli episodi di vasospasmo in pazienti affetti da angina di Prinzmetal. Sono stati osservati casi di vasospasmo coronarico. Sebbene il bisoprololo sia un agente altamente selettivo per la beta-1, non è possibile escludere completamente episodi di angina pectoris quando somministrato a pazienti con angina di Prinzmetal. Nelle forme lievi e associate può essere usato un beta-bloccante beta-1-selettivo, tuttavia deve essere co-somministrato un vasodilatatore. Arteriopatia periferica occlusiva In pazienti affetti da arteriopatia periferica occlusiva (AOP) o da sindrome di Raynaud i beta-bloccanti possono aggravare i sintomi specialmente all’inizio del trattamento. A tali pazienti deve essere prescritto un beta-bloccante beta-1-selettivo. Feocromocitoma In pazienti con feocromocitoma, Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics non deve essere somministrato prima del trattamento con un bloccante adrenergico. La pressione arteriosa deve essere attentamente monitorata. Anziani Generalmente non è necessario un aggiustamento della dose. Tuttavia, i pazienti anziani devono essere attentamente controllati (vedere paragrafo relativo all’idroclorotiazide “Fluidi e bilancio elettrolitico”). Diabetici I pazienti devono essere informati del possibile rischio di ipoglicemia e della accresciuta necessità di un attento controllo domiciliare della glicemia nella fase iniziale del trattamento. I segni di allarme di uno stato ipoglicemico possono risultare mascherati, soprattutto tachicardia, palpitazioni e sudorazione. I betabloccanti potrebbero ulteriormente aumentare il rischio di ipoglicemia severa quando utilizzati in concomitanza con le sulfaniluree. Ai pazienti diabetici si deve consigliare di monitorare attentamente i livelli di glicemia (vedere paragrafo 4.5). Psorias

Dal momento che la somministrazione di beta-bloccanti è stata associata a un peggioramento di questa condizione, i pazienti con psoriasi o con una anamnesi di psoriasi devono essere trattati con betabloccanti (ad esempio bisoprololo) solo dopo un’attenta valutazione dei benefici e dei rischi. Reazioni allergiche In pazienti con rischio di reazioni anafilattiche gravi a qualsiasi allergene, i beta-bloccanti possono aggravare una eventuale reazione anafilattica e ridurre la responsività alle dosi di epinefrina usate comunemente per il trattamento delle reazioni allergiche, soprattutto durante l’uso di mezzi di contrasto contenenti iodio (vedere paragrafo 4.5) o nel corso di una immunoterapia specifica (desensibilizzazione). Anestesia generale Nei pazienti che devono sottoporsi ad anestesia generale, i beta-bloccanti riducono l’incidenza di aritmie e di ischemia miocardica durante l’induzione e l’intubazione e nella fase post-operatoria. È normalmente raccomandato il mantenimento del trattamento con beta-bloccante in fase peri-operatoria. L’anestesista deve essere informato del fatto che il paziente è in terapia con beta-bloccanti a causa di una potenziale interazione con altri medicinali che possono dar luogo a bradi-aritmie, attenuazione della tachicardia riflessa e ridotta capacità riflessa di compensare una perdita di sangue. Se si ritiene necessario interrompere la terapia con il beta-bloccante prima dell’intervento chirurgico, ciò deve essere effettuato gradualmente e completato circa 48 ore prima dell’anestesia. Tireotossicosi I sintomi cardiovascolari di tireotossicosi possono essere mascherati dal trattamento con bisoprololo. Sport Per chi svolge attività sportiva: l’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping Digiuno stretto Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics deve essere usato con cautela nei pazienti a digiuno stretto. Associazione con verapamil, diltiazem o bepridil Tali associazioni devono essere effettuate sotto stretto monitoraggio clinico ed elettrocardiografico, soprattutto nei pazienti più anziani e all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.5). Relative all’Idroclorotiazide Fluidi e bilancio elettrolitico La somministrazione continua a lungo termine dell’idroclorotiazide può portare a disturbi dei fluidi e degli elettroliti, in particolare ad ipokalemia e iponatriemia, anche a ipomagnesemia e ipocloroemia e ipercalcemia. Durante la terapia a lungo termine con Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics, si raccomanda un monitoraggio degli elettroliti sierici (specialmente potassio, sodio, calcio), della creatinina e dell’urea, dei lipidi sierici (colesterolo e trigliceridi), dell’acido urico e anche della glicemia. Natriemia Il sodio plasmatico deve essere determinato prima del trattamento e a intervalli periodici durante lo stesso. Qualsiasi trattamento diuretico può dare origine a una iponatriemia che in alcuni casi può avere conseguenze gravi. La diminuzione dei livelli di sodio può essere inizialmente asintomatica, pertanto è essenziale un controllo periodico che deve essere più frequente nelle popolazioni a rischio elevato rappresentate dai soggetti anziani e dai pazienti affetti da cirrosi epatica. Kaliemia L’ipokaliemia conseguente alla perdita di potassio rappresenta il rischio più elevato associato ai diuretici tiazidici e ai farmaci analoghi.

È necessario prevenire il rischio di ipokaliemia (< 3,5 mmol/L) in determinate popolazioni a rischio, ad esempio nei soggetti anziani e/o malnutriti e/o in terapia con diversi farmaci, e nei pazienti affetti da cardiopatia coronarica o insufficienza cardiaca. In questi casi l’ipokaliemia aumenta la cardiotossicità dei glicosidi digitalici e il rischio di aritmia cardiaca. Sono inoltre a rischio i pazienti che presentano un intervallo del QT lungo di natura congenita o iatrogena. L’ipokaliemia (come la bradicardia) che agisce come fattore predisponente facilita lo sviluppo di aritmie gravi, in particolare torsioni di punta, potenzialmente fatali. In tutti i casi sono necessari controlli del potassio plasmatico più frequenti, da praticare a partire dalla prima settimana di trattamento. Calcemia I diuretici tiazidici e i farmaci analoghi possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare una ipercalcemia lieve e transitoria. Una chiara ipercalcemia può essere correlata a un iperparatiroidismo non diagnosticato. Prima di effettuare test di funzionalità paratiroidea è necessario interrompere il trattamento. Associazione con litio Questa associazione deve essere evitata a causa della presenza di diuretico (vedere paragrafo 4.5). Glicemia Nei diabetici il controllo della glicemia è importante, soprattutto in presenza di ipokaliemia. Acido urico In pazienti affetti da iperuricemia può aumentare il rischio di attacchi di gotta: il dosaggio deve essere corretto in funzione della concentrazione plasmatica di acido urico. Diuretici e funzione renale I diuretici tiazidici sono pienamente efficaci solo se la funzione renale è normale o solo leggermente alterata (negli adulti: livello di creatinina sierica < 25 mg/L come 220 µmol/L). La creatinina sierica deve essere corretta in relazione all’età, al peso e al sesso del paziente, ad esempio mediante la formula di Crockroft-Gault: * ClCr = (140 – età) x peso/0,814 x creatinina sierica Dove: l’età viene espressa in anni, il peso in kg e la creatinina sierica in µmol/L. La formula sopra riportata serve a calcolare la ClCr (clearance della creatinina) per soggetti di sesso maschile e deve essere corretta per il sesso femminile moltiplicando il risultato per 0,85. L’ipovolemia secondaria alla perdita di acqua e sodio indotta dai diuretici all’inizio del trattamento riduce la filtrazione glomerulare e può quindi determinare un aumento dell’urea nel sangue e dei livelli di creatinina sierica. Questa transitoria insufficienza della funzionalità renale non è significativa in pazienti con funzione renale normale, ma può peggiorare una preesistente insufficienza renale. Associazione con altri agenti antipertensivi In caso di associazione con un altro agente antipertensivo, si raccomanda di ridurre il dosaggio, almeno nella fase iniziale del trattamento. Fotosensibilità In casi rari possono verificarsi reazioni di fotosensibilità con diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). In casi gravi può essere necessario interrompere il trattamento. Se si ritiene necessaria la risomministrazione del trattamento si raccomanda di proteggere le aree esposte alla luce solare o alla luce artificiale UVA. Sport Per chi svolge attività sportiva: l’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping.

Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario L’idroclorotiazide, una solfonamide, può causare una reazione idiosincrasica con conseguente effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia acuta transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono insorgenza acuta della riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e generalmente si sviluppano entro ore o perfino settimane dall’inizio del trattamento con il medicinale. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento di base prevede l’interruzione di idroclorotiazide il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata dovrebbe essere considerato un immediato trattamento medico o chirurgico. Fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere anamnesi di allergie alle sulfonamidi o alle penicilline. Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics contiene lattosio, sodio e macrogol I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. Macrogol può causare disturbi allo stomaco e diarrea.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni relative al bisoprololo Associazioni non raccomandate Calcio antagonisti analoghi del verapamil e analoghi del diltiazem Effetti negativi sulla contrattilità cardiaca e sulla conduzione atrio-ventricolare. La somministrazione endovena del verapamil in pazienti in trattamento con beta-bloccanti può portare ad una profonda ipotensione e blocco atrioventricolare. Tale associazione può essere usata solo sotto stretto controllo clinico ed elettrocardiografico, in particolare in pazienti anziani e nella fase iniziale del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Bepridil Rischio di bradicardia e di effetti negativi sulla contrattilità cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare. Inoltre, rischio aumentato di aritmie ventricolari in particolare torsioni di punta. Tale associazione deve essere usata solo sotto stretto controllo clinico ed elettrocardiografico, in particolare in pazienti anziani e nella fase iniziale del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Agenti antiipertensivi ad azione centrale (per esempio: clonidina, metildopa, moxonidina, rilmenidina) L’uso concomitante di agenti antipertensivi ad azione centrale con bisoprololo può diminuire il tono simpatico centrale e quindi indurre una riduzione addizionale della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca così come vasodilatazione/ipotensione. Un’interruzione improvvisa, soprattutto prima di interrompere il beta-bloccante, può aumentare il rischio di “ipertensione di rimbalzo”. Evitare qualsiasi interruzione repentina di agenti antiipertensivi ad azione centrale. Associazioni da essere usate con cautela Uso concomitante con altri agenti antipertensivi, o con altri medicinali con un potenziale effetto sulla pressione arteriosa, come gli antidepressivi triciclici, fenotiazine, baclofene, amifostina. La combinazione con questi medicinali per cui l’effetto previsto o uno degli effetti indesiderati è una diminuzione della pressione sanguigna, può aumentare il rischio di ipotensione. Agenti antiaritmici di classe I (ad esempio propafenone, cibenzolina, flecainide) Rischio di bradicardia e di effetti negativi sulla contrattilità cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare.

Se necessario, questa associazione deve essere fatta sotto un monitoraggio clinico ed elettrocardiografico. Lidocaina Aumentati livelli plasmatici di lidocaina con possibile incremento di effetti indesiderati neurologici e cardiaci, dovuti a ridotto flusso sanguigno epatico causato dall’agente beta-bloccante e conseguente riduzione del metabolismo epatico della lidocaina. Questa associazione deve essere fatta sotto monitoraggio clinico ed elettrocardiografico, può essere necessario con aggiustamento dei livelli plasmatici della lidocaina. Agenti antiaritmici di classe III L’effetto sul tempo di conduzione atrio-ventricolare può essere potenziato. Agenti parasimpaticomimetici L’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrio-ventricolare ed il rischio di bradicardia. Antidiabetici (ad esempio insulina, sulfamidici ipoglicemizzanti orali, glinidi) Aumento dell’effetto ipoglicemico. Tutti i beta-bloccanti possono mascherare alcuni sintomi che indicano un’ipoglicemia, in particolare le palpitazioni e la tachicardia. L’uso concomitante di betabloccanti con le sulfaniluree potrebbe aumentare il rischio di ipoglicemia severa (vedere paragrafo 4.4). Altri medicinali che inducono bradicardia (ad esempio agenti anticolinergici, glicosidi digitalici, mefloquina) Aumentato rischio di bradicardia. Deve essere effettuato un regolare monitoraggio clinico. Calcio antagonisti della classe delle diidropiridine (ad esempio: nifedipina, amlodipina) L’uso concomitante di queste sostanze con bisoprololo può aumentare il rischio di ipotensione e in pazienti con insufficienza cardiaca, non si può escludere un aumento del rischio di un ulteriore deterioramento della funzione di pompa ventricolare. Beta-bloccanti per uso topico (ad esempio: gocce oculari per il trattamento del glaucoma) Rischio del potenziamento degli effetti sistemici del bisoprololo. Beta-simpaticomimetici La combinazione con bisoprololo può ridurre l’effetto di entrambi gli agenti. Simpaticomimetici che attivano sia i beta-che gli alfa-adrenocettori La combinazione con bisoprololo può portare a ipertensione. Tali interazioni sono considerate più probabili con beta-bloccanti non selettivi. Interazioni relative alla idroclorotiazide Associazioni non raccomandate Litio Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics può intensificare l’effetto cardiotossico e neurotossico del litio attraverso una riduzione dell’escrezione del litio. Se non è possibile evitare questa associazione, deve essere effettuato un attento controllo della concentrazione plasmatica di litio ed aggiustare il dosaggio di conseguenza. Associazioni da usare con cautela Agenti anestetici Attenuazione della tachicardia riflessa e aumento del rischio di ipotensione.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (per via sistemica) e acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie Insufficienza renale acuta in pazienti disidratati (i FANS riducono la filtrazione glomerulare inibendo la sintesi delle prostaglandine vasodilatatrici). Il paziente deve essere reidratato e la funzione renale deve essere monitorata all’inizio del trattamento. Diuretici risparmiatori di potassio (in monoterapia o in associazione) Tale associazione, potenzialmente utile, non esclude l’insorgenza di ipokaliemia o iperkaliemia. L’iperkaliemia è più frequente in caso di diabete o insufficienza renale. Controllare la concentrazione plasmatica di potassio e, se necessario, effettuare un controllo elettrocardiografico. Nell’eventualità rivalutare il trattamento. Agenti ipokaliemici (ad esempio amfotericina e.v., corticosteroidi sistemici, tetracosactide, lassativi stimolanti) Rischio aumentato di ipokaliemia. Monitoraggio e, se opportuno, correzione del potassio plasmatico. Ciò è particolarmente importante soprattutto in caso di uso concomitante di glicosidi digitalici. È preferibile l'uso di lassativi non stimolanti. Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE-inibitori) e Antagonisti del recettore dell’angiotensina II (AIIRA) Rischio di un significativo calo pressorio e/o di insufficienza renale acuta all’inizio del trattamento con ACE-inibitori in pazienti con deplezione sodica preesistente (soprattutto in pazienti con stenosi dell’arteria renale). Se un precedente trattamento diuretico può aver prodotto una deplezione sodica si deve interrompere la somministrazione del diuretico 3 giorni prima di iniziare la terapia con ACE-inibitori o AIIRA, reintroducendo successivamente il diuretico in caso di necessità, oppure si deve iniziare la terapia con una dose ridotta di ACE inibitore o AIIRA, che viene poi aumentata molto gradualmente. Carbamazepina Rischio di iponatriemia sintomatica. Occorre il monitoraggio clinico e biologico. Può essere utilizzata un’altra classe di diuretici. Mezzi di contrasto contenenti iodio Un aumentato rischio di insufficienza renale acuta in caso di disidratazione da diuretici, soprattutto quando si usano elevate dosi di mezzi di contrasto contenenti iodio. Il paziente deve essere reidratato prima della somministrazione. Resine Riduzione dell’assorbimento dell’idroclorotiazide. Un intervallo di almeno 2 ore deve separare l’assunzione di resine dalla somministrazione di Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics Agenti che abbassano i livelli di acido urico Il loro effetto può essere ridotto dalla somministrazione concomitante di idroclorotiazide Sali di calcio Rischio di ipercalcemia dovuta ad una ridotta escrezione urinaria. Ciclosporine Rischio di aumento della creatinina sierica senza modifica dei livelli di ciclosporina circolanti, anche in assenza di deplezione sodica. Metildopa Emolisi dovuta alla formazione di anticorpi per idroclorotiazide è stato descritto in casi isolati.

Colestiramina, colestipolo Riduzione dell’assorbimento della componente idroclorotiazide del Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics. Relative all’associazione Associazioni che richiedono particolari precauzioni d’impiego Medicinali antiaritmici che inducono torsioni di punta (agenti di classe I antiaritmici: chinidina, idrochinidina e disopiramide e agenti di classe III antiaritmici: amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) Maggior rischio di aritmie ventricolari, soprattutto torsioni di punta, favorite da bradicardia e/o ipokaliemia. È necessario il monitoraggio clinico ed elettrocardiografico. Agenti non antiaritmici che inducono torsioni di punta (ad esempio: astemizolo, bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina e.v., alofantrina, lumefantrina, metadone, moxifloxacina, pentamidina, sotalolo, spiramicina e.v., sparfloxacina, terfenadina, vincamina, alcuni agenti antipsicotici come la pimozide, aloperidolo, benzamidi) Aumentato rischio di aritmie ventricolari, soprattutto torsioni di punta, favorite da bradicardia e/o ipokaliemia. È necessario il monitoraggio clinico ed elettrocardiografico. Glicosidi digitalici Aumento del tempo di conduzione atrioventricolare, diminuzione della frequenza cardiaca. L’idroclorotiazide determina un rischio di ipokaliemia che favorisce gli effetti tossici dei glicosidi digitalici. Il bisoprololo determina un rischio di bradicardia e un effetto negativo sulla conduzione atrioventricolare. È necessario un regolare controllo clinico. Deve essere eseguito il monitoraggio dei livelli di potassio plasmatico e, se opportuno, elettrocardiografico. Se si sviluppano ipokaliemia e / o ipomagnesiemia durante il trattamento con Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics il miocardio può mostrare un aumento della sensibilità ai glicosidi cardiaci, che porta ad un effetto maggiore e gli effetti avversi dei glicosidi. Associazioni da considerare Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) L’azione ipotensiva di bisoprololo può essere ridotta. Riduzione dell’effetto antiipertensivo, dovuto all’inibizione dell’effetto vasodilatatore delle prostaglandine (i FANS pirazolici inducono anche la ritenzione di sodio). In pazienti che sviluppano ipovolemia la somministrazione concomitante di FANS può portare ad un’insufficienza renale acuta. Meflochina Aumento del rischio di bradicardia. Corticosteroidi, tetracosactide Effetto antipertensivo ridotto dovuto a ritenzione sodica. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanz

Vi è una limitata esperienza con idroclorotiazide o bisoprololo durante la gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi su animali sono insufficienti per idroclorotiazide e non indicano alcun effetto teratogeno con bisoprololo. Il bisoprololo ha effetti farmacologici che possono causare effetti avversi sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. Bisoprololo, agenti bloccanti beta-adrenocettori riducono la perfusione placentare, che è stata associata a ritardo di crescita, morte intrauterina, aborto o parto prematuro. Le reazioni avverse (ad esempio ipoglicemia, bradicardia) possono verificarsi nel feto e nel neonato. Se è necessario il trattamento con agenti bloccanti i beta-adrenocettori, devono essere considerati quelli con migliore profilo di sicurezza. Il flusso sanguigno utero-placentare e la crescita fetale devono essere monitorati. Il neonato deve essere attentamente monitorato. I sintomi di ipoglicemia e bradicardia sono generalmente da attendersi entro i primi 5 giorni. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del suo meccanismo d’azione farmacologico, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causar effetti fetali e neonatali, come ittero, disturbi dell’equilibrio degli elettroliti e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere usata nell’edema gestazionale, nell’ipertensione gestazionale o nella pre-eclampsia a causa del rischio di diminuzione del volume plasmatico e della perfusione placentare, senza un effetto benefico sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere usata nell’ipertensione essenziale in donne gravide, eccetto che in rare situazioni dove non possono essere usati altri trattamenti. Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics non è raccomandato nelle donne che allattano al seno. L’idroclorotiazide viene escreta nel latte umano in piccole quantità. Le tiazidi a dosi elevate, causando intensa diuresi, possono inibire la produzione di latte. L’uso di idroclorotiazide durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Se l’idroclorotiazide viene usata durante l’allattamento, la dose deve essere tenuta la più bassa possibile. Finora non è noto se bisoprololo venga escreto nel latte umano. Pertanto, l’uso di Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Sono preferibili trattamenti alternativi con comprovato migliore profilo di sicurezza durante l’allattamento al seno, specialmente in caso di allattamento di neonati e prematuri. Fertilità Non vi sono dati non clinici con Idroclorotiazide e bisoprololo. Come con altri farmaci utilizzati nel trattamento di ipertensione i rapporti clinici hanno suggerito che idroclorotiazide e bisoprololo possono occasionalmente indurre impotenza maschile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In generale Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Comunque, in funzione della risposta individuale del paziente al trattamento con Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics, la capacità di guidare un veicolo o di usare macchinari può essere compromessa. Ciò deve essere considerato in particolare all’inizio del trattamento, al cambiamento del trattamento o in caso di assunzione concomitante di alcool.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi ed organi MedDRA e per ordine di frequenza. Le seguenti definizioni sono state usate per la terminologia delle frequenze usate di seguito: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1 000, <1/100) Raro (≥1/10 000, <1/1 000) Molto raro (1/10 000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non nota: cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose). Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: leucopenia, trombocitopenia. Molto raro: agranulocitosi. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune: perdita di appetito, iperglicemia, iperuricemia, alterazione dell’omeostasi dei fluidi e del bilancio elettrolitico (in particolare ipokaliemia e iponatriemia, inoltre ipomagnesemia e ipocloremia ed anche ipercalcemia). Molto raro: alcalosi metabolica. Disturbi psichiatrici Non comune: depressione, disturbi del sonno. Raro: incubi, allucinazioni. Patologie del sistema nervoso Comune: capogiri*, cefalea*. Patologie dell’occhio Raro: ridotta lacrimazione (da considerare in pazienti che usano lenti a contatto), disturbi della vista. Molto raro: congiuntiviti. Non nota: effusione coroidale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso. Patologie dell’orecchio e del labirinto Raro: disturbi dell’udito. Patologie cardiache Non comune: bradicardia, disturbi della conduzione AV, peggioramento dell’insufficienza cardiaca preesistente. Patologie vascolari Comune: sensazione di freddo o di intorpidimento delle estremità. Non comune: ipotensione ortostatica. Raro: sincope. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: broncospasmo in pazienti con asma bronchiale o anamnesi di patologia ostruttiva delle vie respiratorie. Raro: riniti allergiche. Molto raro: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (vedere paragrafo 4.4). Non nota: malattia polmonare interstiziale. Patologie gastrointestinali Comune: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, stipsi. Non comune: disturbi addominali.

Molto raro: pancreatite. Patologie epatobiliari Raro: epatite, ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: reazioni di ipersensibilità come prurito, rossore, eruzione cutanea e angioedema, fotodermatite, porpora, orticaria. Molto raro: alopecia, lupus eritematoso cutaneo. I beta-bloccanti possono provocare o peggiorare la psoriasi o indurre un’eruzione cutanea simile alla psoriasi, reazioni anafilattiche, necrolisi tossica epidermica (sindrome di Lyell). Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: debolezza muscolare, crampi muscolari. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: stanchezza*. Non comune: astenia. Molto raro: dolore toracico. Esami diagnostici Non comune: livelli delle amilasi aumentati, aumento reversibile della creatinina sierica e dell’urea, livelli di colesterolo e di trigliceridi aumentati, glucosuria. Raro: enzimi epatici aumentati (ALT, AST). *Questi sintomi compaiono specialmente all’inizio del trattamento. Sono generalmente di scarsa entità e di solito scompaiono entro 1-2 settimane. Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4 e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi I sintomi più comuni attesi con un sovradosaggio di un beta-bloccante sono bradicardia, ipotensione, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. C’è un’ampia variabilità inter-individuale nella sensibilità ad una dose singola elevata di bisoprololo e i pazienti con insufficienza cardiaca probabilmente sono i più sensibili. Il quadro clinico in presenza di sovradosaggio acuto o cronico di idroclorotiazide è caratterizzato dall’entità dei liquidi e dalla perdita degli elettroliti. I sintomi più comuni sono capogiri, nausea, sonnolenza, ipovolemia, ipotensione, ipokaliemia. Trattamento In generale, se si manifesta un sovradosaggio, si raccomanda l’interruzione di Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics ed un trattamento di supporto e sintomatico.

Bradicardia: somministrare atropina per via endovenosa. Se la risposta è insufficiente, somministrare con cautela isoprenalina o un altro agente con azione cronotropa positiva. In alcuni casi può essere necessaria l’applicazione transvenosa di uno stimolatore cardiaco. Ipotensione: devono essere somministrati fluidi e sostanze vasopressorie per via endovenosa. Blocco AV (di secondo e terzo grado): i pazienti devono essere monitorati e trattati con infusione di isoprenalina o applicazione transvenosa di stimolatore cardiaco. Aggravamento acuto dell’insufficienza cardiaca: somministrare per via endovenosa diuretici, agenti inotropi, vasodilatatori. Broncospasmo: somministrare un trattamento a base di broncodilatatori come isoprenalina, farmaci beta2 - simpaticomimetici e/o aminofillina. Ipoglicemia: somministrare glucosio e.v. Dati limitati suggeriscono che il bisoprololo è difficilmente dializzabile. Il grado di rimozione dell’idroclorotiazide tramite emodialisi non è stato stabilito.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Farmaci beta-bloccanti, selettivi e tiazidi. Codice ATC: C07BB07 Meccanismo d’azione Il bisoprololo è un potente inibitore selettivo β1 adrenergico, privo di attività simpaticomimetica intrinseca e che non ha alcun effetto significativo stabilizzante della membrana. Come per altri antagonisti del recettore β1, la modalità di azione del bisoprololo nell’ipertensione è scarsamente nota, tuttavia è stato dimostrato che questo prodotto diminuisce chiaramente livelli plasmatici di renina e rallenta la frequenza cardiaca. L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico che ha un’azione anti-ipertensiva. Il suo effetto diuretico è dovuto all’inibizione del trasporto attivo di Na + dai tubuli renali al sangue, impedendo il riassorbimento di Na +. Effetti farmacodinamici Gli effetti farmacodinamici, inclusa l’ipokaliemia (idroclorotiazide), e la bradicardia, l’astenia e la cefalea (bisoprololo) sono dose dipendenti. L’associazione di entrambi i farmaci a un quarto o metà della dose usata nella monoterapia (2,5 mg/6,25 mg) ha lo scopo di ridurre questi effetti. Efficacia e sicurezza clinica Gli studi clinici hanno dimostrato l’effetto additivo delle proprietà antipertensive della combinazione di questi due medicinali; è stata dimostrata l’efficacia della dose più bassa: 2,5 mg / 6,25 mg nel trattamento dell’ipertensione essenziale lieve o moderata. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95% CI: 1,7-2,6),

15 aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Relativa al bisoprololo • Assorbimento: la Tmax varia da 1 a 4 ore. • Distribuzione: il bisoprololo ha un legame con le proteine plasmatiche del 30% e il volume di distribuzione è elevato (circa 3 L/kg). La biodisponibilità è elevata (88%), con un metabolismo epatico di primo passaggio molto basso e non influenzato dalla somministrazione di cibo. Le cinetiche sono lineari per dosi da 5 a 40 mg. • Biotrasformazione: il 40% della dose di bisoprololo viene metabolizzato nel fegato. I metaboliti sono inattivi. • Eliminazione: l’emivita di eliminazione plasmatica è di 11 ore. • La clearance renale e quella epatica sono approssimativamente comparabili e metà della dose somministrata viene rilevata nelle urine in forma immodificata, così come i metaboliti. La clearance totale è circa 15 L/h. Relativa all’idroclorotiazide • Assorbimento: la biodisponibilità dell'idroclorotiazide varia a seconda dei soggetti tra il 60% l’80%. La Tmax varia da 1,5 a 5 ore e la media è circa 4 h. • Distribuzione: il legame con le proteine plasmatiche è del 40%. • Eliminazione: l’idroclorotiazide non viene metabolizzata ed è escreta pressoché completamente sotto forma di farmaco immodificato tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L’emivita di eliminazione dell’idroclorotiazide è approssimativamente di 8 ore. • In pazienti con insufficienza renale e cardiaca la clearance renale dell’idroclorotiazide è ridotta e l’emivita di eliminazione è prolungata. Lo stesso è valido per gli anziani, i quali mostrano un simile aumento della concentrazione plasmatica massima (Cmax). • C’è un passaggio nella placenta e nel latte materno. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologica di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Negli studi su animali, come per altri beta-bloccanti, la somministrazione di bisoprololo ad alte dosi ha causato tossicità nelle madri (diminuzione dell’alimentazione e aumento di peso) e nell’embrione e/o feto (aumento del numero di aborti tardivi, riduzione del peso alla nascita della prole, ritardo nello sviluppo fisico fino al termine dell’allattamento). Tuttavia, nè il bisoprololo nè l’idroclorotiazide hanno mostrato alcun effetto teratogeno. Non vi è aumento della tossicità in seguito alla somministrazione contemporanea dei due componenti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics 2,5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina (E460) Lattosio Amido di mais pregelatinizzato Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato Sodio laurilsolfat

Croscarmellosa sodica (E468) Ossido di ferro giallo (E172) Film di rivestimento: Titanio biossido (E171) Polidestrosio FCC (E1200) Ipromellosa (E464) Macrogol Ossido di ferro giallo (E172) Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics 5 mg/6,25 mg compresse rivestite con film Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina (E460) Lattosio Amido di mais pregelatinizzato Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato Sodio laurilsolfato Croscarmellosa sodica (E468) Ossido di ferro giallo (E172) Film di rivestimento: Titanio biossido (E171) Polidestrosio FCC (E1200) Ipromellosa (E464) Macrogol Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172) Bisoprololo e Idroclorotiazide Mylan Generics 10 mg/6,25 mg compresse rivestite con film. Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Lattosio Amido di mais pregelatinizzato Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato Sodio laurilsolfato Croscarmellosa sodica (E468) Film di rivestimento Titanio biossido (E171) Polidestrosio FCC (E1200) Ipromellosa (E464) Macrogol 6.2. Incompatibilità Non pertinente . 6.3. Periodo di validità 2 anni. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazion

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Confezioni in blister con film in OPA/Alluminio/PVC su di un lato e foglio di alluminio temperato rivestito di lacca sull’altro lato. I blister sono confezionati in scatole di cartone contenenti 30 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

040426013 - “2,5 MG/6,25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 040426025 - “5 MG/6,25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL 040426037 - “10 MG/6,25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 06 giugno 2012 Data del rinnovo più recente: 19 dicembre 2016

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Marzo 2026