BORTEZOMIB EG

4.1 Indicazioni terapeutiche

Bortezomib in monoterapia o in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata o
desametasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo in progressione
che abbiano già ricevuto almeno un precedente trattamento e che siano già stati sottoposti o non
siano candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Bortezomib in associazione con melfalan e prednisone è indicato per il trattamento dipazienti adulti
con mieloma multiplo precedentemente non trattato che non sono eleggibili a chemioterapia ad alte
dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Bortezomib in associazione con desametasone o con desametasone e talidomide è indicato per il
trattamento di induzione di pazienti adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato
eleggibili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Bortezomib in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è indicato
per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare precedentemente non trattato che non
sono candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con bortezomib deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico con
esperienza nel trattamento deipazienti con tumore, tuttavia bortezomib può essere somministrato da
un operatore sanitario esperto nell’uso di agenti chemioterapici. Bortezomib deve essere ricostituito
da un operatore sanitario (vedere il paragrafo 6.6).
Posologia per il trattamento del mieloma multiplo in progressione (pazienti che hanno ricevuto
almeno una precedente linea di trattamento)
Monoterapia
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via
endovenosa alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie corporea due volte la
settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo
periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento.
Si raccomanda che i pazienti ricevano la somministrazione di 2 cicli di bortezomib dopo la
conferma del raggiungimento di una risposta completa.
Ai pazienti che rispondono al trattamento ma che non raggiungono una remissione completa si
raccomanda la somministrazione di un totale di 8 cicli di bortezomib.
Fra la somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
Aggiustamenti della dose durante il trattamento e la sua ripresa in monoterapia
La terapia con Bortezomib deve essere sospesa all’insorgenza di qualsiasi effetto tossico non
ematologico di grado 3 o di qualsiasi effetto tossico ematologico di grado 4, esclusa la neuropatia,
come di seguito indicato (vedere anche il paragrafo 4.4). Una volta risolti i sintomi della tossicità, il
trattamento con bortezomib può essere ripreso ad un dosaggio inferiore del 25% (1,3 mg/m2 ridotti
a 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 ridotti a 0,7 mg/m2). Nel caso in cui i sintomi della tossicità non si siano
risolti, o nell’eventualità in cui si ripresentino ad un dosaggio ridotto, si deve prendere in
considerazione l’interruzione del trattamento con bortezomib, a meno che i benefici della terapia
non siano chiaramente superiori ai rischi.
Dolore neuropatico e /o neuropatia periferica
Ipazienti che manifestino dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati alla
somministrazione di bortezomib, devono essere gestiti in base a quanto riportato nella tabella 1
(vedere paragrafo 4.4). I pazienti con neuropatia grave preesistente possono essere trattati con
bortezomib solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Tabella 1: Modifiche della posologia raccomandata* in caso di neuropatia correlata alla
somministrazione di bortezomib
Gravità della neuropatia
Aggiustamento della posologia
Grado 1 (asintomatica; perdita di riflessi tendinei
Nessuno
profondi o parestesia) senza dolore o perdita di
funzionalità
Grado 1 con dolore o grado 2 (sintomi moderati;
Ridurre bortezomib a 1,0 mg/m2
limitazione delle attività strumentali della vita
o
quotidiana (ADL)**)
modificare lo schema posologico di
bortezomib a 1,3 mg/m2 una volta alla
settimana.
Grado 2 con dolore o grado 3 (gravi sintomi;
Sospendere bortezomib fino alla
limitazione dell’autonomia individuale nelle
risoluzione della sintomatologia. Una volta
ADL***)
risolti i sintomi della tossicità, riprendere
la somministrazione di bortezomib
riducendo la dose a 0,7 mg/m2 una
somministrazione settimanale.
Grado 4 (conseguenze pericolose per la vita; è indicato Interrompere bortezomib
un intervento urgente) e/o grave neuropatia autonomica
*Basate sulle modifiche della posologia negli studi clinici di Fase II e III condotti sul mieloma multiplo e
sull’esperienza post-marketing.
Classificazione basata sui Criteri Comuni di Tossicità v4.0 (CTCAE) del NCI (National Cancer Institute).
** ADL (attività della vita quotidiana) strumentali: si riferisce alla preparazione dei pasti, spesa per generi
alimentari o vestiti, uso del telefono, gestione del denaro, etc;
*** autonomia individuale per ADL: si riferisce a lavarsi, vestirsi e svestirsi, auto alimentarsi, usare la
toilette, assumere medicinali e non essere costretti a letto.

Terapia in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via
endovenosa alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie corporea due volte la
settimana per duesettimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo
periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due
dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
Doxorubicina liposomiale pegilata è somministrata alla dose di 30 mg/m² nel giorno 4 del ciclo di
trattamento di Bortezomib Fresenius Kabi con una infusione endovenosa della durata di 1 ora dopo
l’iniezione di bortezomib.
Possono essere somministrati fino a 8 cicli di questa terapia di associazione finchè i pazienti non
mostrano progressione e tollerano il trattamento. Ipazienti che raggiungono una risposta completa
possono continuare il trattamento per almeno 2 cicli dopo la prima evidenza di risposta completa,
anche se questo richiede un trattamento per più di 8 cicli. Ipazienti i cui livelli di paraproteina
continuano a diminuire dopo gli 8 cicli possono proseguire la terapia fino a quando il trattamento è
tollerato e continuano a mostrare una risposta.
Per ulteriori informazioni riguardanti doxorubicina liposomiale pegilata, fare riferimento al
rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Associazione con desametasone
Bortezomib FreseniusKabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via
endovenosa alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie corporea due volte la
settimana per duesettimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo
periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due
dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, e 12
del ciclo di trattamento con bortezomib.
I pazienti che raggiungono una risposta o una stabilizzazione della malattia dopo 4 cicli di questa
terapia di associazione possono continuare a ricevere la stessa associazione per un massimo di
4 cicli aggiuntivi.
Per ulteriori informazioni riguardanti desametasone, fare riferimento al rispettivo Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto.
Aggiustamento della dose per la terapia di associazione neipazienti con mieloma multiplo in
progressione
Per gli aggiustamenti della dose di bortezomib nella terapia in associazione seguire le
raccomandazioni sulle modifiche della posologia descritte sopra nel paragrafo relativo alla
monoterapia.
Posologia per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato inpazienti non
candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Terapia in associazione con melfalan e prednisone
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via
endovenosa in associazione con melfalan orale e prednisone orale come indicato nella tabella 2. Un
periodo di 6 settimane è considerato un ciclo di trattamento. Nei cicli 1-4 bortezomib è
somministrato 2 volte la settimana nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32. Nei cicli 5-9 bortezomib è
somministrato una volta la settimana nei giorni 1, 8, 22 e 29. Fra la somministrazione di due dosi
consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
Melfalan e prednisone devono essere entrambi somministrati oralmente nei giorni 1, 2, 3 e 4 della
prima settimana di ogni ciclo di trattamento con bortezomib. Sono somministrati 9 cicli di
trattamento di questa terapia di associazione.
Tabella 2: Schema della posologia raccomandata di bortezomib in associazione con melfalan e
prednisone
Bortezomib bisettimanale (cicli 1-4)
Settimana
B
Giorno
--(1,3 mg/m2)
2
4
Giorno Giorno Giorno Periodo Giorno 22 Giorno 25 Giorno 29 Giorno 32
8
di
riposo
M
Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 --- Periodo
----P
(9 mg/m2)
di
P
riposo
(60 mg/m2)
Bortezomib monosettimanale(cicli 5-9)
Settimana
2
4
B
Giorno 1
---Giorno 8 Periodo
Giorno
Giorno
P
(1.3 mg/m2)
di
29
riposo
M
Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4
-Periodo
-P
(9 mg/m2)
di
P
riposo
2)
(60 mg/m
B=bortezomib; M=melfalan, P=prednisone

Aggiustamenti della dose durante il trattamento e la sua ripresa in associazione con melfalan e
prednisone
Prima di iniziare un nuovo ciclo di terapia:
 la conta piastrinica deve essere ≥ 70 x 109/L e la conta assoluta dei neutrofili (Absolute
Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,0 x 109/l
 le tossicità non ematologiche devono essersi ridotte al grado 1 o al basale
Tabella 3: Variazioni della posologia durante icicli successive della terapia con bortezomib in
associazione con melfalan e prednisone
Tossicità
Aggiustamento o posticipo della posologia
Tossicità ematologica durante un ciclo:
Valutare la riduzione del 25% della dose di
melfalan al ciclo successivo
 In caso di prolungata neutropenia o
trombocitopenia di grado 4 o di
trombocitopenia con sanguinamento
osservata nel ciclo precedente


In caso di conta piastrinica ≤ 30 x 109/l o
di ANC ≤ 0,75 x 109/l nel giorno di
somministrazione di bortezomib (diverso
dal giorno 1)

Sospendere la somministrazione di bortezomib



Nel caso in cui siano state saltate diverse
dosi di bortezomib in un ciclo (≥ 3 dosi
durante il trattamento bisettimanale o
≥ 2 dosi durante il trattamento
monosettimanale)

Ridurre di un livello la dose di bortezomib (da
1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o da 1 mg/m2 a
0,7 mg/m2)

Tossicità non ematologiche di Grado ≥ 3

Sospendere la somministrazione di bortezomib
fino alla riduzione dei sintomi di tossicità al
grado 1 o al basale. Quindi è possibile
riprendere il trattamento con bortezomib alla
dose ridotta di un livello (da 1,3 mg/m2 a
1 mg/m2, o da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). In caso di
dolore neuropatico e/o neuropatia periferica
Tossicità

Aggiustamento o posticipo della posologia
correlati a bortezomib, sospendere e/o
modificare la dose di bortezomib come indicato
nella tabella 1.

Per ulteriori informazioni riguardanti melfalan e prednisone, fare riferimento ai rispettivi Riassunti
delle Caratteristiche del Prodotto.
Posologia per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato inpazienti
candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di induzione).
Terapia in associazione a desametasone
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via
endovenosa alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie corporea due volte la
settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 21 giorni. Questo
periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la somministrazione di due
dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11
del ciclo di trattamento con bortezomib.
Sono somministrati 4 cicli di trattamento di questa terapia di associazione.
Terapia in associazione a talidomide e desametasone
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via
endovenosa alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie corporea due volte la
settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di 28 giorni. Questo
periodo di 4 settimane viene considerato un ciclo di trattamento.
Fra la somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 40 mg neigiorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del
ciclo di trattamento con bortezomib.
Talidomide è somministrata per via orale alla dose giornaliera di 50 mg nei giorni 1-14; se tollerata,
la dose è aumentata a 100 mg nei giorni 15-28 e successivamente può essere ulteriormente
aumentata fino a 200 mg al giorno dal ciclo 2 (vedere tabella 4).
Sono somministrati 4 cicli di trattamento di questa terapia di associazione. Ai pazienti che
raggiungono almeno una risposta parziale, si raccomanda la somministrazione di 2
cicli aggiuntivi di trattamento.
Tabella 4: Posologia della terapia in associazione con bortezomib per il trattamento del mieloma
multiplo precedentemente non trattato inpazienti candidabili al trapianto di cellule staminali
ematopoietiche
B+Dx
Cicli da 1 a 4
Settimana
2
2
B (1.3 mg/m )
Giorno 1, 4
Giorno 8, 11
Periodo di riposo
Dx 40 mg
Giorno 1, 2, 3, 4
Giorno 8, 9, 10, 11 B+Dx+T
Ciclo 1
settimana
2
4
B (1.3 mg/m )
Giorno 1, 4
Giorno 8, 11
Periodo di
Periodo di
riposo
riposo
T 50 mg
Giornaliero
Giornaliero
a
T 100 mg
Giornaliero Giornaliero
Dx 40 mg
Giorno 1, 2, 3, 4 Giorno 8, 9, 10, 6

B (1.3 mg/m2)
T 200 mga
Dx 40 mg
Cicli da 2 a 4b
Giorno 1, 4
Giorno 8, 11

Periodo di
riposo
Giornaliero
Giornaliero
Giornaliero
Giorno 1, 2, 3, 4 Giorno 8, 9, 10, 11

Periodo di
riposo
Giornaliero
-

B=bortezomib; Dx = desametasone; T = talidomide
a
La dose di talidomide è aumentata a 100 mg a partire dalla settimana 3 del Ciclo 1 solo se sono tollerati i
50 mg, e a 200 mg dal ciclo 2 in poi se sono tollerati 100 mg
b
Possono essere somministrati fino a 6 cicli nei pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta parziale
dopo 4 cicli

Aggiustamento della dose per i pazienti candidabili al trapianto
Per l’aggiustamento della dose di bortezomib, devono essere seguite le linee guida per la modifica
della dose descritte per la monoterapia.
In aggiunta, quando bortezomib è somministrato in associazione ad altri chemioterapici, in caso di
tossicità deve essere considerata una appropriata riduzione della dose di questi medicinali in
accordo alle raccomandazioni riportate nei relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.
Posologia per i pazienti con linfoma mantellare (MCL) precedentemente non trattato
Terapia di associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP)
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via
endovenosa alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie corporea due volte la
settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguito da un periodo di riposo di 10 giorni
nei giorni 12-21. Questo periodo di 3 settimane è considerato un ciclo di trattamento.
Sono raccomandati 6 cicli di trattamento con questa terapia di associazione sebbene ai pazienti con
una prima risposta documentata al ciclo 6, possono essere somministrati 2 cicli aggiuntivi
trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere
almeno 72 ore.
I seguenti medicinali sono somministrati come infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di
trattamento di 3 settimane con bortezomib: rituximab alla dose di 375 mg/m2, ciclofosfamide alla
dose di 750 mg/m2 e doxorubicina alla dose di 50 mg/m2.
Prednisone è somministrato per via orale alla dose di 100 mg/m2 nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni
ciclo di trattamento con bortezomib.
Aggiustamento della dose durante il trattamento dipazienti con MCL precedentemente non trattato
Prima di iniziare un nuovo ciclo di terapia:
- La conta delle piastrine deve essere ≥ 100 000 cell/μL e la conta assoluta dei neutrofili (ANC)
deve essere ≥ 1 500 cell/μL
- La conta delle piastrine deve essere ≥ 75 000 cell/μL neipazienti con infiltrazione del midollo
osseo o sequestro splenico
- L’emoglobina deve essere ≥ 8 g/dL
- Le tossicità non ematologiche devono essere ridotte al grado 1 o al basale.
Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso all’insorgenza di qualsiasi tossicità non
ematologica correlata a bortezomib di grado ≥ 3 (escludendo la neuropatia) o tossicità ematologiche
di grado ≥ 3 (vedere anche paragrafo 4.4). Per l’aggiustamento della dose, vedere la tabella 5
seguente.
In caso di tossicità ematologica possono essere somministrati fattori di crescita granulocitari in
accordo alla pratica standard locale. In caso di ripetuti ritardi nella somministrazione dei cicli di
terapia deve essere preso in considerazione l’uso preventivo dei fattori di crescita granulocitari.
Quando clinicamente appropriato, deve essere presa in considerazione la trasfusione di piastrine per
il trattamento della trombocitopenia.
Tabella 5: Aggiustamento della dose durante il trattamento dipazienti con MCL precedentemente
non trattato
Tossicità
Aggiustamento o posticipo della posologia
Tossicità ematologica
- Neutropenia di Grado ≥ 3 con febbre,
La terapia con bortezomib deve essere
neutropenia di grado 4 di durata superiore
sospesa
ai 7 giorni, una conta piastrinica
per un massimo di 2 settimane fino a quando
< 10.000 cell/μL
il
paziente abbia una ANC ≥ 750 cell/μL e una
conta piastrinica ≥ 25 000 cell/μL.
- Se dopo la sospensione di bortezomib la
tossicità non si è risolta, come definito
sopra, bortezomib deve essere interrotto.
- Se la tossicità si risolve e ad es. il paziente
ha una ANC ≥ 750 cell/μL e una conta
piastrinica ≥ 25 000 cell/μL, bortezomib
può essere ripreso alla dose ridotta di un
livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o da
1 mg/m2 a 0,7 mg/m2).
- In caso di conta piastrinica
Sospendere la somministrazione di bortezomib
< 25 000 cell/μL o ANC < 750 cell/μL nel
giorno di somministrazione di bortezomib
(diverso dal giorno 1 di ogni ciclo)
Tossicità non ematologiche di Grado ≥ 3
Sospendere la terapia con bortezomib fino alla
considerate correlate a bortezomib
riduzione dei sintomi di tossicità al grado 2 o
inferiore. Quindi è possibile riprendere il
trattamento con bortezomib alla dose ridotta di
un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o da
1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). In caso di dolore
neuropatico e/o neuropatia periferica correlati a
bortezomib, sospendere e/o modificare la dose
di bortezomib come indicato nella tabella 1.
Inoltre, quando bortezomib è somministrato in associazione ad altri chemioterapici, deve essere
presa in considerazione un’appropriata riduzione della dose di questi medicinali nel caso di
tossicità, in accordo alle raccomandazioni riportate nei rispettivi Riassunto delle Caratteristiche del
Prodotto.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Non esistono prove cliniche che suggeriscano la necessità di un aggiustamento della dose inpazienti
al di sopra dei 65 anni di età con mieloma multiplo o con linfoma mantellare.
Non ci sono studi sull’uso di bortezomib neipazienti anziani con mieloma multiplo
precedentemente non trattato, che sono candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di
cellule staminali ematopoietiche.
Pertanto, in questa popolazione non può essere fatta nessuna raccomandazione sulla dose.
In uno studio neipazienti con linfoma mantellare precedentemente non trattato, il 42,9% e 10,4%
deipazienti esposti a bortezomib erano in un intervallo di 65-74 anni e ≥ 75 anni di età,
rispettivamente.
Neipazienti con età ≥ 75 anni, entrambi i regimi, (BR-CAP) così come (R-CHOP), sono risultati
meno tollerati (vedere paragrafo 4.8).
Disfunzione epatica
I pazienti con insufficienza epatica di grado lieve non richiedono alcun aggiustamento della dose e
devono essere trattati con il dosaggio raccomandato. I pazienti con insufficienza epatica di grado
moderato o grave devono iniziare il trattamento con bortezomib alla dose ridotta di 0,7 mg/m2 per
iniezione durante il primo ciclo di trattamento, e un successivo incremento della dose a 1,0 mg/m2
oppure una ulteriore riduzione della dose a 0,5 mg/m2 possono essere presi in considerazione sulla
base della tolleranza del paziente (vedere tabella 6 e paragrafi 4.4 e 5.2).
Tabella 6: Modifiche raccomandate della posologia iniziale di bortezomib per i pazienti con
insufficienza epatica
Gravità della
Livelli di bilirubina
Livelli di SGOT
Aggiustamento della
insufficienza
(AST)
posologia iniziale
epatica*
Lieve
≤ 1,0 x LSN
> LSN
Nessuno
> 1,0 x −1,5 x LSN
Qualsiasi
Nessuno
Moderata
> 1,5 x −3 x LSN
Qualsiasi
Ridurre bortezomib a
0,7 mg/m2 nel primo ciclo di
Grave
> 3 x LSN
Qualsiasi
trattamento. Nei cicli
successivi considerare un
incremento della dose a
1,0 mg/m2 o una ulteriore
riduzione della dose a
0,5 mg/m2 sulla base della
tolleranza del paziente
Abbreviazioni: SGOT = transaminasi glutammico-ossalacetica sierica; AST = aspartato
aminotransferasi; LSN = limite superiore dell’intervallo di normalità.
* Basata sulla classificazione NCI Organ Dysfunction Working Group per categorizzare
l’insufficienza epatica (lieve, moderata, grave).
Compromissione renale
La farmacocinetica di bortezomib non subisce alterazioni in pazienti con insufficienza renale da
lieve a moderata (Clearance della creatinina [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2); perciò non sono
necessari aggiustamenti della dose in questi pazienti. Non è noto se la farmacocinetica di
bortezomib subisca alterazioni in pazienti con insufficienza renale di grado grave non in dialisi
(CrCL < 20 ml/min/1.73 m2). Poiché la dialisi potrebbe ridurre le concentrazioni di bortezomib,
bortezomib deve essere somministrato dopo la seduta dialitica (vedere paragrafo paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di bortezomib in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state
stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1
ma non può essere definita nessuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è utilizzabile solo per la
somministrazione endovenosa.
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg polvere per soluzione iniettabile è utilizzabile per la
somministrazione endovenosa o sottocutanea.
Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è utilizzabile per la
somministrazione endovenosa o sottocutanea.
Bortezomib non deve essere somministrato per altre vie. La somministrazione intratecale ha
causato morte.
Iniezione endovenosa
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato solo per via
endovenosa. La soluzione ricostituita è somministrata per via endovenosa in bolo della durata di 35 secondi, mediante un catetere endovenoso periferico o centrale, seguita da un lavaggio con una
soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Devono trascorrere almeno 72 ore tra due
dosi consecutive di bortezomib.
Quando bortezomib è somministrato in associazione ad altri medicinali, fare riferimento al
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali per le istruzioni relative alla
somministrazione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, al boro o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al
paragrafo 6.1. Pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e pericardiopatia.
Quando bortezomib viene somministrato in associazione ad altri medicinali, fare riferimento ai
relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto per ulteriori controindicazioni.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Quando bortezomib viene somministrato in associazione ad altri medicinali, devono essere
consultati i relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto prima dell’inizio del trattamento con
bortezomib. Quando viene somministrata talidomide è necessario prestare particolare attenzione al
test di gravidanza e alle norme di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Somministrazione intratecale
Si sono verificati casi di decesso in seguito alla somministrazione intratecale involontaria di
Bortezomib.
Bortezomib Fesenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è destinato solo per l’uso
endovenoso mentre Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 e 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile sono
destinati per l’uso endovenoso o sottocutaneo. Bortezomib non deve essere somministrato per via
intratecale.
Tossicità gastrointestinale
Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto
comuni durante il trattamento con bortezomib. Non comunemente sono stati segnalati casi di ileo
(vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati
attentamente.
Tossicità ematologica
Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a tossicità ematologica (trombocitopenia,
neutropenia ed anemia). Una delle tossicità ematologiche più comuni negli studi condotti inpazienti
con mieloma multiplo recidivato, trattati con bortezomib e nei pazienti con MCL precedentemente
non trattato, trattati con bortezomib in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e
prednisone (BR-CAP), è stata la trombocitopenia transitoria. Le piastrine sono risultate al livello
più basso al Giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e si sono ristabilite al livello
basale solitamente al ciclo successivo. Non vi è stata evidenza di trombocitopenia cumulativa. Il
nadir del valore medio delle piastrine è stato pari a circa il 40% del valore basale negli studi sul
mieloma multiplo con bortezomib impiegato come monoterapia e del 50% nello studio sul MCL. In
pazienti con mieloma avanzato la gravità della trombocitopenia era correlata ai valori piastrinici
precedenti al trattamento: per valori piastrinici al basale < 75 000/µl, il 90% dei 21 pazienti ha
raggiunto una conta piastrinica ≤ 25 000/µl durante lo studio, incluso un 14% di pazienti che ha
raggiunto valori < 10 000/µl; al contrario, per valori piastrinici al basale > 75 000/µl, solo il 14%
dei 309 pazienti ha mostrato una conta piastrinica ≤ 25 000/µl durante lo studio.
Nei pazienti con MCL (studio LYM-3002), si è avuta una più alta incidenza (56,7% versus 5,8%)
di trombocitopenia di grado ≥ 3 nel gruppo di trattamento con bortezomib (BR-CAP) rispetto al
gruppo non trattato con bortezomib (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e
prednisone [R-CHOP]). I due gruppi di trattamento sono risultati simili sia per quanto riguarda
l’incidenza complessiva di eventi di sanguinamento di tutti i gradi (6,3% nel gruppo BR-CAP e
5,0% nel gruppo R-CHOP) sia per gli eventi di sanguinamento di grado 3 e maggiore (BR-CAP: 4
pazienti [1,7%]; R-CHOP: 3 pazienti [1,2%]). Nel gruppo BR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha
ricevuto una trasfusione di piastrine rispetto al 2,9% dei pazienti nel gruppo R-CHOP.
In associazione al trattamento con bortezomib sono stati riportati emorragia gastrointestinale e
intracerebrale. Pertanto, i livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione
di ogni dose di bortezomib. La terapia con bortezomib deve essere sospesa quando la conta
piastrinica raggiunge valori < 25.000 µl o, in caso di associazione con melfalan e prednisone,
quando la conta piastrinica raggiunge valori < 30.000/µl (vedere paragrafo 4.2). Il beneficio
potenziale del trattamento deve essere accuratamente valutato rispetto ai rischi, particolarmente in
caso di trombocitopenia da moderata a grave e in presenza di fattori di rischio emorragico.
L’emocromo completo, con i conteggi differenziali e con inclusa la conta piastrinica, deve essere
frequentemente monitorato nel corso del trattamento con bortezomib. Quando clinicamente
appropriato, deve essere presa in considerazione la trasfusione di piastrine (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con MCL senza evidenza di neutropenia cumulativa, è stata osservata neutropenia
transitoria reversibile tra i cicli di trattamento. I neutrofili sono risultati al livello più basso al
Giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e solitamente sono ritornati ai valori basali
nel ciclo successivo. Nello studio LYM-3002, il supporto con fattori di crescita è stato impiegato
nel 78% deipazienti nel braccio BR-CAP e nel 61% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Poichè i
pazienti con neutropenia sono esposti ad un maggior rischio di infezioni, questi devono essere
monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati tempestivamente. Fattori di crescita
granulocitari possono essere somministrati per trattare la tossicità ematologica secondo la pratica
standard locale. In caso di ripetuti ritardi nella somministrazione dei cicli di terapia deve essere
preso in considerazione l’uso preventivo dei fattori di crescita granulocitari (vedere paragrafo 4.2).
Riattivazione del virus Herpes zoster
Nei pazienti in trattamento con bortezomib è raccomandata la somministrazione della profilassi
antivirale. Nello studio di Fase III condotto in pazienti affetti da mieloma multiplo precedentemente
non trattato, l’incidenza complessiva della riattivazione dell’herpes zoster è risultata più comune
nei pazienti trattati con Bortezomib+Melfalan+Prednisone rispetto ai pazienti trattati con
Melfalan+Prednisone (rispettivamente 14% contro 4%). Nei pazienti con MCL (studio LYM 3002),
l’incidenza dell’infezione da herpes zoster è stata del 6,7% nel braccio BR-CAP e del 1,2% nel
braccio R-CHOP (vedere paragrafo 4.8).
Riattivazione e infezione da virus dell’epatite B (HBV)
Quando rituximab è usato in associazione con bortezomib, nei pazienti a rischio di infezione da
HBV deve essere sempre eseguito uno screening per l’HBV prima dell’inizio del trattamento. I
portatori di epatite B e i pazienti con una storia di epatite B devono essere monitorati attentamente
per segni clinici e di laboratorio d’infezione attiva da HBV durante e dopo il trattamento di
rituximab in associazione con bortezomib. Deve essere considerata una profilassi antivirale. Per
ulteriori informazioni, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di rituximab.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
Nei pazienti trattati con bortezomib sono stati riportati casi molto rari, con causalità non nota, di
infezione da virus di John Cunningham (JC) risultanti in PML e morte. I pazienti con diagnosi di
PML avevano assunto terapia immunosoppressiva in precedenza o la stavano assumendo in
concomitanza.
La maggior parte dei casi di PML sono stati diagnosticati entro 12 mesi dall’assunzione della prima
dose di bortzemib. I pazienti devono essere monitorati ad intervalli regolari per rilevare ogni
sintomo o segno neurologico nuovo o in peggioramento che possa indicare PML tra le diagnosi
differenziali dei problemi del sistema nervoso centrale. Qualora si sospetti una diagnosi di PML, i
pazienti devono essere indirizzati ad un medico specializzato nella gestione di PML e devono
essere attuate misure diagnostiche appropriate per la PML. In caso di diagnosi confermata di PML
il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.
Neuropatia periferica
Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato all’insorgenza di neuropatia periferica,
principalmente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza
neuropatia sensoriale periferica. L’incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del
trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5.
Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali
sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o
debolezza.
Si raccomanda la valutazione neurologica nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento
della neuropatia periferica, per i quali può essere necessario una modifica della dose o dello schema
terapeutico di bortezomib (vedere paragrafo 4.2). La neuropatia è stata gestita con terapie di
supporto o di altra natura.
Deve essere preso in considerazione un monitoraggio precoce e regolare per i sintomi della
Neuropatia correlata al trattamento con una valutazione neurologica nei pazienti che ricevono
bortezomib in associazione a medicinali che notoriamente sono associati a neuropatia (es.
talidomide) e deve essere presa in considerazione una appropriata riduzione della dose o
l’interruzione del trattamento.
Oltre alla neuropatia periferica, è possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca
all’insorgenza di alcune reazioni avverse, quali ipotensione posturale e severa stitichezza da ileo.
Sono ancora limitate le informazioni disponibili sulla neuropatia del sistema autonomo e sul suo
contributo a tali effetti indesiderati.
Convulsioni
In pazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia sono stati riportati non comunemente episodi
di convulsioni. È richiesta particolare cura in caso di trattamento di pazienti a rischio di
convulsioni.
Ipotensione
Il trattamento con bortezomib è comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale. La
maggior parte delle reazioni avverse sono di grado da lieve a moderato e sono state osservate
durante il trattamento. I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con bortezomib
(iniettato per via endovenosa), non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica
prima del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti è stato necessario somministrare una terapia
per il trattamento dell’ipotensione ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione
ortostatica ha manifestato episodi di sincope. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata
correlata in acuto all’infusione in bolo di bortezomib. Il meccanismo di questo evento è
sconosciuto, benché una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema
autonomo. La neuropatia del sistema autonomo può essere correlata a bortezomib oppure è
possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica
o amiloidotica. Deve essere utilizzata la massima cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi
positiva per sincope in terapia con farmaci noti per la loro correlazione con l’ipotensione, o di
pazienti che evidenziano una disidratazione generata da diarrea o vomito ricorrenti. L’ipotensione
ortostatica/posturale può essere trattata con l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci
antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o farmaci
simpaticomimetici. Ai pazienti deve essere suggerito di consultare il medico nel caso in cui si
manifestino capogiri, sensazione di testa vuota o brevi episodi di svenimento.
Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
Sono stati riportati casi di PRES in pazienti in trattamento con bortezomib. La PRES è una rara
forma neurologica caratterizzata da evoluzione rapida, spesso reversibile che può manifestarsi con
convulsioni, ipertensione, mal di testa, letargia, confusione mentale, cecità e altre alterazioni visive
e neurologiche. La diagnosi è confermata da immagini radiologiche delle strutture cerebrali,
preferibilmente ottenute con Risonanza Magnetica Nucleare (RMN). In pazienti che sviluppano
PRES la terapia con bortezomib deve essere interrotta.
Insufficienza cardiaca
L’insorgenza acuta o l’aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di
riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra sono stati osservati durante il trattamento
con bortezomib. La ritenzione idrica potrebbe essere un fattore predisponente per segni e sintomi di
insufficienza cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca o con fattori di rischio per la stessa,
devono essere attentamente controllati.
Indagini elettrocardiografiche
Negli studi clinici sono stati osservati casi isolati di prolungamento dell’intervallo QT, la cui
causalità non è stata stabilita.
Alterazioni polmonari
Sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali
polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio
(ARDS), nei pazienti in trattamento con bortezomib (vedere paragrafo 4.8). Alcuni di questi episodi
sono stati fatali. Si raccomanda l’esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento come
riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari successive al trattamento.
In caso di insorgenza o peggioramento di sintomi polmonari (es. tosse, dispnea), si deve procedere
ad una tempestiva valutazione diagnostica del paziente e conseguente appropriato trattamento. Il
rapporto rischio/beneficio deve essere considerato prima di continuare la terapia con bortezomib.
Durante uno studio clinico, due pazienti su due in trattamento con citarabina ad alte dosi (2 g/m2 al
giorno) in infusione continua di 24 ore in associazione con daunorubicina e bortezomib per il
trattamento della leucemia mieloide acuta recidivata sono deceduti a causa di ARDS nella fase
iniziale della terapia, lo studio è stato interrotto. Questo specifico regime terapeutico di
associazione con citarabina ad alte dosi (2 g/m2 al giorno) in infusione continua di 24 ore non è
quindi raccomandato.
Compromissione renale
Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. I pazienti
con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati (vedere i paragrafi 4.2 e 5.2).
Compromissione epatica
Bortezomib viene metabolizzato dagli enzimi epatici. L’esposizione a bortezomib è aumentata nei
pazienti affetti da insufficienza epatica di grado moderato o severo; tali pazienti devono essere
trattati con un dosaggio ridotto di bortezomib e devono venire attentamente monitorati per
insorgenza di eventuali fenomeni di tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Reazioni epatiche
Rari casi di insufficienza epatica sono stati riportati in pazienti in trattamento con bortezomib e
concomitanti terapie farmacologiche e con gravi malattie pre-esistenti. Sono state riportate
alterazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Tali
alterazioni possono essere reversibili dopo interruzione del trattamento con bortezomib (vedere
paragrafo 4.8).
Sindrome da lisi tumorale
Poiché bortezomib è una sostanza citotossica ed è quindi in grado di distruggere rapidamente le
plasmacellule maligne e le cellule del MCL, è possibile osservare complicanze da sindrome da lisi
tumorale. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale, sono quelli che hanno
evidenziato un’elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare
attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni.
Somministrazione concomitante di altri farmaci
I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del CYP3A4 devono
essere attentamente monitorati. Deve essere prestata particolare attenzione in caso di
cosomministrazione di bortezomib e substrati del CYP3A4 o del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5).
In pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalità
epatica e devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni potenzialmente immuno-complesso mediate
Potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e
glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate non comunemente. È necessario interrompere la
somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro indicano che bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi (CYP) 1A2, 2C9,
2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450. Dato il limitato contributo (7%) dell’isoenzima CYP2D6 al
metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attività metabolizzante non incida
sulla disponibilità complessiva di bortezomib.
Uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 12 pazienti, per
verificare l’effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica di
bortezomib (iniettato per via endovenosa) ha mostrato un aumento medio dell’AUC di bortezomib
del 35% (IC 90% [1,032-1,772)]. Pertanto, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e
potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ritonavir) devono essere attentamente
monitorati.
In uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 17 pazienti, per
verificare l’effetto dell’omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica di
bortezomib (iniettato per via endovenosa) non si è evidenziato un effetto significativo sulla
farmacocinetica di bortezomib.
Uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 6 pazienti, per
verificare l’effetto della rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, sulla farmacocinetica di
bortezomib (iniettato per via endovenosa) ha mostrato una riduzione media dell’AUC di
bortezomib del 45%. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di bortezomib con potenti
induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed Erba di
San Giovanni), perché l’efficacia può essere ridotta.
Nello stesso studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, sui dati provenienti da 7 pazienti, per
verificare l’effetto del desametasone, un debole induttore di CYP3A4, sulla farmacocinetica di
bortezomib (iniettato per via endovenosa) non si è evidenziato un effetto significativo sulla
farmacocinetica di bortezomib.
Uno studio d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 21 pazienti, per valutare
l’effetto di melfalan-prednisone sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa),
ha mostrato un incremento dell’AUC di bortezomib del 17%. Questo non è stato ritenuto
clinicamente rilevante.
Nel corso degli studi clinici è stata segnalata non comunemente ipoglicemia e comunemente
iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali. I pazienti in terapia
con antidiabetici orali in trattamento con bortezomib possono richiedere un attento monitoraggio
della glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne
A causa del potenziale genotossico di bortezomib (vedere paragrafo 5.3), ledonne in età fertile
devono utilizzare adeguate misure contraccettive ed evitare di iniziare una gravidanza durante il
trattamento con bortezomib e per 8 mesi successivi alla fine del trattamento. Gli uomini devono
usare misure
contraccettive efficaci e devono essere avvisati di non concepire un figlio durante il trattamento con
bortezomib e per 5 mesi successivi alla fine del trattamento (vedere paragrafo 5.3).
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione a bortezomib durante la gravidanza. Il
potenziale teratogeno di bortezomib non è stato completamente studiato.
Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib alle massime dosi tollerate dalla madre,
non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati
condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul parto e sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Bortezomib non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che
le condizioni cliniche della paziente ne richiedano l’utilizzo.
Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione di
bortezomib in gravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento.
Talidomide è un potente agente teratogeno nell’uomo e induce gravi malformazioni congenite,
pericolose per la vita. Talidomide è controindicato durante la gravidanza e nelle donne
potenzialmente fertili, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del programma di
prevenzione della gravidanza di talidomide. I pazienti che ricevono bortezomib in associazione a
talidomide devono aderire al Programma di Prevenzione della Gravidanza di talidomide. Fare
riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di talidomide per informazioni
aggiuntive.
Allattamento
Non è noto se bortezomib venga escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse
gravi di bortezomib sui neonati allattati al seno, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante
la terapia con bortezomib.
Fertilità
Non sono stati condotti studi sulla fertilità con bortezomib (vedere paragrafo 5.3). A causa della
possibile genotossicità di bortezomib (vedere paragrafo 5.3), i pazienti uomini devono richiedere un
consulto medico sui metodi di conservazione dello sperma, e le pazienti donne in età fertile devono
richiedere un consulto medico in merito alla criopreservazione degli ovociti prima di iniziare il
trattamento.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Bortezomib potrebbe influenzare moderatamente la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
Bortezomib può essere associato molto comunemente ad affaticamento, comunemente a capogiri,
non comunemente a sincope, comunemente a ipotensione ortostatica/posturale, o visione offuscata.
I pazienti devono prestare la massima attenzione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari e
devono essere adeguatamente informati di non guidare o usare macchinari se manifestano questi
sintomi (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse gravi non comunemente riportate durante il trattamento con bortezomib
includono insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome di
encefalopatia posteriore reversibile, pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e raramente neuropatia
autonomica. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con bortezomib
sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, affaticamento, piressia, trombocitopenia, anemia,
neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), mal di testa, parestesia, calo
dell’appetito, dispnea, rash, herpes zoster e mialgia.
Reazioni avverse in forma tabulare
Mieloma multiplo
Gli effetti indesiderati riportati in tabella 7 sono quelli considerati dagli sperimentatori con una
possibile o probabile relazione causale con bortezomib. Queste reazioni avverse sono basate su un
insieme di dati integrati di 5.476 pazienti di cui 3 996 trattati con 1,3 mg/m2 di bortezomib ed
inclusi nella tabella 7.
Bortezomib è stato somministrato complessivamente in 3 974pazienti per il trattamento del
mieloma multiplo.
Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e
per gruppi di frequenza. La frequenza è definita:
Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non Comune (≥ 1/1 000, < 1/100); Raro
(≥ 1/10 000, < 1/1 000); Molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita
sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità
decrescente. La Tabella 7 è stata generata usando la versione 14.1 di MedDRA.
Sono state anche riportate le reazioni avverse derivanti da segnalazioni post-marketing non
osservate durante gli studi clinici.
Tabella 7: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con bortezomib negli studi
clinici e tutte le reazioni avverse riportate dopo la commercializzazione indipendentemente
dall’indicazione#
Classificazione per sistemi Incidenza
Reazione avversa
e organi
Infezioni ed infestazioni
Comune
Herpes zoster (include disseminato e oftalmico),
Polmonite*, Herpes simplex*, Infezione fungina*
Non comune
Infezione*, Infezioni batteriche*, infezioni virali*,
Sepsi* (incluso shock settico), Broncopolmonite,
Infezione da herpes virus*, Meningoencefalite
erpetica#, Batteriemia (inclusa stafilococcica),
Orzaiolo, Influenza, Cellulite, Infezioni associate
al catetere, Infezione della pelle*, Infezione
dell’orecchio*, Infezione da Stafilococco*,
Infezione ai denti*
Raro
Meningite (inclusa batterica), Infezione da virus di
Epstein-Barr, Herpes genitale, Tonsillite,
Mastoidite, Sindrome da affaticamento post virale
Tumori benigni,

Raro

Tumori maligni, Leucemia plasmocitaria,
Classificazione per sistemi Incidenza
e organi
maligni e non
specificati (cisti e
polipi compresi)
Patologie del
Molto comune
sistema
Comune
emolinfopoietico
Non comune

Raro

Disturbi del
sistema
immunitario

Non Comune
Raro

Patologie endocrine

Non Comune

Disturbi del
metabolismo e
della nutrizione

Raro
Molto comune
Comune

Non comune

Raro

Disturbi psichiatrici

Comune
Non comune
Raro

Patologie del sistema
nervoso

Molto comune
Comune

Non comune

Reazione avversa
Carcinoma cellulare renale, Massa, Micosi
fungoide, Tumori benigni*
Trombocitopenia*, Neutropenia*, Anemia*
Leucopenia*, Linfopenia*
Pancitopenia*, Neutropenia febbrile,
Coagulopatia*, Leucocitosi*, Linfoadenopatia,
Anemia emolitica#
Coagulazione intravascolare disseminata,
Trombocitosi*, Sindrome da iperviscosità,
Patologia delle piastrine NOS, Microangiopatia
trombotica (inclusa porpora trombocitopenica)#,
Patologia del sangue NOS, Diatesi emorragica,
Infiltrazione linfocitica
Angioedema#, Ipersensibilità*
Shock anafilattico, Amiloidosi, Reazione immunocomplesso mediata di tipo III
Sindrome di Cushing*, Ipertiroidismo*, Secrezione
inappropriata dell’ormone antidiuretico
Ipotiroidismo
Riduzione dell’appetito
Disidratazione, Ipocaliemia*, Iponatremia*,
Alterazione del livello di glucosio nel sangue*,
Ipocalcemia*, Alterazione enzimatica*
Sindrome da lisi tumorale, Mancato
accrescimento*,Ipomagnesiemia*, Ipofostatemia*,
Ipercaliemia*, Ipercalcemia*, Ipernatremia*,
Livelli anormali di acido urico*, Diabete
mellito*, Ritenzione idrica
Ipermagnesiemia*, Acidosi, Squilibrio
elettrolitico*, Sovraccarico di fluidi, Ipocloremia*,
Ipovolemia, Ipercloremia*, Iperfosfatemia*,
Disturbi metabolici, Carenza del complesso di
vitamina B, Carenza di vitamina B12, Gotta,
Aumento dell’appetito, Intolleranza all’alcool
Disordini e disturbi dell’umore*, Ansia*, Insonnia
e disturbi del sonno*
Disturbi mentali*, Allucinazioni*, Disturbi
psicotici*, Confusione*, Irrequietezza
Ideazione suicidaria*, Disturbo dell’adattamento,
Delirio, Diminuzione della libido
Neuropatie*, Neuropatia sensoriale periferica,
Disestesia*, Neuralgia*
Neuropatia motoria*, Perdita di coscienza (incluso
sincope), Capogiri*, Disgeusia*, Letargia, Mal di
testa*
Tremore, Neuropatia periferica sensomotoria,
Discinesia*, Disturbi della coordinazione
Classificazione per sistemi Incidenza
e organi

Raro

Patologie dell’occhio

Comune
Non Comune

Raro

Patologie dell’orecchio e del Comune
labirinto
Non Comune

Raro
Patologie cardiache

Non Comune

Raro

Reazione avversa
cerebellare e dell’equilibrio*, Perdita di memoria
(esclusa demenza)*, Encefalopatia*, Sindrome di
encefalopatia posteriore reversibile#,
Neurotossicità, Disturbi convulsivi*, Neuralgia
post herpetica, Disturbi della parola*, Sindrome
delle gambe senza riposo, Emicrania, Sciatalgia,
Disturbo dell’attenzione, Riflessi alterati*,
Parosmia
Emorragia cerebrale*, Emorragia intracranica
(inclusa subaracnoidea)*, Edema cerebrale,
Attacco ischemico transitorio, Coma, Squilibrio del
sistema nervoso autonomo, Neuropatia
autonomica, Paralisi dei nervi cranici*, Paralisi*,
Paresi*, Presincope, Sindrome del tronco cerebrale,
Disturbi cerebrovascolari, Lesione della radice
nervosa, Iperattività psicomotoria, Compressione
del midollo spinale, Disturbi cognitivi NOS,
Disfunzione motoria, Disturbi del sistema
nervoso NOS, Radicoliti, Perdita di saliva,
Ipotonia, Sindrome di Guillain-Barrè# ,
Polineuropatia demielinizzante#
Gonfiore oculare*, Visione alterata*,
Congiuntivite*
Emorragia oculare*, Infezione delle palpebre*,
Calazio#, Blefarite#, Infiammazione oculare*,
Diplopia, Secchezza oculare*, Irritazione oculare*,
Dolore oculare, Aumento della lacrimazione,
Secrezioni oculari
Lesione della cornea*, Esoftalmo, Retinite,
Scotoma, Disturbi dell’occhio (incluse le palpebre)
NOS, Dacrioadenite acquisita, Fotofobia, Fotopsia,
Neuropatia ottica#, Diversi gradi di disabilità visiva
(fino alla cecità)*
Vertigini*
Disacusia (incluso tinnito)*, compromissione
dell’udito (fino ed inclusa sordità), Fastidio
dell’orecchio*
Emorragia dell’orecchio, Neuronite vestibolare,
Disturbi dell’orecchio NOS
Tamponamento cardiaco#, Arresto
cardiopolmonare*, Fibrillazione cardiaca (inclusa
atriale), Insufficienza cardiaca (inclusa ventricolare
destra e sinistra)*, Aritmia*, Tachicardia*,
Palpitazioni, Angina pectoris, Pericardite (incluso
versamento pericardico)*, Cardiomiopatia*,
Disfunzione ventricolare*, Bradicardia
Flutter atriale, Infarto del miocardio*, Blocco
atrioventricolare*, Disturbi cardiovascolari
(incluso shock cardiogeno), Torsione di
punta, Angina instabile, Disturbi alle valvole
cardiache*, Insufficienza coronarica arteriosa,
Classificazione per sistemi Incidenza
e organi
Patologie vascolari

Comune
Non comune

Raro

Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche

Comune
Non Comune

Raro

Patologie gastrointestinali

Molto comune
Comune

Non Comune

Raro

Reazione avversa
Arresto sinusale
Ipotensione*, Ipotensione ortostatica,
Ipertensione*
Accidente cerebrovascolare#, Trombosi venosa
profonda*, Emorragia*, Tromboflebite (inclusa
superficiale), Collasso circolatorio (incluso shock
ipovolemico), Flebite, Vampate*, Ematoma
(incluso perirenale)*, Scarsa circolazione
periferica*, Vasculite, Iperemia (incluso oculare)*
Embolia periferica, Linfoedema, Pallore,
Eritromelalgia, Vasodilatazione, Alterazione del
colore delle vene, Insufficienza venosa
Dispnea*, Epistassi, Infezione del tratto
respiratorio superiore/inferiore*, Tosse*
Embolia polmonare, Versamento pleurico, Edema
polmonare (incluso acuto), Emorragia alveolare
polmonare#, Broncospasmo, Malattia polmonare
ostruttiva cronica*, Ipossiemia*, Congestione del
tratto respiratorio*, Ipossia, Pleurite*,
Singhiozzo, Rinorrea, Disfonia, Dispnea sibilante
Insufficienza respiratoria, Sindrome acuta da
distress respiratorio, Apnea, Pneumotorace,
Ateletassia, Ipertensione polmonare, Emottisi,
Iperventilazione, Ortopnea, Polmonite, Alcalosi
respiratoria, Tachipnea, Fibrosi polmonare,
Disturbi bronchiali*, Ipocapnia*, Malattia
interstiziale polmonare, Infiltrazione polmonare,
Sensazione di costrizione alla gola, Gola secca,
Aumento delle secrezioni delle vie aeree superiori,
Irritazione della gola, Sindrome della tosse delle
vie respiratorie superiori
Sintomi di nausea e vomito*, Diarrea*,
Costipazione
Emorragia gastrointestinale (incluso mucosale)*,
Dispepsia, Stomatite*, Distensione addominale,
Dolore orofaringeo*, Dolore addominale (incluso
dolore gastrointestinale e splenico)*, Disturbi del
cavo orale*, Flatulenza
Pancreatite (inclusa cronica)*, Ematemesi,
Tumefazione delle labbra*, Ostruzione
gastrointestinale (incluso ostruzione dell’intestino
tenue, ileo)*, Fastidio addominale, Ulcera orale*,
Enterite*, Gastrite*, Sanguinamento gengivale,
Malattia da reflusso gastroesofageo*, Colite
(incluso colite da clostridium difficile)*, Colite
ischemica#, Infiammazione gastrointestinale*,
Disfagia, Sindrome del colon irritabile, Disturbi
gastrointestinali NOS, Lingua biancastra, Disturbi
della motilità gastrointestinale*, Disturbi delle
ghiandole salivari
Pancreatite acuta, Peritonite*, Edema della lingua*,
Classificazione per sistemi Incidenza
e organi

Patologie
epatobiliari

Comune
Non comune
Raro

Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo

Comune
Non comune

Raro

Patologie del
sistema
muscoloscheletric
o e del tessuto
connettivo

Molto Comune
Comune
Non Comune

Raro

Patologie renali e
urinarie

Comune
Non Comune

Raro

Reazione avversa
Ascite, Esofagite, Cheilite, Incontinenza fecale,
Atonia dello sfintere anale, Fecaloma*,
Ulcerazione e perforazione gastrointestinale*,
Ipertrofia gengivale, Megacolon, Perdite rettali,
Vesciche orofaringee*, Dolore alle labbra,
Periodontite, Ragade anale, Modifica delle
abitudini intestinali, Proctalgia, Modificazioni
delle feci
Alterazione dei livelli enzimatici epatici*
Epatotossicità (incluso disturbo epatico), Epatite*,
Colestasi
Insufficienza epatica, Epatomegalia, Sindrome di
Budd-Chiari, Epatite da citomegalovirus,
Emorragia epatica, Colelitiasi
Rash*, Prurito*, Eritema, Pelle secca
Eritema multiforme, Orticaria, Dermatosi febbrile
neutrofilica acuta, Eruzione cutanea tossica,
Necrolisi epidermica tossica #, Sindrome di
Stevens-Johnson#, Dermatite*, Alterazione dei
capelli*, Petecchie, Ecchimosi, Lesione cutanea,
Porpora, Massa cutanea*, Psoriasi, Iperidrosi,
Sudorazione notturna, Ulcera da decubito#, Acne*,
Vesciche*, Alterazione della pigmentazione*
Reazione cutanea, Infiltrazione linfocitica di
Jessner, Sindrome da eritrodisestesia palmoplantare, Emorragia sottocutanea,
Livedo reticularis, Inspessimento della cute,
Papule, Reazioni di fotosensibilità, Seborrea,
Sudore freddo, Disturbi della pelle NOS, Eritrosi,
Ulcera della pelle, Alterazione delle unghie
Dolore muscoloscheletrico*
Spasmi muscolari*, Dolore agli arti, Debolezza
muscolare
Contrazioni muscolari, Gonfiore articolare,
Artrite*, Rigidità articolare, Miopatie*, Sensazione
di pesantezza
Rabdomiolisi, Sindrome dell’articolazione
temporomandibolare, Fistola, Versamento
articolare, Dolore alla mascella, Patologia ossea,
Infezioni ed infiammazione del sistema muscolo
scheletrico e del tessuto connettivo*, Ciste
sinoviale
Compromissione della funzionalità renale*
Insufficienza renale acuta, Insufficienza renale
cronica*, Infezione del tratto urinario*, Segni e
sintomi al tratto urinario, Ematuria*, Ritenzione
urinaria, Disturbi della minzione*, Proteinuria,
Azotemia, Oliguria*, Pollachiuria
Irritazione della vescica
Classificazione per sistemi Incidenza
e organi
Patologie dell’apparato
Non Comune
riproduttivo e della
mammella
Raro

Patologie congenite,
Raro
familiari e genetiche
Patologie sistemiche e
Molto comune
condizioni relative alla sede Comune
di somministrazione
Non comune

Raro

Esami diagnostici

Comune
Non Cumune

Raro

Traumatismo,
Non Comune
avvelenamento e
Raro
complicazioni da procedura

Procedure mediche e
chirurgiche

Raro

Reazione avversa
Emorragia vaginale, Dolore genitale*, Disfunzione
erettile
Patologia del testicolo*, Prostatite, Patologia della
mammella della donna, Dolore all’epididimo,
Epididimite, Dolore pelvico, Ulcera vulvare
Aplasia, Malformazione gastrointestinale, Ittiosi
Piressia*, Affaticamento, Astenia
Edema (incluso periferico), Brividi, Dolore*,
Malessere*
Peggioramento generale della salute fisica*, Edema
facciale*, Reazione nel sito di iniezione*,
Patologie della mucosa*, Dolore al petto,
Alterazione dell’andatura, Sensazione di freddo,
Stravaso*, Complicanze correlate al catetere*,
Cambiamento della sensazione di sete*, Fastidio al
torace, Sensazione di cambiamento della
temperatura corporea*, Dolore nel sito di
iniezione*
Morte (inclusa improvvisa), Insufficienza
multiorgano, Emorragia nel sito di iniezione*,
Ernia (incluso iato) *, Difficoltà di
cicatrizzazione*, Infiammazione*, Flebite nel sito
di iniezione*, Dolorabilità, Ulcera, Irritabilità,
Dolore toracico non cardiaco, Dolore nel sito del
catetere, Sensazione di corpo estraneo
Diminuzione del peso corporeo
Iperbilirubinemia*, Alterazione delle analisi delle
proteine *, Aumento del peso corporeo,
Alterazione degli esami del sangue, Aumento della
proteina C-reattiva
Livelli di gas nel sangue anormali*, Alterazione
dell’elettrocardiogramma (incluso prolungamento
dell’intervallo QT)*, Alterazione dell’INR (indice
internazionale normalizzato)*, Diminuzione del pH
gastrico, Aumento dell’aggregazione piastrinica,
Aumento della troponina I, Identificazione del
virus e sierologia*, Alterazione delle analisi
delle urine *
Caduta, Contusione
Reazione trasfusionale, Fratture*, Rigidità*,
Lesioni facciali, Lesioni articolari*, Ustioni#,
Lacerazione, Dolore procedurale, Lesioni da
radiazione*
Attivazione macrofagica

NOS = non altrimenti specificato
* Raggruppamento di più di un termine MedDRA.
# Reazione avversa osservata successivamente alla commercializzazione indipendentemente dall’indicazione
Linfoma mantellare (MCL)
Il profilo di sicurezza di bortezomib in 240 pazienti trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m2
in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP) versus
242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone [RCHOP] è risultato abbastanza simile a quello osservato nei pazienti con mieloma multiplo, e le
principali differenze sono descritte di seguito. Le reazioni avverse al farmaco identificate associate
all’uso della terapia di combinazione (BR-CAP) sono state infezione da epatite B (< 1%) e
ischemia del miocardio (1,3%). La simile incidenza di questi eventi in entrambi i bracci, indica che
queste reazioni avverse al farmaco non sono attribuibili al solo bortezomib. Altre notevoli
differenze osservate nello studo con pazienti con MCL rispetto ai pazienti con mieloma multiplo
sono state un’incidenza ≥ 5% più elevata di reazioni avverse ematologiche (neutropenia,
trombocitopenia, leucopenia, anemia, limfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione,
piressia, polmonite, stomatite e alterazioni dei capelli.
Le reazioni avverse al farmaco identificate con una incidenza ≥ 1%, con un’incidenza simile o
maggiore nel braccio BR-CAP e con almeno una possibile o probabile correlazione causale con un
componente del braccio BR-CAP sono elencate nella tabella 8 seguente. Questa include anche le
reazioni avverse al farmaco identificate nel braccio BR-CAP considerate dagli sperimentatori
aventi una possibile o probabile relazione causale con bortezomib sulla base dei dati storici
provenienti dagli studi sul mieloma multiplo.
Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e
per gruppi di frequenza. Le frequenze sono classificate come: molto comune (≥ 1/10); comune
(≥ 1/100 , < 1/10); non comune (≥ 1/1 000 , < 1/100); raro (≥ 1/10 000 , < 1/1 000); molto raro
(< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità
decrescente. La tabella 8 è stata generata usando la Versione 16 della terminologia MedDRA
Tabella 8: Reazioni avverse in pazienti con linfoma mantellare trattati con BR-CAP in uno studio
clinico
Classificazione per sistemi Incidenza
Reazione avverse
e organi
Infezioni ed
Molto comune Polmonite*
infestazioni
Comune
Sepsi (incluso shock settico)*, Herpes zoster
(incluso disseminato e oftalmico), Infezione da
herpes virus*, Infezioni batteriche*, Infezione del
tratto respiratorio superiore/inferiore*, Infezione
fungina*, Herpes simplex*
Non comune
Epatite B, Infezione*, Broncopolmonite
Patologie del
Molto comune Trombocitopenia*, Neutropenia febbrile,
sistema
Neutropenia*, Leucopenia*, Anemia*, Linfopenia*
emolinfopoietico
Non comune
Pancitopenia*
Disturbi del
Comune
Ipersensibilità*
sistema
Non comune
Reazione anafilattica
immunitario
Disturbi del
Molto comune Riduzione dell’appetito
metabolismo e
Comune
Ipocaliemia*, Alterazione del livello di glucosio
della nutrizione
nel sangue*, Iponatremia*, Diabete mellito*,
Ritenzione idrica
Non comune
Sindrome da lisi tumorale
Disturbi
Comune
Disordini e disturbi del sonno*
psichiatrici
Patologie del
Molto comune Neuropatia sensoriale periferica, Disestesia*,
sistema nervoso
Neuralgia*
Classificazione per sistemi Incidenza
e organi
Comune

Patologie
dell’occhio
Patologie
dell’orecchio e del
labirinto
Patologie
cardiache

Non comune
Comune
Comune
Non comune
Comune

Non comune
Patologie vascolari

Comune

Patologie
respiratorie, toraciche e
mediastiniche

Comune
Non comune

Patologie
gastrointestinali

Molto comune
Comune

Patologie
epatobiliari
Patologie della
cute e del tessuto
sottocutaneo
Patologie del
Sistema muscoloscheletrico
e del tessuto connettivo
Patologie renali e
urinarie
Patologie
sistemiche e condizioni
relative alla sede di
somministrazione
Esami diagnostici

Non comune
Comune
Non comune
Molto comune
Comune

Reazione avverse
Neuropatie*, Neuropatia motoria*, Perdita di
coscienza (incluso sincope), Encefalopatia*,
Neuropatia sensomotoria periferica, Capogiri*,
Disgeusia*, Neuropatia autonomica
Squilibrio del sistema nervoso autonomo
Visione alterata*
Disacusia (incluso tinnito)*
Vertigini*, Compromissione dell’udito (fino ed
inclusa sordità)
Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), Aritmia*,
Insufficienza cardiaca (inclusa ventricolare destra e
sinistra)*, Ischemia del miocardio, Disfunzione
ventricolare*
Disturbi cardiovascolari (incluso shock
cardiogeno)
Ipertensione*, Ipotensione*, Ipotensione
ortostatica
Dispnea*, Tosse*, Singhiozzo
Sindrome acuta da distress respiratorio, Embolia
polmonare, Polmonite, Ipertensione polmonare,
Edema polmonare (incluso acuto)
Sintomi di nausea e vomito*, Diarrea*, Stomatite*,
Costipazione
Emorragia gastrointestinale (inclusa mucosale)*,
Distensione addominale, Dispepsia, Dolore
orofaringeo*, Gastrite*, Ulcera orale*, Disturbo
addominale, Disfagia, Infiammazione
gastrointestinale*, Dolore addominale (incluso
dolore gastrointestinale e splenico)*, Disturbi del
cavo orale*
Colite (incluso colite da clostridium difficile)*
Epatotossicità (incluso disturbo epatico)
Insufficienza epatica
Alterazione dei capelli*
Prurito*, Dermatite*, Rash*

Comune

Spasmi muscolari*, Dolore muscoloscheletrico*,
Dolore agli arti

Comune

Infezioni del tratto urinario*

Molto comune
Comune

Piressia*, Fatigue, Astenia
Edema (incluso periferico), Brividi, Reazione al
sito di iniezione*, Malessere*

Comune

Iperbilirubinemia*, Alterazione delle analisi delle
proteine*, Riduzione del peso corporeo, Aumento
Classificazione per sistemi Incidenza
e organi

Reazione avverse
del peso corporeo

* Grouping of more than one MedDRA preferred term.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Riattivazione del virus Herpes zoster
Mieloma multiplo
La profilassi antivirale è stata adottata nel 26% dei pazienti per il braccio di trattamento
B+M+P. L’incidenza di herpes zoster tra i pazienti del braccio B+M+P è stata del 17% per i
pazienti che non avevano ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% per i pazienti che avevano
ricevuto tale profilassi.
Linfoma mantellare
La profilassi antivirale è stata somministrata a 137 su 240 pazienti (57%) nel braccio BR-CAP.
L’incidenza dell’herpes zoster tra i pazienti nel braccio BR-CAP è stata del 10,7% per i pazienti ai
quali non è stata somministrata la profilassi antivirale rispetto al 3,6% per i pazienti ai quali è stata
somministrata la profilassi antivirale (vedere paragrafo 4.4).
Riattivazione e infezione da virus dell’epatite B (HBV)
Linfoma mantellare
L’infezione da HBV con esito fatale si è verificato nello 0,8% (n = 2) dei pazienti non trattati con
bortezomib (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; R-CHOP) e nello
0,4% (n = 1) dei pazienti che hanno ricevuto bortezomib in associazione con rituximab,
ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP). L’incidenza globale dell’infezione da epatite
B è stata simile nei pazienti trattati con BR-CAP o con R-CHOP (0,8% vs 1,2% rispettivamente).
Neuropatia periferica nei regimi in associazione
Mieloma multiplo
L’incidenza della neuropatia periferica nei regimi in associazione relativa agli studi clinici nei quali
Bortezomib è stato somministrato come trattamento di induzione in associazione a desametasone
(studio IFM-2005-01), e a desametasone e talidomide (studio MMY-3010), è presentata nella
tabella seguente:
Tabella 9: Incidenza della neuropatia periferica durante il trattamento di induzione per grado di
tossicità ed interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica
IFM-2005-01
MMY-3010
VDDx
BDx
TDx
BTDx
(N=239)
(N=239)
(N=126)
(N=130)
Incidenza NP (%)
NP di tutti i gradi
15
45
NP ≥ Grado 2
10
31
NP ≥ Grado 3
<1
0
Interruzione a causa di NP (%)
<1
1
VDDx = vincristina, doxorubicina, desametasone; BDx = bortezomib, desametasone; TDx = talidomide,
desametasone; BTDx = bortezomib, talidomide, desametasone; NP = neuropatia periferica
Nota: Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria, neuropatia
periferica sensoriale, e polineuropatia.

Linfoma mantellare
Nello studio LYM-3002 nel quale bortezomib è stato somministrato con rituximab, ciclofosfamide,
doxorubicina e prednisone (BR-CAP), l’incidenza di neuropatia periferica nei regimi di
associazione dello studio è presentata nella tabella seguente:
Tabella 10: Incidenza della neuropatia periferica nello studio LYM-3002 per grado di tossicità ed
interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica
BR-CAP
R-CHOP
(N=240)
(N=242)
Incidenza NP (%)
NP di tutti I gradi
29
NP ≥ Grado 2
9
NP ≥ Grado3
4
Interruzione a causa di NP (%)
<1
BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP = rituximab,
ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; NP = neuropatia periferica
Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia
perifericamotoria e neuropatia sensomotoria periferica

Pazienti anziani con MCL
Il 42,9% e il 10,4% dei pazienti nel braccio BR-CAP rientravano nell’intervallo 65-74 anni e
≥ 75 anni di età, rispettivamente. Sebbene nei pazienti di età ≥ 75 anni, sia BR-CAP sia R-CHOP
sono risultati meno tollerati, la percentuale degli effetti indesiderati gravi nel gruppo BR-CAP è
stato del 68%, rispetto al 42% nel gruppo R-CHOP.
Ritrattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivante
In uno studio in cui il ritrattamento con bortezomib è stato somministrato a 130 pazienti con
mieloma multiplo recidivante e che in precedenza avevano avuto una risposta, almeno parziale, al
regime contenente bortezomib, gli eventi avversi più comuni di tutti i gradi che si sono verificati in
almeno il 25% dei pazienti sono stati: trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%),
diarrea (35%) e costipazione (28%). Neuropatia periferica di tutti i gradi e neuropatia periferica di
grado ≥ 3 erano osservati, rispettivamente, nel 40% e nel 8,5% dei pazienti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del
medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto
beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione
avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nei pazienti trattati con una dose superiore al doppio di quella raccomandata, il sovradosaggio ha
determinato l’insorgenza acuta di ipotensione sintomatica e trombocitopenia con esito fatale. Per
gli studi sui dati preclinici di tossicità cardiovascolare, vedere il paragrafo 5.3.
Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di bortezomib. In caso di sovradosaggio, le
funzioni vitali del paziente devono essere monitorate e deve essere istituita un’adeguata terapia di
supporto (ad es. liquidi, vasopressori e/o agenti inotropi) per il controllo della pressione sanguigna
e della temperatura corporea (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici, altri farmaci antineoplastici Codice ATC:
L01XG01.
Meccanismo di azione
Bortezomib è un inibitore del proteosoma. È specificatamente indicato per inibire l’attività
chimotripsino-simile del proteosoma 26S nelle cellule di mammifero. Il proteosoma 26S è un
grande complesso polipeptidico, responsabile della degradazione delle proteine ubiquinate. La via
metabolica ubiquitina-proteosoma svolge un ruolo essenziale nel controllo del ricambio di
specifiche proteine, mantenendo quindi l’omeostasi nelle cellule. L’inibizione del proteosoma 26S
impedisce tale proteolisi mirata e influisce sulla trasmissione del segnale all’interno della cellula,
che si traduce infine nella morte della cellula cancerosa.
Bortezomib è altamente selettivo per il proteosoma. A concentrazioni di 10 μM, bortezomib non
inibisce nessuno dei numerosi recettori e delle proteasi valutati ed è oltre 1.500 volte più selettivo
per il proteosoma rispetto al secondo enzima target. La cinetica d’inibizione del proteosoma è stata
valutata in vitro e si eè visto che bortezomib si dissocia dal proteosoma con un t½ di 20 minuti,
dimostrando così che l’inibizione di bortezomib è reversibile.
L’inibizione del proteosoma mediata da bortezomib ha numerosi effetti sulle cellule cancerogene,
tra cui, ma non solo, l’alterazione di proteine regolatrici che controllano la progressione del ciclo
cellulare e l’attivazione del fattore nucleare kB (NF-kB). L’inibizione del proteosoma comporta
l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi. NF-kB è un fattore della trascrizione la cui attivazione è
richiesta in molte fasi della cancerogenesi, comprese la crescita e la sopravvivenza cellulare,
l’angiogenesi, l’interazione fra cellule e metastasi.
Nel mieloma, bortezomib influisce sulla capacità delle cellule mielomatose d’interagire con il
microambiente del midollo osseo.
Alcune sperimentazioni hanno dimostrato che bortezomib è citotossico verso numerosi tipi di
cellule cancerose e che tali cellule sono molto più sensibili agli effetti proapoptotici dell’inibizione
del proteosoma rispetto a quelle normali. Bortezomib provoca la riduzione della crescita tumorale
in vivo in molti modelli tumorali preclinici, compreso il mieloma multiplo.
Dati in vitro, ex-vivo e in modelli animali suggeriscono che bortezomib incrementi la
differenziazione e l’attività osteoblastica e inibisca la funzione osteoclastica. Questi effetti sono
stati osservati in pazienti con mieloma multiplo con malattia osteolitica avanzata e trattati con
bortezomib.
Efficacia clinica nel mieloma multiplo precedentemente non trattato
È stato condotto uno studio clinico prospettico di Fase III (MMY-3002 VISTA), internazionale,
randomizzato (1:1), in aperto, in 682 pazienti per valutare se bortezomib (B) (1,3 mg/m2 iniettato
per via endovenosa) in associazione con melfalan (M) (9 mg/m2) e prednisone (P) (60 mg/m2)
migliorasse il tempo alla progressione (TTP) rispetto a melfalan (9 mg/m2) e prednisone
(60 mg/m2) in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato. Il trattamento veniva
somministrato per un massimo di 9 cicli (circa 54 settimane) e veniva sospeso anticipatamente in
caso di progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Nello studio l’età mediana dei pazienti era
di 71 anni, il 50% erano maschi, 88% erano Caucasici e il punteggio mediano del performance
status di Karnofsky dei pazienti era di 80. I pazienti avevano mieloma di tipo IgG/IgA/Catena
leggera nel 63%/25%/8% dei casi, un’emoglobina mediana di 105 g/l e una conta piastrinica
mediana di 221,5 x 109/l. Nei due gruppi era simile la percentuale dipazienti che avevano una
clearance della creatinina ≤ 30 ml/min (3% in ogni braccio).
Al momento dell’interim analysis pianificata, l’endpoint primario, tempo alla progressione, era
stato raggiunto e ai pazienti nel braccio M+P è stato offerto il trattamento B+M+P. Il follow-up
mediano era 16,3 mesi. Dopo un follow-up mediano di 60,1 mesi è stato aggiornato il dato finale di
sopravvivenza. Si è osservato un beneficio statisticamente significativo della sopravvivenza a
favore del gruppo di trattamento B+M+P (HR = 0,695, p = 0,00043) nonostante le terapie
successive includessero regimi a base di bortezomib. La sopravvivenza mediana nel gruppo di
trattamento B+M+P era di 56,4 mesi rispetto ai 43,1 mesi nel gruppo di trattamento M+P. I risultati
di efficacia sono riportati in tabella 11.
Tabella 11: Risultati di efficacia dopo l’aggiornamento finale dei dati di sopravvivenza dello studio
VISTA
Endpoint di efficacia
B+M+P
M+P
n=344
n=338
Tempo alla progressione
Eventi n (%)
101 (29)
152 (45)
a
Mediana (95% CI)
20,7 mesi
15,0 mesi
(17,6/ 24,7)
(14,1 / 17,9)
b
Hazard ratio
0.54
(95% CI)
(0,42 / 0,70)
p-valuec
0,000002
Sopravvivenza libera da progressione
Eventi n (%)
135 (39)
190 (56)
a
Mediana (95% CI)
18,3 mesi
14,0 mesi
(16,6, / 21,7)
(11,1 / 15,0)
Hazard ratiob
0,61
(95% CI)
(0,49/ 0,76)
p-valuec
0,00001
Sopravvivenza globale*
Eventi (decessi) n (%)
176 (51,2)
211 (62,4)
a
Mediana
56,4 mesi
43,1 mesi
(95% CI)
(52,8; 60,9)
(35,3; 48,3)
Hazard ratiob
0,695
(95% CI)
(0,567; 0,852)
p-valuec
0,00043
n=337
n=331
Tasso di risposta
popolazionee n=668
CRf n (%)
102 (30)
12 (4)
f
PR n (%)
136 (40)
103 (31)
nCR n (%)
5 (1)
f
CR+PR n (%)
238 (71)
115 (35)
d
-10
p-value
< 10
n=336
n=331
Riduzione della proteina M sierica
popolazioneg n=667
≥90% n (%)
151 (45)
34 (10)
Tempo alla prima risposta in CR + PR
Mediana
1,4 mesi
4,2 mesi
Durata mediana della risposta
CRf
24,0 mesi
12,8 mesi
f
CR+PR
19,9 mesi
13,1 mesi
Tempo alla terapia successiva
Eventi n (%)
224 (65,1)
260 (76,9)
a
Mediana
27,0 mesi
19,2 mesi
(95% CI)
(24,7 / 31,1)
(17,0 / 21,0)
Hazard ratiob
0,557
(95% CI)
(0,462 / 0,671)
c
p-value
< 0,000001
a

Stima secondo Kaplan-Meier
Stima dell’Hazard ratio basata sul modello Cox proportional-hazard aggiustato per fattori di stratificazione:
β2- microglobulina, albumina e paese. Un hazard ratio inferiore a 1 indica un vantaggio per VMP
c
Valore p nominale basato sul test log-rank aggiustato per fattori di stratificazione: β2-microglobulina,
albumina e paese
d
Valore p per il tasso di risposta (CR + PR) dal test Cochran-Mantel-Haenszel chi-square aggiustato per i
fattori di stratificazione
e
La popolazione valutata per la risposta comprende pazienti con malattia misurabile al basale
f
CR = Risposta completa; PR = Risposta parziale. Criteri EBMT
g
Tutti i pazienti randomizzati con malattia secernente
* Aggiornamento della sopravvivenza ad un follow-up mediano di 60,1 mesi
IC = Intervallo di Confidenza
b

Pazienti candidabili per il trapianto di cellule staminali
Due studi clinici multicentrici di Fase III (IFM-2005-01, MMY-3010) randomizzati, in aperto sono
stati condotti al fine di dimostrare la sicurezza e l’efficacia di bortezomib in doppia e triplice
associazione con altri agenti chemioterapici come terapia d’induzione prima del trapianto di cellule
staminali in pazienti precedentemente non trattati per il mieloma multiplo.
Nello studio IFM-2005-01 bortezomib in associazione a desametasone [BDx, n = 240] è stato
confrontato con vincristina- doxorubicina-desametasone [VDDx, n = 242]. I pazienti nel gruppo
BDx hanno ricevuto quattro cicli da 21 giorni, ognuno dei quali consisteva in bortezomib
(1,3 mg/m2 somministrato per via endovenosa due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e11) e
desametasone orale (40 mg/giorno nei giorni da 1 a 4 e nei giorni da 9 a 12, nei cicli 1 e 2, e nei
giorni da 1 a 4 nei cicli 3 e 4).
Erano stati sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali 198 pazienti (82%) e 208 pazienti
(87%), rispettivamente nei gruppi VDDx e BDx; la maggior parte deipazienti è stata sottoposta ad
un singolo trapianto. Le caratteristiche demografiche dei pazienti e della malattia al basale erano
simili tra i due gruppi di trattamento. Nello studio l’età mediana dei pazienti era di 57 anni, il 55%
dei pazienti erano di sesso maschile e il 48% aveva un alto rischio citogenetico. La durata mediana
del trattamento è stata di 13 settimane per il gruppoVDDX e di 11 settimane per il gruppo BDx. Il
numero mediano dei cicli ricevuti da entrambi i gruppi è stato di 4 cicli.
L’endpoint di efficacia primaria dello studio era il tasso di risposta (CR+nCR) post-induzione. Una
differenza statisticamente significativa in CR+nCR è stata osservata a favore del gruppo
bortezomib in associazione a desametasone. Gli endpoint secondari di efficacia includevano tassi di
risposta (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) post-trapianto, la sopravvivenza libera da progressione e
la sopravvivenza globale. I principali risultati di efficacia sono presentati nella tabella 12.
Tabella 12: Risultati di efficacia nello studio IFM-2005-01
Endpoints
BDx
VDDx
OR; 95% CI; P valuea
N=240 (ITT population) N=242 (ITT population)
IFM-2005-01
RR (Post-induzione)
*CR+nCR
14,6 (10,4; 19,7)
6,2 (3,5; 10,0)
2,58 (1,37; 4,85); 0,003
CR+nCR+VGPR+PR
77,1 (71,2; 82,2)
60,7 (54,3; 66,9)
2,18 (1,46; 3,24); < 0,001
% (95% CI)
RR (Post-trapianto)b
CR+nCR
37,5 (31,4; 44,0)
23,1 (18,0; 29,0)
1,98 (1,33; 2,95); 0,001
CR+nCR+VGPR+PR
79,6 (73,9; 84,5)
74,4 (68,4; 79,8)
1,34 (0,87; 2,05); 0,179
% (95% CI)
IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa; ITT: Intent to Treat,
RR: tasso di risposta; B = bortezomib; BDx = bortezomib, desametasone; VDDx = vincristina, doxorubicina,
desametasone;
VGPR = risposta parziale molto buona; PR = risposta parziale; OR = odds ratio
* endpoint primario
a
OR per I tassi di risposta basati su Mantel-Haenszel stimati per l’odds ratio per tabelle stratificate; valore-p
per il test Cochran Mantel-Haenszel.
b

Riferito al tasso di risposta dopo il secondo trapianto per i soggetti che hanno ricevuto un secondo trapianto
(42/240 [18% ] nel gruppo BDx e 52/242 [21%] nel gruppo VDDx).
Nota: Un OR > 1 indica un vantaggio per la terapia di induzione contenente B.

Nello studio MMY-3010 il trattamento con bortezomib in associazione a talidomide e
desametasone [BTDx, n = 130] è stato confrontato con il trattamento talidomide-desametasone
[TDx, n = 127]. I pazienti nel gruppo BTDx hanno ricevuto sei cicli da 4-settimane, di cui ognuno
consisteva di bortezomib (1,3 mg/m2 somministrato due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11,
seguito da un periodo di riposo di 17 giorni dal giorno 12 fino al giorno 28), desametasone (40 mg
somministrato oralmente nei giorni da 1 a 4 e neigiorni da 8 fino a 11), e talidomide (50 mg
giornalieri somministrati oralmente nei giorni 1-14, con dose aumentata fino a 100 mg nei
giorni 15-28 e successivamente a 200 mg al giorno).
Era stato eseguito un singolo trapianto autologo di cellule staminali in 105 pazienti (81%) e
78 pazienti (61%), rispettivamente nei gruppi BTDx e TDx. Le caratteristiche demografiche dei
pazienti e della malattia al basale erano simili tra i due gruppi di trattamento. Ipazienti nei gruppi
BTDx e TDx, rispettivamente, avevano una età mediana di 57 e 56 anni, 99% e il 98% dei pazienti
era Caucasica; il 58% e il 54% era di sesso maschile. Nel gruppo BTDx il 12% dei pazienti erano
citogeneticamente classificati come ad alto rischio rispetto a 16% deipazienti nel gruppo TDx. La
durata mediana del trattamento è stata di 24,0 settimane e il numero mediano dei cicli di
trattamento ricevuti era 6,0 ed era coerente tra i gruppi di trattamento.
Gli endpoint primari di efficacia dello studio erano i tassi di risposta (CR+nCR) post-induzione e
post-trapianto. Una differenza statisticamente significativa in CR+nCR è stata osservata in favore
del gruppo di trattamento con bortezomib in associazione a desametasone e talidomide. Gli
endpoint secondari di efficacia includevano la sopravvivenza libera da progressione e la
sopravvivenza globale. I risultati di efficacia principali sono presentati nella tabella 13.
Tabella 13: Risultati di efficacia dallo studio MMY-3010
Endpoints
BTDx
TDx
N=130 (popolazione
N=127 (populazione
MMY-3010
ITT)
ITT)
*RR (Post-induzione)
CR+nCR
49,2 (40,4; 58,1)
17,3 (11,2; 25,0)
CR+nCR+PR
% (95% CI)
*RR (Post-trapianto)
CR+nCR
CR+nCR+PR
% (95% CI)

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (5,.4; 69,9)

55,4 (46,4; 64,1)
77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)
56,7 (47,6; 65,5)

OR; 95% CI; P valuea

4,63 (2,61; 8,22);
< 0.001a
3,46 (1,90; 6,27);
< 0,001a
2,34 (1,42; 3,87); 0,001a
2,66 (1,55; 4,57);
< 0,001a

IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa; ITT: Intent to Treat,
RR: tasso di risposta; B = bortezomib; BTDx = bortezomib, talidomide, desametasone; TDx = talidomide,
desametasone; PR = risposta parziale; OR = odds ratio
* Endpoint primario
a OR per i tassi di risposta basati su Mantel-Haenszel stimati per l’odds ratio per tabelle stratificate; valore-p
per il test Cochran Mantel-Haenszel.
Nota: Un OR > 1 indica un vantaggio per la terapia di induzione contenente B.

Efficacia clinica in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario
I profili di sicurezza e di efficacia di bortezomib (iniettato per via endovenosa) sono stati valutati in
due studi alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2: uno studio di Fase III (APEX) randomizzato e
controllato verso desametasone (Dex) condotto in 669 pazienti affetti da mieloma multiplo
recidivante e refrattario, già sottoposti da 1a 3 precedenti linee di trattamento e uno studio di Fase II
a singolo braccio, condotto in 202 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già
sottoposti ad almeno due linee di trattamento precedenti con progressione della malattia dopo
l’ultima terapia.
Nello studio di Fase III, in tutti i pazienti, compresi quelli che avevano ricevuto una sola linea
precedente di terapia, il trattamento con bortezomib ha determinato un significativo allungamento
del tempo alla progressione, un significativo prolungamento della sopravvivenza e un significativo
aumento del tasso di risposta rispetto al trattamento con desametasone (vedere tabella 14). In base
ai dati emersi dall’interim analysis pre-pianificata, il Comitato di Monitoraggio dei dati ha
raccomandato l’interruzione del trattamento con desametasone a favore del trattamento con
bortezomib per tutti i pazienti randomizzati al trattamento con desametasone, indipendentemente
dallo stato della malattia. A causa di questo precoce crossover, la durata mediana del follow-up
deipazienti vivi è di 8,3 mesi. Nel braccio di trattamento con bortezomib, la sopravvivenza globale
è stata più lunga e il tasso di risposta è risultato più elevato sia nei pazienti refrattari alla loro ultima
terapia sia in quelli che non lo erano.
Dei 669 pazienti arruolati, 245 (37%) avevano un’età uguale o superiore ai 65 anni. I parametri di
risposta così come il TTP sono stati significativamente migliori per bortezomib indipendentemente
dall’età. Tutti i parametri di efficacia (tempo alla progressione, sopravvivenza globale e tasso di
risposta) sono risultati significativamente migliorati nel braccio di trattamento con bortezomib,
indipendentemente dai livelli di β2- microglobulina al basale.
Nella popolazione refrattaria dello studio di Fase II, le risposte sono state valutate da un Comitato
indipendente ed i criteri di risposta applicati sono quelli stabiliti dall’European Bone Marrow
Transplant Group. La sopravvivenza media globale di tutti i pazienti arruolati nello studio è stata di
17 mesi (range < 1 a +36 mesi). Tale sopravvivenza è risultata superiore alla sopravvivenza
mediana indicata dai ricercatori clinici del settore, che è pari a 6-9 mesi, per una popolazione di
pazienti simile. All’analisi multivariata la percentuale di risposta è risultata indipendente dal tipo di
mieloma, dal Performance Status, dallo stato di delezione del cromosoma 13, o dal numero o tipo
delle terapie precedenti. La percentuale di risposta dei pazienti già sottoposti a 2-3 oppure a più di 7
linee di trattamento è stata rispettivamente del 32% (10/32) e del 31% (21/67).
Tabella 14: Sintesi dei risultati di efficacia degli studi di Fase III (APEX) e II
Fase III
Fase III
Fase III
Fase II
Tutti i pazienti
1 precedente linea di > 1 precedente linea ≥ 2 linee
terapia
di terapia
precedent
di terapia
Eventi tempo
B
Dex
B
Dex
B
Dex
B
correlati
n=333a
n=336a
n=132a
n=119a
n=200a
n=217a
n=202a
TTP, giorni
189b
106b
212d
169d
148b
87b
[95% CI]
[148, 211] [86, 128] [188, 267] [105, 191] [129, 192] [84, 107] [154, 281]
Sopravvivenza ad
un anno, %
80d
66d
89d
72d
62
[95% CI]
[74,85]
[59,72]
[82,95]
[62,83]
[64,82]
[53,71]
Miglior risposta
B
Dex
B
Dex
B
Dex
B
n=315c
n=312c
(%)
n=128
n=110
n=187
n=202
n=193
CR
20 (6)b
2 (< 1)b
8 (6)
2 (2)
12 (6)
0 (0)
(4)**
b
b
CR+nCR
41 (13)
5 (2)
16 (13)
4 (4)
25 (13)
1 (< 1)
(10)**
b
b
d
d
b
b
CR+nCR+PR
121 (38) 56 (18)
57 (45)
29 (26)
64 (34)
27 (13)
(27)**
CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52)
45 (41)
80 (43)
63 (31)
(35)**
385*
Durata mediana 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1)
Giorni(mesi)
43
46
27
38*
Tempo alla
risposta
CR+PR (giorni)
a

Popolazione valutabile per l’analisi “Intent to Treat (ITT)”
p-value dal test log-rank stratificato; l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia
terapeutica; p < 0,0001
c
Popolazione valutabile per la risposta: include pazienti con malattia misurabile al basale e che hanno
ricevuto almeno una dose del medicinale in studio.
d
p-value per l’analisi “Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test” aggiustato per i fattori di stratificazione;
l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia terapeutica
* CR+PR+MR
** CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
NA = non applicabile, NE = non valutato
TTP-Tempo alla Progressione
IC = Intervallo di Confidenza
B = bortezomib; Dex = desametasone
CR = Risposta completa; nCR- Risposta quasi completa
PR = Risposta parziale; MR-.Risposta minima
b

Nello studio di Fase II, i pazienti che non avevano ottenuto una risposta ottimale alla terapia con
bortezomib in monoterapia, sono stati trattati con alte dosi di desametasone e bortezomib. Il
protocollo consentiva ai pazienti che avevano ottenuto una risposta inferiore all’ottimale a
bortezomib in monoterapia, di ricevere desametasone.
Un totale di 74 pazienti valutabili sono stati trattati con desametasone e bortezomib. Il trattamento
combinato ha permesso di ottenere una risposta o un miglioramento della risposta [MR 11% o PR
7%] nel 18% deipazienti.
Trattamento con bortezomib in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (studio
DOXIL-MMY-3001)
Uno studio multicentrico randomizzato di Fase III, a gruppi paralleli, in aperto, è stato condotto in
646 pazienti confrontando la sicurezza e l’efficacia di bortezomib più doxorubicina liposomiale
pegilata rispetto a bortezomib in monoterapia nei pazienti con mieloma multiplo che avevano
ricevuto almeno 1 terapia in precedenza e che non avevano mostrato progressione di malattia
durante la terapia a base di antracicline. L’endpoint primario di efficacia era il tempo alla
progressione (TTP) mentre gli endpoint secondari di efficacia erano la sopravvivenza globale (OS)
e il tasso di risposta globale ORR: (CR risposta completa + PR risposta parziale) usando i criteri
dell’European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
I risultati dell’interim analysis definita dal protocollo (sulla base di 249 eventi di TTP) hanno
portato all’interruzione anticipata dello studio d’efficacia. Questa analisi ad interim ha mostrato una
riduzione del rischio di TTP del 45 % (95 % IC; 29-57 %, p < 0,0001) nei pazienti trattati con la
terapia d’associazione di bortezomib con doxorubicina liposomiale pegilata. La mediana di TTP è
stata pari a 6,5 mesi nei pazienti che assumevano bortezomib in monoterapia rispetto a 9,3 mesi nei
pazienti che assumevano la terapia d’associazione bortezomib con doxorubicina liposomiale
pegilata. Questi risultati, sebbene non maturi, hanno costituito l’analisi finale definita nel
protocollo. L'analisi finale per la sopravvivenza globale (OS) eseguita dopo un follow-up mediano
di 8,6 anni non ha mostrato alcuna differenza significativa in termini di OS tra i due bracci di
trattamento. L'OS mediana è stata di 30,8 mesi (95% IC; 25,2-36,5 mesi) per i pazienti in
monoterapia con bortezomib e 33,0 mesi (95% IC; 28,9-37,1 mesi) per i pazienti in terapia di
combinazione con bortezomib e doxorubicina liposomiale pegilata.
Trattamento con bortezomib in associazione con desametasone
In assenza di un confronto diretto tra bortezomib e bortezomib in associazione con desametasone
nei pazienti con mieloma multiplo in progressione, è stata effettuata un’analisi statistica per dati
appaiati al fine di confrontare i risultati del braccio non randomizzato di bortezomib in associazione
con desametasone (studio di Fase II in aperto MMY-2045), con i risultati ottenuti nei bracci di
trattamento con bortezomib in monoterapia da differenti studi randomizzati di Fase III (M34101039 [APEX] e DOXIL-MMY-3001) nella stessa indicazione.
L’analisi per dati appaiati (Matched-Pair Analysis) è un metodo statistico nel quale i pazienti nel
gruppo di trattamento studiato (ad es. bortezomib in associazione con desametasone) ed i pazienti
nel gruppo di confronto (ad es. bortezomib) sono resi confrontabili rispetto ai fattori di
confondimento attraverso l’appaiamento individuale dei soggetti in studio. Questa metodica riduce
al minimo gli effetti dei fattori di confondimento osservati quando si stimano gli effetti del
trattamento utilizzando dati non randomizzati.
Sono state identificate 127 coppie di pazienti appaiati. L’analisi ha dimostrato un miglioramento
del tasso di risposta globale (ORR: CR+PR) (odds ratio 3,769; 95% IC 2,045-6,947; p < 0,001),
della progressione libera da malattia (PFS) (hazard ratio 0,511; 95% IC 0,309-0,845; p = 0,008), del
tempo alla progressione (TTP) (hazard ratio 0,385; 95% IC 0,212-0,698; p = 0,001) per bortezomib
in associazione con desametasone rispetto a bortezomib in monoterapia.
Le informazioni disponibili sul ritrattamento con bortezomib nel mieloma multiplo recidivante
sono limitate.
Lo studio di Fase II MMY-2036 (RETRIEVE), a singolo braccio in aperto, è stato condotto per
determinare l’efficacia e la sicurezza del ritrattamento con bortezomib. Centotrenta (130) pazienti
(età ≥ 18 anni) con mieloma multiplo che in precedenza avevano avuto almeno una risposta
parziale ad un regime contenente bortezomib sono stati ritrattati dopo progressione. Almeno 6 mesi
dopo la precedente terapia è stato iniziato bortezomib all’ultima dose tollerata di 1,3 mg/m2 (n =
93) o ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) e somministrato ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 settimane per un massimo
di 8 cicli, 64 sia come monoterapia sia in associazione a desametasone in accordo con lo standard
di terapia. Desametasone è stato somministrato in associazione a bortezomib a 83 pazienti nel ciclo
1 ed ulteriori 11 pazienti hanno ricevuto desametasone nel corso dei seguenti cicli di ritrattamento
con bortezomib. L’endpoint primario era la migliore risposta confermata al ritrattamento in accordo
ai criteri EBMT. Il miglior tasso di risposta globale (CR+PR) per il ritrattamento nei 130 pazienti è
stato 38,5% (95% IC: 30,1; 47,4).
Efficacia clinica nei pazienti con linfoma mantellare (MCL) precedentemente non trattati
LYM-3002 è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che ha confrontato l’efficacia e la
sicurezza dell’associazione di bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone
(BR-CAP; n = 243) a quelle di rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone
(R-CHOP; n = 244) in pazienti adulti con MCL precedentemente non trattati (Stadio II, III o IV). I
pazienti nel braccio di trattamento BR-CAP hanno ricevuto bortezomib (1,3 mg/m2; nei giorni 1, 4,
8, 11, periodo di riposo 12-21), rituximab 375 mg/m2 IV al giorno 1; ciclofosfamide 750 mg/m2 IV
al giorno 1; doxorubicina 50 mg/m2 IV al giorno 1 e prednisone 100 mg/m2 per via orale dal
giorno 1 al giorno 5 del ciclo di trattamento con bortezomib di 21 giorni. Ai pazienti con una prima
risposta documentata al ciclo 6, sono stati somministrati due ulteriori cicli di trattamento.
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione basata sulla
valutazione di un Comitato Indipendente di Revisione (IRC). Gli endpoint secondari includevano,
tempo alla progressione (TTP), tempo al successivo trattamento anti-linfoma (TNT), durata
dell’intervallo senza trattamento (TFI), tasso di risposta globale (ORR) e tasso di risposta completa
(CR/CRu), sopravvivenza globale (OS) e durata della risposta
La demografia e le caratteristiche al basale della patologia sono risultate generalmente ben
bilanciate tra i due bracci di trattamento: l’età mediana dei pazienti era di 66 anni, 74% erano
maschi, 66% erano caucasici e 32% Asiatici, il 69% dei pazienti mostrava un aspirato del midollo
osseo positivo e/o una biopsia del midollo osseo positiva per MCL, 54% dei pazienti aveva un
punteggio dell’International Prognostic Index (IPI) ≥ 3 ed il 76% aveva la patologia allo Stadio IV.
La durata del trattamento (mediana = 17 settimane) e la durata del follow-up (mediana = 40 mesi)
erano confrontabili in entrambi i bracci di trattamento. I pazienti di entrambi i bracci di trattamento
hanno ricevuto una mediana di 6 cicli con il 14% dei soggetti nel gruppo BR-CAP e il 17% dei
pazienti nel gruppo R-CHOP che hanno ricevuto i 2 cicli aggiuntivi. La maggior parte dei pazienti
in entrambi i gruppi ha completato il trattamento, 80% nel gruppo BR-CAP e 82% nel gruppo RCHOP. I risultati di efficacia sono presentati nella tabella 16:
Tabella 15: Risultati di efficacia dallo studio LYM-3002
Endpoint di efficacia
BR-CAP
R-CHOP
n: ITT pazienti
Sopravvivenza libera da progressione (IRC)a
Eventi n (%)
133 (54,7%)
c
Mediana (95% CI)
24,7 (19,8; 31,8)
(mesi)
Tasso di risposta
n: pazienti risposta
valutabile
122 (53,3%)
Risposta completa
globale
(CR+CRu)f n(%)
211 (92,1%)
Risposta radiologica
globale
(CR+CRu+PR)h n(%)
165 (67,6%)
14,4 (12; 16,9)

HRb (95% CI)=0,63
(0,50; 0,79)
p-valued < 0,001
95 (41,7%)

204 (89,5%)

ORe (95% CI)=1,688
(1,148; 2,481)
p-valueg=0,007
ORe (95% CI)=1,428
(0,749; 2,722)
p-valueg=0,275

a

Basata sulla valutazione (delle sole indagini radiologiche) da parte del Comitato Indipendente di Revisione
La stima dell’hazard ratio è basata sul modello di Cox stratificato per classe di rischio IPI e stadio della
malattia. Un hazard ratio < 1 indica un vantaggio a favore di BR-CAP.
c
Basata sul metodo Kaplan-Meier
d
Basata su Log rank test stratificato per classe di rischio IPI e stadio della malattia.
e
Per realizzare le tabelle stratificate è stata impiegata la stima dei rischi comuni di Mantel-Haenszel,
impiegando come fattori di stratificazione la classe di rischio IPI e lo stadio della malattia. Un odds ratio
(OR) > 1 indica un vantaggio per BR-CAP.
f
Include tutte le CR + CRu, confermate dal IRC da valutazione del midollo osseo e dell’LDH
g
P-value calcolato con il Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test, impiegando come fattori di
stratificazione la classe di rischio IPI e lo stadio della malattia.
h
Include tutte le CR+CRu+PR radiologiche confermate dal IRC indipendentemente dalla verifica di
conferma basata sulla valutazione del midollo osseo e dell’LDHCR = risposta completa; CRu = risposta
completa non confermata; PR = risposta parziale; CI = intervallo di confidenza, HR = Hazard Ratio; OR =
Odds Ratio; ITT = Intent to Treat
b

La PFS mediana come stabilito dallo sperimentatore è stata di 30,7 mesi nel gruppo BR-CAP e
16,1 mesi nel gruppo R-CHOP (Hazard Ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Un beneficio statisticamente
significativo in favore del gruppo di trattamento BR-CAP rispetto al gruppo R-CHOP è stato
osservato per TTP (mediana 30,5 contro 16,1 mesi), TNT (mediana 44,5 contro 24,8 mesi) e TFI
(mediana 40,6 contro 20,5 mesi). La durata mediana della risposta completa è stata di 42,1 mesi nel
gruppo BR-CAP rispetto a 18 mesi nel gruppo R-CHOP. La durata della risposta globale è stata di
21,4 mesi più lunga nel gruppo BR-CAP (mediana 36,5 mesi contro 15,1 mesi nel gruppo RCHOP). L’analisi finale della sopravvivenza globale (OS) è stata effettuata dopo un follow-up
mediano di 82 mesi. La OS mediana è stata di 90,7 mesi per il gruppo BR-CAP rispetto a 55,7 mesi
per il gruppo R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). La differenza mediana finale osservata per la OS tra i
2 gruppi di trattamento è stata di 35 mesi.
Pazienti con Amiloidosi a catene leggere (AL) precedentemente trattata
È stato condotto uno studio in aperto di Fase I/II non randomizzato per determinare la sicurezza ed
efficacia di bortezomib in pazienti con amiloidosi a catene leggere (AL) precedentemente trattata.
Non sono state osservate nuove problematiche di sicurezza durante lo studio e, in particolare,
bortezomib non ha determinato un peggioramento del danno d’organo (cuore, rene e fegato).
In una analisi esplorativa dell’efficacia, per le due coorti di dosaggio associate, è stato riportato un
tasso di risposta del 67,3% (di cui 28,6% di risposta completa) in termini di risposta ematologica
(proteina M), nei 49 pazienti valutabili trattati con le massime dosi permesse di 1,6 mg/m2 una
volta alla settimana e 1,3 mg/m2 due volte alla settimana. Per le due corti di dosaggio associate, la
sopravvivenza a 1 anno è risultata dell’88,1%.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli
studi con bortezomib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con mieloma multiplo e
linfoma mantellare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Uno studio di Fase II di attività, sicurezza e farmacocinetica, a singolo braccio, condotto dal
Children’s Oncology Group, ha valutato l'attività dell’aggiunta di bortezomib ad un regime
polichemioterapico di re-induzione in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da neoplasie linfoidi
(leucemia linfoblastica acuta [ALL] a cellule pre-B, ALL a cellule T e linfoma linfoblastico [LL] a
cellule T). Un regime chemioterapico di re-induzione multi-farmaco di nota efficacia è stato
somministrato in 3 blocchi diversi di trattamento. Bortezomib è stato somministrato solo nei
Blocchi 1 e 2 al fine di evitare potenziali tossicità da accumulo con i farmaci co-somministrati nel
Blocco 3.
La risposta completa (CR) è stata valutata alla fine del trattamento del Blocco 1. Nei pazienti con
BALL con recidiva entro 18 mesi dalla diagnosi (n = 27) la percentuale di CR è stata del 67% (95%
IC: 46; 84); la percentuale di sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 44% (95% IC: 26;
62). Nei pazienti con B-ALL con recidiva a 18-36 mesi dalla diagnosi (n = 33) la percentuale di CR
è stata del 79% (95% IC: 61; 91) e la percentuale di sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata
del 73% (95% IC: 54; 85). La percentuale di CR neipazienti con ALL a cellule T in prima recidiva
(n = 22) è stata del 68% (95% IC: 45; 86) e la percentuale di sopravvivenza libera da eventi a
4 mesi è stata del 67% (95% IC: 42; 83). I dati di efficacia riportati sono stati considerati
inconclusivi (vedere paragrafo 4.2).
I soggetti affetti da ALL o LL arruolati nello studio e valutabili per la sicurezza sono 140, con età
mediana pari a 10 anni (range da 1 a 26). Non sono state osservate nuove problematiche di
sicurezza quando bortezomib è stato aggiunto ad uno schema chemioterapico standard di
trattamento per i pazienti pediatrici con ALL a cellule pre-B. Le seguenti reazioni avverse
(grado ≥ 3) sono state osservate con una maggiore incidenza quando è stato utilizzato il regime di
trattamento contenente bortezomib rispetto a quanto osservato in uno studio storico di controllo in
cui il regime chemioterapico di base è stato somministrato da solo: nel Blocco 1 neuropatia
sensoriale periferica (3% contro 0%); ileo (2,1% contro 0%); ipossia (8% contro 2%). In questo
studio non era disponibile nessuna informazione sulle possibili conseguenze o sui tassi di
risoluzione della neuropatia periferica.
Inoltre, è stata notata un’incidenza più elevata di infezioni con neutropenia grado ≥ 3 (24% contro
19% nel Blocco 1 e 22% contro 11% nel Blocco 2), incremento delle ALT (17% contro 8% nel
Blocco 2), ipopotassiemia (18% rispetto a 6% nel Blocco 1 e 21% rispetto a 12% nel Blocco 2) e
iponatriemia (12% contro 5% nel Blocco 1 e 4% rispetto a 0 nel Blocco 2).
5.2

Propietà farmacocinetiche

Assorbimento
Dopo somministrazione endovenosa in bolo della dose di 1,0 mg/m2 e di 1,3 mg/m2 a 11 pazienti
con mieloma multiplo e valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min, le massime
concentrazioni plasmatiche medie di bortezomib alla prima dose sono state rispettivamente pari a
57 e 112 ng/ml. Alle dosi successive, le massime concentrazioni plasmatiche medie osservate erano
comprese tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m2 e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m2.
Distribuzione
In pazienti con mieloma multiplo, il volume medio di distribuzione (Vd) di bortezomib era
compreso tra 1659 e 3294 l a seguito di somministrazioni endovenose singole o ripetute alla dose di
1,0 mg/m2 o di 1,3 mg/m2. Questo suggerisce che bortezomib si distribuisce ampiamente nei tessuti
periferici. Ad un range di concentrazione di bortezomib compreso fra 0,01 e 1,0 μg/ml, il legame
con le proteine plasmatiche umane in vitro si è attestato a una media di 82,9%. La frazione di
bortezomib legata alle proteine plasmatiche non era dipendente dalla concentrazione.
Biotrasformazione
Studi in vitro su microsomi epatici umani e su isoenzimi del citocromo P450 espressi mediante cDNA umano indicano che bortezomib subisce principalmente un metabolismo ossidativo attraverso
gli enzimi del citocromo P450, 3A4, 2C19 e 1A2. La principale via metabolica è costituita dalla
deboronazione che conduce a due metaboliti deboronati che successivamente vengono idrossilati a
diversi metaboliti. I metaboliti deboronati di bortezomib sono inattivi come inibitori del
proteosoma 26S.
Eliminazione
L’emivita media di eliminazione (t1/2) di bortezomib durante il trattamento a dosi multiple è
compresa tra 40 e 193 ore. Bortezomib è eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle
dosi seguenti. La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/h dopo la prima dose di 1,0 mg/m2 e
1,3 mg/m2, rispettivamente, e compresa tra 15 e 32 l/h e tra 18 e 32 l/h per quelle successive a dosi
di 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, rispettivamente.
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica
L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato studiato, nel primo
ciclo di trattamento, in uno studio clinico di Fase I condotto su 61 pazienti affetti primariamente da
tumori solidi con insufficienza epatica di vario grado e trattati con dosaggi di bortezomib compresi
tra 0,5 e 1,3 mg/m2.
L’insufficienza epatica di grado lieve non ha alterato l’AUC di bortezomib normalizzata per il
dosaggio quando confrontata con quella osservata nei pazienti con funzione epatica normale. Ad
ogni modo, i valori medi dell’AUC normalizzati per il dosaggio risultavano aumentati di circa il
60% nei pazienti affetti da insufficienza epatica di grado moderato o severo. Nei pazienti con
insufficienza epatica di grado moderato o severo si raccomanda una dose iniziale più bassa, e tali
pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.2, Tabella 6).
Insufficienza renale
È stato condotto uno studio di farmacocinetica in pazienti con vari gradi di compromissione della
funzionalità renale, che sono stati classificati in base ai valori di Clearance della Creatinina (CrCL)
nei seguenti gruppi: Normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), Lieve (CrCL = 4059 ml/min/1,73 m2, n = 10), Moderata (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9), e Grave (CrCL
< 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Nello studio sono stati inclusi anche pazienti in dialisi, a cui veniva
somministrato il farmaco dopo la dialisi (n = 8). Ai pazienti veniva somministrato bortezomib
endovena a dosi comprese tra 0,7 e 1,3 mg/m2 due volte alla settimana. L’esposizione a bortezomib
(AUC e Cmax normalizzate per dose) era simile in tutti i gruppi di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Età
La farmacocinetica di bortezomib è stata valutata in 104 pazienti pediatrici (2-16 anni) con
leucemia linfoblastica acuta (ALL) o leucemia mieloide acuta (AML) dopo somministrazione in
bolo endovenoso due volte la settimana di una dose pari a 1,3 mg/m2. Sulla base di un'analisi
farmacocinetica di popolazione, la clearance di bortezomib è risultata aumentare con l'incremento
della superficie corporea (BSA). La media geometrica della clearance (% CV) è stata pari a 7,79
(25%) L/h/m2, il volume di distribuzione allo steady-state è stato pari a 834 (39%) L/m2, e l’emivita
di eliminazione è stata pari a 100 (44%) ore. Dopo aver corretto per l'effetto della BSA, altri dati
demografici come l'età, il peso corporeo e il sesso non hanno mostrato effetti clinicamente
significativi sulla clearance di bortezomib. La clearance di bortezomib BSA-normalizzata riportata
nei pazienti pediatrici è risultata simile a quella osservata negli adulti.
5.3

Dati preclinici di sicurezza

Bortezomib ha mostrato un potenziale genotossico. A concentrazioni < 3,125 μg/ml
(concentrazione più bassa valutata), bortezomib ha dimostrato un effetto clastogenico (aberrazioni
cromosomiche strutturali) nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese (CHO).
Bortezomib non ha dato esito positivo al test di mutagenesi in vitro (test di Ames), né nel test in
vivo del micronucleo, eseguito nei topi.
In studi di tossicità sullo sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio si è evidenziata una mortalità
embriofetale a dosi tossiche per la madre, ma nessuna tossicità embriofetale al di sotto della dose
tossica per la madre. Non sono stati condotti studi sulla fertilità, tuttavia una valutazione dei tessuti
riproduttivi è stata effettuata negli studi di tossicità generale. Nello studio condotto per sei mesi sui
ratti sono stati riscontrati effetti degenerativi a carico sia dei testicoli, che delle ovaie. È quindi
probabile che bortezomib possa avere un potenziale effetto sulla fertilità maschile e femminile.
Non sono stati condotti studi sullo sviluppo perinatale e postnatale.
Gli studi sulla tossicità generale con cicli multipli condotti nel ratto e nella scimmia, hanno rivelato
che i principali organi bersaglio sono stati: il tratto gastrointestinale, con conseguenti episodi di
vomito e/o diarrea; i tessuti ematopoietici e linfatici, con conseguente citopenia nel sangue
periferico, atrofia del tessuto linfatico e ipocellularità ematopoietica del midollo osseo; neuropatia
periferica (osservata nelle scimmie, nei topi e nei cani) a carico degli assoni dei nervi sensoriali; e
lievi modificazioni a livello renale. Dopo l’interruzione del trattamento, tutti questi organi
bersaglio hanno evidenziato un recupero da parziale a completo.
Sulla base di studi negli animali, il passaggio di bortezomib attraverso la barriera ematoencefalica
appare limitato e non è nota la rilevanza nell’uomo.
Studi farmacologici di sicurezza cardiovascolare condotti nella scimmia e nel cane mostrano che la
somministrazione endovenosa di dosi in mg/m2 da 2 a 3 volte superiori a quella clinicamente
raccomandata, provoca incremento della frequenza cardiaca, diminuzione della contrattilità
cardiaca, ipotensione e morte. Nel cane, la diminuzione della contrattilità cardiaca e l’ipotensione
erano controllate dal trattamento in acuto con agenti inotropi positivi o vasopressori ed è stato
osservato un leggero incremento nell’intervallo QT corretto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E 421)
6.2

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati
nel paragrafo 6.6.
6.3

Periodo di validità

Flaconcino non aperto
2 anni
Soluzione ricostituita
La stabilità chimica e fisica durante l'uso della soluzione ricostituita è stata dimostrata a
concentrazioni di 1 mg / ml e 2,5 mg / ml per 96 ore a 25 ° C e 8 giorni a 2 8 ° C, se conservate nel
flaconcino originale e / o una siringa.
Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente
dopo la preparazione. Se non utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione
durante l'uso sono sotto la responsabilità dell'utente. Il tempo totale di conservazione per il
medicinale ricostituito non deve superare 96 ore (se conservato a 25 ° C) e 8 giorni (se conservato a
2-8 ° C) prima della somministrazione.
6.4

Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3
6.5

Natura e contenuto della confezione

Flaconcino di vetro trasparente di tipo I da 5 ml con tappo in gomma clorobutilica grigia e sigillo in
alluminio verde con chiusura a strappo, contenente 1 mg di bortezomib.
Il flaconcino è avvolto in una pellicola termoretraibile (senza vassoio) o è posizionato in un vassoio
con un coperchio. Ogni confezione contiene 1 flaconcino monouso.
6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni generali
Bortezomib è un agente citotossico. Pertanto, è necessario prestare particolare attenzione durante la
manipolazione e la preparazione di bortezomib. Si consiglia di indossare guanti e altri indumenti
protettivi per impedire il contatto con la cute.
La manipolazione di bortezomib deve avvenire con stretta aderenza alle tecniche asettiche a causa
dell’assenza di conservanti.
Si sono verificati casi di decesso in seguito alla somministrazione involontaria intratecale di
bortezomib. Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è destinato solo per
l’uso endovenoso, mentre Bortezomib Fresenius Kabi 5,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione
iniettabile sono per uso endovenoso o sottocutaneo. Bortezomib non deve essere somministrato per
via intratecale.
Istruzioni per la ricostituzione
Bortezomib deve essere ricostituito da un operatore sanitario.
Ogni flaconcino da 5 ml di Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile deve
essere ricostituito con attenzione con 1 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%),
usando una siringa appropriata e senza rimuovere il tappo del flaconcino. La dissoluzione della
polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione
contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ricostituita è limpida e incolore, con un pH finale
compreso fra 4 e 7. La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente prima della
somministrazione per controllare l’eventuale presenza di particolato o di cambiamento di colore. In
presenza di particolato o di cambiamento di colore la soluzione ricostituita non deve essere
utilizzata e deve essere eliminata.
Smaltimento
Bortezomib è monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono
essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 1,
61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Germania
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/19/1397/002
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

14 November 2019
DATA DI REVISONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia
Europea dei Medicinali: https://www.ema.europa.eu/.
1.

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg polvere per soluzione iniettabile
Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile
2.

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg polvere per soluzione iniettabile
Ogni flaconcino contiene 2,5 mg di bortezomib (come estere bromico del mannitolo).
Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile
Ogni flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib (come estere boronico del mannitolo).
Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile per uso sottocutaneo contiene 2,5 mg di
bortezomib.
Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile per uso endovenoso contiene 1 mg di
bortezomib.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo il 6.1.
3.

FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione iniettabile.
Polvere liofilizzata o compattata di colore da bianco a bianco – crema.
4.

INFORMAZIONI CLINICHE

4.1

Indicazioni terapeutiche

Bortezomib in monoterapia o in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata o
desametasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo in progressione
che abbiano già ricevuto almeno un precedente trattamento e che siano già stati sottoposti o non
siano candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Bortezomib in associazione con melfalan e prednisone è indicato per il trattamento di pazienti
adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato che non sono eleggibili a chemioterapia
ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Bortezomib in associazione con desametasone o con desametasone e talidomide è indicato per il
trattamento di induzione di pazienti adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato
eleggibili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Bortezomib in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è indicato
per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare precedentemente non trattato che non
sono candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
4.2

Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con bortezomib deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico con
esperienza nel trattamento dei pazienti con tumore, tuttavia bortezomib può essere somministrato
da un operatore sanitario esperto nell’uso di agenti chemioterapici. Bortezomib deve essere
ricostituito da un operatore sanitario (vedere il paragrafo 6.6).
Posologia per il trattamento del mieloma multiplo in progressione (pazienti che hanno ricevuto
almeno una precedente linea di trattamento)
Monoterapia
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per
via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie
corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di
21 giorni. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento.
Si raccomanda che i pazienti ricevano la somministrazione di 2 cicli di bortezomib dopo la
conferma del raggiungimento di una risposta completa.
Ai pazienti che rispondono al trattamento ma che non raggiungono una remissione completa, si
raccomanda la somministrazione di un totale di 8 cicli di bortezomib.
Fra la somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
Aggiustamenti della dose durante il trattamento e la sua ripresa in monoterapia
La terapia con Bortezomib deve essere sospesa all’insorgenza di qualsiasi effetto tossico non
ematologico di grado 3 o di qualsiasi effetto tossico ematologico di grado 4, esclusa la neuropatia,
come di seguito indicato (vedere anche il paragrafo 4.4). Una volta risolti i sintomi della tossicità, il
trattamento con bortezomib può essere ripreso ad un dosaggio inferiore del 25% (1,3 mg/m2 ridotti
a 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 ridotti a 0,7 mg/m2). Nel caso in cui i sintomi della tossicità non si siano
risolti, o nell’eventualità in cui si ripresentino ad un dosaggio ridotto, si deve prendere in
considerazione l’interruzione del trattamento con bortezomib, a meno che i benefici della terapia
non siano chiaramente superiori ai rischi.
Dolore neuropatico e /o neuropatia periferica
I pazienti che manifestino dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati alla
somministrazione di bortezomib, devono essere gestiti in base a quanto riportato nella tabella 1
(vedere paragrafo 4.4). I pazienti con neuropatia grave preesistente possono essere trattati con
bortezomib solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Tabella 1: Modifiche della posologia raccomandata* in caso di neuropatia correlata alla
somministrazione di bortezomib
Gravità della neuropatia
Aggiustamento della posologia
Grado 1 (asintomatica; perdita di riflessi tendinei
Nessuno
profondi o parestesia) senza dolore o perdita di
funzionalità
Grado 1 con dolore o grado 2 (sintomi moderati;
Ridurre bortezomib a 1,0 mg/m2
limitazione delle attività strumentali della vita
o
quotidiana (ADL)**)
modificare lo schema posologico di
bortezomib a 1,3 mg/m2 una volta alla
settimana.
Grado 2 con dolore o grado 3 (gravi sintomi;
Sospendere bortezomib fino alla
limitazione dell’autonomia individuale nelle
risoluzione della sintomatologia. Una volta
ADL***)
risolti i sintomi della tossicità, riprendere
la somministrazione di bortezomib
riducendo la dose a 0,7 mg/m2 una
somministrazione settimanale.
Grado 4 (conseguenze pericolose per la vita; è indicato Interrompere bortezomib
un intervento urgente) e/o grave neuropatia autonomica
*Basate sulle modifiche della posologia negli studi clinici di Fase II e III condotti sul mieloma multiplo e
sull’esperienza post-marketing.
Classificazione basata sui Criteri Comuni di Tossicità v4.0 (CTCAE) del NCI (National Cancer Institute).
** ADL (attività della vita quotidiana) strumentali: si riferisce alla preparazione dei pasti, spesa per generi
alimentari o vestiti, uso del telefono, gestione del denaro, etc;
*** autonomia individuale per ADL: si riferisce a lavarsi, vestirsi e svestirsi, auto alimentarsi, usare la
toilette, assumere medicinali e non essere costretti a letto.

Terapia in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per
via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie
corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di
21 giorni. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la
somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
Doxorubicina liposomiale pegilata è somministrata alla dose di 30 mg/m² nel giorno 4 del ciclo di
trattamento di Bortezomib Fresenius Kabi con una infusione endovenosa della durata di 1 ora dopo
l’iniezione di bortezomib.
Possono essere somministrati fino a 8 cicli di questa terapia di associazione finchè i pazienti non
mostrano progressione e tollerano il trattamento. I pazienti che raggiungono una risposta completa
possono continuare il trattamento per almeno 2 cicli dopo la prima evidenza di risposta completa,
anche se questo richiede un trattamento per più di 8 cicli. I pazienti i cui livelli di paraproteina
continuano a diminuire dopo gli 8 cicli possono proseguire la terapia fino a quando il trattamento è
tollerato e continuano a mostrare una risposta.
Per ulteriori informazioni riguardanti doxorubicina liposomiale pegilata, fare riferimento al
rispettivo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
Associazione con desametasone
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per
via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie
corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di
21 giorni. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la
somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, e 12
del ciclo di trattamento con bortezomib.
I pazienti che raggiungono una risposta o una stabilizzazione della malattia dopo 4 cicli di questa
terapia di associazione possono continuare a ricevere la stessa associazione per un massimo di
4 cicli aggiuntivi.
Per ulteriori informazioni riguardanti desametasone, fare riferimento al rispettivo Riassunto delle
Caratteristiche del Prodotto.
Aggiustamento della dose per la terapia di associazione nei pazienti con mieloma multiplo in
progressione
Per gli aggiustamenti della dose di bortezomib nella terapia in associazione seguire le
raccomandazioni sulle modifiche della posologia descritte sopra nel paragrafo relativo alla
monoterapia.
Posologia per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato in pazienti non
candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Terapia in associazione con melfalan e prednisone
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per
via endovenosa o sottocutanea in associazione con melfalan orale e prednisone orale come indicato
nella tabella 2. Un periodo di 6 settimane è considerato un ciclo di trattamento. Nei cicli 1-4
bortezomib è somministrato 2 volte la settimana nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32. Nei cicli 5-9
bortezomib è somministrato una volta la settimana nei giorni 1, 8, 22 e 29. Fra la somministrazione
di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
Melfalan e prednisone devono essere entrambi somministrati oralmente nei giorni 1, 2, 3 e 4 della
prima settimana di ogni ciclo di trattamento con bortezomib. Sono somministrati 9 cicli di
trattamento di questa terapia di associazione.

Tabella 2: Schema della posologia raccomandata di bortezomib in associazione con melfalan e
prednisone
Bortezomib bisettimanale (cicli 1-4)
Settimana
2
4
B
Giorno
--Giorno Giorno Giorno Periodo Giorno 22 Giorno 25 Giorno 29 Giorno 32
(1,3 mg/m2)
4
11
di
riposo
M
Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 --- Periodo
----P
(9 mg/m2)
di
P
riposo
(60 mg/m2)
Bortezomib monosettimanale (cicli 5-9)
Settimana
2
4
B
Giorno 1
---Giorno 8 Periodo
Giorno
Giorno
P
(1.3 mg/m2)
di
29
riposo
M
Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4
-Periodo
-P
(9 mg/m2)
di
P
riposo
(60 mg/m2)
B=bortezomib; M=melfalan, P=prednisone

Aggiustamenti della dose durante il trattamento e la sua ripresa in associazione con melfalan e
prednisone
Prima di iniziare un nuovo ciclo di terapia:
• la conta piastrinica deve essere ≥ 70 x 109/L e la conta assoluta dei neutrofili (Absolute
Neutrophil Count, ANC) ≥ 1,0 x 109/l
• le tossicità non ematologiche devono essersi ridotte al grado 1 o al basale
Tabella 3: Variazioni della posologia durante i cicli successive della terapia con bortezomib in
associazione con melfalan e prednisone
Tossicità
Aggiustamento o posticipo della posologia
Tossicità ematologica durante un ciclo:
Valutare la riduzione del 25% della dose di
melfalan al ciclo successivo
 In caso di prolungata neutropenia o
trombocitopenia di grado 4 o di
trombocitopenia con sanguinamento
osservata nel ciclo precedente


In caso di conta piastrinica ≤ 30 x 109/l o
di ANC ≤ 0,75 x 109/l nel giorno di
somministrazione di bortezomib (diverso
dal giorno 1)

Sospendere la somministrazione di bortezomib



Nel caso in cui siano state saltate diverse
dosi di bortezomib in un ciclo (≥ 3 dosi
durante il trattamento bisettimanale o
≥ 2 dosi durante il trattamento
monosettimanale)

Ridurre di un livello la dose di bortezomib (da
1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o da 1 mg/m2 a
0,7 mg/m2)



Tossicità non ematologiche di Grado ≥ 3

Sospendere la somministrazione di bortezomib
Tossicità

Aggiustamento o posticipo della posologia
fino alla riduzione dei sintomi di tossicità al
grado 1 o al basale. Quindi è possibile
riprendere il trattamento con bortezomib alla
dose ridotta di un livello (da 1,3 mg/m2 a
1 mg/m2, o da 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). In caso di
dolore neuropatico e/o neuropatia periferica
correlati a bortezomib, sospendere e/o
modificare la dose di bortezomib come indicato
nella tabella 1.

Per ulteriori informazioni riguardanti melfalan e prednisone, fare riferimento ai rispettivi Riassunti
delle Caratteristiche del Prodotto.
Posologia per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato in pazienti
candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di induzione).
Terapia in associazione a desametasone
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per
via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie
corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di
21 giorni. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Fra la
somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11
del ciclo di trattamento con bortezomib.
Sono somministrati 4 cicli di trattamento di questa terapia di associazione.
Terapia in associazione a talidomide e desametasone
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per
via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie
corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11 in un ciclo di trattamento di
28 giorni. Questo periodo di 4 settimane viene considerato un ciclo di trattamento.
Fra la somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.
Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11
del ciclo di trattamento con bortezomib.
Talidomide è somministrata per via orale alla dose giornaliera di 50 mg nei giorni 1-14; se tollerata,
la dose è aumentata a 100 mg nei giorni 15-28 e successivamente può essere ulteriormente
aumentata fino a 200 mg al giorno dal ciclo 2 (vedere tabella 4).
Sono somministrati 4 cicli di trattamento di questa terapia di associazione. Ai pazienti che
raggiungono almeno una risposta parziale, si raccomanda la somministrazione di 2
cicli aggiuntivi di trattamento.
Tabella 4: Posologia della terapia in associazione con bortezomib per il trattamento del mieloma
multiplo precedentemente non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule
staminali ematopoietiche
B+Dx
Cicli da 1 a 4
Settimana
2
2
B (1.3 mg/m )
Giorno 1, 4
Giorno 8, 11
Periodo di riposo
Dx 40 mg
Giorno 1, 2, 3, 4
Giorno 8, 9, 10, 11 B+Dx+T
Ciclo 1
settimana
B (1.3 mg/m2)
T 50 mg
T 100 mga
Dx 40 mg

B (1.3 mg/m2)
T 200 mga
Dx 40 mg
Giorno 1, 4
Giorno 8, 11
Periodo di
riposo
Giornaliero
Giornaliero
Giornaliero
Giorno 1, 2, 3, 4 Giorno 8, 9, 10, 11
Cicli da 2 a 4b
Giorno 1, 4
Giorno 8, 11
Periodo di
riposo
Giornaliero
Giornaliero
Giornaliero
Giorno 1, 2, 3, 4 Giorno 8, 9, 10, 11
Periodo di
riposo
Giornaliero
-

Periodo di
riposo
Giornaliero
-

B=bortezomib; Dx = desametasone; T = talidomide
a
La dose di talidomide è aumentata a 100 mg a partire dalla settimana 3 del Ciclo 1 solo se sono tollerati i
50 mg, e a 200 mg dal ciclo 2 in poi se sono tollerati 100 mg
b
Possono essere somministrati fino a 6 cicli nei pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta parziale
dopo 4 cicli

Aggiustamento della dose per i pazienti candidabili al trapianto
Per l’aggiustamento della dose di bortezomib, devono essere seguite le linee guida per la modifica
della dose descritte per la monoterapia.
In aggiunta, quando bortezomib è somministrato in associazione ad altri chemioterapici, in caso di
tossicità deve essere considerata una appropriata riduzione della dose di questi medicinali in
accordo alle raccomandazioni riportate nei relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.
Posologia per i pazienti con linfoma mantellare (MCL) precedentemente non trattato
Terapia di associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP)
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per
via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2 dell’area della superficie
corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguito da un periodo di
riposo di 10 giorni nei giorni 12-21. Questo periodo di 3 settimane è considerato un ciclo di
trattamento.
Sono raccomandati 6 cicli di trattamento con questa terapia di associazione sebbene ai pazienti con
una prima risposta documentata al ciclo 6, possono essere somministrati 2 cicli aggiuntivi
trattamento. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere
almeno 72 ore.
I seguenti medicinali sono somministrati come infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di
trattamento di 3 settimane con bortezomib: rituximab alla dose di 375 mg/m2, ciclofosfamide alla
dose di 750 mg/m2 e doxorubicina alla dose di 50 mg/m2.
Prednisone è somministrato per via orale alla dose di 100 mg/m2 nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni
ciclo di trattamento con bortezomib.
Aggiustamento della dose durante il trattamento di pazienti con MCL precedentemente non trattato
Prima di iniziare un nuovo ciclo di terapia:
- La conta delle piastrine deve essere ≥ 100 000 cell/μL e la conta assoluta dei neutrofili (ANC)
deve essere ≥ 1 500 cell/μL
- La conta delle piastrine deve essere ≥ 75 000 cell/μL nei pazienti con infiltrazione del midollo
osseo o sequestro splenico
- L’emoglobina deve essere ≥ 8 g/dL
- Le tossicità non ematologiche devono essere ridotte al grado 1 o al basale.
Il trattamento con bortezomib deve essere sospeso all’insorgenza di qualsiasi tossicità non
ematologica correlata a bortezomib di grado ≥ 3 (escludendo la neuropatia) o tossicità ematologiche
di grado ≥ 3 (vedere anche paragrafo 4.4). Per l’aggiustamento della dose, vedere la tabella 5
seguente.
In caso di tossicità ematologica possono essere somministrati fattori di crescita granulocitari in
accordo alla pratica standard locale. In caso di ripetuti ritardi nella somministrazione dei cicli di
terapia deve essere preso in considerazione l’uso preventivo dei fattori di crescita granulocitari.
Quando clinicamente appropriato, deve essere presa in considerazione la trasfusione di piastrine per
il trattamento della trombocitopenia.
Tabella 5: Aggiustamento della dose durante il trattamento di pazienti con MCL precedentemente
non trattato
Tossicità
Aggiustamento o posticipo della posologia
Tossicità ematologica
- Neutropenia di Grado ≥ 3 con febbre,
La terapia con bortezomib deve essere
neutropenia di grado 4 di durata superiore
sospesa
ai 7 giorni, una conta piastrinica
per un massimo di 2 settimane fino a quando
< 10 000 cell/μL
il
paziente abbia una ANC ≥ 750 cell/μL e una
conta piastrinica ≥ 25 000 cell/μL.
- Se dopo la sospensione di bortezomib la
tossicità non si è risolta, come definito
sopra, bortezomib deve essere interrotto.
- Se la tossicità si risolve e ad es. il paziente
ha una ANC ≥ 750 cell/μL e una conta
piastrinica ≥ 25 000 cell/μL, bortezomib
può essere ripreso alla dose ridotta di un
livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o da
1 mg/m2 a 0,7 mg/m2).
- In caso di conta piastrinica
Sospendere la somministrazione di bortezomib
< 25 000 cell/μL o ANC < 750 cell/μL nel
giorno di somministrazione di bortezomib
(diverso dal giorno 1 di ogni ciclo)
Tossicità non ematologiche di Grado ≥ 3
Sospendere la terapia con bortezomib fino alla
considerate correlate a bortezomib
riduzione dei sintomi di tossicità al grado 2 o
inferiore. Quindi è possibile riprendere il
trattamento con bortezomib alla dose ridotta di
un livello (da 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o da
1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). In caso di dolore
neuropatico e/o neuropatia periferica correlati a
bortezomib, sospendere e/o modificare la dose
di bortezomib come indicato nella tabella 1.
Inoltre, quando bortezomib è somministrato in associazione ad altri chemioterapici, deve essere
presa in considerazione un’appropriata riduzione della dose di questi medicinali nel caso di
tossicità, in accordo alle raccomandazioni riportate nei rispettivi Riassunto delle Caratteristiche del
Prodotto.
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Non esistono prove cliniche che suggeriscano la necessità di un aggiustamento della dose in
pazienti al di sopra dei 65 anni di età con mieloma multiplo o con linfoma mantellare.
Non ci sono studi sull’uso di bortezomib nei pazienti anziani con mieloma multiplo
precedentemente non trattato che sono candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di
cellule staminali ematopoietiche.
Pertanto, in questa popolazione non può essere fatta nessuna raccomandazione sulla dose.
In uno studio nei pazienti con linfoma mantellare precedentemente non trattato, il 42,9% e 10,4%
dei pazienti esposti a bortezomib erano in un intervallo di 65-74 anni e ≥ 75 anni di età,
rispettivamente.
Nei pazienti con età ≥ 75 anni, entrambi i regimi, (BR-CAP) così come (R-CHOP), sono risultati
meno tollerati (vedere paragrafo 4.8).
Disfunzione epatica
I pazienti con insufficienza epatica di grado lieve non richiedono alcun aggiustamento della dose e
devono essere trattati con il dosaggio raccomandato. I pazienti con insufficienza epatica di grado
moderato o grave devono iniziare il trattamento con bortezomib alla dose ridotta di 0,7 mg/m2 per
iniezione durante il primo ciclo di trattamento, e un successivo incremento della dose a 1,0 mg/m2
oppure una ulteriore riduzione della dose a 0,5 mg/m2 possono essere presi in considerazione sulla
base della tolleranza del paziente (vedere tabella 6 e paragrafi 4.4 e 5.2).
Tabella 6: Modifiche raccomandate della posologia iniziale di bortezomib per i pazienti con
insufficienza epatica
Gravità della
Livelli di bilirubina
Livelli di SGOT
Aggiustamento della
insufficienza
(AST)
posologia iniziale
epatica*
Lieve
≤ 1,0 x LSN
> LSN
Nessuno
> 1,0 x −1,5 x LSN
Qualsiasi
Nessuno
Moderata
> 1,5 x −3 x LSN
Qualsiasi
Ridurre bortezomib a
0,7 mg/m2 nel primo ciclo di
Grave
> 3 x LSN
Qualsiasi
trattamento. Nei cicli
successivi considerare un
incremento della dose a
1,0 mg/m2 o una ulteriore
riduzione della dose a
0,5 mg/m2 sulla base della
tolleranza del paziente
Abbreviazioni: SGOT = transaminasi glutammico-ossalacetica sierica; AST = aspartato
aminotransferasi; LSN = limite superiore dell’intervallo di normalità.
* Basata sulla classificazione NCI Organ Dysfunction Working Group per categorizzare
l’insufficienza epatica (lieve, moderata, grave).
Compromissione renale
La farmacocinetica di bortezomib non subisce alterazioni in pazienti con insufficienza renale da
lieve a moderata (Clearance della creatinina [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m2); perciò non sono
necessari aggiustamenti della dose in questi pazienti. Non è noto se la farmacocinetica di
bortezomib subisca alterazioni in pazienti con insufficienza renale di grado grave non in dialisi
(CrCL < 20 ml/min/1.73 m2). Poiché la dialisi potrebbe ridurre le concentrazioni di bortezomib,
bortezomib deve essere somministrato dopo la seduta dialitica (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di bortezomib in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state
stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 5.1
ma non può essere definita nessuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è utilizzabile solo per la
somministrazione endovenosa.
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg polvere per soluzione iniettabile è utilizzabile per la
somministrazione endovenosa o sottocutanea.
Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è utilizzabile per la
somministrazione endovenosa o sottocutanea.
Bortezomib non deve essere somministrato per altre vie. La somministrazione intratecale ha
causato morte.
Iniezione endovenosa
La soluzione ricostituita di Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg è somministrata per via endovenosa
in bolo della durata di 3-5 secondi, mediante un catetere endovenoso periferico o centrale, seguita
da un lavaggio con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Devono trascorrere
almeno 72 ore tra due dosi consecutive di bortezomib.
Iniezione sottocutanea
La soluzione ricostituita di Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg è somministrata per via sottocutanea
nelle cosce (destra o sinistra) o nell’addome (destro o sinistro). La soluzione deve essere iniettata
sottocute con un angolo di 45-90°. I siti di iniezione devono essere cambiati a rotazione nelle
successive iniezioni.
Se si manifestano delle reazioni nel sito di iniezione dopo la somministrazione sottocutanea di
bortezomib, può essere somministrata per via sottocutanea una soluzione meno concentrata di
bortezomib (Bortezomib ricostituito ad 1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) o è raccomandato il
passaggio alla somministrazione per via endovenosa.
Quando bortezomib è somministrato in associazione ad altri medicinali, fare riferimento al
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali per le istruzioni relative alla
somministrazione.
4.3

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, al boro o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al
paragrafo 6.1. Pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e pericardiopatia.
Quando bortezomib viene somministrato in associazione ad altri medicinali, fare riferimento ai
relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto per ulteriori controindicazioni.
4.4

Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Quando bortezomib viene somministrato in associazione ad altri medicinali, devono essere
consultati i relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto prima dell’inizio del trattamento con
bortezomib. Quando viene somministrata talidomide è necessario prestare particolare attenzione al
test di gravidanza e alle norme di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Somministrazione intratecale
Si sono verificati casi di decesso in seguito alla somministrazione intratecale involontaria di
Bortezomib. Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è destinato solo per
l’uso endovenoso, mentre Bortezomib Fesenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione
iniettabile sono destinati per l’uso endovenoso o sottocutaneo. Bortezomib non deve essere
somministrato per via intratecale.
Tossicità gastrointestinale
Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto
comuni durante il trattamento con bortezomib. Non comunemente sono stati segnalati casi di ileo
(vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati
attentamente.
Tossicità ematologica
Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a tossicità ematologica (trombocitopenia,
neutropenia ed anemia). Una delle tossicità ematologiche più comuni negli studi condotti in
pazienti con mieloma multiplo recidivato trattati con bortezomib e nei pazienti con MCL
precedentemente non trattato, trattati con bortezomib in associazione con rituximab,
ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP), è stata la trombocitopenia transitoria. Le
piastrine sono risultate al livello più basso al Giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib
e si sono ristabilite al livello basale solitamente al ciclo successivo. Non vi è stata evidenza di
trombocitopenia cumulativa. Il nadir del valore medio delle piastrine è stato pari a circa il 40% del
valore basale negli studi sul mieloma multiplo con bortezomib impiegato come monoterapia e del
50% nello studio sul MCL. In pazienti con mieloma avanzato la gravità della trombocitopenia era
correlata ai valori piastrinici precedenti al trattamento: per valori piastrinici al basale < 75 000/µl, il
90% dei 21 pazienti ha raggiunto una conta piastrinica ≤ 25 000/µl durante lo studio, incluso un
14% di pazienti che ha raggiunto valori < 10 000/µl; al contrario, per valori piastrinici al basale
> 75 000/µl, solo il 14% dei 309 pazienti ha mostrato una conta piastrinica ≤ 25 000/µl durante lo
studio.
Nei pazienti con MCL (studio LYM-3002), si è avuta una più alta incidenza (56,7% versus 5,8%)
di trombocitopenia di grado ≥ 3 nel gruppo di trattamento con bortezomib (BR-CAP) rispetto al
gruppo non trattato con bortezomib (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e
prednisone [R-CHOP]). I due gruppi di trattamento sono risultati simili sia per quanto riguarda
l’incidenza complessiva di eventi di sanguinamento di tutti i gradi (6,3% nel gruppo BR-CAP e
5,0% nel gruppo R-CHOP) sia per gli eventi di sanguinamento di grado 3 e maggiore (BR-CAP:
4 pazienti [1,7%]; R-CHOP: 3 pazienti [1,2%]). Nel gruppo BR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha
ricevuto una trasfusione di piastrine rispetto al 2,9% dei pazienti nel gruppo R-CHOP.
In associazione al trattamento con bortezomib sono stati riportati emorragia gastrointestinale e
intracerebrale. Pertanto, i livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione
di ogni dose di bortezomib. La terapia con bortezomib deve essere sospesa quando la conta
piastrinica raggiunge valori < 25.000 µl o, in caso di associazione con melfalan e prednisone,
quando la conta piastrinica raggiunge valori < 30.000/µl (vedere paragrafo 4.2). Il beneficio
potenziale del trattamento deve essere accuratamente valutato rispetto ai rischi, particolarmente in
caso di trombocitopenia da moderata a grave e in presenza di fattori di rischio emorragico.
L’emocromo completo, con i conteggi differenziali e con inclusa la conta piastrinica, deve essere
frequentemente monitorato nel corso del trattamento con bortezomib. Quando clinicamente
appropriato, deve essere presa in considerazione la trasfusione di piastrine (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con MCL senza evidenza di neutropenia cumulativa, è stata osservata neutropenia
transitoria reversibile tra i cicli di trattamento. I neutrofili sono risultati al livello più basso al
Giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e solitamente sono ritornati ai valori basali
nel ciclo successivo. Nello studio LYM-3002, il supporto con fattori di crescita è stato impiegato
nel 78% dei pazienti nel braccio BR-CAP e nel 61% dei pazienti nel braccio R-CHOP. Poichè i
pazienti con neutropenia sono esposti ad un maggior rischio di infezioni, questi devono essere
monitorati per segni e sintomi di infezione e trattati tempestivamente. Fattori di crescita
granulocitari possono essere somministrati per trattare la tossicità ematologica secondo la pratica
standard locale. In caso di ripetuti ritardi nella somministrazione dei cicli di terapia deve essere
preso in considerazione l’uso preventivo dei fattori di crescita granulocitari (vedere paragrafo 4.2).
Riattivazione del virus Herpes zoster
Nei pazienti in trattamento con bortezomib è raccomandata la somministrazione della profilassi
antivirale. Nello studio di Fase III condotto in pazienti affetti da mieloma multiplo precedentemente
non trattato, l’incidenza complessiva della riattivazione dell’herpes zoster è risultata più comune
nei pazienti trattati con Bortezomib+Melfalan+Prednisone rispetto ai pazienti trattati con
Melfalan+Prednisone (rispettivamente 14% contro 4%). Nei pazienti con MCL (studio LYM 3002),
l’incidenza dell’infezione da herpes zoster è stata del 6,7% nel braccio BR-CAP e del 1,2% nel
braccio R-CHOP (vedere paragrafo 4.8).
Riattivazione e infezione da virus dell’epatite B (HBV)
Quando rituximab è usato in associazione con bortezomib, nei pazienti a rischio di infezione da
HBV deve essere sempre eseguito uno screening per l’HBV prima dell’inizio del trattamento. I
portatori di epatite B e i pazienti con una storia di epatite B devono essere monitorati attentamente
per segni clinici e di laboratorio d’ infezione attiva da HBV durante e dopo il trattamento di
rituximab in associazione con bortezomib. Deve essere considerata una profilassi antivirale. Per
ulteriori informazioni, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di rituximab.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
Nei pazienti trattati con bortezomib sono stati riportati casi molto rari, con causalità non nota, di
infezione da virus di John Cunningham (JC) risultanti in PML e morte. I pazienti con diagnosi di
PML avevano assunto terapia immunosoppressiva in precedenza o la stavano assumendo in
concomitanza.
La maggior parte dei casi di PML sono stati diagnosticati entro 12 mesi dall’ assunzione della
prima dose di bortzemib. I pazienti devono essere monitorati ad intervalli regolari per rilevare ogni
sintomo o segno neurologico nuovo o in peggioramento che possa indicare PML tra le diagnosi
differenziali dei problemi del sistema nervoso centrale. Qualora si sospetti una diagnosi di PML, i
pazienti devono essere indirizzati ad un medico specializzato nella gestione di PML e devono
essere attuate misure diagnostiche appropriate per la PML. In caso di diagnosi confermata di PML
il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.
Neuropatia periferica
Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato all’insorgenza di neuropatia periferica,
principalmente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza
neuropatia sensoriale periferica. L’incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del
trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5.
Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali
sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o
debolezza.
Nello studio clinico di Fase III di confronto di bortezomib somministrato per via endovenosa verso
la via sottocutanea, l’incidenza di eventi di neuropatia periferica di grado ≥ 2 era del 24% nel
gruppo della somministrazione sottocutanea e 41% nel gruppo della iniezione endovenosa (p =
0,0124). Si è verificata neuropatia periferica di grado ≥ 3 nel 6% dei pazienti del gruppo di
trattamento per via sottocutanea rispetto al 16% del gruppo in trattamento per via endovenosa (p =
0,0264). L’incidenza di tutti i gradi di neuropatia periferica con bortezomib somministrato per via
endovenosa è stata più bassa nei precedenti studi in cui bortezomib veniva somministrato per via
endovenosa rispetto allo studio MMY-3021.
Si raccomanda la valutazione neurologica nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento
della neuropatia periferica, per i quali può essere necessaria una modifica della dose o dello schema
terapeutico o un cambiamento della via di somministrazione passando alla via sottocutanea (vedere
paragrafo 4.2). La neuropatia è stata gestita con terapie di supporto o di altra natura.
Deve essere preso in considerazione un monitoraggio precoce e regolare per i sintomi della
neuropatia correlata al trattamento con una valutazione neurologica nei pazienti che ricevono
bortezomib in associazione a medicinali che notoriamente sono associati a neuropatia (es.
talidomide) e deve essere presa in considerazione una appropriata riduzione della dose o
l’interruzione del trattamento.
Oltre alla neuropatia periferica, è possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca
all’insorgenza di alcune reazioni avverse, quali ipotensione posturale e severa stitichezza da ileo.
Sono ancora limitate le informazioni disponibili sulla neuropatia del sistema autonomo e sul suo
contributo a tali effetti indesiderati.
Convulsioni
In pazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia sono stati riportati non comunemente episodi
di convulsioni. È richiesta particolare cura in caso di trattamento di pazienti a rischio di
convulsioni.
Ipotensione
Il trattamento con bortezomib è comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale. La
maggior parte delle reazioni avverse sono di grado da lieve a moderato e sono state osservate
durante il trattamento. I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con bortezomib
(iniettato per via endovenosa), non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica
prima del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti è stato necessario somministrare una terapia
per il trattamento dell’ipotensione ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione
ortostatica ha manifestato episodi di sincope. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata
correlata in acuto all’infusione in bolo di bortezomib. Il meccanismo di questo evento è
sconosciuto, benché una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema
autonomo. La neuropatia del sistema autonomo può essere correlata a bortezomib oppure è
possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica
o amiloidotica. Deve essere utilizzata la massima cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi
positiva per sincope in terapia con farmaci noti per la loro correlazione con l’ipotensione, o di
pazienti che evidenziano una disidratazione generata da diarrea o vomito ricorrenti. L’ipotensione
ortostatica/posturale può essere trattata con l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci
antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o farmaci
simpaticomimetici. Ai pazienti deve essere suggerito di consultare il medico nel caso in cui si
manifestino capogiri, sensazione di testa vuota o brevi episodi di svenimento.
Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES)
Sono stati riportati casi di PRES in pazienti in trattamento con bortezomib. La PRES è una rara
forma neurologica caratterizzata da evoluzione rapida, spesso reversibile che può manifestarsi con
convulsioni, ipertensione, mal di testa, letargia, confusione mentale, cecità e altre alterazioni visive
e neurologiche. La diagnosi è confermata da immagini radiologiche delle strutture cerebrali,
preferibilmente ottenute con Risonanza Magnetica Nucleare (RMN). In pazienti che sviluppano
PRES la terapia con bortezomib deve essere interrotta.
Insufficienza cardiaca
L’insorgenza acuta o l’aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di
riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra sono stati osservati durante il trattamento
con bortezomib. La ritenzione idrica potrebbe essere un fattore predisponente per segni e sintomi di
insufficienza cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca o con fattori di rischio per la stessa,
devono essere attentamente controllati.
Indagini elettrocardiografiche
Negli studi clinici sono stati osservati casi isolati di prolungamento dell’intervallo QT, la cui
causalità non è stata stabilita.
Alterazioni polmonari
Sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali
polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio
(ARDS), nei pazienti in trattamento con bortezomib (vedere paragrafo 4.8). Alcuni di questi episodi
sono stati fatali. Si raccomanda l’esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento come
riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari successive al trattamento.
In caso di insorgenza o peggioramento di sintomi polmonari (es. tosse, dispnea), si deve procedere
ad una tempestiva valutazione diagnostica del paziente e conseguente appropriato trattamento. Il
rapporto rischio/beneficio deve essere considerato prima di continuare la terapia con bortezomib.
Durante uno studio clinico, due pazienti su due in trattamento con citarabina ad alte dosi (2 g/m2 al
giorno) in infusione continua di 24 ore in associazione con daunorubicina e bortezomib per il
trattamento della leucemia mieloide acuta recidivata sono deceduti a causa di ARDS nella fase
iniziale della terapia, lo studio è stato interrotto. Questo specifico regime terapeutico di
associazione con citarabina ad alte dosi (2 g/m2 al giorno) in infusione continua di 24 ore non è
quindi raccomandato.
Compromissione renale
Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. I pazienti
con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Compromissione epatica
Bortezomib viene metabolizzato dagli enzimi epatici. L’esposizione a bortezomib è aumentata nei
pazienti affetti da insufficienza epatica di grado moderato o severo; tali pazienti devono essere
trattati con un dosaggio ridotto di bortezomib e devono venire attentamente monitorati per
insorgenza di eventuali fenomeni di tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Reazioni epatiche
Rari casi di insufficienza epatica sono stati riportati in pazienti in trattamento con bortezomib e
concomitanti terapie farmacologiche e con gravi malattie pre-esistenti. Sono state riportate
alterazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Tali
alterazioni possono essere reversibili dopo interruzione del trattamento con bortezomib (vedere
paragrafo 4.8).
Sindrome da lisi tumorale
Poiché bortezomib è una sostanza citotossica ed è quindi in grado di distruggere rapidamente le
plasmacellule maligne e le cellule del MCL, è possibile osservare complicanze da sindrome da lisi
tumorale. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale, sono quelli che hanno
evidenziato un’ elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. È necessario monitorare
attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni.
Somministrazione concomitante di altri farmaci
I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del CYP3A4 devono
essere attentamente monitorati. Deve essere prestata particolare attenzione in caso di
cosomministrazione di bortezomib e substrati del CYP3A4 o del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5).
In pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalità
epatica e devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.5).
Reazioni potenzialmente immuno-complesso mediate
Potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e
glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate non comunemente. È necessario interrompere la
somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.
4.5

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Studi in vitro indicano che bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi (CYP) 1A2, 2C9,
2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450. Dato il limitato contributo (7%) dell’isoenzima CYP2D6 al
metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attività metabolizzante non incida
sulla disponibilità complessiva di bortezomib.
Uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 12 pazienti, per
verificare l’effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica di
bortezomib (iniettato per via endovenosa) ha mostrato un aumento medio dell’AUC di bortezomib
del 35% (IC 90% [1,032-1,772)]. Pertanto, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e
potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ritonavir) devono essere attentamente
monitorati.
In uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 17 pazienti, per
verificare l’effetto dell’omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica di
bortezomib (iniettato per via endovenosa) non si è evidenziato un effetto significativo sulla
farmacocinetica di bortezomib.
Uno studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 6 pazienti, per
verificare l’effetto della rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, sulla farmacocinetica di
bortezomib (iniettato per via endovenosa) ha mostrato una riduzione media dell’AUC di
bortezomib del 45%. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di bortezomib con potenti
induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed Erba di
San Giovanni), perché l’efficacia può essere ridotta.
Nello stesso studio clinico d’interazione farmaco-farmaco, sui dati provenienti da 7 pazienti, per
verificare l’effetto del desametasone, un debole induttore di CYP3A4, sulla farmacocinetica di
bortezomib (iniettato per via endovenosa) non si è evidenziato un effetto significativo sulla
farmacocinetica di bortezomib.
Uno studio d’interazione farmaco-farmaco, basato sui dati provenienti da 21 pazienti, per valutare
l’effetto di melfalan-prednisone sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa),
ha mostrato un incremento dell’AUC di bortezomib del 17%. Questo non è stato ritenuto
clinicamente rilevante.
Nel corso degli studi clinici, è stata segnalata non comunemente ipoglicemia e comunemente
iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali. I pazienti in terapia
con antidiabetici orali in trattamento con bortezomib, possono richiedere un attento monitoraggio
della glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici.
4.6

Fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne
A causa del potenziale genotossico di bortezomib (vedere paragrafo 5.3), ledonne in età fertile
devono utilizzare adeguate misure contraccettive ed evitare di iniziare una gravidanza durante il
trattamento con bortezomib e per 8 mesi successivi alla fine del trattamento. Gli uomini devono
usare misure contraccettive efficaci e devono essere avvisati di non concepire un figlio durante il
trattamento con bortezomib e per 5 mesi successivi alla fine del trattamento (vedere paragrafo 5.3).
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione a bortezomib durante la gravidanza. Il
potenziale teratogeno di bortezomib non è stato completamente studiato.
Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib alle massime dosi tollerate dalla madre,
non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Non sono stati
condotti studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul parto e sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Bortezomib non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che
le condizioni cliniche della paziente ne richiedano l’utilizzo.
Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione di
bortezomib in gravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento.
Talidomide è un potente agente teratogeno nell’uomo e induce gravi malformazioni congenite,
pericolose per la vita. Talidomide è controindicato durante la gravidanza e nelle donne
potenzialmente fertili, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del programma di
prevenzione della gravidanza di talidomide. I pazienti che ricevono bortezomib in associazione a
talidomide devono aderire al Programma di Prevenzione della Gravidanza di talidomide. Fare
riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di talidomide per informazioni
aggiuntive.
Allattamento
Non è noto se bortezomib venga escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse
gravi di bortezomib sui neonati allattati al seno, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante
la terapia con bortezomib.
Fertilità
Non sono stati condotti studi sulla fertilità con bortezomib (vedere paragrafo 5.3). A causa della
possibile genotossicità di bortezomib (vedere paragrafo 5.3), i pazienti uomini devono richiedere un
consulto medico sui metodi di conservazione dello sperma, e le pazienti donne in età fertile devono
richiedere un consulto medico in merito alla criopreservazione degli ovociti prima di iniziare il
trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bortezomib potrebbe influenzare moderatamente la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
Bortezomib può essere associato molto comunemente ad affaticamento, comunemente a capogiri,
non comunemente a sincope, comunemente a ipotensione ortostatica/posturale, o visione offuscata.
I pazienti devono prestare la massima attenzione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari e
devono essere adeguatamente informati di non guidare o usare macchinari se manifestano questi
sintomi (vedere paragrafo 4.8).
4.8

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse gravi non comunemente riportate durante il trattamento con bortezomib
includono insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome di
encefalopatia posteriore reversibile, pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e raramente neuropatia
autonomica. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con bortezomib
sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, affaticamento, piressia, trombocitopenia, anemia,
neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), mal di testa, parestesia, calo
dell’appetito, dispnea, rash, herpes zoster e mialgia.
Reazioni avverse in forma tabulare
Mieloma multiplo
Gli effetti indesiderati riportati in tabella 7 sono quelli considerati dagli sperimentatori con una
possibile o probabile relazione causale con bortezomib. Queste reazioni avverse sono basate su un
insieme di dati integrati di 5.476 pazienti di cui 3.996 trattati con 1,3 mg/m2 di bortezomib ed
inclusi nella tabella 7.
Bortezomib è stato somministrato complessivamente in 3.974 pazienti per il trattamento del
mieloma multiplo.
Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e
per gruppi di frequenza. La frequenza è definita:
Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non Comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro
(≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita
sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità
decrescente. La Tabella 7 è stata generata usando la versione 14.1 di MedDRA.
Sono state anche riportate le reazioni avverse derivanti da segnalazioni post-marketing non
osservate durante gli studi clinici.
Tabella 7: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con bortezomib negli studi
clinici e tutte le reazioni avverse riportate dopo la commercializzazione indipendentemente
dall’indicazione#
Classificazione per sistemi Incidenza
Reazione avversa
e organi
Infezioni ed infestazioni
Comune
Herpes zoster (include disseminato e oftalmico),
Polmonite*, Herpes simplex*, Infezione fungina*
Non comune
Infezione*, Infezioni batteriche*, infezioni virali*,
Sepsi* (incluso shock settico), Broncopolmonite,
Infezione da herpes virus*, Meningoencefalite
erpetica#, Batteriemia (inclusa stafilococcica),
Orzaiolo, Influenza, Cellulite, Infezioni associate
al catetere, Infezione della pelle*, Infezione
dell’orecchio*, Infezione da Stafilococco*,
Infezione ai denti*
Raro
Meningite (inclusa batterica), Infezione da virus di
Epstein-Barr, Herpes genitale, Tonsillite,
Mastoidite, Sindrome da affaticamento post virale
Tumori benigni,
maligni e non
specificati (cisti e
polipi compresi)
Patologie del
sistema
emolinfopoietico

Raro

Tumori maligni, Leucemia plasmocitaria,
Carcinoma cellulare renale, Massa, Micosi
fungoide, Tumori benigni*

Molto comune
Comune
Non comune

Trombocitopenia*, Neutropenia*, Anemia*
Leucopenia*, Linfopenia*
Pancitopenia*, Neutropenia febbrile,
Coagulopatia*, Leucocitosi*, Linfoadenopatia,
Anemia emolitica#
Coagulazione intravascolare disseminata,
Trombocitosi*, Sindrome da iperviscosità,
Patologia delle piastrine NOS, Microangiopatia
trombotica (inclusa porpora trombocitopenica)#,
Patologia del sangue NOS, Diatesi emorragica,
Infiltrazione linfocitica
Angioedema#, Ipersensibilità*
Shock anafilattico, Amiloidosi, Reazione immunocomplesso
mediata di tipo III
Sindrome di Cushing*, Ipertiroidismo*, Secrezione
inappropriata dell’ormone antidiuretico
Ipotiroidismo
Riduzione dell’appetito
Disidratazione, Ipocaliemia*, Iponatremia*,
Alterazione del livello di glucosio nel sangue*,
Ipocalcemia*, Alterazione enzimatica*
Sindrome da lisi tumorale, Mancato
accrescimento*,Ipomagnesiemia*, Ipofostatemia*,
Ipercaliemia*, Ipercalcemia*, Ipernatremia*,
Livelli anormali di acido urico*, Diabete
mellito*, Ritenzione idrica
Ipermagnesiemia*, Acidosi, Squilibrio

Raro

Disturbi del
sistema
immunitario

Non Comune
Raro

Patologie endocrine

Non Comune

Disturbi del
metabolismo e
della nutrizione

Raro
Molto comune
Comune

Non comune

Raro
Classificazione per sistemi Incidenza
e organi

Disturbi psichiatrici

Comune
Non comune
Raro

Patologie del sistema
nervoso

Molto comune
Comune

Non comune

Raro

Patologie dell’occhio

Comune
Non Comune

Raro

Reazione avversa
elettrolitico*, Sovraccarico di fluidi, Ipocloremia*,
Ipovolemia, Ipercloremia*, Iperfosfatemia*,
Disturbi metabolici, Carenza del complesso di
vitamina B, Carenza di vitamina B12, Gotta,
Aumento dell’appetito, Intolleranza all’alcool
Disordini e disturbi dell’umore*, Ansia*, Insonnia
e disturbi del sonno*
Disturbi mentali*, Allucinazioni*, Disturbi
psicotici*, Confusione*, Irrequietezza
Ideazione suicidaria*, Disturbo dell’adattamento,
Delirio, Diminuzione della libido
Neuropatie*, Neuropatia sensoriale periferica,
Disestesia*, Neuralgia*
Neuropatia motoria*, Perdita di coscienza (incluso
sincope), Capogiri*, Disgeusia*, Letargia, Mal di
testa*
Tremore, Neuropatia periferica sensomotoria,
Discinesia*, Disturbi della coordinazione
cerebellare e dell’equilibrio*, Perdita di memoria
(esclusa demenza)*, Encefalopatia*, Sindrome di
encefalopatia posteriore reversibile#,
Neurotossicità, Disturbi convulsivi*, Neuralgia
post herpetica, Disturbi della parola*, Sindrome
delle gambe senza riposo, Emicrania, Sciatalgia,
Disturbo dell’attenzione, Riflessi alterati*,
Parosmia
Emorragia cerebrale*, Emorragia intracranica
(inclusa subaracnoidea)*, Edema cerebrale,
Attacco ischemico transitorio, Coma, Squilibrio del
sistema nervoso autonomo, Neuropatia
autonomica, Paralisi dei nervi cranici*, Paralisi*,
Paresi*, Presincope, Sindrome del tronco cerebrale,
Disturbi cerebrovascolari, Lesione della radice
nervosa, Iperattività psicomotoria, Compressione
del midollo spinale, Disturbi cognitivi NOS,
Disfunzione motoria, Disturbi del sistema
nervoso NOS, Radicoliti, Perdita di saliva,
Ipotonia, Sindrome di Guillain-Barrè# ,
Polineuropatia demielinizzante#
Gonfiore oculare*, Visione alterata*,
Congiuntivite*
Emorragia oculare*, Infezione delle palpebre*,
Calazio#, Blefarite#, Infiammazione oculare*,
Diplopia, Secchezza oculare*, Irritazione oculare*,
Dolore oculare, Aumento della lacrimazione,
Secrezioni oculari
Lesione della cornea*, Esoftalmo, Retinite,
Scotoma, Disturbi dell’occhio (incluse le palpebre)
NOS, Dacrioadenite acquisita, Fotofobia, Fotopsia,
Neuropatia ottica#, Diversi gradi di disabilità visiva
(fino alla cecità)*
Classificazione per sistemi Incidenza
e organi
Patologie dell’orecchio e del Comune
labirinto
Non Comune

Raro
Patologie cardiache

Non Comune

Raro

Patologie vascolari

Comune
Non comune

Raro

Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche

Comune
Non Comune

Raro

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Reazione avversa
Vertigini*
Disacusia (incluso tinnito)*, compromissione
dell’udito (fino ed inclusa sordità), Fastidio
dell’orecchio*
Emorragia dell’orecchio, Neuronite vestibolare,
Disturbi dell’orecchio NOS
Tamponamento cardiaco#, Arresto
cardiopolmonare*, Fibrillazione cardiaca (inclusa
atriale), Insufficienza cardiaca (inclusa ventricolare
destra e sinistra)*, Aritmia*, Tachicardia*,
Palpitazioni, Angina pectoris, Pericardite (incluso
versamento pericardico)*, Cardiomiopatia*,
Disfunzione ventricolare*, Bradicardia
Flutter atriale, Infarto del miocardio*, Blocco
atrioventricolare*, Disturbi cardiovascolari
(incluso shock cardiogeno), Torsione di
punta, Angina instabile, Disturbi alle valvole
cardiache*, Insufficienza coronarica arteriosa,
Arresto sinusale
Ipotensione*, Ipotensione ortostatica,
Ipertensione*
Accidente cerebrovascolare#, Trombosi venosa
profonda*, Emorragia*, Tromboflebite (inclusa
superficiale), Collasso circolatorio (incluso shock
ipovolemico), Flebite, Vampate*, Ematoma
(incluso perirenale)*, Scarsa circolazione
periferica*, Vasculite, Iperemia (incluso oculare)*
Embolia periferica, Linfoedema, Pallore,
Eritromelalgia, Vasodilatazione, Alterazione del
colore delle vene, Insufficienza venosa
Dispnea*, Epistassi, Infezione del tratto
respiratorio superiore/inferiore*, Tosse*
Embolia polmonare, Versamento pleurico, Edema
polmonare (incluso acuto), Emorragia alveolare
polmonare#, Broncospasmo, Malattia polmonare
ostruttiva cronica*, Ipossiemia*, Congestione del
tratto respiratorio*, Ipossia, Pleurite*,
Singhiozzo, Rinorrea, Disfonia, Dispnea sibilante
Insufficienza respiratoria, Sindrome acuta da
distress respiratorio, Apnea, Pneumotorace,
Ateletassia, Ipertensione polmonare, Emottisi,
Iperventilazione, Ortopnea, Polmonite, Alcalosi
respiratoria, Tachipnea, Fibrosi polmonare,
Disturbi bronchiali*, Ipocapnia*, Malattia
interstiziale polmonare, Infiltrazione polmonare,
Sensazione di costrizione alla gola, Gola secca,
Aumento delle secrezioni delle vie aeree superiori,
Irritazione della gola, Sindrome della tosse delle
vie respiratorie superiori
Sintomi di nausea e vomito*, Diarrea*,
Classificazione per sistemi Incidenza
e organi
Comune

Non Comune

Raro

Patologie
epatobiliari

Comune
Non comune
Raro

Patologie della cute e del
tessuto sottocutaneo

Comune
Non comune

Raro

Patologie del

Molto Comune

Reazione avversa
Costipazione
Emorragia gastrointestinale (incluso mucosale)*,
Dispepsia, Stomatite*, Distensione addominale,
Dolore orofaringeo*, Dolore addominale (incluso
dolore gastrointestinale e splenico)*, Disturbi del
cavo orale*, Flatulenza
Pancreatite (inclusa cronica)*, Ematemesi,
Tumefazione delle labbra*, Ostruzione
gastrointestinale (incluso ostruzione dell’intestino
tenue, ileo)*, Fastidio addominale, Ulcera orale*,
Enterite*, Gastrite*, Sanguinamento gengivale,
Malattia da reflusso gastroesofageo*, Colite
(incluso colite da clostridium difficile)*, Colite
ischemica#, Infiammazione gastrointestinale*,
Disfagia, Sindrome del colon irritabile, Disturbi
gastrointestinali NOS, Lingua biancastra, Disturbi
della motilità gastrointestinale*, Disturbi delle
ghiandole salivari
Pancreatite acuta, Peritonite*, Edema della lingua*,
Ascite, Esofagite, Cheilite, Incontinenza fecale,
Atonia dello sfintere anale, Fecaloma*,
Ulcerazione e perforazione gastrointestinale*,
Ipertrofia gengivale, Megacolon, Perdite rettali,
Vesciche orofaringee*, Dolore alle labbra,
Periodontite, Ragade anale, Modifica delle
abitudini intestinali, Proctalgia, Modificazioni
delle feci
Alterazione dei livelli enzimatici epatici*
Epatotossicità (incluso disturbo epatico), Epatite*,
Colestasi
Insufficienza epatica, Epatomegalia, Sindrome di
Budd-Chiari, Epatite da citomegalovirus,
Emorragia epatica, Colelitiasi
Rash*, Prurito*, Eritema, Pelle secca
Eritema multiforme, Orticaria, Dermatosi febbrile
neutrofilica acuta, Eruzione cutanea tossica,
Necrolisi epidermica tossica #, Sindrome di
Stevens-Johnson#, Dermatite*, Alterazione dei
capelli*, Petecchie, Ecchimosi, Lesione cutanea,
Porpora, Massa cutanea*, Psoriasi, Iperidrosi,
Sudorazione notturna, Ulcera da decubito#, Acne*,
Vesciche*, Alterazione della pigmentazione*
Reazione cutanea, Infiltrazione linfocitica di
Jessner, Sindrome da eritrodisestesia palmoplantare, Emorragia sottocutanea,
Livedo reticularis, Inspessimento della cute,
Papule, Reazioni di fotosensibilità, Seborrea,
Sudore freddo, Disturbi della pelle NOS, Eritrosi,
Ulcera della pelle, Alterazione delle unghie
Dolore muscoloscheletrico*
Classificazione per sistemi Incidenza
e organi
sistema
Comune
muscoloscheletric
o e del tessuto
Non Comune
connettivo
Raro

Patologie renali e
urinarie

Patologie dell’apparato
riproduttivo e della
mammella

Comune
Non Comune

Raro
Non Comune
Raro

Patologie congenite,
Raro
familiari e genetiche
Patologie sistemiche e
Molto comune
condizioni relative alla sede Comune
di somministrazione
Non comune

Raro

Esami diagnostici

Comune
Non Cumune

Reazione avversa
Spasmi muscolari*, Dolore agli arti, Debolezza
muscolare
Contrazioni muscolari, Gonfiore articolare,
Artrite*, Rigidità articolare, Miopatie*, Sensazione
di pesantezza
Rabdomiolisi, Sindrome dell’articolazione
temporomandibolare, Fistola, Versamento
articolare, Dolore alla mascella, Patologia ossea,
Infezioni ed infiammazione del sistema muscolo
scheletrico e del tessuto connettivo*, Ciste
sinoviale
Compromissione della funzionalità renale*
Insufficienza renale acuta, Insufficienza renale
cronica*, Infezione del tratto urinario*, Segni e
sintomi al tratto urinario, Ematuria*, Ritenzione
urinaria, Disturbi della minzione*, Proteinuria,
Azotemia, Oliguria*, Pollachiuria
Irritazione della vescica
Emorragia vaginale, Dolore genitale*, Disfunzione
erettile
Patologia del testicolo*, Prostatite, Patologia della
mammella della donna, Dolore all’epididimo,
Epididimite, Dolore pelvico, Ulcera vulvare
Aplasia, Malformazione gastrointestinale, Ittiosi
Piressia*, Affaticamento, Astenia
Edema (incluso periferico), Brividi, Dolore*,
Malessere*
Peggioramento generale della salute fisica*, Edema
facciale*, Reazione nel sito di iniezione*,
Patologie della mucosa*, Dolore al petto,
Alterazione dell’andatura, Sensazione di freddo,
Stravaso*, Complicanze correlate al catetere*,
Cambiamento della sensazione di sete*, Fastidio al
torace, Sensazione di cambiamento della
temperatura corporea*, Dolore nel sito di
iniezione*
Morte (inclusa improvvisa), Insufficienza
multiorgano, Emorragia nel sito di iniezione*,
Ernia (incluso iato) *, Difficoltà di
cicatrizzazione*, Infiammazione*, Flebite nel sito
di iniezione*, Dolorabilità, Ulcera, Irritabilità,
Dolore toracico non cardiaco, Dolore nel sito del
catetere, Sensazione di corpo estraneo
Diminuzione del peso corporeo
Iperbilirubinemia*, Alterazione delle analisi delle
proteine *, Aumento del peso corporeo,
Alterazione degli esami del sangue, Aumento della
proteina C-reattiva
Classificazione per sistemi Incidenza
e organi
Raro

Traumatismo,
Non Comune
avvelenamento e
Raro
complicazioni da procedura

Procedure mediche e
chirurgiche

Raro

Reazione avversa
Livelli di gas nel sangue anormali*, Alterazione
dell’elettrocardiogramma (incluso prolungamento
dell’intervallo QT)*, Alterazione dell’INR (indice
internazionale normalizzato)*, Diminuzione del pH
gastrico, Aumento dell’aggregazione piastrinica,
Aumento della troponina I, Identificazione del
virus e sierologia*, Alterazione delle analisi
delle urine *
Caduta, Contusione
Reazione trasfusionale, Fratture*, Rigidità*,
Lesioni facciali, Lesioni articolari*, Ustioni#,
Lacerazione, Dolore procedurale, Lesioni da
radiazione*
Attivazione macrofagica

NOS = non altrimenti specificato
* Raggruppamento di più di un termine MedDRA.
# Reazione avversa osservata successivamente alla commercializzazione indipendentemente dall’indicazione

Linfoma mantellare (MCL)
Il profilo di sicurezza di bortezomib in 240 pazienti trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m2
in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP) versus
242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone [RCHOP] è risultato abbastanza simile a quello osservato nei pazienti con mieloma multiplo, e le
principali differenze sono descritte di seguito. Le reazioni avverse al farmaco identificate associate
all’uso della terapia di combinazione (BR-CAP) sono state infezione da epatite B (< 1%) e
ischemia del miocardio (1,3%). La simile incidenza di questi eventi in entrambi i bracci, indica che
queste reazioni avverse al farmaco non sono attribuibili al solo bortezomib. Altre notevoli
differenze osservate nello studo con pazienti con MCL rispetto ai pazienti con mieloma multiplo
sono state un’incidenza ≥ 5% più elevata di reazioni avverse ematologiche (neutropenia,
trombocitopenia, leucopenia, anemia, limfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione,
piressia, polmonite, stomatite e alterazioni dei capelli.
Le reazioni avverse al farmaco identificate con una incidenza ≥ 1%, con una incidenza simile o
maggiore nel braccio BR-CAP e con almeno una possibile o probabile correlazione causale con un
componente del braccio BR-CAP sono elencate nella tabella 8 seguente. Questa include anche le
reazioni avverse al farmaco identificate nel braccio BR-CAP considerate dagli sperimentatori
aventi una possibile o probabile relazione causale con bortezomib sulla base dei dati storici
provenienti dagli studi sul mieloma multiplo.
Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e
per gruppi di frequenza. Le frequenze sono classificate come: molto comune (≥ 1/10); comune
(≥ 1/100 , < 1/10); non comune (≥ 1/1 000 , < 1/100); raro (≥ 1/10 000 , < 1/1 000); molto raro
(< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità
decrescente. La tabella 8 è stata generata usando la Versione 16 della terminologia MedDRA.
Tabella 8: Reazioni avverse in pazienti con linfoma mantellare trattati con BR-CAP in uno studio
clinico
Classificazione per sistemi Incidenza
Reazione avverse
e organi
Infezioni ed
Molto comune Polmonite*
infestazioni
Comune
Sepsi (incluso shock settico)*, Herpes zoster
Classificazione per sistemi Incidenza
e organi

Patologie del
sistema
emolinfopoietico
Disturbi del
sistema
immunitario
Disturbi del
metabolismo e
della nutrizione

Disturbi
psichiatrici
Patologie del
sistema nervoso

Non comune
Molto comune
Non comune
Comune
Non comune
Molto comune
Comune

Non comune
Comune
Molto comune
Comune

Patologie
dell’occhio
Patologie
dell’orecchio e del
labirinto
Patologie
cardiache

Non comune
Comune
Comune
Non comune
Comune

Non comune
Patologie vascolari

Comune

Patologie
respiratorie, toraciche e
mediastiniche

Comune
Non comune

Patologie
gastrointestinali

Molto comune
Comune

Reazione avverse
(incluso disseminato e oftalmico), Infezione da
herpes virus*, Infezioni batteriche*, Infezione del
tratto respiratorio superiore/inferiore*, Infezione
fungina*, Herpes simplex*
Epatite B, Infezione*, Broncopolmonite
Trombocitopenia*, Neutropenia febbrile,
Neutropenia*, Leucopenia*, Anemia*, Linfopenia*
Pancitopenia*
Ipersensibilità*
Reazione anafilattica
Riduzione dell’appetito
Ipocaliemia*, Alterazione del livello di glucosio
nel sangue*, Iponatremia*, Diabete mellito*,
Ritenzione idrica
Sindrome da lisi tumorale
Disordini e disturbi del sonno*
Neuropatia sensoriale periferica, Disestesia*,
Neuralgia*
Neuropatie*, Neuropatia motoria*, Perdita di
coscienza (incluso sincope), Encefalopatia*,
Neuropatia sensomotoria periferica, Capogiri*,
Disgeusia*, Neuropatia autonomica
Squilibrio del sistema nervoso autonomo
Visione alterata*
Disacusia (incluso tinnito)*
Vertigini*, Compromissione dell’udito (fino ed
inclusa sordità)
Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), Aritmia*,
Insufficienza cardiaca (inclusa ventricolare destra e
sinistra)*, Ischemia del miocardio, Disfunzione
ventricolare*
Disturbi cardiovascolari (incluso shock
cardiogeno)
Ipertensione*, Ipotensione*, Ipotensione
ortostatica
Dispnea*, Tosse*, Singhiozzo
Sindrome acuta da distress respiratorio, Embolia
polmonare, Polmonite, Ipertensione polmonare,
Edema polmonare (incluso acuto)
Sintomi di nausea e vomito*, Diarrea*, Stomatite*,
Costipazione
Emorragia gastrointestinale (inclusa mucosale)*,
Distensione addominale, Dispepsia, Dolore
orofaringeo*, Gastrite*, Ulcera orale*, Disturbo
addominale, Disfagia, Infiammazione
Classificazione per sistemi Incidenza
e organi

Patologie
epatobiliari
Patologie della
cute e del tessuto
sottocutaneo
Patologie del
Sistema muscoloscheletrico
e del tessuto connettivo
Patologie renali e
urinarie
Patologie
sistemiche e condizioni
relative alla sede di
somministrazione
Esami diagnostici

Non comune
Comune
Non comune
Molto comune
Comune

Reazione avverse
gastrointestinale*, Dolore addominale (incluso
dolore gastrointestinale e splenico)*, Disturbi del
cavo orale*
Colite (incluso colite da clostridium difficile)*
Epatotossicità (incluso disturbo epatico)
Insufficienza epatica
Alterazione dei capelli*
Prurito*, Dermatite*, Rash*

Comune

Spasmi muscolari*, Dolore muscoloscheletrico*,
Dolore agli arti

Comune

Infezioni del tratto urinario*

Molto comune
Comune

Piressia*, Fatigue, Astenia
Edema (incluso periferico), Brividi, Reazione al
sito di iniezione*, Malessere*

Comune

Iperbilirubinemia*, Alterazione delle analisi delle
proteine*, Riduzione del peso corporeo, Aumento
del peso corporeo

* Grouping of more than one MedDRA preferred term.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Riattivazione del virus Herpes zoster
Mieloma multiplo
La profilassi antivirale è stata adottata nel 26% dei pazienti per il braccio di trattamento
B+M+P. L’incidenza di herpes zoster tra i pazienti del braccio B+M+P è stata del 17% per i
pazienti che non avevano ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% per i pazienti che avevano
ricevuto tale profilassi.
Linfoma mantellare
La profilassi antivirale è stata somministrata a 137 su 240 pazienti (57%) nel braccio BR-CAP.
L’incidenza dell’herpes zoster tra i pazienti nel braccio BR-CAP è stata del 10,7% per i pazienti ai
quali non è stata somministrata la profilassi antivirale rispetto al 3,6% per i pazienti ai quali è stata
somministrata la profilassi antivirale (vedere paragrafo 4.4).
Riattivazione e infezione da virus dell’epatite B (HBV)
Linfoma mantellare
L’infezione da HBV con esito fatale si è verificato nello 0,8% (n = 2) dei pazienti non trattati con
bortezomib (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; R-CHOP) e nello
0,4% (n = 1) dei pazienti che hanno ricevuto bortezomib in associazione con rituximab,
ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BR-CAP). L’incidenza globale dell’infezione da epatite
B è stata simile nei pazienti trattati con BR-CAP o con R-CHOP (0,8% vs 1,2% rispettivamente).
Neuropatia periferica nei regimi in associazione
Mieloma multiplo
L’incidenza della neuropatia periferica nei regimi in associazione relativa agli studi clinici nei quali
Bortezomib è stato somministrato come trattamento di induzione in associazione a desametasone
(studio IFM-2005-01), e a desametasone e talidomide (studio MMY-3010), è presentata nella
tabella seguente:
Tabella 9: Incidenza della neuropatia periferica durante il trattamento di induzione per grado di
tossicità ed interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica
IFM-2005-01
VDDx
BDx
(N=239)
(N=239)
Incidenza NP (%)
NP di tutti i gradi
NP ≥ Grado 2
NP ≥ Grado 3
Interruzione a causa di NP (%)
1
<1
<1
10
2

MMY-3010
TDx
BTDx
(N=126)
(N=130)
2
1
31
5

VDDx = vincristina, doxorubicina, desametasone; BDx = bortezomib, desametasone; TDx = talidomide,
desametasone; BTDx = bortezomib, talidomide, desametasone; NP = neuropatia periferica
Nota: Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria, neuropatia
periferica sensoriale, e polineuropatia.

Linfoma mantellare
Nello studio LYM-3002 nel quale bortezomib è stato somministrato con rituximab, ciclofosfamide,
doxorubicina e prednisone (BR-CAP), l’incidenza di neuropatia periferica nei regimi di
associazione dello studio è presentata nella tabella seguente:
Tabella 10: Incidenza della neuropatia periferica nello studio LYM-3002 per grado di tossicità ed
interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica
BR-CAP
R-CHOP
(N=240)
(N=242)
Incidenza NP (%)
NP di tutti I gradi
29
NP ≥ Grado 2
9
NP ≥ Grado 3
4
Interruzione a causa di NP (%)
<1
BR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP = rituximab,
ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; NP = neuropatia periferica
Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia
perifericamotoria e neuropatia sensomotoria periferica

Pazienti anziani con MCL
Il 42,9% e il 10,4% dei pazienti nel braccio BR-CAP rientravano nell’intervallo 65-74 anni e
≥ 75 anni di età, rispettivamente. Sebbene nei pazienti di età ≥ 75 anni, sia BR-CAP sia R-CHOP
sono risultati meno tollerati, la percentuale degli effetti indesiderati gravi nel gruppo BR-CAP è
stato del 68%, rispetto al 42% nel gruppo R-CHOP.
Differenze rilevanti nel profilo di sicurezza di bortezomib in monoterapia somministrato per via
sottocutanea rispetto alla via endovenosa
I pazienti che nello studio di Fase III hanno ricevuto bortezomib per via sottocutanea paragonati a
quelli trattati con la somministrazione endovenosa hanno mostrato un’incidenza complessiva delle
reazioni avverse tossiche di grado ≥ 3 legate al trattamento più bassa del 13% e un‘incidenza di
interruzione del trattamento con bortezomib più bassa del 5%. Complessivamente l’incidenza di
diarrea, dolore gastrointestinale ed addominale, astenia, infezioni del tratto respiratorio superiore e
neuropatie periferiche è risultata inferiore del 12%-15% nel gruppo con trattamento sottocutaneo
rispetto al gruppo con trattamento endovenoso. In aggiunta, l’incidenza di neuropatie periferiche di
grado ≥ 3 è stata inferiore del 10% e il tasso di interruzione del trattamento a causa di neuropatie
periferiche è stato inferiore dell’8% nel gruppo sottocutaneo rispetto al gruppo trattato per via
endovenosa.
Il 6% dei pazienti ha avuto una reazione avversa locale alla somministrazione sottocutanea, che
è stata nella maggior parte dei casi arrossamento. I casi si sono risolti con una mediana di 6 giorni
ed è stata stato necessario ricorrere alla modifica del dosaggio per due pazienti. Due di questi
pazienti (1%) hanno avuto reazioni avverse gravi: un caso di prurito e un caso di rossore.
L’incidenza di decessi durante il trattamento era del 5% nel gruppo con trattamento sottocutaneo e
del 7% nel gruppo con trattamento endovenoso. L’incidenza di morte da “Progressione della
malattia” era del 18% nel gruppo sottocutaneo e del 9% nel gruppo endovenoso.
Ritrattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivante
In uno studio in cui il ritrattamento con bortezomib è stato somministrato a 130 pazienti con
mieloma multiplo recidivante e che in precedenza avevano avuto una risposta, almeno parziale, al
regime contenente bortezomib, gli eventi avversi più comuni di tutti i gradi che si sono verificati in
almeno il 25% dei pazienti sono stati: trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%),
diarrea (35%) e costipazione (28%). Neuropatia periferica di tutti i gradi e neuropatia periferica di
grado ≥ 3 erano osservati, rispettivamente, nel 40% e nel 8,5% dei pazienti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del
medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto
beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione
avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo
https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9

Sovradosaggio

Nei pazienti trattati con una dose superiore al doppio di quella raccomandata, il sovradosaggio ha
determinato l’insorgenza acuta di ipotensione sintomatica e trombocitopenia con esito fatale. Per
gli studi sui dati preclinici di tossicità cardiovascolare, vedere il paragrafo 5.3.
Non è noto un antidoto specifico per il sovradosaggio di bortezomib. In caso di sovradosaggio, le
funzioni vitali del paziente devono essere monitorate e deve essere istituita un’adeguata terapia di
supporto (ad es. liquidi, vasopressori e/o agenti inotropi) per il controllo della pressione sanguigna
e della temperatura corporea (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1

Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici, altri farmaci antineoplastici Codice ATC:
L01XG01.
Meccanismo di azione
Bortezomib è un inibitore del proteosoma. È specificatamente indicato per inibire l’attività
chimotripsino-simile del proteosoma 26S nelle cellule di mammifero. Il proteosoma 26S è un
grande complesso polipeptidico, responsabile della degradazione delle proteine ubiquinate. La via
metabolica ubiquitina-proteosoma svolge un ruolo essenziale nel controllo del ricambio di
specifiche proteine, mantenendo quindi l’omeostasi nelle cellule. L’inibizione del proteosoma 26S
impedisce tale proteolisi mirata e influisce sulla trasmissione del segnale all’interno della cellula,
che si traduce infine nella morte della cellula cancerosa.
Bortezomib è altamente selettivo per il proteosoma. A concentrazioni di 10 μM, bortezomib non
inibisce nessuno dei numerosi recettori e delle proteasi valutati ed è oltre 1.500 volte più selettivo
per il proteosoma rispetto al secondo enzima target. La cinetica d’ inibizione del proteosoma è stata
valutata in vitro e si è visto che bortezomib si dissocia dal proteosoma con un t½ di 20 minuti,
dimostrando così che l’inibizione di bortezomib è reversibile.
L’inibizione del proteosoma mediata da bortezomib ha numerosi effetti sulle cellule cancerogene,
tra cui, ma non solo, l’alterazione di proteine regolatrici che controllano la progressione del ciclo
cellulare e l’attivazione del fattore nucleare kB (NF-kB). L’inibizione del proteosoma comporta
l’arresto del ciclo cellulare e l’apoptosi. NF-kB è un fattore della trascrizione la cui attivazione è
richiesta in molte fasi della cancerogenesi, comprese la crescita e la sopravvivenza cellulare,
l’angiogenesi, l’interazione fra cellule e metastasi.
Nel mieloma, bortezomib influisce sulla capacità delle cellule mielomatose d’interagire con il
microambiente del midollo osseo.
Alcune sperimentazioni hanno dimostrato che bortezomib è citotossico verso numerosi tipi di
cellule cancerose e che tali cellule sono molto più sensibili agli effetti proapoptotici dell’inibizione
del proteosoma rispetto a quelle normali. Bortezomib provoca la riduzione della crescita tumorale
in vivo in molti modelli tumorali preclinici, compreso il mieloma multiplo.
Dati in vitro, ex-vivo e in modelli animali suggeriscono che bortezomib incrementi la
differenziazione e l’attività osteoblastica e inibisca la funzione osteoclastica. Questi effetti sono
stati osservati in pazienti con mieloma multiplo con malattia osteolitica avanzata e trattati con
bortezomib.
Efficacia clinica nel mieloma multiplo precedentemente non trattato
È stato condotto uno studio clinico prospettico di Fase III (MMY-3002 VISTA), internazionale,
randomizzato (1:1), in aperto, in 682 pazienti per valutare se bortezomib (B) (1,3 mg/m2 iniettato
per via endovenosa) in associazione con melfalan (M) (9 mg/m2) e prednisone (P) (60 mg/m2)
migliorasse il tempo alla progressione (TTP) rispetto a melfalan (9 mg/m2) e prednisone
(60 mg/m2) in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato. Il trattamento veniva
somministrato per un massimo di 9 cicli (circa 54 settimane) e veniva sospeso anticipatamente in
caso di progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Nello studio l’età mediana dei pazienti era
di 71 anni, il 50% erano maschi, 88% erano Caucasici e il punteggio mediano del performance
status di Karnofsky dei pazienti era di 80. I pazienti avevano mieloma di tipo IgG/IgA/Catena
leggera nel 63%/25%/8% dei casi, un’emoglobina mediana di 105 g/l e una conta piastrinica
mediana di 221,5 x 109/l. Nei due gruppi era simile la percentuale di pazienti che avevano una
clearance della creatinina ≤ 30 ml/min (3% in ogni braccio).
Al momento dell’interim analysis pianificata, l’endpoint primario, tempo alla progressione, era
stato raggiunto e ai pazienti nel braccio M+P è stato offerto il trattamento B+M+P. Il follow-up
mediano era 16,3 mesi. Dopo un follow-up mediano di 60,1 mesi è stato aggiornato il dato finale di
sopravvivenza. Si è osservato un beneficio statisticamente significativo della sopravvivenza a
favore del gruppo di trattamento B+M+P (HR = 0,695, p = 0,00043) nonostante le terapie
successive includessero regimi a base di bortezomib. La sopravvivenza mediana nel gruppo di
trattamento B+M+P era di 56,4 mesi rispetto ai 43,1 mesi nel gruppo di trattamento M+P. I risultati
di efficacia sono riportati in tabella 11.
Tabella 11: Risultati di efficacia dopo l’aggiornamento finale dei dati di sopravvivenza dello studio
VISTA
Endpoint di efficacia
B+M+P
M+P
n=344
n=338
Tempo alla progressione
Eventi n (%)
101 (29)
152 (45)
a
Mediana (95% CI)
20,7 mesi
15,0 mesi
(17,6/ 24,7)
b

Hazard ratio
(95% CI)
p-valuec
Sopravvivenza libera da progressione
Eventi n (%)
Medianaa (95% CI)

(14,1 / 17,9)
0.54
(0,42 / 0,70)
0,000002

135 (39)
18,3 mesi
(16,6, / 21,7)

Hazard ratiob
(95% CI)
p-valuec
Sopravvivenza globale*
Eventi (decessi) n (%)
Medianaa
(95% CI)
Hazard ratiob
(95% CI)
p-valuec
Tasso di risposta
popolazionee n=668
CRf n (%)
PRf n (%)
nCR n (%)
CR+PRf n (%)
p-valued
Riduzione della proteina M sierica
popolazioneg n=667
≥90% n (%)
Tempo alla prima risposta in CR + PR
Mediana
Durata mediana della risposta
CRf
CR+PRf
Tempo alla terapia successiva
Eventi n (%)
Medianaa
(95% CI)
Hazard ratiob
(95% CI)
p-valuec

190 (56)
14,0 mesi
(11,1 / 15,0)
0,61
(0,49/ 0,76)
0,00001

176 (51,2)
56,4 mesi
(52,8; 60,9)

211 (62,4)
43,1 mesi
(35,3; 48,3)

0,695
(0,567; 0,852)
0,00043
n=337

n=331

102 (30)
136 (40)
5 (1)
238 (71)

12 (4)
103 (31)
115 (35)
< 10-10

n=336

n=331

151 (45)

34 (10)

1,4 mesi

4,2 mesi

24,0 mesi
19,9 mesi

12,8 mesi
13,1 mesi

224 (65,1)
27,0 mesi
(24,7 / 31,1)

260 (76,9)
19,2 mesi
(17,0 / 21,0)

0,557
(0,462 / 0,671)
< 0,000001

a

Stima secondo Kaplan-Meier
Stima dell’Hazard ratio basata sul modello Cox proportional-hazard aggiustato per fattori di stratificazione:
β2- microglobulina, albumina e paese. Un hazard ratio inferiore a 1 indica un vantaggio per VMP
c
Valore p nominale basato sul test log-rank aggiustato per fattori di stratificazione: β2-microglobulina,
albumina e paese
d
Valore p per il tasso di risposta (CR + PR) dal test Cochran-Mantel-Haenszel chi-square aggiustato per i
fattori di stratificazione
e
La popolazione valutata per la risposta comprende pazienti con malattia misurabile al basale
f
CR = Risposta completa; PR = Risposta parziale. Criteri EBMT
b
g

Tutti i pazienti randomizzati con malattia secernente
* Aggiornamento della sopravvivenza ad un follow-up mediano di 60,1 mesi
IC = Intervallo di Confidenza

Pazienti candidabili per il trapianto di cellule staminali
Due studi clinici multicentrici di Fase III (IFM-2005-01, MMY-3010) randomizzati, in aperto sono
stati condotti al fine di dimostrare la sicurezza e l’efficacia di bortezomib in doppia e triplice
associazione con altri agenti chemioterapici come terapia d’ induzione prima del trapianto di cellule
staminali in pazienti precedentemente non trattati per il mieloma multiplo.
Nello studio IFM-2005-01 bortezomib in associazione a desametasone [BDx, n = 240] è stato
confrontato con vincristina- doxorubicina-desametasone [VDDx, n = 242]. I pazienti nel gruppo
BDx hanno ricevuto quattro cicli da 21 giorni, ognuno dei quali consisteva in bortezomib
(1,3 mg/m2 somministrato per via endovenosa due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e11) e
desametasone orale (40 mg/giorno nei giorni da 1 a 4 e nei giorni da 9 a 12, nei cicli 1 e 2, e nei
giorni da 1 a 4 nei cicli 3 e 4).
Erano stati sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali 198 pazienti (82%) e 208 pazienti
(87%) rispettivamente nei gruppi VDDx e BDx; la maggior parte dei pazienti è stata sottoposta ad
un singolo trapianto. Le caratteristiche demografiche dei pazienti e della malattia al basale erano
simili tra i due gruppi di trattamento. Nello studio l’età mediana dei pazienti era di 57 anni, il 55%
dei pazienti erano di sesso maschile e il 48% aveva un alto rischio citogenetico. La durata mediana
del trattamento è stata di 13 settimane per il gruppoVDDX e di 11 settimane per il gruppo BDx. Il
numero mediano dei cicli ricevuti da entrambi i gruppi è stato di 4 cicli.
L’endpoint di efficacia primaria dello studio era il tasso di risposta (CR+nCR) post-induzione. Una
differenza statisticamente significativa in CR+nCR è stata osservata a favore del gruppo
bortezomib in associazione a desametasone. Gli endpoint secondari di efficacia includevano tassi di
risposta (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR) post-trapianto, la sopravvivenza libera da progressione e
la sopravvivenza globale. I principali risultati di efficacia sono presentati nella tabella 12.
Tabella 12: Risultati di efficacia nello studio IFM-2005-01
Endpoints
BDx
VDDx
OR; 95% CI; P valuea
N=240 (ITT population) N=242 (ITT population)
IFM-2005-01
RR (Post-induzione)
*CR+nCR
14,6 (10,4; 19,7)
6,2 (3,5; 10,0)
2,58 (1,37; 4,85); 0,003
CR+nCR+VGPR+PR
77,1 (71,2; 82,2)
60,7 (54,3; 66,9)
2,18 (1,46; 3,24); < 0,001
% (95% CI)
RR (Post-trapianto)b
CR+nCR
37,5 (31,4; 44,0)
23,1 (18,0; 29,0)
1,98 (1,33; 2,95); 0,001
CR+nCR+VGPR+PR
79,6 (73,9; 84,5)
74,4 (68,4; 79,8)
1,34 (0,87; 2,05); 0,179
% (95% CI)
IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa; ITT: Intent to Treat,
RR: tasso di risposta; B = bortezomib; BDx = bortezomib, desametasone; VDDx = vincristina, doxorubicina,
desametasone;
VGPR = risposta parziale molto buona; PR = risposta parziale; OR = odds ratio
* endpoint primario
a
OR per I tassi di risposta basati su Mantel-Haenszel stimati per l’odds ratio per tabelle stratificate; valore-p
per il test Cochran Mantel-Haenszel.
b
Riferito al tasso di risposta dopo il secondo trapianto per i soggetti che hanno ricevuto un secondo trapianto
(42/240 [18% ] nel gruppo BDx e 52/242 [21%] nel gruppo VDDx).
Nota: Un OR > 1 indica un vantaggio per la terapia di induzione contenente B.

Nello studio MMY-3010 il trattamento con bortezomib in associazione a talidomide e
desametasone [BTDx, n = 130] è stato confrontato con il trattamento talidomide-desametasone
[TDx, n = 127]. I pazienti nel gruppo BTDx hanno ricevuto sei cicli da 4-settimane, di cui ognuno
consisteva di bortezomib (1,3 mg/m2 somministrato due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8 e 11,
seguito da un periodo di riposo di 17 giorni dal giorno 12 fino al giorno 28), desametasone (40 mg
somministrato oralmente nei giorni da 1 a 4 e nei giorni da 8 fino a 11), e talidomide (50 mg
giornalieri somministrati oralmente nei giorni 1-14, con dose aumentata fino a 100 mg nei
giorni 15-28 e successivamente a 200 mg al giorno).
Era stato eseguito un singolo trapianto autologo di cellule staminali in 105 pazienti (81%) e
78 pazienti (61%) rispettivamente nei gruppi BTDx e TDx
. Le caratteristiche demografiche dei pazienti e della malattia al basale erano simili tra i due gruppi
di trattamento. I pazienti nei gruppi BTDx e TDx, rispettivamente, avevano una età mediana di 57 e
56 anni, 99% e 98% deipazienti era Caucasica; il 58% e il 54% era di sesso maschile. Nel gruppo
BTDx il 12% dei pazienti erano citogeneticamente classificati come ad alto rischio rispetto a 16%
dei pazienti nel gruppo TDx. La durata mediana del trattamento è stata di 24,0 settimane e il
numero mediano dei cicli di trattamento ricevuti era 6,0 ed era coerente tra i gruppi di trattamento.
Gli endpoint primari di efficacia dello studio erano i tassi di risposta (CR+nCR) post-induzione e
post-trapianto. Una differenza statisticamente significativa in CR+nCR è stata osservata in favore
del gruppo di trattamento con bortezomib in associazione a desametasone e talidomide. Gli
endpoint secondari di efficacia includevano la sopravvivenza libera da progressione e la
sopravvivenza globale. I risultati di efficacia principali sono presentati nella tabella 13.
Tabella 13: Risultati di efficacia dallo studio MMY-3010
Endpoints
BTDx
TDx
N=130 (popolazione
N=127 (populazione
MMY-3010
ITT)
ITT)
*RR (Post-induzione)
CR+nCR
49,2 (40,4; 58,1)
17,3 (11,2; 25,0)
CR+nCR+PR
% (95% CI)
*RR (Post-trapianto)
CR+nCR
CR+nCR+PR
% (95% CI)

84,6 (77,2; 90,3)

61,4 (5,.4; 69,9)

55,4 (46,4; 64,1)
77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)
56,7 (47,6; 65,5)

OR; 95% CI; P valuea

4,63 (2,61; 8,22);
< 0.001a
3,46 (1,90; 6,27);
< 0,001a
2,34 (1,42; 3,87); 0,001a
2,66 (1,55; 4,57);
< 0,001a

IC = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; nCR = risposta quasi completa; ITT: Intent to Treat,
RR: tasso di risposta; B = bortezomib; BTDx = bortezomib, talidomide, desametasone; TDx = talidomide,
desametasone; PR = risposta parziale; OR = odds ratio
* Endpoint primario
a OR per i tassi di risposta basati su Mantel-Haenszel stimati per l’odds ratio per tabelle stratificate; valore-p
per il test Cochran Mantel-Haenszel.
Nota: Un OR > 1 indica un vantaggio per la terapia di induzione contenente B.

Efficacia clinica in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario
I profili di sicurezza e di efficacia di bortezomib (iniettato per via endovenosa) sono stati valutati in
due studi alla dose raccomandata di 1,3 mg/m2: uno studio di Fase III (APEX) randomizzato e
controllato verso desametasone (Dex) condotto in 669 pazienti affetti da mieloma multiplo
recidivante e refrattario, già sottoposti da 1a 3 precedenti linee di trattamento e uno studio di Fase II
a singolo braccio, condotto in 202 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario, già
sottoposti ad almeno due linee di trattamento precedenti con progressione della malattia dopo
l’ultima terapia.
Nello studio di Fase III, in tutti i pazienti, compresi quelli che avevano ricevuto una sola linea
precedente di terapia, il trattamento con bortezomib ha determinato un significativo allungamento
del tempo alla progressione, un significativo prolungamento della sopravvivenza e un significativo
aumento del tasso di risposta rispetto al trattamento con desametasone (vedere tabella 14). In base
ai dati emersi dall’interim analysis pre-pianificata, il Comitato di Monitoraggio dei dati ha
raccomandato l’interruzione del trattamento con desametasone a favore del trattamento con
bortezomib per tutti i pazienti randomizzati al trattamento con desametasone, indipendentemente
dallo stato della malattia. A causa di questo precoce crossover, la durata mediana del follow-up dei
pazienti vivi è di 8,3 mesi. Nel braccio di trattamento con bortezomib, la sopravvivenza globale è
stata più lunga e il tasso di risposta è risultato più elevato sia nei pazienti refrattari alla loro ultima
terapia sia in quelli che non lo erano.
Dei 669 pazienti arruolati, 245 (37%) avevano un’età uguale o superiore ai 65 anni. I parametri di
risposta così come il TTP sono stati significativamente migliori per bortezomib indipendentemente
dall’età. Tutti i parametri di efficacia (tempo alla progressione, sopravvivenza globale e tasso di
risposta) sono risultati significativamente migliorati nel braccio di trattamento con bortezomib,
indipendentemente dai livelli di β2- microglobulina al basale.
Nella popolazione refrattaria dello studio di Fase II, le risposte sono state valutate da un Comitato
indipendente ed i criteri di risposta applicati sono quelli stabiliti dall’European Bone Marrow
Transplant Group. La sopravvivenza media globale di tutti i pazienti arruolati nello studio è stata di
17 mesi (range < 1 a +36 mesi). Tale sopravvivenza è risultata superiore alla sopravvivenza
mediana indicata dai ricercatori clinici nel settore, che è pari a 6-9 mesi, per una popolazione di
pazienti simile. All’analisi multivariata la percentuale di risposta è risultata indipendente dal tipo di
mieloma, dal Performance Status, dallo stato di delezione del cromosoma 13, o dal numero o tipo
delle terapie precedenti. La percentuale di risposta dei pazienti già sottoposti a 2-3 oppure a più di 7
linee di trattamento è stata rispettivamente del 32% (10/32) e del 31% (21/67).
Tabella 14: Sintesi dei risultati di efficacia degli studi di Fase III (APEX) e II
Fase III
Fase III
Fase III
Fase II
Tutti i pazienti
1 precedente linea di > 1 precedente linea ≥ 2 linee
terapia
di terapia
precedent
di terapia
Eventi tempo
B
Dex
B
Dex
B
Dex
B
correlati
n=333a
n=336a
n=132a
n=119a
n=200a
n=217a
n=202a
TTP, giorni
189b
106b
212d
169d
148b
87b
[95% CI]
[148, 211] [86, 128] [188, 267] [105, 191] [129, 192] [84, 107] [154, 281]
Sopravvivenza ad
un anno, %
80d
66d
89d
72d
62
[95% CI]
[74,85]
[59,72]
[82,95]
[62,83]
[64,82]
[53,71]
Miglior risposta
B
Dex
B
Dex
B
Dex
B
n=315c
n=312c
(%)
n=128
n=110
n=187
n=202
n=193
CR
20 (6)b
2 (< 1)b
8 (6)
2 (2)
12 (6)
0 (0)
(4)**
b
b
CR+nCR
41 (13)
5 (2)
16 (13)
4 (4)
25 (13)
1 (< 1)
(10)**
b
b
d
d
b
b
CR+nCR+PR
121 (38) 56 (18)
57 (45)
29 (26)
64 (34)
27 (13)
(27)**
CR+nCR+PR+MR 146 (46) 108 (35) 66 (52)
45 (41)
80 (43)
63 (31)
(35)**
385*
Durata mediana 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1)
Giorni(mesi)
43
46
27
38*
Tempo alla
risposta
CR+PR (giorni)
Popolazione valutabile per l’analisi “Intent to Treat (ITT)”
p-value dal test log-rank stratificato; l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia
terapeutica; p < 0,0001
c
Popolazione valutabile per la risposta: include pazienti con malattia misurabile al basale e che hanno
ricevuto almeno una dose del medicinale in studio.
d
p-value per l’analisi “Cochran-Mantel-Haenszel chi-square test” aggiustato per i fattori di stratificazione;
l’analisi per linea di terapia esclude la stratificazione per storia terapeutica
* CR+PR+MR
a

b
** CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)
NA = non applicabile, NE = non valutato
TTP-Tempo alla Progressione
IC = Intervallo di Confidenza
B = bortezomib; Dex = desametasone
CR = Risposta completa; nCR- Risposta quasi completa
PR = Risposta parziale; MR-.Risposta minima

Nello studio di Fase II, i pazienti che non avevano ottenuto una risposta ottimale alla terapia con
bortezomib in monoterapia, sono stati trattati con alte dosi di desametasone e bortezomib. Il
protocollo consentiva ai pazienti che avevano ottenuto una risposta inferiore all’ottimale a
bortezomib in monoterapia, di ricevere desametasone.
Un totale di 74 pazienti valutabili sono stati trattati con desametasone e bortezomib. Il trattamento
combinato ha permesso di ottenere una risposta o un miglioramento della risposta [MR 11% o PR
7%] nel 18% dei pazienti.
Efficacia clinica in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario con somministrazione
sottocutanea di bortezomib
Uno studio clinico di Fase III di non inferiorità, in aperto e randomizzato ha comparato l’efficacia e
la sicurezza della somministrazione sottocutanea di bortezomib rispetto alla somministrazione
endovenosa. Questo studio ha incluso 222 pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario,
randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere 1.3 mg/m2 di bortezomib per via sottocutanea o
endovenosa per 8 cicli. Per quei pazienti che non ottenevano dopo 4 cicli una risposta ottimale alla
terapia con solo bortezomib (meno della Risposta Completa [CR]) era permesso ricevere 20 mg di
desametasone il giorno della somministrazione di bortezomib e il giorno successivo. I pazienti con
neuropatia periferica al basale di grado ≥ 2 o con conta piastrinica < 50 000/μl sono stati esclusi.
Per l’analisi della risposta sono stati valutati 218 pazienti in totale.
Questo studio ha raggiunto l’obiettivo primario di non inferiorità valutato sul tasso di risposta
(CR+PR) dopo 4 cicli di bortezomib in monoterapia per entrambe le vie di somministrazione
sottocutanea ed endovenosa, facendo registrare un tasso di risposta del 42% in entrambi i gruppi.
Inoltre, gli endpoint secondari di efficacia correlati alla risposta e al tempo all’evento hanno
mostrato risultati costanti sia per la via di somministrazione sottocutanea sia per quella endovenosa
(tabella 15).
Tabella 15: Riassunto delle analisi di efficacia confrontando le somministrazioni sottocutanea ed
endovenosa di bortezomib
Bortezomib braccio
Bortezomib braccio
endovenoso (EV)
sottocutaneo (SC)
Popolazione valutabile per la risposta
n=73
n=145
Tasso di risposta a 4 cicli n (%)
ORR (CR+PR)
31 (42)
61 (42)
a
p-value
0,00201
CR n (%)
6 (8)
9 (6)
PR n (%)
25 (34)
52 (36)
nCR n (%)
4 (5)
9 (6)
Tasso di risposta a 8 cicli n (%)
ORR (CR+PR)
38 (52)
76 (52)
p-valuea
0,0001
CR n (%)
9 (12)
15 (10)
PR n (%)
29 (40)
61 (42)
nCR n (%)
7 (10)
14 (10)
b
Popolazione intent to treat
n=74
n=148
TTP, mesi
(95% CI)
Hazard ratio (95% CI)c
p-valued
Sopravvivenza libera da progressione, mesi
(95% CI)
Hazard ratio (95% CI)c
p-valued
Sopravvivenza complessiva ad 1 anno (%)e
(95% CI)

Bortezomib braccio
Bortezomib braccio
endovenoso (EV)
sottocutaneo (SC)
9,4
10,4
(7,6; 10,6)
(8,5; 11,7)
0,839 (0,564; 1,249)
0,38657
8,0
10,2
(6,7; 9,8)
(8,1; 10,8)
0,824 (0,574; 1,183)
0,295
76,7
72,6
(64,1; 85,4)
(63,1; 80,0)

a

p-value è per l’ipotesi di non inferiorità che il braccio SC conserva almeno il 60% del tasso di risposta nel braccio EV.
222 pazienti che sono stati arruolati nello studio; 221 pazienti sono stati trattati con bortezomib
c
Stima dell’Hazard ratio basata sul modello di Cox aggiustato per i seguenti fattori di stratificazione: stadio ISS e
numero di linee precedenti di trattamento.
d
Log rank test aggiustato per i seguenti fattori di stratificazione: stadio ISS e numero di linee precedenti di trattamento.
e
Durata mediana del follow up di 11,8 mesi.
b

Trattamento con bortezomib in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (studio
DOXIL-MMY-3001)
Uno studio multicentrico randomizzato di Fase III, a gruppi paralleli, in aperto, è stato condotto in
646 pazienti confrontando la sicurezza e l’efficacia di bortezomib più doxorubicina liposomiale
pegilata rispetto a bortezomib in monoterapia nei pazienti con mieloma multiplo che avevano
ricevuto almeno 1 terapia in precedenza e che non avevano mostrato progressione di malattia
durante la terapia a base di antracicline. L’endpoint primario di efficacia era il tempo alla
progressione (TTP) mentre gli endpoint secondari di efficacia erano la sopravvivenza globale (OS)
e il tasso di risposta globale ORR: (CR risposta completa + PR risposta parziale) usando i criteri
dell’European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).
I risultati dell’interim analysis definita dal protocollo (sulla base di 249 eventi di TTP) hanno
portato all’ interruzione anticipata dello studio d’efficacia. Questa analisi ad interim ha mostrato
una riduzione del rischio di TTP del 45 % (95 % IC; 29-57 %, p < 0,0001) nei pazienti trattati con
la terapia d’associazione di bortezomib con doxorubicina liposomiale pegilata. La mediana di TTP
è stata pari a 6,5 mesi nei pazienti che assumevano bortezomib in monoterapia rispetto a 9,3 mesi
nei pazienti che assumevano la terapia d’associazione bortezomib con doxorubicina liposomiale
pegilata. Questi risultati, sebbene non maturi, hanno costituito l’analisi finale definita nel
protocollo. L'analisi finale per la sopravvivenza globale (OS) eseguita dopo un follow-up mediano
di 8,6 anni non ha mostrato alcuna differenza significativa in termini di OS tra i due bracci di
trattamento. L'OS mediana è stata di 30,8 mesi (95% IC; 25,2-36,5 mesi) per i pazienti in
monoterapia con bortezomib e 33,0 mesi (95% IC; 28,9-37,1 mesi) per i pazienti in terapia di
combinazione con bortezomib e doxorubicina liposomiale pegilata.
Trattamento con bortezomib in associazione con desametasone
In assenza di un confronto diretto tra bortezomib e bortezomib in associazione con desametasone
nei pazienti con mieloma multiplo in progressione, è stata effettuata un’analisi statistica per dati
appaiati al fine di confrontare i risultati del braccio non randomizzato di bortezomib in associazione
con desametasone (studio di Fase II in aperto MMY-2045), con i risultati ottenuti nei bracci di
trattamento con bortezomib in monoterapia da differenti studi randomizzati di Fase III (M34101039 [APEX] e DOXIL-MMY-3001) nella stessa indicazione.
L’analisi per dati appaiati (Matched-Pair Analysis) è un metodo statistico nel quale i pazienti nel
gruppo di trattamento studiato (ad es. bortezomib in associazione con desametasone) ed i pazienti
nel gruppo di confronto (ad es. bortezomib) sono resi confrontabili rispetto ai fattori di
confondimento attraverso l’appaiamento individuale dei soggetti in studio. Questa metodica riduce
al minimo gli effetti dei fattori di confondimento osservati quando si stimano gli effetti del
trattamento utilizzando dati non randomizzati.
Sono state identificate 127 coppie di pazienti appaiati. L’analisi ha dimostrato un miglioramento
del tasso di risposta globale (ORR: CR+PR) (odds ratio 3,769; 95% IC 2,045-6,947; p < 0,001),
della progressione libera da malattia (PFS) (hazard ratio 0,511; 95% IC 0,309-0,845; p = 0,008), del
tempo alla progressione (TTP) (hazard ratio 0,385; 95% IC 0,212-0,698; p = 0,001) per bortezomib
in associazione con desametasone rispetto a bortezomib in monoterapia.
Le informazioni disponibili sul ritrattamento con bortezomib nel mieloma multiplo recidivante
sono limitate.
Lo studio di Fase II MMY-2036 (RETRIEVE), a singolo braccio in aperto, è stato condotto per
determinare l’efficacia e la sicurezza del ritrattamento con bortezomib. Centotrenta (130) pazienti
(età ≥ 18 anni) con mieloma multiplo che in precedenza avevano avuto almeno una risposta
parziale ad un regime contenente bortezomib sono stati ritrattati dopo progressione. Almeno 6 mesi
dopo la precedente terapia è stato iniziato bortezomib all’ultima dose tollerata di 1,3 mg/m2 (n =
93) o ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) e somministrato ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 settimane per un massimo
di 8 cicli, 64 sia come monoterapia sia in associazione a desametasone in accordo con lo standard
di terapia. Desametasone è stato somministrato in associazione a bortezomib a 83 pazienti nel ciclo
1 ed ulteriori 11 pazienti hanno ricevuto desametasone nel corso dei seguenti cicli di ritrattamento
con bortezomib. L’endpoint primario era la migliore risposta confermata al ritrattamento in accordo
ai criteri EBMT. Il miglior tasso di risposta globale (CR+PR) per il ritrattamento nei 130 pazienti è
stato 38,5% (95% IC: 30,1; 47,4).
Efficacia clinica nei pazienti con linfoma mantellare (MCL) precedentemente non trattati
LYM-3002 è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che ha confrontato l’efficacia e la
sicurezza dell’associazione di bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone
(BR-CAP; n = 243) a quelle di rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone
(R-CHOP; n = 244) in pazienti adulti con MCL precedentemente non trattati (Stadio II, III o IV). I
pazienti nel braccio di trattamento BR-CAP hanno ricevuto bortezomib (1,3 mg/m2; nei giorni 1, 4,
8, 11, periodo di riposo 12-21), rituximab 375 mg/m2 IV al giorno 1; ciclofosfamide 750 mg/m2 IV
al giorno 1; doxorubicina 50 mg/m2 IV al giorno 1 e prednisone 100 mg/m2 per via orale dal
giorno 1 al giorno 5 del ciclo di trattamento con bortezomib di 21 giorni. Ai pazienti con una prima
risposta documentata al ciclo 6, sono stati somministrati due ulteriori cicli di trattamento.
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione basata sulla
valutazione di un Comitato Indipendente di Revisione (IRC). Gli endpoint secondari includevano,
tempo alla progressione (TTP), tempo al successivo trattamento anti-linfoma (TNT), durata
dell’intervallo senza trattamento (TFI), tasso di risposta globale (ORR) e tasso di risposta completa
(CR/CRu), sopravvivenza globale (OS) e durata della risposta
La demografia e le caratteristiche al basale della patologia sono risultate generalmente ben
bilanciate tra i due bracci di trattamento: l’età mediana dei pazienti era di 66 anni, 74% erano
maschi, 66% erano caucasici e 32% Asiatici, il 69% dei pazienti mostrava un aspirato del midollo
osseo positivo e/o una biopsia del midollo osseo positiva per MCL, 54% dei pazienti aveva un
punteggio dell’International Prognostic Index (IPI) ≥ 3 ed il 76% aveva la patologia allo Stadio IV.
La durata del trattamento (mediana = 17 settimane) e la durata del follow-up (mediana = 40 mesi)
erano confrontabili in entrambi i bracci di trattamento. I pazienti di entrambi i bracci di trattamento
hanno ricevuto una mediana di 6 cicli con il 14% dei soggetti nel gruppo BR-CAP e il 17% dei
pazienti nel gruppo R-CHOP che hanno ricevuto i 2 cicli aggiuntivi. La maggior parte dei pazienti
in entrambi i gruppi ha completato il trattamento, 80% nel gruppo BR-CAP e 82% nel gruppo RCHOP. I risultati di efficacia sono presentati nella tabella 16:
Tabella 16: Risultati di efficacia dallo studio LYM-3002
Endpoint di efficacia
BR-CAP
R-CHOP
n: ITT pazienti
244
a
Sopravvivenza libera da progressione (IRC)
Eventi n (%)
Medianac (95% CI)
(mesi)
Tasso di risposta
n: pazienti risposta
valutabile
Risposta completa
globale
(CR+CRu)f n(%)
Risposta radiologica
globale
(CR+CRu+PR)h n(%)

133 (54,7%)
24,7 (19,8; 31,8)

165 (67,6%)
14,4 (12; 16,9)
228

122 (53,3%)

95 (41,7%)

211 (92,1%)

204 (89,5%)

HRb (95% CI)=0,63
(0,50; 0,79)
p-valued < 0,001

ORe (95% CI)=1,688
(1,148; 2,481)
p-valueg=0,007
ORe (95% CI)=1,428
(0,749; 2,722)
p-valueg=0,275

a

Basata sulla valutazione (delle sole indagini radiologiche) da parte del Comitato Indipendente di Revisione
La stima dell’hazard ratio è basata sul modello di Cox stratificato per classe di rischio IPI e stadio della
malattia. Un hazard ratio < 1 indica un vantaggio a favore di BR-CAP.
c
Basata sul metodo Kaplan-Meier
d
Basata su Log rank test stratificato per classe di rischio IPI e stadio della malattia.
e
Per realizzare le tabelle stratificate è stata impiegata la stima dei rischi comuni di Mantel-Haenszel,
impiegando come fattori di stratificazione la classe di rischio IPI e lo stadio della malattia. Un odds ratio
(OR) > 1 indica un vantaggio per BR-CAP.
f
Include tutte le CR + CRu, confermate dal IRC da valutazione del midollo osseo e dell’LDH
g
P-value calcolato con il Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared test, impiegando come fattori di
stratificazione la classe di rischio IPI e lo stadio della malattia.
h
Include tutte le CR+CRu+PR radiologiche confermate dal IRC indipendentemente dalla verifica di
conferma basata sulla valutazione del midollo osseo e dell’LDHCR = risposta completa; CRu = risposta
completa non confermata; PR = risposta parziale; CI = intervallo di confidenza, HR = Hazard Ratio; OR =
Odds Ratio; ITT = Intent to Treat
b

La PFS mediana come stabilito dallo sperimentatore è stata di 30,7 mesi nel gruppo BR-CAP e
16,1 mesi nel gruppo R-CHOP (Hazard Ratio [HR] = 0,51; p < 0,001). Un beneficio statisticamente
significativo in favore del gruppo di trattamento BR-CAP rispetto al gruppo R-CHOP è stato
osservato per TTP (mediana 30,5 contro 16,1 mesi), TNT (mediana 44,5 contro 24,8 mesi) e TFI
(mediana 40,6 contro 20,5 mesi). La durata mediana della risposta completa è stata di 42,1 mesi nel
gruppo BR-CAP rispetto a 18 mesi nel gruppo R-CHOP. La durata della risposta globale è stata di
21,4 mesi più lunga nel gruppo BR-CAP (mediana 36,5 mesi contro 15,1 mesi nel gruppo RCHOP). L’analisi finale della sopravvivenza globale (OS) è stata effettuata dopo un follow-up
mediano di 82 mesi. La OS mediana è stata di 90,7 mesi per il gruppo BR-CAP rispetto a 55,7 mesi
per il gruppo R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). La differenza mediana finale osservata per la OS tra i
2 gruppi di trattamento è stata di 35 mesi.
Pazienti con Amiloidosi a catene leggere (AL) precedentemente trattata
È stato condotto uno studio in aperto di Fase I/II non randomizzato per determinare la sicurezza ed
efficacia di bortezomib in pazienti con amiloidosi a catene leggere (AL) precedentemente trattata.
Non sono state osservate nuove problematiche di sicurezza durante lo studio e, in particolare,
bortezomib non ha determinato un peggioramento del danno d’organo (cuore, rene e fegato).
In una analisi esplorativa dell’efficacia, per le due coorti di dosaggio associate, è stato riportato un
tasso di risposta del 67,3% (di cui 28,6% di risposta completa) in termini di risposta ematologica
(proteina M), nei 49 pazienti valutabili trattati con le massime dosi permesse di 1,6 mg/m2 una
volta alla settimana e 1,3 mg/m2 due volte alla settimana. Per le due corti di dosaggio associate, la
sopravvivenza a 1 anno è risultata dell’88,1%.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli
studi con bortezomib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con mieloma multiplo e
linfoma mantellare (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Uno studio di Fase II di attività, sicurezza e farmacocinetica, a singolo braccio, condotto dal
Children’s Oncology Group, ha valutato l'attività dell’aggiunta di bortezomib ad un regime
polichemioterapico di re-induzione in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da neoplasie linfoidi
(leucemia linfoblastica acuta [ALL] a cellule pre-B, ALL a cellule T e linfoma linfoblastico [LL] a
cellule T). Un regime chemioterapico di re-induzione multi-farmaco di nota efficacia è stato
somministrato in 3 blocchi diversi di trattamento. Bortezomib è stato somministrato solo nei
Blocchi 1 e 2 al fine di evitare potenziali tossicità da accumulo con i farmaci co-somministrati nel
Blocco 3.
La risposta completa (CR) è stata valutata alla fine del trattamento del Blocco 1. Nei pazienti con
BALL con recidiva entro 18 mesi dalla diagnosi (n = 27) la percentuale di CR è stata del 67% (95%
IC: 46; 84); la percentuale di sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata del 44% (95% IC: 26;
62). Nei pazienti con B-ALL con recidiva a 18-36 mesi dalla diagnosi (n = 33) la percentuale di CR
è stata del 79% (95% IC: 61; 91) e la percentuale di sopravvivenza libera da eventi a 4 mesi è stata
del 73% (95% IC: 54; 85). La percentuale di CR nei pazienti con ALL a cellule T in prima recidiva
(n = 22) è stata del 68% (95% IC: 45; 86) e la percentuale di sopravvivenza libera da eventi a
4 mesi è stata del 67% (95% IC: 42; 83). I dati di efficacia riportati sono stati considerati
inconclusivi (vedere paragrafo 4.2).
I soggetti affetti da ALL o LL arruolati nello studio e valutabili per la sicurezza sono 140, con età
mediana pari a 10 anni (range da 1 a 26). Non sono state osservate nuove problematiche di
sicurezza quando bortezomib è stato aggiunto ad uno schema chemioterapico standard di
trattamento per i pazienti pediatrici con ALL a cellule pre-B. Le seguenti reazioni avverse
(grado ≥ 3) sono state osservate con una maggiore incidenza quando è stato utilizzato il regime di
trattamento contenente bortezomib rispetto a quanto osservato in uno studio storico di controllo in
cui il regime chemioterapico di base è stato somministrato da solo: nel Blocco 1 neuropatia
sensoriale periferica (3% contro 0%); ileo (2,1% contro 0%); ipossia (8% contro 2%). In questo
studio non era disponibile nessuna informazione sulle possibili conseguenze o sui tassi di
risoluzione della neuropatia periferica.
Inoltre, è stata notata un’incidenza più elevata di infezioni con neutropenia grado ≥ 3 (24% contro
19% nel Blocco 1 e 22% contro 11% nel Blocco 2), incremento delle ALT (17% contro 8% nel
Blocco 2), ipopotassiemia (18% rispetto a 6% nel Blocco 1 e 21% rispetto a 12% nel Blocco 2) e
iponatriemia (12% contro 5% nel Blocco 1 e 4% rispetto a 0 nel Blocco 2).
5.2

Propietà farmacocinetiche

Assorbimento
Dopo somministrazione endovenosa in bolo della dose di 1,0 mg/m2 e di 1,3 mg/m2 a 11 pazienti
con mieloma multiplo e valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min, le massime
concentrazioni plasmatiche medie di bortezomib alla prima dose sono state rispettivamente pari a
57 e 112 ng/ml. Alle dosi successive, le massime concentrazioni plasmatiche medie osservate erano
comprese tra 67 e 106 ng/ml per la dose di 1,0 mg/m2 e tra 89 e 120 ng/ml per la dose di 1,3 mg/m2.
Dopo somministrazione ripetuta di bolo endovenoso o iniezione sottocutanea di una dose di
1,3 mg/m2 in pazienti con mieloma multiplo (n = 14 nel gruppo endovenoso, n = 17 nel gruppo
sottocutaneo), l’esposizione sistemica totale al farmaco (AUClast) è risultata equivalente per le vie
di somministrazione sottocutanea ed endovenosa. La Cmax dopo somministrazione sottocutanea
(20,4 ng/ml) era più bassa rispetto a quella endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto medio geometrico
AUClast era di 0,99 e con gli intervalli di confidenza al 90% erano 80,18% - 122,80%.
Distribuzione
In pazienti con mieloma multiplo, il volume medio di distribuzione (Vd) di bortezomib era
compreso tra 1659 e 3294 l a seguito di somministrazioni endovenose singole o ripetute alla dose di
1,0 mg/m2 o di 1,3 mg/m2. Questo suggerisce che bortezomib si distribuisce ampiamente nei tessuti
periferici. Ad un range di concentrazione di bortezomib compreso fra 0,01 e 1,0 μg/ml, il legame
con le proteine plasmatiche umane in vitro si è attestato a una media di 82,9%. La frazione di
bortezomib legata alle proteine plasmatiche non era dipendente dalla concentrazione.
Biotrasformazione
Studi in vitro su microsomi epatici umani e su isoenzimi del citocromo P450 espressi mediante cDNA umano indicano che bortezomib subisce principalmente un metabolismo ossidativo attraverso
gli enzimi del citocromo P450, 3A4, 2C19 e 1A2. La principale via metabolica è costituita dalla
deboronazione che conduce a due metaboliti deboronati che successivamente vengono idrossilati a
diversi metaboliti. I metaboliti deboronati di bortezomib sono inattivi come inibitori del
proteosoma 26S.
Eliminazione
L’emivita media di eliminazione (t1/2) di bortezomib durante il trattamento a dosi multiple è
compresa tra 40 e 193 ore. Bortezomib è eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle
dosi seguenti. La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/h dopo la prima dose di 1,0 mg/m2 e
1,3 mg/m2, rispettivamente, e compresa tra 15 e 32 l/h e tra 18 e 32 l/h per quelle successive a dosi
di 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2, rispettivamente.
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica
L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato studiato, nel primo
ciclo di trattamento, in uno studio clinico di Fase I condotto su 61 pazienti affetti primariamente da
tumori solidi con insufficienza epatica di vario grado e trattati con dosaggi di bortezomib compresi
tra 0,5 e 1,3 mg/m2.
L’insufficienza epatica di grado lieve non ha alterato l’AUC di bortezomib normalizzata per il
dosaggio quando confrontata con quella osservata nei pazienti con funzione epatica normale. Ad
ogni modo, i valori medi dell’AUC normalizzati per il dosaggio risultavano aumentati di circa il
60% nei pazienti affetti da insufficienza epatica di grado moderato o severo. Nei pazienti con
insufficienza epatica di grado moderato o severo si raccomanda una dose iniziale più bassa, e tali
pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.2, Tabella 6).
Insufficienza renale
È stato condotto uno studio di farmacocinetica in pazienti con vari gradi di compromissione della
funzionalità renale, che sono stati classificati in base ai valori di Clearance della Creatinina (CrCL)
nei seguenti gruppi: Normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), Lieve (CrCL = 4059 ml/min/1,73 m2, n = 10), Moderata (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m2, n = 9), e Grave (CrCL
< 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). Nello studio sono stati inclusi anche pazienti in dialisi, a cui veniva
somministrato il farmaco dopo la dialisi (n = 8). Ai pazienti veniva somministrato bortezomib
endovena a dosi comprese tra 0,7 e 1,3 mg/m2 due volte alla settimana. L’esposizione a bortezomib
(AUC e Cmax normalizzate per dose) era simile in tutti i gruppi di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Età
La farmacocinetica di bortezomib è stata valutata in 104 pazienti pediatrici (2-16 anni) con
leucemia linfoblastica acuta (ALL) o leucemia mieloide acuta (AML) dopo somministrazione in
bolo endovenoso due volte la settimana di una dose pari a 1,3 mg/m2. Sulla base di un'analisi
farmacocinetica di popolazione, la clearance di bortezomib è risultata aumentare con l'incremento
della superficie corporea (BSA). La media geometrica della clearance (% CV) è stata pari a 7,79
(25%) L/h/m2, il volume di distribuzione allo steady-state è stato pari a 834 (39%) L/m2, e l’emivita
di eliminazione è stata pari a 100 (44%) ore. Dopo aver corretto per l'effetto della BSA, altri dati
demografici come l'età, il peso corporeo e il sesso non hanno mostrato effetti clinicamente
significativi sulla clearance di bortezomib. La clearance di bortezomib BSA-normalizzata riportata
nei pazienti pediatrici è risultata simile a quella osservata negli adulti.
5.3

Dati preclinici di sicurezza

Bortezomib ha mostrato un potenziale genotossico. A concentrazioni < 3,125 μg/ml
(concentrazione più bassa valutata), bortezomib ha dimostrato un effetto clastogenico (aberrazioni
cromosomiche strutturali) nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese (CHO).
Bortezomib non ha dato esito positivo al test di mutagenesi in vitro (test di Ames), né nel test in
vivo del micronucleo, eseguito nei topi.
In studi di tossicità sullo sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio si è evidenziata una mortalità
embriofetale a dosi tossiche per la madre, ma nessuna tossicità embriofetale al di sotto della dose
tossica per la madre. Non sono stati condotti studi sulla fertilità, tuttavia una valutazione dei tessuti
riproduttivi è stata effettuata negli studi di tossicità generale. Nello studio condotto per sei mesi sui
ratti sono stati riscontrati effetti degenerativi a carico sia dei testicoli, che delle ovaie. È quindi
probabile che bortezomib possa avere un potenziale effetto sulla fertilità maschile e femminile.
Non sono stati condotti studi sullo sviluppo perinatale e postnatale.
Gli studi sulla tossicità generale con cicli multipli condotti nel ratto e nella scimmia, hanno rivelato
che i principali organi bersaglio sono stati: il tratto gastrointestinale, con conseguenti episodi di
vomito e/o diarrea; i tessuti ematopoietici e linfatici, con conseguente citopenia nel sangue
periferico, atrofia del tessuto linfatico e ipocellularità ematopoietica del midollo osseo; neuropatia
periferica (osservata nelle scimmie, nei topi e nei cani) a carico degli assoni dei nervi sensoriali; e
lievi modificazioni a livello renale. Dopo l’interruzione del trattamento, tutti questi organi
bersaglio hanno evidenziato un recupero da parziale a completo.
Sulla base di studi negli animali, il passaggio di bortezomib attraverso la barriera ematoencefalica
appare limitato e non è nota la rilevanza nell’uomo.
Studi farmacologici di sicurezza cardiovascolare condotti nella scimmia e nel cane mostrano che la
somministrazione endovenosa di dosi in mg/m2 da 2 a 3 volte superiori a quella clinicamente
raccomandata, provoca incremento della frequenza cardiaca, diminuzione della contrattilità
cardiaca, ipotensione e morte. Nel cane, la diminuzione della contrattilità cardiaca e l’ipotensione
erano controllate dal trattamento in acuto con agenti inotropi positivi o vasopressori ed è stato
osservato un leggero incremento nell’intervallo QT corretto.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1

Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E 421)
6.2

Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati
nel paragrafo 6.6.
6.3

Periodo di validità

Flaconcino non aperto
2 anni
Soluzione ricostituita
La stabilità chimica e fisica durante l'uso della soluzione ricostituita è stata dimostrata a
concentrazioni di 1 mg / ml e 2,5 mg / ml per 96 ore a 25 ° C e 8 giorni a 2 8 ° C, se conservate
nella fiala originale e / o una siringa.
Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente
dopo la preparazione. Se non utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione
durante l'uso sono sotto la responsabilità dell'utente. Il tempo totale di conservazione per il
medicinale ricostituito non deve superare 96 ore (se conservato a 25 ° C) e 8 giorni (se conservato a
2-8 ° C) prima della somministrazione.
6.4

Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3
6.5

Natura e contenuto della confezione

Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg polvere per soluzione iniettabile
Flaconcino di vetro trasparente di tipo I da 10 ml con tappo in gomma clorobutilica grigia e sigillo
in alluminio giallo con chiusura a strappo, contenente 2,5 mg di bortezomib.
Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile
Flaconcino di vetro trasparente di tipo I da 10 ml con tappo in gomma clorobutilica grigia e sigillo
in alluminio blu con chiusura a strappo, contenente 3,5 mg di bortezomib.
Il flaconcino è avvolto in una pellicola termoretraibile (senza vassoio) o è posizionato in un vassoio
con un coperchio. Ogni confezione contiene 1 flaconcino monouso.
6.6

Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni generali
Bortezomib è un agente citotossico. Pertanto, è necessario prestare particolare attenzione durante la
manipolazione e la preparazione di bortezomib. Si consiglia di indossare guanti e altri indumenti
protettivi per impedire il contatto con la cute.
La manipolazione di bortezomib deve avvenire con stretta aderenza alle tecniche asettiche a causa
dell’assenza di conservanti.
Si sono verificati casi di decesso in seguito alla somministrazione involontaria intratecale di
bortezomib. Bortezomib Fresenius Kabi 1 mg polvere per soluzione iniettabile è destinato al solo
uso endovenoso mentre Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg e 3,5 mg polvere per soluzione
iniettabile sono destinati per l’uso endovenoso o sottocutaneo. Bortezomib non deve essere
somministrato per via intratecale.
Istruzioni per la ricostituzione
Bortezomib deve essere ricostituito da un operatore sanitario.
Iniezione endovenosa
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg polvere per soluzione iniettabile
Ogni flaconcino da 10 ml di Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg polvere per soluzione iniettabile
deve essere ricostituito con attenzione con 2,5 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml
(0,9%), usando una siringa appropriata e senza rimuovere il tappo del flaconcino. La dissoluzione
della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti.
Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ricostituita
è limpida e incolore, con un pH finale compreso fra 4 e 7. La soluzione ricostituita deve essere
ispezionata visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di
particolato o di cambiamento di colore. In presenza di particolato o di cambiamento di colore la
soluzione ricostituita non deve essere utilizzata e deve essere eliminata.
Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile
Ogni flaconcino da 10 ml di Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile
deve essere ricostituito con attenzione con 3,5 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml
(0,9%), usando una siringa appropriata e senza rimuovere il tappo del flaconcino. La dissoluzione
della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti.
Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ricostituita
è limpida e incolore, con un pH finale compreso fra 4 e 7. La soluzione ricostituita deve essere
ispezionata visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di
particolato o di cambiamento di colore. In presenza di particolato o di cambiamento di colore la
soluzione ricostituita non deve essere utilizzata e deve essere eliminata.
Iniezione sottocutanea
Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg polvere per soluzione iniettabile
Ogni flaconcino da 10 ml di Bortezomib Fresenius Kabi 2,5 mg polvere per soluzione iniettabile
deve essere ricostituito con attenzione con 1 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml
(0,9%), usando una siringa appropriata e senza rimuovere il tappo del flaconcino. La dissoluzione
della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti.
Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione
ricostituita è limpida e incolore, con un pH finale compreso fra 4 e 7. La soluzione ricostituita deve
essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di
particolato o di cambiamento di colore. In presenza di particolato o di cambiamento di colore la
soluzione ricostituita deve essere eliminata.

Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile
Ogni flaconcino da 10 ml di Bortezomib Fresenius Kabi 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile
deve essere ricostituito con attenzione con 1,4 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml
(0,9%), usando una siringa appropriata e senza rimuovere il tappo del flaconcino. La dissoluzione
della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti.
Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione
ricostituita è limpida e incolore, con un pH finale compreso fra 4 e 7. La soluzione ricostituita deve
essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per controllare l’eventuale presenza di
particolato o di cambiamento di colore. In presenza di particolato o di cambiamento di colore la
soluzione ricostituita deve essere eliminata.
Smaltimento
Bortezomib è monouso. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono
essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Fresenius Kabi Deutschland GmbH
Else-Kröner-Straße 1,
61352 Bad Homburg v.d.Höhe
Germania
NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/19/1397/003
EU/1/19/1397/001
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

14 November 2019
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DATA DI REVISONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia
Europea dei Medicinali: https://www.ema.europa.eu/.

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