BUDESONIDE E FORMOTEROLO CIPLA

1. Denominazione del medicinale

Budesonide e Formoterolo Cipla 160 microgrammi/4,5 microgrammi/erogazione, sospensione pressurizzata per inalazione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni dose erogata (dose che fuoriesce dall’erogatore) contiene: 160 microgrammi/erogazione di budesonide e 4,5 microgrammi/erogazione di formoterolo fumarato diidrato. Questo equivale ad una dose predosata contenente 200 microgrammi/erogazione di budesonide e 6 microgrammi/erogazione di formoterolo fumarato diidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione pressurizzata per inalazione. Sospensione bianca contenuta in una bomboletta di alluminio inserita in un erogatore bianco munito di un cappuccio di protezione marrone.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) Budesonide e Formoterolo Cipla è indicato negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni, per il trattamento sintomatico di pazienti con BPCO con volume espiratorio massimo in 1 secondo (FEV1) <70% del valore normale previsto (dopo l’impiego del broncodilatatore) e storia di riacutizzazioni nonostante la terapia regolare con broncodilatatori (vedere anche paragrafo 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia BPCO Dose raccomandata: Adulti: 2 erogazioni due volte al giorno. Informazioni generali Gruppi speciali di pazienti Non ci sono requisiti particolari riguardo il dosaggio nei pazienti anziani. Non vi sono dati disponibili sull’uso di budesonide e formoterolo in sospensione pressurizzata per inalazione nei pazienti con compromissione epatica o renale. Poiché budesonide e formoterolo sono eliminati principalmente tramite metabolismo epatico, ci si può aspettare un’aumentata esposizione al farmaco nei pazienti affetti da cirrosi epatica severa.

Popolazione pediatrica Non esistono indicazioni relative all’uso di Budesonide e Formoterolo Cipla 160 microgrammi/4,5 microgrammi nei bambini di età pari o inferiore agli 11 anni o negli adolescenti dai 12 ai 17 anni di età per il trattamento sintomatico della BPCO. Metodo di somministrazione Uso inalatorio. Istruzioni per il corretto uso di Budesonide e Formoterolo Cipla Al momento dell’erogazione di Budesonide e Formoterolo Cipla, un volume di sospensione è emesso ad alta velocità dalla bomboletta. Quando il paziente inala attraverso il boccaglio e aziona contemporaneamente l’erogatore, il medicinale entra nelle vie aeree con l’aria inspirata. L'uso di un dispositivo distanziatore (ad esempio AeroChamber Plus Flow Vu o AeroChamber Plus) con Budesonide e Formoterolo Cipla (sospensione pressurizzata per inalazione) è generalmente raccomandato, specialmente nei pazienti che hanno o potrebbero avere difficoltà nel coordinare l’erogazione con l'inalazione (vedere paragrafo 5.2). Nota: i pazienti devono essere istruiti sull’uso corretto e sulla cura del proprio inalatore e del distanziatore, e la loro tecnica di inalazione deve essere controllata per assicurare una distribuzione ottimale del medicinale inalato nei polmoni. È importante istruire il paziente a: - Leggere attentamente le istruzioni per l’uso riportate nel foglio illustrativo allegato ad ogni inalatore. - Se si deve usare un distanziatore, leggere attentamente le istruzioni per l'uso riportate nel foglio illustrativo allegato ad ogni dispositivo distanziatore. - Se l’agente essiccante, contenuto nell’involucro, è fuoriuscito dalla confezione, l’inalatore non deve essere utilizzato. - Agitare bene l’inalatore per almeno 5 secondi prima di ogni utilizzo per mescolare correttamente il contenuto. - Caricare l’inalatore azionandolo due volte nell’aria quando è nuovo, non è stato usato per più di una settimana o è caduto a terra. - Rimuovere il cappuccio del boccaglio. - Tenere l’inalatore in posizione verticale. - Mettere il boccaglio in bocca. Mentre si inspira lentamente e profondamente, premere con forza il dispositivo per rilasciare il medicinale. Continuare a inspirare e trattenere il respiro per circa 10 secondi o il più a lungo possibile. Inalare nello stesso momento in cui viene azionato l’inalatore assicura che i principi attivi raggiungano i polmoni. - Agitare nuovamente l’inalatore e ripetere l’operazione. - Rimettere il cappuccio sul boccaglio dopo l’uso. - Sciacquare la bocca con acqua dopo avere inalato la dose prescritta per ridurre al minimo il rischio di candidosi orofaringea. - Pulire regolarmente il boccaglio dell’inalatore, almeno una volta alla settimana con un panno asciutto e pulito. - Non mettere l’inalatore nell’acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Consigli sul dosaggi

Ai pazienti si deve consigliare di avere sempre a disposizione il proprio inalatore da utilizzare al bisogno. Si deve ricordare ai pazienti di assumere la propria dose di mantenimento di Budesonide e Formoterolo Cipla come prescritto, anche in assenza di sintomi. Per ridurre al minimo il rischio di infezione da candidosi orofaringea (vedere paragrafo 4.8) si deve istruire il paziente a sciacquare la bocca con acqua dopo l’inalazione della dose. Si raccomanda di non interrompere il trattamento con Budesonide e Formoterolo Cipla senza la supervisione di un medico. Peggioramento della malattia Se i pazienti trovano il trattamento inefficace, si deve richiedere un parere medico. Peggioramenti improvvisi e progressivi nel controllo della BPCO rappresentano un potenziale pericolo per la vita e il paziente deve essere sottoposto ad una visita medica d’urgenza. In tale situazione si deve considerare la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, ad esempio con un ciclo di corticosteroidi per via orale o di intraprendere un trattamento antibiotico in caso di infezione. Passaggio dalla terapia orale Se sussistono ragioni per supporre una compromissione surrenalica causata da una precedente terapia sistemica con steroidi, si deve usare cautela quando i pazienti passano alla terapia con Budesonide e Formoterolo Cipla. I benefici della terapia con budesonide per via inalatoria dovrebbero normalmente ridurre al minimo la necessità di steroidi per via orale, ma nei pazienti che già provengono da una terapia con steroidi per via orale può permanere il rischio di compromissione surrenalica per un lungo periodo di tempo. Il recupero può richiedere un lungo periodo di tempo dopo l’interruzione della terapia con steroidi orali e quindi i pazienti steroide-dipendenti che passano a budesonide per via inalatoria possono rimanere a rischio di compromissione surrenalica per un periodo di tempo considerevole. In tale circostanza la funzionalità dell’asse ipotalamoipofisi-surrene deve essere monitorata con regolarità. Durante il passaggio dalla terapia orale a budesonide e formoterolo si verificherà un’attività steroidea sistemica generalmente inferiore, che può portare alla comparsa di sintomi allergici o artritici come riniti, eczema e dolori muscolari ed articolari. In questi casi deve essere iniziato un trattamento specifico. Una carenza glucocorticosteroidea sistemica deve essere sospettata se, in rari casi, dovessero comparire sintomi come stanchezza, cefalea, nausea e vomito. In questi casi, è a volte necessario un temporaneo aumento della dose di glucocorticosteroidi per via orale. Interazioni con altri medicinali Il trattamento concomitante con itraconazolo, ritonavir o con altri potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Se ciò non fosse possibile, l’intervallo di tempo tra la somministrazione dei medicinali che interagiscono tra loro deve essere il più lungo possibile. Cautela con malattie speciali Budesonide e Formoterolo Cipla deve essere somministrato con cautela nei pazienti con tireotossicosi, feocromocitoma, diabete mellito, ipopotassiemia non trattata, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica subvalvolare idiopatica, ipertensione severa, aneurisma o altri gravi disordini cardiovascolari quali ischemia cardiaca, tachiaritmia o insufficienza cardiaca severa. Si deve prestare attenzione nel trattamento di pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc. Il formoterolo stesso può indurre un prolungamento dell’intervallo QTc. Una ipopotassiemia potenzialmente grave può essere causata da dosaggi elevati di agonisti dei recettori β2

4 adrenergici. Il trattamento concomitante di agonisti dei recettori β2-adrenergici con medicinali che possono indurre ipopotassiemia o potenziare un effetto ipopotassiemico, quali ad esempio derivati xantinici, steroidi e diuretici, può sommarsi ad un possibile effetto ipopotassiemico degli agonisti dei recettori β2-adrenergici. In questi casi, si raccomanda di monitorare i livelli sierici di potassio. Come per tutti gli agonisti dei recettori β2-adrenergici, nei pazienti diabetici devono essere presi in considerazione controlli aggiuntivi del livello di glucosio nel sangue. La necessità del trattamento con corticosteroidi inalatori deve essere rivalutata nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni micotiche e virali delle vie aeree. Effetti sistemici Effetti sistemici si possono verificare con qualsiasi corticosteroide inalato, soprattutto a dosi alte prescritte per lunghi periodi. La comparsa di questi effetti è molto meno probabile con il trattamento per via inalatoria che con i corticosteroidi per via orale. I possibili effetti sistemici includono sindrome di Cushing, manifestazioni Cushingoidi, soppressione surrenalica, ritardo della crescita in bambini e adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma, e più raramente una serie di effetti psicologici o comportamentali che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (in particolare nei bambini) (vedere paragrafo 4.8). Devono essere presi in considerazione i potenziali effetti sulla densità ossea, specialmente in pazienti trattati con alte dosi per periodi prolungati con coesistenti fattori di rischio per l’osteoporosi. Studi a lungo termine con budesonide per via inalatoria in bambini a dosi medie giornaliere di 400 microgrammi (dose predosata) o in adulti a dosi giornaliere di 800 microgrammi (dose predosata) non hanno mostrato effetti significativi sulla densità minerale ossea. Non sono disponibili informazioni sull’effetto di budesonide e formoterolo a dosi più elevate. Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici può essere riferito disturbo visivo. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause, che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Funzione surrenalica Il trattamento aggiuntivo con steroidi sistemici non deve essere interrotto improvvisamente. Il trattamento prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, particolarmente più alte rispetto a quelle raccomandate, può anche comportare una soppressione surrenalica clinicamente significativa. Quindi la copertura aggiuntiva con corticosteroidi sistemici deve essere considerata durante periodi di stress come in caso di infezioni gravi o chirurgia d’elezione. La rapida riduzione della dose di steroidi può indurre crisi surrenalica acuta. I sintomi e i segni che si possono osservare in una crisi surrenalica acuta possono essere piuttosto vaghi ma possono includere anoressia, dolore addominale, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, riduzione dei livelli di coscienza, convulsioni, ipotensione e ipoglicemia. Broncospasmo paradosso Come con altre terapie inalatorie, si può osservare broncospasmo paradosso, con un incremento immediato del respiro sibilante e corto dopo l’assunzione. Se il paziente manifesta broncospasmo paradosso, Budesonide e Formoterolo Cipla deve essere sospeso immediatamente, il paziente deve essere valutato e, se necessario, deve essere istituita una terapia alternativa. Il broncospasmo paradosso risponde all’inalazione di broncodilatatori a rapida azione e deve essere trattato immediatamente (vedere paragrafo 4.8). Popolazione con BPCO Non sono disponibili dati di studi clinici sull’impiego di budesonide e formoterolo in pazienti affetti da BPCO con FEV1 > 50% del valore normale previsto prima dell’uso del broncodilatatore e FEV1 < 70% de

5 valore normale previsto dopo l’uso del broncodilatatore (vedere paragrafo 5.1). Un aumento della incidenza di polmonite, tra cui polmonite che richiede il ricovero in ospedale, è stato osservato in pazienti con BPCO in trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di polmonite con l’aumento della dose di steroidi ma questo non è stato dimostrato in maniera conclusiva dagli studi. Non c’è evidenza clinica conclusiva di differenze all’interno della classe circa l’entità del rischio di polmonite tra i corticosteroidi inalatori. I medici devono rimanere vigili per il possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO poiché le manifestazioni cliniche di questo tipo di infezioni si sovrappongono ai sintomi delle riacutizzazioni di BPCO. I fattori di rischio della polmonite in pazienti con BPCO comprendono il fumo, l’età avanzata, il basso indice di massa corporea (BMI) e la BPCO grave.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche Potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone e inibitori delle proteasi dell’HIV) possono incrementare in modo marcato i livelli plasmatici di budesonide e l’uso concomitante deve essere evitato. Se ciò non fosse possibile, l’intervallo di tempo tra la somministrazione dell’inibitore e budesonide deve essere il più lungo possibile (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione di 200 mg una volta al giorno di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha incrementato in media di sei volte i livelli plasmatici di budesonide co-somministrato per via orale (dose singola di 3 mg). Quando ketoconazolo è stato somministrato 12 ore dopo budesonide, la concentrazione è aumentata in media di sole tre volte, mostrando che l’allungamento dell’intervallo dei tempi di somministrazione, può ridurre l’aumento dei livelli plasmatici. I dati limitati su tale interazione per alte dosi di budesonide per via inalatoria indicano che aumenti marcati dei livelli plasmatici (in media quattro volte) possono verificarsi se itraconazolo, 200 mg una volta al giorno, viene cosomministrato con budesonide per via inalatoria (dose singola di 1000 µg). Interazioni farmacodinamiche I β-bloccanti adrenergici possono indebolire o inibire l’effetto del formoterolo. Pertanto, Budesonide e Formoterolo Cipla non deve essere somministrato contemporaneamente ai β-bloccanti adrenergici (compresi i colliri) a meno che ciò non sia indispensabile. Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine e antidepressivi triciclici può prolungare l’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcool possono indebolire la tolleranza cardiaca nei confronti dei β2simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminoossidasi compresi farmaci con proprietà simili quali furazolidone e procarbazina, può scatenare crisi ipertensive. Esiste un rischio elevato di aritmie in pazienti sottoposti contemporaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati. L’uso concomitante di altri farmaci β-adrenergici o anticolinergici può avere un potenziale effetto broncodilatatore additivo. L’ipopotassiemia può accrescere la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati clinici sulla somministrazione di budesonide/formoterolo o sul trattamento concomitante di formoterolo e budesonide in gravidanza. I dati da uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nel ratto non hanno mostrato alcuna evidenza di effetto addizionale dovuto all’associazione. Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di formoterolo in donne in gravidanza. In studi di riproduzione sugli animali, il formoterolo, a livelli di esposizione sistemica molto elevati, ha causato effetti avversi (vedere paragrafo 5.3). I dati su circa 2.000 gravidanze esposte all’uso di budesonide per via inalatoria indicano che non vi è un aumento di rischio di teratogenicità associato all’uso del farmaco. Negli studi sugli animali i glucocorticosteroidi hanno mostrato di indurre malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Ciò non sembra rilevante per l’uomo alle dosi raccomandate. Studi sugli animali, ad esposizioni inferiori alle dosi teratogeniche, hanno anche identificato un coinvolgimento di un eccesso di glucocorticoidi nella fase prenatale, nell’aumento del rischio di crescita intrauterina ritardata, disturbi cardiovascolari nell’adulto e modifiche permanenti della densità dei recettori glucocorticoidei, del turnover e funzionalità dei neurotrasmettitori. Durante la gravidanza Budesonide e Formoterolo Cipla deve essere usato solo se i benefici sono superiori ai potenziali rischi. Allattamento Budesonide viene escreto nel latte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche non sono attesi effetti sui lattanti. Non è noto se formoterolo è escreto nel latte materno. Nei ratti, piccole quantità di formoterolo sono state riscontrate nel latte materno. La somministrazione di budesonide e formoterolo a donne che allattano al seno deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi per la madre sono maggiori di ogni possibile rischio per il bambino. Fertilità Non ci sono dati disponibili sui potenziali effetti di budesonide sulla fertilità. Studi di riproduzione sugli animali con formoterolo hanno dimostrato una certa riduzione della fertilità nei ratti maschi dopo elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Budesonide e Formoterolo Cipla non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Poiché budesonide/formoterolo come sospensione pressurizzata per inalazione contiene sia budesonide che formoterolo, si può verificare lo stesso quadro di effetti indesiderati osservato per questi principi attivi. Non è stato osservato alcun aumento di incidenza di reazioni avverse in seguito alla somministrazione concomitante dei due composti. Le reazioni avverse più comuni correlate al medicinale, come tremori e palpitazioni, sono gli effetti indesiderati farmacologicamente prevedibili della terapia con agonisti dei recettori β2-adrenergici. Questi effetti tendono a essere di grado lieve e solitamente scompaiono entro pochi giorni dall’inizio del trattamento. Le reazioni avverse associate a budesonide o formoterolo sono indicate di seguito ed elencate per classe organo-sistema e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).

Tabella 1 Classificazione per organi e sistemi Frequenza Reazione avversa Infezioni e infestazioni Comune Infezione da candida orofaringea Polmonite (nei pazienti con BPCO) Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni di ipersensibilità immediata e ritardata quali esantema, orticaria, prurito, dermatite, angioedema e reazione anafilattica Patologie endocrine Molto raro Sindrome di Cushing, soppressione surrenalica, ritardo nella crescita, riduzione della densità minerale ossea Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro Ipopotassiemia Molto raro Iperglicemia Disturbi psichiatrici Non comune Aggressività, iperattività psicomotoria, ansia, disturbi del sonno Molto raro Depressione, alterazioni del comportamento (principalmente nei bambini) Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, tremore Non comune Capogiro Molto raro Disturbi del gusto Patologie dell’occhio Non comune Visione offuscata (vedere anche il paragrafo 4.4) Molto raro Cataratta e glaucoma Patologie cardiache Comune Palpitazioni Non comune Tachicardia Raro Aritmie cardiache quali fibrillazioni atriali, tachicardie sopraventricolari, extrasistoli Molto raro Angina pectoris, prolungamento dell’intervallo QTc Patologie vascolari Molto raro Variazione della pressione arteriosa Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Lieve irritazione alla gola, tosse, disfonia compresa raucedine Raro Broncospasmo Patologie gastrointestinali Non comune Nausea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Lividi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Crampi muscolari L’infezione da candida orofaringea è dovuta alla deposizione del farmaco. Avvisare il paziente di risciacquare la bocca con acqua dopo ogni dose minimizzerà il rischio. Le infezioni da candida orofaringea di solito rispondono a trattamenti con antifungini topici senza la necessità di sospendere i corticosteroidi per via inalatoria. Come con altre terapie inalatorie, il broncospasmo paradosso può verificarsi molto raramente, interessando meno di 1 persona su 10.000, con la comparsa immediata di respiro sibilante e corto dopo la somministrazione. Il broncospasmo paradosso risponde all’inalazione di un broncodilatatore ad azione rapida e deve essere trattato immediatamente. Budesonide e Formoterolo Cipla deve essere sospeso immediatamente, si deve valutare il paziente e se necessario iniziare una terapia alternativa (veder

8 paragrafo 4.4). Potrebbero verificarsi effetti sistemici con l’inalazione di corticosteroidi, particolarmente ad alto dosaggio prescritti per un periodi prolungati. Questi effetti si verificano meno frequentemente che con i corticosteroidi orali. I possibili effetti sistemici includono la sindrome di Cushing, manifestazioni Cushingoidi, soppressione surrenalica, ritardo della crescita in bambini e adolescenti riduzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma. Potrebbe verificarsi maggiore suscettibilità alle infezioni e compromissione dell’abilità ad adattarsi allo stress. Gli effetti dipendono probabilmente dalla dose, dal tempo di esposizione, dalla concomitante e precedente esposizione a steroidi e dalla sensibilità individuale. Il trattamento con agonisti dei recettori β2-adrenergici può causare un aumento dei livelli ematici di insulina, degli acidi grassi liberi, di glicerolo e dei corpi chetonici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 Sovradosaggio

Un sovradosaggio di formoterolo provocherebbe probabilmente gli effetti tipici degli agonisti dei recettori β2-adrenergici: tremore, cefalea, palpitazioni. I sintomi riportati da casi isolati sono tachicardia, iperglicemia, ipopotassiemia, prolungamento dell’intervallo QTc, aritmia, nausea e vomito. Possono essere indicati trattamenti di supporto e sintomatici. Una dose di 90 microgrammi di formoterolo somministrata nel corso di tre ore in pazienti con ostruzioni bronchiali acute non ha sollevato problemi di sicurezza. Un sovradosaggio acuto di budesonide, anche a dosi molto elevate, non si ritiene possa causare problemi clinici. Se budesonide viene utilizzato cronicamente in dosi eccessive, si possono verificare gli effetti sistemici da glucocorticosteroidi, come ipercorticismo e soppressione surrenalica. In caso di sospensione della terapia con budesonide e formoterolo a causa di un sovradosaggio del formoterolo, componente del medicinale, si deve prendere in considerazione una adeguata terapia con un corticosteroide inalatorio.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie: Adrenergici, farmaci per inalazione. Codice ATC: R03AK07 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici Budesonide e Formoterolo Cipla contiene formoterolo e budesonide, che mostrano meccanismi d’azione diversi e presentano effetti additivi in termini di riduzione delle riacutizzazioni della BPCO. Budesonide Budesonide è un glucocorticoide che quando inalato ha un’azione antinfiammatoria dosedipendente sulle vie respiratorie, con conseguente riduzione dei sintomi e minori riacutizzazioni della BPCO. Il budesonide inalato comporta minori effetti avversi severi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. L’esatto meccanismo di azione, responsabile dell’effetto antinfiammatorio dei glucocorticoidi, non è noto. Formoterolo Formoterolo è un agonista selettivo dei recettori β2-adrenergici che quando inalato produce un rapid

9 prolungato rilassamento del muscolo liscio bronchiale nei pazienti con ostruzione delle vie aeree. L’effetto broncodilatatore è dose dipendente, con un inizio dell’effetto entro 1-3 minuti. La durata dell’effetto è di almeno 12 ore dopo una singola dose. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione 160 microgrammi/4,5 microgrammi nel trattamento sintomatico dei pazienti con BPCO sono state valutate in due sperimentazioni cliniche della durata di 12 mesi (Studi 001 e 003) e in uno studio di 6 mesi (Studio 002). Budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione 160 microgrammi/4,5 microgrammi, 2 inalazioni due volte al giorno, è stato confrontato con la dose corrispondente di formoterolo fumarato diidrato (4,5 microgrammi, 2 inalazioni due volte al giorno) negli Studi 001, 002 e 003 e con la dose corrispondente di budesonide (160 microgrammi, 2 inalazioni due volte al giorno) nello Studio 002. Gli endpoint primari erano il FEV1 prima della somministrazione della dose e il FEV1 1 ora dopo l’assunzione della dose (Studi 001 e 002) e le riacutizzazioni della BPCO (Studio 003). Nelle tre sperimentazioni sono stati randomizzati in totale 4887 pazienti affetti da BPCO di entità da moderata a severa, di cui 1178 erano in terapia con budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione 160 microgrammi/4,5 microgrammi. Il criterio di inclusione per tutti e tre gli studi era FEV1 < 50% del valore normale previsto prima dell’uso del broncodilatatore. Nelle sperimentazioni la mediana del FEV1 dopo l’uso del broncodilatatore alla visita di screening era pari al 39% del valore normale previsto. Negli Studi 001 e 002, budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione 160 microgrammi /4,5 microgrammi è risultato superiore al placebo per il FEV1 dopo la somministrazione della dose (aumento medio rispettivamente di 180 mL e 170 mL) e per il FEV1 prima della dose (through FEV1) (aumento medio rispettivamente di 90 mL e 80 mL). Negli Studi 001 e 002, budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione 160 microgrammi /4,5 microgrammi è risultato superiore anche a formoterolo per ilFEV1 dopo la somministrazione della dose (aumento medio rispettivamente di 30 mL e 40 mL) e per il FEV1 prima della dose (through FEV1) (aumento medio rispettivamente di 40 mL e 40 mL). Nello studio della durata di 12 mesi (001), budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione 160 microgrammi /4,5 microgrammi ha determinato riduzioni statisticamente significative e clinicamente rilevanti delle riacutizzazioni gravi (definite come un peggioramento della BPCO che richiedeva l’uso di steroidi orali e/o l’ospedalizzazione), registrando una diminuzione del tasso di riacutizzazioni pari al 37% (p<0,001) in confronto al placebo e una riduzione del tasso di riacutizzazioni pari al 25% (p=0,004) in confronto a formoterolo. Budesonide e formoterolo ha ridotto significativamente il rischio di comparsa della prima riacutizzazione grave del 34% in confronto al placebo (p<0,001) e del 23% in confronto a formoterolo (p=0,015). In entrambi gli studi budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione 160 microgrammi /4,5 microgrammi ha ridotto significativamente anche il respiro corto, l’uso quotidiano di medicinali al bisogno, i risvegli notturni e ha migliorato la qualità della vita correlata allo stato di salute (come misurato dal punteggio totale ottenuto nel questionario St. George’s Respiratory Questionnaire), in confronto al placebo. In entrambi gli Studi 001 e 002 sono state ottenute misurazioni seriali del FEV1 nell’arco di 12 ore in sottogruppi di pazienti. Il tempo mediano all’esordio della broncodilatazione (miglioramento del FEV1 >15%) era pari a 5 minuti nei pazienti trattati con budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione 160 microgrammi /4,5 microgrammi. Il miglioramento massimo del FEV1 è stato registrato circa 2 ore dopo l’assunzione della dose e l’effetto broncodilatatore ottenuto in seguito alla somministrazione della dose è stato mantenuto generalmente per 12 ore. In un secondo studio della durata di 12 mesi (003), budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione 160 microgrammi /4,5 microgrammi ha determinato riduzioni statisticamente significative delle riacutizzazioni gravi in confronto a formoterolo, registrando una diminuzione del numero di riacutizzazioni pari al 35% (p<0,001) e una riduzione del rischio di comparsa della prima riacutizzazione pari al 21%

10 (p=0,026). Il trattamento è stato ben tollerato. La valutazione della sicurezza nei 3 studi clinici ha rivelato un profilo di sicurezza di budesonide e formoterolo compatibile con i profili stabiliti per budesonide e formoterolo polvere per inalazione e i monoprodotti a base di budesonide e formoterolo per via inalatoria. Popolazione pediatrica Non esistono indicazioni relative all’uso di budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione 160 microgrammi /4,5 microgrammi nei bambini o negli adolescenti per il trattamento sintomatico della BPCO.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento In seguito alla somministrazione di budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione 160 microgrammi /4,5 microgrammi (due o quattro inalazioni due volte al giorno) per 5 giorni in soggetti sani, la concentrazione plasmatica di budesonide è aumentata generalmente in proporzione alla dose. L’indice di accumulo per il gruppo che ha ricevuto due inalazioni due volte al giorno era pari a 1,32 per budesonide e a 1,77 per formoterolo. In uno studio a dose singola, 12 inalazioni di budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione 80 microgrammi /4,5 microgrammi (dose totale pari a 960/54 microgrammi) sono state somministrate a pazienti affetti da BPCO. La concentrazione plasmatica media di picco di budesonide pari a 3,3 nmol/L si è verificata 30 minuti dopo la somministrazione, mentre la concentrazione plasmatica media di picco di formoterolo pari a 167 pmol/L è stata ottenuta rapidamente a distanza di 15 minuti dalla somministrazione. In uno studio a dose singola, 8 inalazioni di budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione 160 microgrammi /4,5 microgrammi (dose totale pari a 1280/36 microgrammi) e di budesonide e formoterolo polvere per inalazione 160 microgrammi /4,5 microgrammi (dose totale pari a 1280/36 microgrammi) sono state somministrate a volontari sani. Budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione ha rilasciato una quantità di principio attivo nella circolazione sistemica paragonabile a quella di budesonide e formoterolo polvere per inalazione di confronto. L’AUC del componente budesonide contenuto in budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione era pari al 90% della polvere per inalazione di confronto. L’AUC del componente formoterolo contenuto in budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione era pari al 116% della polvere per inalazione di confronto. L'esposizione sistemica a budesonide e formoterolo contenuti in budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione 160 microgrammi /4,5 microgrammi con e senza il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus Flow Vu è stata valutata in uno studio condotto su volontari sani. L'esposizione sistemica totale di budesonide e formoterolo sospensione pressurizzata per inalazione somministrato attraverso il distanziatore AeroChamber Plus Flow Vu è risultata aumentata rispetto alla somministrazione senza distanziatore, con AUC media superiore del 68% e del 77% rispettivamente per budesonide e formoterolo. Tuttavia, i maggiori aumenti nell'esposizione con il distanziatore sono stati osservati in soggetti che hanno mostrato bassa esposizione senza distanziatore (molto probabilmente a causa di una cattiva tecnica di inalazione). Non vi è alcuna evidenza di interazioni farmacocinetiche tra budesonide e formoterolo. Distribuzione e biotrasformazione Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 50% per formoterolo e 90% per budesonide. Il volume di distribuzione è di circa 4 l/kg per formoterolo e 3 l/kg per budesonide. Formoterolo è inattivato tramit

11 reazioni di coniugazione (si formano metaboliti attivi O-demetilati e deformilati, per lo più rilevati come coniugati inattivi). Budesonide subisce un grado esteso (circa 90%) di biotrasformazione al primo passaggio epatico in metaboliti a bassa attività glucocorticosteroidea. L’attività glucocorticosteroidea dei metaboliti principali, 6-beta-idrossibudesonide e 16-alfa-idrossi-prednisolone, è inferiore all’1% di quella di budesonide. Non esistono indicazioni di alcuna interazione metabolica o spiazzamento recettoriale tra formoterolo e budesonide. Eliminazione La maggior parte di una dose di formoterolo viene trasformata tramite metabolismo epatico seguito da eliminazione renale. Dopo inalazione, dall’8% al 13% della dose inalata di formoterolo viene escreta non metabolizzata nelle urine. Formoterolo ha un elevato livello di eliminazione sistemica (circa 1,4 l/min) e l’emivita terminale di eliminazione è in media 17 ore. Budesonide viene eliminato per via metabolica principalmente catalizzata dall’enzima CYP3A4. I metaboliti di budesonide sono eliminati nelle urine come tali o in forma coniugata. Sempre nelle urine sono stati riscontrati solo livelli trascurabili di budesonide immodificata. Budesonide ha un’elevata eliminazione sistemica (circa 1,2 l/min) e l’emivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione e.v. è in media 4 ore. La farmacocinetica di budesonide o di formoterolo in pazienti con insufficienza renale non è nota. L’esposizione di budesonide e formoterolo può risultare aumentata in pazienti con epatopatia. Linearità/non-linearità L’esposizione sistemica a budesonide e formoterolo è correlata in modo lineare alla dose somministrata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità osservata negli studi sugli animali con budesonide e formoterolo, somministrati in associazione o separatamente, è data da effetti associati ad attività farmacologica esagerata. Negli studi di riproduzione sugli animali, i corticosteroidi come budesonide hanno dimostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia, tali risultati sperimentali nell’animale non paiono di rilevanza nell’uomo alle dosi raccomandate. Gli studi di riproduzione sugli animali con formoterolo hanno dimostrato una certa riduzione della fertilità nei ratti maschi dopo elevata esposizione sistemica e perdite degli impianti embrionali, così come sono state osservate una diminuita sopravvivenza postnatale precoce e una riduzione del peso alla nascita ad una esposizione sistemica molto più elevata rispetto a quella raggiunta durante l’uso clinico. Comunque, questi risultati sperimentali sugli animali non appaiono rilevanti nell’uomo. Dati preclinici riguardanti il propellente privo di CFC HFA 227 non rivelano alcun pericolo particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Apaflurano (HFA 227) Povidone Macrogol

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

12

6.3 Periodo di validità

Il periodo di validità di Budesonide e Formoterolo Cipla, confezionato per la vendita, è 2 anni. Il periodo di validità dopo la prima apertura è 3 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della prima apertura: Questo medicinale non richiede nessuna particolare condizione di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non refrigerare o congelare. Dopo la prima apertura: Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Non refrigerare o congelare. Rimettere saldamente il cappuccio e farlo scattare in posizione dopo l’uso. Come riscontrato con la maggior parte dei medicinali per via inalatoria confezionati in contenitori sotto pressione, l’effetto terapeutico di questo medicinale diminuisce quando il contenitore è freddo. Questo medicinale deve essere a temperatura ambiente prima dell’uso. La bomboletta contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori a 50°C. Non forare la bomboletta. Non rompere, forare né bruciare la bomboletta, anche quando sembra vuota.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

La bomboletta di alluminio trattata con Fluorocarbon Polymerisation Plasma (FCP) è inserita in un erogatore in polipropilene bianco integrato con un contatore di dose con cappuccio protettivo in plastica marrone. Ogni inalatore fornisce 120 erogazioni di budesonide e formoterolo 160 microgrammi/4,5 microgrammi dopo la preparazione iniziale. Ogni inalatore è avvolto singolarmente in un sacchetto di alluminio laminato a quattro strati contenente un agente essiccante.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Cipla Europe NV De Keyserlei 60C, Bus-1301 2018 Anversa Belgio

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

052178011 - "160 Microgrammi/4,5 Microgrammi/Erogazione Sospensione Pressurizzata Per Inalazione" 1 Contenitore In Al Da 120 Erogazioni

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Prima autorizzazione: 20/06/2025

10. Data di revisione del testo