CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL

1. Denominazione del medicinale

Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di Caelyx pegylated liposomal contiene 2 mg di doxorubicina cloridrato in una formulazione di liposomi pegilati. Caelyx pegylated liposomal consiste in doxorubicina cloridrato incapsulata in liposomi sulla cui superficie è legato il metossipolietilen glicole (MPEG). Questo processo, noto come pegilazione, protegge i liposomi dal riconoscimento da parte del sistema fagocitario mononucleare (MPS), incrementandone il tempo di circolazione nel sangue. Eccipiente(i) con effetti noti Contiene fosfatidilcolina di soia completamente idrogenata (dalla soia), vedere paragrafo 4.3. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile) La dispersione è sterile, traslucida e rossa.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Caelyx pegylated liposomal è indicato: - In monoterapia in pazienti con tumore mammario metastatico, laddove sia presente un rischio cardiaco aumentato. - Per il trattamento del tumore ovarico in stadio avanzato in donne che abbiano fallito un trattamento chemioterapico di prima linea a base di platino. - In associazione a bortezomib per il trattamento del mieloma multiplo in progressione in pazienti che hanno ricevuto in precedenza almeno un trattamento e che sono stati già sottoposti, o non possono essere sottoposti, a trapianto di midollo osseo. - Per il trattamento del sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS (KS-AIDS), in pazienti con un basso numero di CD4 (linfociti CD4 < 200/mm3 ) e malattia a livello mucocutaneo o viscerale diffusa. Caelyx pegylated liposomal può essere utilizzato come chemioterapia sistemica di prima linea o di seconda linea in pazienti affetti da KS-AIDS con malattia già in stadio avanzato o in pazienti intolleranti ad un precedente trattamento chemioterapico sistemico di associazione con almeno due delle seguenti sostanze: un alcaloide della vinca, bleomicina e doxorubicina standard (o un’altra antraciclina).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Caelyx pegylated liposomal deve essere somministrato solo sotto il controllo di un oncologo specializzato nella somministrazione di agenti citotossici. Caelyx pegylated liposomal possiede proprietà farmacocinetiche uniche; pertanto non deve essere utilizzato in modo intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.

Posologia Tumore mammario/Tumore ovarico Caelyx pegylated liposomal va somministrato per via endovenosa al dosaggio di 50 mg/m2 una volta ogni 4 settimane fino a progressione della malattia e fino a quando la paziente è in grado di tollerare il trattamento. Mieloma multiplo Caelyx pegylated liposomal è somministrato alla dose di 30 mg/m2 il giorno 4 del regime terapeutico di bortezomib della durata di 3 settimane, tramite infusione endovenosa di 1 ora immediatamente dopo l’infusione di bortezomib. Il regime terapeutico di bortezomib è costituito da una dose di 1,3 mg/m2 ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 settimane. La terapia deve essere ripetuta fintanto che il paziente evidenzia una risposta soddisfacente ed è in grado di tollerare il trattamento. La dose del giorno 4 di entrambi i farmaci può essere ritardata fino a 48 ore, se necessario dal punto di vista medico. Le dosi di bortezomib devono essere separate di almeno 72 ore. Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS Caelyx pegylated liposomal va somministrato per via endovenosa a dosi di 20 mg/m2 ogni due - tre settimane. Evitare intervalli inferiori a 10 giorni, in quanto non si può escludere un accumulo del prodotto ed un aumento della tossicità. Per ottenere una risposta terapeutica si raccomanda di trattare i pazienti per un periodo di due – tre mesi. Continuare il trattamento secondo necessità per mantenere la risposta terapeutica. Per tutti i pazienti Se il paziente manifesta segni o sintomi precoci di reazione all’infusione (vedere paragrafo 4.4 e 4.8), sospendere immediatamente l’infusione, somministrare appropriate premedicazioni (antistaminici e/o corticosteroidi a breve durata d’azione) e riprendere l’infusione ad una minore velocità. Linee guida per l’aggiustamento posologico di Caelyx pegylated liposomal Per la gestione degli eventi avversi quali la eritrodisestesia palmo-plantare (PPE), la stomatite o la tossicità ematologica, la dose può essere ridotta o la somministrazione posticipata. Le linee guida per l’aggiustamento posologico di Caelyx pegylated liposomal a seguito di questi eventi avversi sono riportate nelle tabelle sottostanti. La classificazione della tossicità riportata in queste tabelle si basa sui Criteri Comuni di Tossicità dell’Istituto Nazionale del Cancro (NCI-CTC). Le tabelle per la PPE (Tabella 1) e la stomatite (Tabella 2) forniscono lo schema seguito per aggiustare la dose durante gli studi clinici sul trattamento del tumore mammario o ovarico (modifica del ciclo raccomandato di trattamento di 4 settimane): se queste tossicità si verificano in pazienti con KS-AIDS, il ciclo raccomandato di trattamento di 2-3 settimane può essere modificato in modo analogo. La tabella per la tossicità ematologica (Tabella 3) fornisce lo schema seguito per modificare la dose durante gli studi clinici condotti solo nelle pazienti con tumore mammario o ovarico. L’aggiustamento della dose in pazienti con KS-AIDS è fornito nella seguente Tabella 4. Tabella 1. ERITRODISESTESIA PALMO-PLANTARE Settimane dopo la dose precedente di Caelyx pegylated liposomal Grado di tossicità alla valutazione attuale 4 Settimane 5 Settimane 6 Settimane Grado 1 (eritema lieve, gonfiore o desquamazione che non interferiscono con le attività giornaliere) Ritrattare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una tossicità cutanea di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana Ritrattare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una tossicità cutanea di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana Ridurre la dose del 25 %; ritornare all’intervallo di 4 settiman

Grado 2 (eritema, desquamazione o gonfiore che interferiscono, ma non precludono le normali attività fisiche; piccole vescicole o ulcerazioni di diametro inferiore a 2 cm) Attendere un’altra settimana Attendere un’altra settimana Ridurre la dose del 25 %; ritornare all’intervallo di 4 settimane Grado 3 (vescicazione, ulcerazione o gonfiore che interferiscono con la deambulazione o le normali attività giornaliere; non si possono indossare abiti normali) Attendere un’altra settimana Attendere un’altra settimana Sospendere definitivamente il trattamento Grado 4 (processo diffuso o locale che causa complicanze infettive o uno stato che richieda di stare a letto o ospedalizzazione) Attendere un’altra settimana Attendere un’altra settimana Sospendere definitivamente il trattamento Tabella 2. STOMATITE Settimane dopo la dose precedente di Caelyx pegylated liposomal Grado di tossicità secondo il grado attuale di valutazione 4 Settimane 5 Settimane 6 Settimane Grado 1 (ulcere indolori, eritema o lieve irritazione) Ritrattare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una stomatite di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana Ritrattare a meno che il paziente non abbia precedentemente manifestato una stomatite di grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana Ridurre la dose del 25 %; ritornare all’intervallo di 4 settimane o sospendere definitivamente il trattamento a giudizio del medico Grado 2 (eritema doloroso, edema o ulcere, ma possibilità di alimentarsi) Attendere un’altra settimana Attendere un’altra settimana Ridurre la dose del 25 %; ritornare all’intervallo di 4 settimane o sospendere definitivamente il trattamento a giudizio del medico Grado 3 (eritema doloroso, edema o ulcere, ma impossibilità a alimentarsi) Attendere un’altra settimana Attendere un’altra settimana Sospendere definitivamente il trattament

Grado 4 (è necessario un supporto parenterale o enterale) Attendere un’altra settimana Attendere un’altra settimana Sospendere definitivamente il trattamento Tabella 3. TOSSICITÀ EMATOLOGICA (ANC O PIASTRINE) – GESTIONE DELLE PAZIENTI CON TUMORE MAMMARIO O OVARICO GRADO ANC PIASTRINE MODIFICA Grado 1 1.500 – 1.900 75.000 – 150.000 Riprendere il trattamento senza riduzione della dose. Grado 2 1.000 – < 1.500 50.000 – < 75.000 Attendere fino a che ANC ≥ 1.500 e le piastrine ≥ 75.000; ritrattare senza riduzione della dose. Grado 3 500 – < 1.000 25.000 – < 50.000 Attendere fino a che ANC ≥ 1.500 e le piastrine ≥ 75.000; ritrattare senza riduzione della dose. Grado 4 < 500 < 25.000 Attendere fino a che ANC ≥ 1.500 e le piastrine ≥ 75.000; ridurre la dose del 25 % o continuare la dose completa con supporto del fattore di crescita. Per i pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx pegylated liposomal in associazione a bortezomib che sviluppano PPE o stomatite, la dose di Caelyx pegylated liposomal deve essere modificata come descritto nelle tabelle 1 e 2 sopra riportate. La Tabella 4 sotto riportata fornisce lo schema seguito per altri aggiustamenti di dose nel corso dello studio clinico nel trattamento di pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto Caelyx pegylated liposomal e bortezomib in terapia di combinazione. Per maggiori informazioni sul dosaggio e sugli aggiustamenti di dosaggio di bortezomib, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di bortezomib. Tabella 4. AGGIUSTAMENTO DEL DOSAGGIO DELLA TERAPIA DI COMBINAZIONE CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL + BORTEZOMIB - PAZIENTI CON MIELOMA MULTIPLO Condizioni del paziente Caelyx pegylated liposomal Bortezomib Febbre ≥ 38○ C e ANC < 1.000/mm3 Non somministrare questo ciclo se prima del giorno 4; se dopo il giorno 4, ridurre la dose successiva del 25 %. Ridurre la dose successiva del 25 %. In qualsiasi giorno di terapia dopo il giorno 1 di ogni ciclo: Conta piastrinica < 25.000/mm3 Emoglobina < 8 g/dl ANC < 500/mm3 Non somministrare questo ciclo se prima del giorno 4; se dopo il giorno 4, ridurre la dose successiva del 25 % nei cicli seguenti se il bortezomib viene ridotto a causa di tossicità ematologica.* Non somministrare; se 2 o più dosi non vengono somministrate in un ciclo, ridurre la dose del 25 % nei cicli successivi. Tossicità non ematologica farmaco correlata di grado 3 o 4 Non somministrare fino a riduzione ad un grado < 2 e ridurre del 25 % tutte le dosi successive. Non somministrare fino a riduzione ad un grado < 2 e ridurre del 25 % tutte le dosi successive. Dolore neuropatico o neuropatia periferica Nessun aggiustamento del dosaggio. Vedere il RCP di bortezomib. *per maggiori informazioni sul dosaggio e sugli aggiustamenti di dosaggio di bortezomib vedere il RCP di bortezomi

Nei pazienti con KS-AIDS trattati con Caelyx pegylated liposomal la tossicità ematologica può richiedere la riduzione della dose o la sospensione o la posticipazione del trattamento. Sospendere temporaneamente il trattamento con Caelyx pegylated liposomal nei pazienti quando la conta assoluta dei neutrofili é < 1.000/mm3 e/o la conta delle piastrine è < 50.000/mm3 . G-CSF (o GM-CSF) possono essere somministrati come terapia concomitante di supporto nei cicli successivi quando la conta assoluta dei neutrofili è < 1.000/mm3 . Pazienti con insufficienza epatica La farmacocinetica di Caelyx pegylated liposomal, determinata in un numero ristretto di pazienti con livelli di bilirubina totale elevati, non differisce da quella di pazienti con bilirubina totale normale; tuttavia finché non saranno disponibili maggiori informazioni, il dosaggio di Caelyx pegylated liposomal in pazienti con insufficienza epatica deve essere ridotto sulla base dell’esperienza derivante dagli studi clinici sul tumore mammario e ovarico, come segue: all’inizio della terapia, se la bilirubina è compresa tra 1,2 e 3,0 mg/dl, la prima dose è ridotta del 25 %. Se la bilirubina è > 3,0 mg/dl, la prima dose è ridotta del 50 %. Se il paziente tollera la prima dose senza un aumento della bilirubina sierica o degli enzimi epatici, la dose del secondo ciclo può essere aumentata al successivo livello, cioè se la prima dose è stata ridotta del 25 %, portare al dosaggio pieno al secondo ciclo; se la prima dose è stata ridotta del 50 %, portare al 75 % del dosaggio pieno al secondo ciclo. Se tollerato, il dosaggio può essere aumentato al dosaggio pieno ai cicli successivi. Caelyx pegylated liposomal può essere somministrato a pazienti con metastasi epatiche e concomitante incremento della bilirubina e degli enzimi epatici fino a 4 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Prima della somministrazione di Caelyx pegylated liposomal, valutare la funzionalità epatica con i convenzionali test clinici di laboratorio come ALT/AST, fosfatasi alcalina e bilirubina. Pazienti con insufficienza renale Poiché la doxorubicina viene metabolizzata dal fegato ed escreta nella bile, non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. I dati di farmacocinetica nella popolazione (in un intervallo testato di clearance della creatinina di 30 – 156 ml/min) dimostrano che l’eliminazione di Caelyx pegylated liposomal non è influenzata dalla funzionalità renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min. Pazienti con KS-AIDS splenectomizzati Poiché non si ha alcuna esperienza sull’uso di Caelyx pegylated liposomal in pazienti sottoposti a splenectomia, non se ne raccomanda l’uso. Pazienti pediatrici L’esperienza nei bambini è limitata. Caelyx pegylated liposomal non è raccomandato in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Pazienti anziani Un’analisi della popolazione dimostra che l’età, nell’intervallo testato (21 – 75 anni), non altera in modo significativo la farmacocinetica di Caelyx pegylated liposomal. Modo di somministrazione Caelyx pegylated liposomal è somministrato come infusione endovenosa. Per ulteriori istruzioni sulla preparazione e precauzioni particolari per la manipolazione (vedere paragrafo 6.6). Non somministrare Caelyx pegylated liposomal come bolo o dispersione non diluita. Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente Caelyx pegylated liposomal all’ingresso laterale di un’infusione endovenosa di glucosio al 5 % (50 mg/ml), al fine di diluire ulteriormente la soluzione e ridurre al minimo il rischio di trombosi e di stravaso. L’infusione può essere somministrata attraverso una vena periferica. Non utilizzare con filtri in linea. Caelyx pegylated liposomal non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea (vedere paragrafo 6.6). Per dosi < 90 mg: diluire Caelyx pegylated liposomal in 250 ml di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa.

Per dosi ≥ 90 mg: diluire Caelyx pegylated liposomal in 500 ml di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa. Tumore mammario/Tumore ovarico/Mieloma multiplo Per ridurre al minimo il rischio di reazioni legate all’infusione, la dose iniziale va somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto. Se non si osservano reazioni, le successive infusioni di Caelyx pegylated liposomal possono essere somministrate durante 60 minuti. In quei pazienti che sperimentano una reazione in seguito alla somministrazione, la modalità di infusione deve essere modificata come segue: il 5 % della dose totale deve essere somministrata lentamente durante i primi 15 minuti. Se tollerata senza reazioni, la velocità di infusione può essere raddoppiata per i successivi 15 minuti. Se tollerata, l’infusione può essere completata nell’ora successiva per un tempo di infusione totale di 90 minuti. Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS La dose di Caelyx pegylated liposomal va diluita in 250 ml di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa e somministrata mediante infusione endovenosa durante 30 minuti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, arachidi o soia, elencati al paragrafo 6.1. Caelyx pegylated liposomal non deve essere utilizzato per il trattamento del KS-AIDS che possa essere trattato in modo efficace con terapia locale o con alfa-interferone sistemico.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

A causa della differenza nel profilo farmacocinetico e negli schemi posologici, Caelyx pegylated liposomal non deve essere utilizzato in maniera intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato. Tossicità cardiaca Si raccomanda di sottoporre routinariamente tutti i pazienti trattati con Caelyx pegylated liposomal a frequenti elettrocardiogrammi (ECG). Cambiamenti transitori del tracciato ECG, come appiattimento dell’onda T, sottolivellamento del tratto S-T e aritmie benigne non sono considerati segnali vincolanti per la sospensione della terapia con Caelyx pegylated liposomal. Tuttavia la riduzione del complesso QRS è considerato il segno più indicativo di tossicità cardiaca. Se si verifica questa alterazione, deve essere preso in considerazione il test decisivo di danno miocardico da antraciclina, cioè la biopsia endomiocardica. Metodi più specifici dell’elettrocardiogramma per la valutazione ed il controllo della funzionalità cardiaca sono la misurazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro per mezzo dell’ecocardiografia o, preferibilmente, per mezzo dell’arteriografia a porte multiple (MUGA). Questi metodi devono essere applicati routinariamente prima dell’inizio della terapia con Caelyx pegylated liposomal e devono essere ripetuti periodicamente durante il trattamento. La valutazione della funzionalità ventricolare sinistra è considerata indispensabile prima di ogni somministrazione aggiuntiva di Caelyx pegylated liposomal che superi un dosaggio cumulativo di antraciclina consentito per l’intera durata di vita, pari a 450 mg/m2 . I test di valutazione e i metodi sopra descritti riguardanti il monitoraggio della performance cardiaca durante la terapia con antracicline devono essere utilizzati nel seguente ordine: monitoraggio dell’ECG, misurazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra, biopsia endomiocardica. Se il risultato di un test indica un possibile danno cardiaco associato alla terapia con Caelyx pegylated liposomal, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di una lesione miocardica.

Trattare con Caelyx pegylated liposomal i pazienti con malattie cardiache che necessitano di trattamento solo quando il beneficio sia maggiore del rischio. Prestare cautela in pazienti con funzionalità cardiaca compromessa in trattamento con Caelyx pegylated liposomal. Ogni qualvolta si sospetti una cardiomiopatia, cioè quando la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia sostanzialmente diminuita rispetto ai valori di pretrattamento e/o la frazione di eiezione ventricolare sinistra sia inferiore al valore rilevante da un punto di vista prognostico (ad es. < 45 %), si può considerare la biopsia endomiocardica ed il beneficio del proseguimento della terapia deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di sviluppare un danno cardiaco irreversibile. L’insufficienza cardiaca congestizia dovuta a cardiomiopatia può verificarsi all’improvviso, anche parecchie settimane dopo la sospensione del trattamento, senza essere preceduta da variazioni dell’elettrocardiogramma. Si deve prestare cautela in pazienti trattati con altre antracicline. La dose totale di doxorubicina cloridrato deve anche tenere conto di ogni precedente (o concomitante) terapia con composti cardiotossici come altre antracicline/antrachinoni o ad es. 5-fluorouracile. Tossicità cardiaca può verificarsi anche con dosi cumulative di antracicline inferiori a 450 mg/m2 in pazienti con precedente irradiazione mediastinica o in pazienti trattati in concomitanza con ciclofosfamide. A livello cardiaco il profilo di sicurezza della posologia raccomandata sia per il tumore mammario che ovarico (50 mg/m2 ) è sovrapponibile a quello di 20 mg/m2 in pazienti con KS-AIDS (vedere paragrafo 4.8). Mielosoppressione Molti pazienti trattati con Caelyx pegylated liposomal presentano una mielosoppressione di base dovuta a diversi fattori quali la preesistente infezione da HIV o le numerose terapie concomitanti o precedenti, o tumori che coinvolgono il midollo osseo. Nello studio principale (pivotal) condotto in pazienti con tumore ovarico trattate con 50 mg/m2 , la mielosoppressione è stata generalmente da lieve a moderata, reversibile e non è stata associata ad episodi di infezione neutropenica o sepsi. Inoltre in uno studio clinico controllato di Caelyx pegylated liposomal verso topotecan, l’incidenza della sepsi correlata al trattamento è stata sostanzialmente inferiore nel gruppo di pazienti con tumore ovarico trattate con Caelyx pegylated liposomal rispetto al gruppo in trattamento con topotecan. Una simile bassa incidenza di mielosoppressione è stata notata in pazienti con tumore mammario metastatico in trattamento con Caelyx pegylated liposomal in uno studio clinico di prima linea. In contrasto con l’esperienza nelle pazienti con tumore mammario o ovarico, la mielosoppressione sembra essere l’evento avverso che limita il dosaggio nei pazienti con KS-AIDS (vedere paragrafo 4.8). A causa della potenziale mieloablazione, i periodici esami ematologici devono essere effettuati di frequente nel corso della terapia con Caelyx pegylated liposomal, e per lo meno prima di ogni dose di Caelyx pegylated liposomal. La mielosoppressione grave e persistente può determinare una superinfezione o una emorragia. In studi clinici controllati condotti in pazienti con KS-AIDS in confronto al regime con bleomicina/vincristina, le infezioni opportunistiche sono state apparentemente più frequenti in corso di trattamento con Caelyx pegylated liposomal. Pazienti e medici devono essere consapevoli di questa maggiore incidenza e agire di conseguenza. Tumori ematologici secondari Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina, sono state riportate leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico. Neoplasie orali secondari

Sono stati riportati casi molto rari di neoplasie orali secondarie nei pazienti con esposizione a lungo termine a Caelyx pegylated liposomal (più di un anno) o in coloro che hanno ricevuto una dose cumulativa di Caelyx pegylated liposomal superiore a 720 mg/m2 . I casi di neoplasie orali secondarie sono stati diagnosticati sia durante il trattamento con Caelyx pegylated liposomal che fino a 6 anni dopo l’ultima dose. I pazienti devono essere controllati ad intervalli regolari per la presenza di ulcerazione orale o qualsiasi disturbo orale che può indicare un tumore orale secondario. Reazioni associate all’infusione Entro alcuni minuti dall’inizio dell’infusione di Caelyx pegylated liposomal, possono verificarsi reazioni all’infusione gravi e talvolta pericolose per la vita del paziente. Esse sono caratterizzate da reazioni di tipo allergico o anafilattoide i cui sintomi includono asma, vampate di calore, rash pruriginoso, dolore al torace, febbre, ipertensione, tachicardia, prurito, sudorazione, respiro corto, edema facciale, brividi, dolore alla schiena, senso di oppressione al torace e alla gola e/o ipotensione. Molto raramente, sono state osservate convulsioni come reazione all’infusione. Normalmente una sospensione temporanea dell’infusione risolve questi sintomi senza ulteriori interventi terapeutici. Tuttavia, i farmaci per trattare questi sintomi (per esempio: antistaminici, corticosteroidi, adrenalina e anticonvulsivanti), così come pure l’attrezzatura d’emergenza, devono essere disponibili per un uso immediato. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento può essere ripreso dopo la risoluzione di tutti i sintomi, senza ricaduta. Le reazioni all’infusione raramente si ripresentano dopo il primo ciclo di trattamento. Per minimizzare il rischio di reazioni all’infusione, la dose iniziale deve essere somministrata ad una velocità di infusione non superiore a 1 mg/minuto (vedere paragrafo 4.2). Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (EPP) L’EPP è caratterizzata da eruzioni cutanee maculari arrossate e dolorose . Nei pazienti che manifestano questo evento, esso viene osservato generalmente dopo due o tre cicli di trattamento. Un miglioramento si verifica normalmente entro 1-2 settimane e, in alcuni casi, può richiedere fino a 4 settimane o più per una completa risoluzione. Piridossina alla dose di 50-150 mg al giorno e corticosteroidi sono stati usati per la profilassi e il trattamento dell’EPP, tuttavia queste terapie non sono state valutate in studi di fase 3. Altre strategie per prevenire e trattare l’EPP includono: mantenere freschi mani e piedi esponendoli ad acqua fredda (maniluvi/pediluvi, bagni in vasca o nuoto), evitare calore eccessivo/acqua troppo calda e costrizioni (calze, guanti o scarpe stretti). L’EPP sembra essere primariamente associata alla dose assunta e può essere ridotta allungando l’intervallo posologico di 1-2 settimane (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia in alcuni pazienti questa reazione può essere grave e debilitante e può richiedere la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Malattia polmonare interstiziale (ILD) La malattia polmonare interstiziale (ILD), che può avere un esordio acuto, è stata osservata in pazienti trattati con doxorubicina liposomiale pegilata, inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti manifestano un peggioramento dei sintomi respiratori come dispnea, tosse secca e febbre, il trattamento con Caelyx pegylated liposomal deve essere interrotto e il paziente deve essere prontamente esaminato. Se l’ILD è confermata, Caelyx pegylated liposomal deve essere interrotto e il paziente deve essere trattato in modo appropriato. Stravaso Sebbene la necrosi locale da stravaso sia stata segnalata molto raramente, Caelyx pegylated liposomal è considerato un irritante. Studi condotti su animali indicano che la somministrazione di doxorubicina cloridrato in formulazione liposomiale riduce il potenziale di lesioni da stravaso. In presenza di segni e sintomi da stravaso (per es. dolore pungente, eritema), interrompere immediatamente l’infusione e riprenderla in una vena diversa. L’applicazione di ghiaccio sul sito di stravaso per circa 30 minuti potrebbe essere utile per alleviare la reazione locale. Caelyx pegylated liposomal non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea. Pazienti diabetici Va considerato che ogni flaconcino di Caelyx pegylated liposomal contiene saccarosio e viene somministrato mediante una soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa. Eccipient

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Per gli eventi avversi comuni che richiedono una modifica del dosaggio o una sua sospensione, vedere paragrafo 4.8.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non è stato eseguito alcuno studio formale di interazione tra altre specialità medicinali e Caelyx pegylated liposomal, sebbene siano stati condotti studi di fase II di associazione con gli agenti chemioterapici convenzionali in pazienti con tumori ginecologici. Prestare attenzione nell’utilizzo concomitante di farmaci che notoriamente interagiscono con la doxorubicina cloridrato standard. Caelyx pegylated liposomal, al pari di altre preparazioni a base di doxorubicina cloridrato, può potenziare la tossicità di altre terapie antitumorali. Nel corso di studi clinici in pazienti con tumori solidi (tra i quali il tumore mammario e ovarico) trattati in concomitanza con ciclofosfamide o taxani, non sono state riscontrate nuove tossicità cumulative. Nei pazienti con AIDS, a seguito della somministrazione di doxorubicina cloridrato standard, si sono osservati casi di esacerbazione della cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e di aumento dell’epatotossicità della 6-mercaptopurina. Richiede inoltre cautela la somministrazione concomitante di altri agenti citotossici, in particolare agenti mielotossici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Si ritiene che la doxorubicina cloridrato possa causare gravi anomalie congenite quando somministrato durante la gravidanza. Pertanto, Caelyx pegylated liposomal non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Donne in età fertile/misure contraccettive negli uomini e nelle donne A causa del potenziale genotossico della doxorubicina cloridrato (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Caelyx pegylated liposomal e per 8 mesi dopo il completamento del trattamento. Si raccomanda agli uomini di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il trattamento con Caelyx pegylated liposomal e per 6 mesi dopo il completamento del trattamento. Allattamento Non è noto se Caelyx pegylated liposomal venga escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci, incluse le antracicline, vengono escrete nel latte umano e a causa del rischio potenziale di gravi reazioni indesiderate per il bambino, la madre deve interrompere l’allattamento prima di iniziare l’assunzione di Caelyx pegylated liposomal. Gli esperti sanitari raccomandano alle donne con infezione da HIV di non allattare in nessun caso i propri figli per prevenire ogni trasmissione di HIV. Fertilità Non sono stati valutati gli effetti di doxorubicina cloridrato sulla fertilità umana (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Caelyx pegylated liposomal non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, gli studi clinici finora eseguiti indicano che senso di instabilità e sonnolenza non sono associati frequentemente (< 5 %) alla somministrazione di Caelyx pegylated liposomal. I pazienti che lamentano tali effetti devono evitare di guidare e utilizzare macchinari.

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4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti (≥ 20%) sono state neutropenia, nausea, leucopenia, anemia e affaticamento. Le reazioni avverse gravi (reazioni avverse di grado 3/4 manifestatesi in ≥ 2% dei pazienti) sono state neutropenia, EPP, leucopenia, linfopenia, anemia, trombocitopenia, stomatite, affaticamento, diarrea, vomito, nausea, piressia, dispnea e polmonite. Le reazioni avverse gravi meno frequentemente segnalate includevano polmonite da Pneumocystis jirovecii, dolore addominale, infezione da citomegalovirus inclusa corioretinite da citomegalovirus, astenia, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi venosa, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, necrolisi epidermica tossica e sindrome di StevensJohnson. Elenco tabulato delle reazioni avverse La tabella 5 riassume le reazioni avverse al farmaco manifestatesi nei pazienti che hanno ricevuto Caelyx pegylated liposomal in 4.231 pazienti trattati per carcinoma mammario, carcinoma ovarico, mieloma multiplo e SK correlato all’AIDS. Sono riportate anche le reazioni avverse nella fase successiva all’immissione in commercio, come indicato da “b ”. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, dove rilevante, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. Tabella 5: Reazioni avverse nei pazienti trattati con Caelyx pegylated liposomal Classificazione per sistemi e organi Tutti i gradi di frequenza Reazione avversa al farmaco Infezioni ed infestazioni Comune Sepsi Polmonite Polmonite da Pneumocystis jirovecii Infezione da citomegalovirus inclusa corioretinite da citomegalovirus Infezione da Mycobacterium avium complex Candidosi Herpes zoster Infezione delle vie urinarie Infezione Infezione delle vie respiratorie superiori Candidosi orale Follicolite Faringite Rinofaringite Non comune Herpes simplex Infezione micotica Raro Infezioni opportunistiche (inclusi Aspergillus, Istoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidia, Salmonella, Stafilococco, Toxoplasma, Tuberculosi)a Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi Non nota Leucemia mieloide acutab Sindrome mielodisplasticab Neoplasie orali

12 compresi) Patologie del sistema emolinfopoietic o Molto comune Leucopenia Neutropenia Linfopenia Anemia (inclusa anemia ipocromica) Comune Trombocitopenia Neutropenia febbrile Non comune Pancitopenia Trombocitosi Raro Insufficienza del midollo osseo Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Reazione anafilattica Raro Reazione anafilattoide Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Riduzione dell’appetito Comune Cachessia Disidratazione Ipokaliemia Iponatremia Ipocalcemia Non comune Iperkaliemia Ipomagnesiemia Disturbi psichiatrici Comune Stato confusionale Ansia Depressione Insonnia Patologie del sistema nervoso Comune Neuropatia periferica Neuropatia sensoriale periferica Nevralgia Parestesia Ipoestesia Disgeusia Mal di testa Letargia Capogiri Non comune Polineuropatia Convulsioni Sincope Disestesia Sonnolenza Patologie dell’occhio Comune Congiuntivite Non comune Visione offuscata Aumento della lacrimazione Raro Retinite Patologie cardiachea Comune Tachicardia Non comune Palpitazioni Arresto cardiaco Insufficienza cardiaca Insufficienza cardiaca congestizia Cardiomiopatia Cardiotossicità Raro Aritmia ventricolare Blocco di branca destra Disturbi del sistema di conduzione Blocco atrioventricolar

Cianosi Patologie vascolari Comune Ipertensione Ipotensione Vampate Non comune Embolia polmonare Necrosi al sito di infusione (incluse necrosi dei tessuti molli e necrosi della pelle) Flebite Ipotensione ortostatica Raro Tromboflebite Trombosi venosa Vasodilatazione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea Dispnea da sforzo Epistassi Tosse Non comune Asma Disagio al torace Raro Senso di costrizione in gola Non nota Malattia polmonare interstiziale Patologie gastrointestinali Molto comune Stomatite Nausea Vomito Diarrea Stitichezza Comune Gastrite Stomatite aftosa Ulcerazione della bocca Dispepsia Disfagia Esofagite Dolore addominale Dolore alla parte superiore dell’addome Dolore orale Bocca secca Non comune Flatulenza Gengivite Raro Glossite Ulcerazione alle labbra Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantarea Eruzione cutanea (inclusa eritematosa, maculo-papulare e papulare) Alopecia Comune Esfoliazione cutanea Vesciche Secchezza cutanea Eritema Prurito Iperidrosi Iperpigmentazione cutanea Non comune Dermatite Dermatite esfoliativa Acne Ulcere cutane

Dermatite allergica Orticaria Alterazione del colore della pelle Petecchie Disturbi della pigmentazione Disturbi delle unghie Raro Necrolisi epidermica tossica Eritema multiforme Dermatite bollosa Cheratosi lichenoide Non nota Sindrome di Stevens-Johnsonb Patologie del sistema muscoloscheletr ico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore muscoloscheletrico (incluso dolore muscoloscheletrico pettorale, dorsale e alle estremità) Comune Spasmi muscolari Mialgia Artralgia Dolore osseo Non comune Debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Comune Disuria Disturbi dell’apparato riproduttivo Non comune Dolore mammario Raro Infezione vaginale Eritema allo scroto Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e Molto comune Piressia Affaticamento Comune Reazione correlata all’infusione Dolore Dolore toracico Malattia simil-influenzale Brividi Infiammazione della mucosa Astenia Malessere Edema Edema periferico Non comune Stravaso nel sito di somministrazione Reazione nel sito di iniezione Edema facciale Ipertermia Raro Disturbi alle membrane mucose Esami diagnostici Comune Calo ponderale Non comune Riduzione della frazione di eiezione Raro Valori anomali dei test di funzionalità epatica (incluse bilirubinemia aumentata, alanina aminotransferasi aumentata e aspartato aminotransferasi aumentata) Creatininemia aumentata Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non comune Fenomeno della “radiation recall”a a Vedere Descrizione delle reazioni avverse selezionat

15 b Reazione avversa successiva all’immissione in commercio Descrizione delle reazioni avverse selezionate Eritrodisestesia palmo-plantare Il più comune effetto indesiderato riportato negli studi clinici condotti sul tumore mammario/ovarico è stato l’eritrodisestesia palmo-plantare (EPP). L’incidenza globale dell’EPP segnalata è stata rispettivamente 41,3% e 51,1% negli studi sul tumore ovarico e in quelli sul tumore mammario. Tali effetti sono stati per lo più lievi, con casi gravi (grado 3) segnalati nel 16,3% e nel 19,6% dei pazienti. L’incidenza dei casi riportati come potenzialmente letali (grado 4) è stata < 1%. Raramente, l’EPP ha portato alla sospensione permanente del trattamento (1,9 e 10,8%). Casi di EPP sono stati riportati nel 16 % dei pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx pegylated liposomal in associazione a bortezomib. L’EPP di grado 3 è stata riportata nel 5% dei pazienti. Non sono stati riportati casi di grado 4. La percentuale di EPP è stata sostanzialmente minore nella popolazione SK-AIDS (1,3% di ogni grado, 0,4% EPP di grado 3, nessuna EPP di grado 4). Vedere paragrafo 4.4. Infezioni opportunistiche Effetti indesiderati di tipo respiratorio si sono manifestati comunemente negli studi clinici su Caelyx pegylated liposomal e possono essere associati alle infezioni opportunistiche (IO) nella popolazione affetta da AIDS. Infezioni opportunistiche si sono manifestate in pazienti affetti da SK dopo la somministrazione di Caelyx pegylated liposomal, e vengono osservate frequentemente nei pazienti affetti da immunodeficienza indotta da HIV. Le infezioni opportunistiche (IO) più frequentemente osservate negli studi clinici sono state candidosi, citomegalovirus, herpes simplex, polmonite da Pneumocystis jirovecii e mycobacterium avium complex. Tossicità cardiaca La terapia con doxorubicina a dosi cumulative consentite per l’intera durata di vita > 450 mg/m2 o a dosi inferiori per pazienti con fattori di rischio cardiaci è associata ad una maggiore incidenza di insufficienza cardiaca congestizia. Nove biopsie endomiocardiche su dieci, effettuate su pazienti con KS-AIDS e trattati con dosi cumulative di Caelyx pegylated liposomal superiori a 460 mg/m2 , non hanno evidenziato alcuna cardiomiopatia indotta da antracicline. La dose raccomandata di Caelyx pegylated liposomal per pazienti con KS-AIDS è di 20 mg/m2 ogni due - tre settimane. La dose cumulativa alla quale la cardiotossicità dovrebbe diventare un rischio per queste pazienti con KSAIDS (> 400 mg/m2 ) richiederebbe oltre 20 cicli di terapia di Caelyx pegylated liposomal, la cui somministrazione richiede un periodo di 40-60 settimane. Sono stati sottoposti a biopsia endomiocardica 8 pazienti con tumore solido trattati con dosi cumulative di antracicline di 509 mg/m2 - 1680 mg/m2 . Il punteggio dell’intervallo di cardiotossicità di Billingham è risultato pari a 0 - 1,5. Questi punteggi corrispondono ad una tossicità cardiaca assente o lieve. Nello studio clinico principale (pivotal) di Fase III vs doxorubicina, 58/509 (11,4 %) soggetti randomizzati (10 trattati con Caelyx pegylated liposomal ad una dose di 50 mg/m2 /ogni 4 settimane rispetto ai 48 pazienti trattati con doxorubicina ad una dose di 60 mg/ m2 /ogni 3 settimane) rispondevano ai criteri definiti dal protocollo riguardo la tossicità cardiaca durante il trattamento e/o il follow–up. La tossicità cardiaca era definita come una riduzione maggiore o uguale a 20 punti dal valore basale se la LVEF a riposo rimaneva nel normale intervallo o come riduzione maggiore o uguale a 10 punti se la LVEF diventava anormale (inferiore al limite inferiore della norma). Nessuno dei 10 soggetti trattati con Caelyx pegylated liposomal che, sulla base dei valori di LVEF, presentavano tossicità cardiaca, ha sviluppato segni e sintomi caratteristici di CHF. Contrariamente, 10 dei 48 soggetti trattati con doxorubicina che presentavano tossicità cardiaca sulla base dei valori di LVEF hanno sviluppato anche segni e sintomi di CHF. In pazienti con tumori solidi, inclusa una sottopopolazione di pazienti con tumore mammario e ovarico, trattati con una dose di 50 mg/m2 /ciclo con dosi cumulative di antraciclina consentite per l’intera durata di vita, cioè fino a 1.532 mg/m2 , l’incidenza di disfunzioni cardiache clinicament

16 significative è stata bassa. Dei 418 pazienti trattati con 50 mg/m2 /ciclo di Caelyx pegylated liposomal e monitorati per la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) prima del trattamento ed almeno una volta durante il follow-up tramite MUGA scan, 88 pazienti hanno ricevuto una dose cumulativa di antracicline > 400 mg/m2 , livello di esposizione associato ad un aumentato rischio di tossicità cardiovascolare con doxorubicina convenzionale. Di questi 88 pazienti solo 13 (15 %) hanno riportato almeno un’alterazione clinicamente significativa del loro LVEF, definita come un valore di LVEF inferiore al 45 % o una diminuzione pari ad almeno 20 punti dal valore basale. Inoltre, solo 1 paziente (trattato con una dose cumulativa di antraciclina pari a 944 mg/m2 ) ha sospeso il trattamento a causa di sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia. Fenomeno della “radiation recall” Con la somministrazione di Caelyx pegylated liposomal si può verificare con frequenza non comune la ricomparsa di reazioni cutanee dovute ad una precedente radioterapia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio acuto di doxorubicina cloridrato peggiora gli effetti tossici di mucosite, leucopenia e trombocitopenia. Il trattamento del sovradosaggio acuto nei pazienti gravemente mielodepressi richiede ricovero in ambiente ospedaliero, somministrazione di antibiotici, trasfusione di piastrine e granulociti e trattamento sintomatico della mucosite.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti citotossici (antracicline e sostanze correlate), codice ATC: L01DB01. Meccanismo d’azione Il principio attivo di Caelyx pegylated liposomal è la doxorubicina cloridrato, un antibiotico citotossico del gruppo delle antracicline ottenuto dallo Streptomyces peucetius var. caesius. L’esatto meccanismo dell’attività antitumorale della doxorubicina non è noto. Si ritiene generalmente che l’inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine sia il responsabile principale dell’effetto citotossico, dovuto probabilmente alla intercalazione dell’antraciclina tra le coppie adiacenti di basi della doppia elica del DNA, impedendone lo svolgimento per la replicazione. Efficacia e sicurezza clinica Uno studio randomizzato di fase III che poneva a confronto Caelyx pegylated liposomal vs doxorubicina ha coinvolto 509 pazienti con tumore mammario metastatico. È stato raggiunto l’obiettivo specificato nel protocollo di dimostrare la non inferiorità di Caelyx pegylated liposomal rispetto a doxorubicina; il rapporto di rischio (HR, hazard ratio) per la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS, progression-free survival) è risultato pari a 1,00 (95 % CI per HR = 0,82 – 1,22). Quando è stato aggiustato per variabili prognostiche, l’HR del trattamento per la PFS è risultato coerente a quello per la PFS riscontrato nella popolazione ITT. L’analisi primaria della tossicità cardiaca ha mostrato che il rischio di sviluppare un evento cardiaco in funzione della dose cumulativa di antraciclina era significativamente inferiore con Caelyx pegylated liposomal che con doxorubicina (HR = 3,16, p < 0,001). A dosi cumulative superiori a 450 mg/m2 non si sono verificati eventi cardiaci con Caelyx pegylated liposomal.

È stato completato uno studio comparativo di fase III di Caelyx pegylated liposomal verso topotecan in 474 pazienti con tumore ovarico epiteliale nelle quali era fallito il trattamento di prima linea con chemioterapia a base di platino. C’è stato un beneficio nella sopravvivenza globale (OS, overall survival) delle pazienti trattate con Caelyx pegylated liposomal rispetto a quelle trattate con topotecan, come indicato dal rapporto di rischio (HR) di 1,216 (95 % CI; 1,000, 1,478), P=0,050. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni sono state rispettivamente di 56,3 %, 34,7 % e 20,2 % per Caelyx pegylated liposomal, rispetto a 54,0 %, 23,6 % e 13,2 % per Topotecan. Nel sottogruppo di pazienti con patologia sensibile al platino la differenza era maggiore: HR di 1,432 (95 % CI; 1,066, 1,923), p=0,017. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni erano rispettivamente di 74,1 %, 51,2 % e 28,4 % per Caelyx pegylated liposomal, rispetto a 66,2 %, 31,0 % e 17,5 % per Topotecan. I trattamenti erano simili nel sottogruppo di pazienti con patologia non sensibile al platino: HR di 1,069 (95 % CI; 0,823, 1,387), p=0,618. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni sono state rispettivamente di 41,5 %, 21,1 % e 13,8 % per Caelyx pegylated liposomal, rispetto a 43,2 %, 17,2 % e 9,5 % per Topotecan. In 646 pazienti affetti da mieloma multiplo che avevano ricevuto almeno una terapia precedente e che non avevano progredito durante una terapia a base di antracicline, è stato condotto uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato a gruppi paralleli, in aperto per confrontare la sicurezza e l’efficacia di una terapia di associazione Caelyx pegylated liposomal + bortezomib verso bortezomib in monoterapia. È stato evidenziato un miglioramento significativo nell’end-point primario, il tempo alla progressione (TTP, time to progression), nei pazienti trattati con la terapia di associazione Caelyx pegylated liposomal + bortezomib rispetto ai pazienti trattati con bortezomib in monoterapia come indicato da una riduzione del rischio (RR, risk reduction) del 35 % (95 % CI; 21-47 %), p< 0,0001, sulla base di 407 eventi. La mediana del TTP è stata di 6,9 mesi per i pazienti in monoterapia con bortezomib rispetto a 8,9 mesi per i pazienti trattati con terapia di associazione Caelyx pegylated liposomal + bortezomib. Un’analisi ad interim già prevista dal protocollo e basata su 249 eventi, ha permesso una conclusione anticipata dello studio per dimostrata efficacia. Questa analisi ad interim ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione del 45 % (95 % CI; 29-57 %), p< 0,0001. La mediana del TTP è stata di 6,5 mesi per i pazienti in monoterapia con bortezomib rispetto a 9,3 mesi per i pazienti trattati con la terapia di associazione Caelyx pegylated liposomal + bortezomib. Questi risultati, sebbene non ancora maturi, hanno costituito l’analisi finale definita dal protocollo. L’analisi finale per la sopravvivenza globale (OS) eseguita dopo un follow-up mediano di 8,6 anni non ha mostrato alcuna differenza significativa in termini di OS tra i due bracci di trattamento. L’OS mediana è stata di 30,8 mesi (95% CI; 25,2-36,5 mesi) per i pazienti in monoterapia con bortezomib e 33,0 mesi (95% CI; 28,9-37,1 mesi) per i pazienti in terapia di combinazione con Caelyx pegylated liposomal e bortezomib.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Caelyx pegylated liposomal è una formulazione liposomiale, pegilata, che permane a lungo in circolo, della doxorubicina cloridrato. I liposomi pegilati contengono segmenti del polimero idrofilo metossipolietilen glicol (MPEG) legati in superficie. Tali gruppi lineari si estendono dalla superficie del liposoma creando un rivestimento protettivo che riduce le interazioni tra la membrana lipidica a due strati e i componenti del plasma. Ciò consente ai liposomi di Caelyx pegylated liposomal di circolare per periodi prolungati nel sangue. I liposomi pegilati sono sufficientemente piccoli (diametro medio di circa 100 nm) per passare intatti (per stravaso) attraverso i capillari fenestrati che irrorano i tumori. Prove della penetrazione dei liposomi pegilati dai vasi sanguigni e dell’ingresso e dell’accumulo nei tumori sono state riscontrate in topi con carcinoma del colon C-26 e in topi transgenici con lesioni di tipologia simile al KS. I liposomi pegilati sono inoltre caratterizzati da una matrice lipidica a bassa permeabilità e da un sistema tampone acquoso interno, che contribuiscono a mantenere la doxorubicina cloridrato incapsulata durante il periodo in cui il liposoma permane in circolazione.

Le farmacocinetiche plasmatiche di Caelyx pegylated liposomal nell’uomo differiscono significativamente da quelle riportate in letteratura per le preparazioni standard di doxorubicina cloridrato. Alle dosi più basse (10 mg/m2 - 20 mg/m2 ) Caelyx pegylated liposomal è caratterizzato da una farmacocinetica lineare. Nell’intervallo compreso tra 10 mg/m2 e 60 mg/m2 Caelyx pegylated liposomal è caratterizzato da una farmacocinetica non lineare. La doxorubicina cloridrato standard mostra una notevole distribuzione tissutale (volume di distribuzione da 700 a 1.100 l/m2 ) e una clearance di eliminazione rapida (da 24 a 73 l/h/m2 ). Il profilo farmacocinetico di Caelyx pegylated liposomal indica, invece, che tale prodotto rimane confinato principalmente all’interno del volume plasmatico, e che la clearance della doxorubicina dal sangue dipende dal trasportatore liposomiale. La disponibilità della doxorubicina inizia dopo lo stravaso dei liposomi e il loro ingresso nel compartimento tissutale. Per dosi equivalenti, la concentrazione plasmatica e i valori di AUC di Caelyx pegylated liposomal che rappresentano principalmente la doxorubicina cloridrato in liposomi pegilati (contenente il 90 % - 95 % della doxorubicina misurata) risultano significativamente maggiori dei valori ottenuti con preparazioni standard di doxorubicina cloridrato. Caelyx pegylated liposomal non deve essere utilizzato in maniera interscambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato. Farmacocinetica di popolazione La farmacocinetica di Caelyx pegylated liposomal è stata valutata in 120 pazienti provenienti da 10 differenti studi clinici utilizzando l’approccio della farmacocinetica di popolazione. La farmacocinetica di Caelyx pegylated liposomal nell’intervallo di dosaggio compreso tra 10 mg/m2 e 60 mg/m2 è descritta al meglio da un modello a due compartimenti, non lineare con input di ordine zero ed eliminazione di Michealis-Menten. La clearance intrinseca media di Caelyx pegylated liposomal era di 0,030 l/h/m2 (intervallo compreso tra 0,008 e 0,152 l/h/m2 ) e il volume medio centrale di distribuzione è stato 1,93 l/m2 (intervallo compreso tra 0,96 e 3,85 l/m2 ) approssimando il volume plasmatico. L’emivita apparente era compresa tra 24 e 231 ore, con una media di 73,9 ore. Pazienti con tumore mammario La farmacocinetica di Caelyx pegylated liposomal determinata in 18 pazienti con carcinoma mammario era simile alla farmacocinetica determinata in una più ampia popolazione di 120 pazienti con vari tumori. La clearance intrinseca media era di 0,016 l/h/m2 (intervallo di 0,008–0,027 l/h/m2 ), il volume di distribuzione medio era 1,46 l/m2 (intervallo 1,10 – 1,64 l/m2 ). L’emivita apparente media era di 71,5 ore (intervallo di 45,2 – 98,5 ore). Pazienti con tumore ovarico La farmacocinetica di Caelyx pegylated liposomal valutata in 11 pazienti con tumore ovarico è stata simile a quella determinata nella popolazione più vasta di 120 pazienti con diversi tumori. La clearance intrinseca media è stata di 0,021 l/h/m2 (intervallo compreso tra 0,009 e 0,041 l/h/m2 ) e il volume medio centrale di distribuzione è stata 1,95 l/m2 (intervallo compreso tra 1,67 e 2,40 l/m2 ). L’emivita apparente media è stata di 75,0 ore (intervallo compreso tra 36,1 e 125 ore). Pazienti con KS-AIDS La farmacocinetica plasmatica di Caelyx pegylated liposomal è stata valutata su 23 pazienti affetti da KS, a cui venivano somministrate dosi singole di 20 mg/m2 mediante infusione in 30 minuti. I parametri farmacocinetici di Caelyx pegylated liposomal (primariamente rappresentanti la doxorubicina cloridrato in liposomi pegilati e bassi livelli di doxorubicina cloridrato non incapsulata) sono stati misurati dopo la somministrazione di 20 mg/m2 e sono presentati nella tabella 6. Tabella 6. Parametri farmacocinetici in pazienti con KS-AIDS trattati con CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL Media + errore standard Parametro 20 mg/m2 (n=23)

Massima concentrazione plasmatica* (µg/ml) 8,34 ± 0,49 Clearance plasmatica (l/h/m2 ) Volume di distribuzione (l/m2 ) AUC (µg/ml⋅h) λ1 emivita (ore) λ2 emivita (ore) 0,041 ± 0,004 2,72 ± 0,120 590,00 ± 58,7 5,2 ± 1,4 55,0 ± 4,8 *Misurata al termine di una infusione di 30 minuti

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo tossicologico di Caelyx pegylated liposomal negli studi per somministrazione ripetuta, condotti negli animali è molto simile a quello riportato per infusioni a lungo termine della doxorubicina cloridrato standard nell’uomo. Con Caelyx pegylated liposomal l’incapsulamento della doxorubicina cloridrato nei liposomi pegilati determina i seguenti effetti che hanno diversa intensità. Cardiotossicità Studi condotti nel coniglio hanno dimostrato che la cardiotossicità di Caelyx pegylated liposomal è ridotta rispetto a quella indotta da formulazioni convenzionali di doxorubicina cloridrato. Tossicità cutanea In studi condotti per somministrazione ripetuta di Caelyx pegylated liposomal su ratti e cani sono stati osservati a dosaggi clinicamente rilevanti, gravi infiammazioni a livello del derma e formazioni ulcerose. Nello studio sul cane l’incidenza e la gravità di queste lesioni sono state ridotte abbassando la dose o prolungando gli intervalli tra le dosi. Simili lesioni dermiche, che sono descritte come eritrodisestesia palmo-plantare, sono state osservate anche in pazienti dopo infusione endovenosa a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Risposta anafilattoide Durante gli studi di tossicologia per dosi ripetute condotti sul cane, è stata osservata dopo la somministrazione di liposomi pegilati (placebo), una risposta acuta caratterizzata da ipotensione, mucose pallide, salivazione, emesi e periodi di iperattività seguiti da ipoattività e letargia. Una risposta simile, ma meno grave è stata riscontrata in cani trattati con Caelyx pegylated liposomal e doxorubicina standard. La risposta ipotensiva è stata ridotta di intensità con un pre-trattamento a base di antistaminici. Tuttavia la risposta non ha posto in pericolo di vita i cani che hanno recuperato rapidamente dopo sospensione del trattamento. Tossicità locale Studi di tollerabilità sottocutanea dimostrano che Caelyx pegylated liposomal, rispetto alla doxorubicina cloridrato standard, causa irritazioni locali o danni tissutali più lievi dopo un eventuale stravaso. Mutagenicità e carcinogenicità Sebbene non siano stati condotti studi a tal proposito, la doxorubicina cloridrato, componente farmacologicamente attivo di Caelyx pegylated liposomal, è mutagena e carcinogenica. I liposomi placebo pegilati non sono né mutageni né genotossici. Tossicità riproduttiva Caelyx pegylated liposomal dopo una dose singola di 36 mg/kg nel topo determina atrofia ovarica e testicolare di grado lieve-moderato. Calo del peso testicolare e ipospermia erano presenti nei ratti trattati con dosi ripetute ≥ 0,25 mg/kg/die e nei cani è stata osservata, dopo somministrazione di dosi ripetute di 1 mg/kg/die, una diffusa degenerazione dei tubuli seminiferi e un marcato calo della spermatogenesi (vedere paragrafo 4.6).

Nefrotossicità Uno studio ha mostrato che un’unica somministrazione endovenosa di Caelyx pegylated liposomal di oltre il doppio del dosaggio clinico determina tossicità renale nelle scimmie. La tossicità renale è stata osservata persino con singole somministrazioni a dosaggio inferiore di doxorubicina HCl in ratti e conigli. Poiché una valutazione globale sui pazienti dei dati di sicurezza successivi alla commercializzazione di Caelyx pegylated liposomal non ha suggerito una tendenza significativa di Caelyx pegylated liposomal in termini di nefrotossicità, i dati osservati nelle scimmie potrebbero non essere rilevanti per la valutazione del rischio nei pazienti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

α-(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfossi]etilcarbamoil)-ω-metossipoli(ossietilen)-40 sale di sodio (MPEG-DSPE) fosfatidilcolina di soia completamente idrogenata (HSPC) colesterolo ammonio solfato saccarosio istidina acqua per preparazioni iniettabili acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

20 mesi Dopo diluizione: - La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a temperature comprese tra 2°C e 8°C. - Dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente. Qualora non sia usato immediatamente, i tempi e le modalità di conservazione della soluzione diluita prima del suo utilizzo sono di responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore quando conservate a temperature comprese tra 2°C e 8°C. - I flaconcini parzialmente utilizzati devono essere eliminati.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro Tipo I, con tappo in bromobutile grigio siliconato e guarnizione in alluminio contenente un volume in grado di garantire 10 ml (20 mg) o 25 ml (50 mg). Caelyx pegylated liposomal è fornito in confezioni singole o da dieci flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Non utilizzare il prodotto se é presente del precipitato o altri tipi di particelle. La dispersione di Caelyx pegylated liposomal deve essere maneggiata con cautela. È necessario l’uso di guanti. Se Caelyx pegylated liposomal viene a contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente a fondo con acqua e sapone. Caelyx pegylated liposomal deve essere maneggiato ed eliminato nel rispetto delle normali precauzioni utilizzate per altri farmaci antitumorali in accordo alle normative locali. Determinare la dose di Caelyx pegylated liposomal da somministrare (a seconda della dose consigliata e della superficie corporea del paziente). Prelevare il volume corretto di Caelyx pegylated liposomal mediante siringa sterile. Occorre operare in condizioni rigorosamente asettiche, in quanto Caelyx pegylated liposomal non contiene né conservanti né agenti batteriostatici. Prima della somministrazione, la dose corretta di Caelyx pegylated liposomal deve essere diluita in soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa. Per dosi < 90 mg, diluire Caelyx pegylated liposomal in 250 ml e per dosi ≥ 90 mg diluire Caelyx pegylated liposomal in 500 ml. Questo volume può essere somministrato in 60 o 90 minuti come specificato in paragrafo 4.2. L’uso di diluenti diversi della soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa o la presenza di qualsiasi agente batteriostatico, come per esempio alcool benzilico, può causare la precipitazione di Caelyx pegylated liposomal. Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente Caelyx pegylated liposomal all’ingresso laterale di un’infusione endovenosa di glucosio al 5 % (50 mg/ml). L’infusione può essere somministrata attraverso una vena periferica. Non utilizzare con filtri in linea.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Baxter Holding B.V. Kobaltweg 49, 3542 CE Utrecht, Olanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/96/011/001 EU/1/96/011/002 EU/1/96/011/003 EU/1/96/011/004

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 21 Giugno 1996 Data dell’ultimo rinnovo: 19 Maggio 2006

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): https://www.ema.europa.eu/e

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ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgio Baxter Oncology GmbH, Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen, Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).