CARMUSTINA AUROBINDO

1. Denominazionedel medicinale

Carmustina Aurobindo 100 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di carmustina. Dopo ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 3,3 mg di carmustina. Eccipiente con effetti noti: Ogni flaconcino di solvente contiene 3 ml di etanolo anidro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione. Polvere: scaglie secche giallo pallido o massa secca congelata. Solvente: liquido trasparente incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Carmustina Aurobindo è indicato come terapia palliativa come agente singolo o in terapia di combinazione stabilita con altri agenti chemioterapici approvati nei seguenti casi:  Tumori cerebrali - glioblastoma, medulloblastoma, glioma del tronco encefalico, astrocitoma, ependimoma e tumori cerebrali metastatici.  Mieloma multiplo - in combinazione con altri citostatici e glucocorticoidi, come prednisone.  Malattia di Hodgkin - come terapia secondaria in combinazione con altri farmaciapprovati in pazienti che presentano una recidiva durante il trattamento con la terapia primaria, o che non rispondono alla terapia primaria.  Linfomi non-Hodgkin - come terapia secondaria in combinazione con altri farmaci approvati in pazienti che presentano una recidiva durante il trattamento con la terapia primaria, o che non rispondono alla terapia primaria.  Tumori maligni del tratto gastrointestinale: solo in caso di malattia avanzata, quando gli altri agenti antitumorali hanno fallito.  Condizionamento prima del trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (stem cell transplantation,SCT) nelle malattie ematologiche maligne (linfoma di Hodgkin/non-Hodgkin).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Carmustina Aurobindo deve essere somministrato solo da specialisti con esperienza nel campo della chemioterapia e sotto appropriata supervisione medica. Posologia Dosi inizial

La dose raccomandata di Carmustina Aurobindo come agente singolo in pazienti mai trattati in precedenza è compresa tra 150 e 200 mg/m2 per via endovenosa ogni 6 settimane. Tale dose deve essere assunta in un’unica somministrazione o suddivisa in infusioni giornaliere di 75-100 mg/m2 in due giorni consecutivi. Quando Carmustina Aurobindo è utilizzato in associazione con altri medicinali mielosoppressivi o in pazienti con deplezione della riserva midollare, le dosi devono essere adeguate alprofilo ematologico del paziente come mostrato di seguito. Monitoraggio e dosi successive Non si deve somministrare un nuovo ciclo di Carmustina Aurobindo fino a quando gli elementi del sangue circolante non siano tornati a livelli accettabili (piastrine al di sopra di 100.000/mm3 , leucociti al di sopra di 4.000/mm3 ), il che di solito avviene nell’arco di sei settimane. I valori ematici devono essere monitorati frequentemente e non devono essere somministrati cicli ripetuti prima di sei settimane a causa della tossicità ematologica tardiva. Le dosi successive a quella iniziale devono essere adeguate in base alla risposta ematologica del paziente alla dose precedente,sia in monoterapia sia in terapia di associazione con altri medicinali mielosoppressivi. La tabella seguente è riportata come guida per l’aggiustamento posologico. Tabella 1 Nadir dopo la dose precedente Percentuale della dose precedente da somministrare Leucociti/mm3 Piastrine/mm3 > 4.000 > 100.000 100% 3.000 - 3.999 75.000 - 99.999 100% 2.000 - 2.999 25.000 - 74.999 70% < 2.000 < 25.000 50% Nei casiin cui il nadir dopo la dose iniziale non rientri nella stessa riga per leucociti e piastrine (ad es. leucociti > 4.000 e piastrine < 25.000), deve essere usato il valore con la percentuale più bassa della dose precedente (ad es. con piastrine < 25.000 deve essere somministrato al massimo il 50% della dose precedente). Non ci sono limiti per il periodo di applicazione della terapia con carmustina. Nel caso in cui il tumore rimanga incurabile o compaiano alcune reazioni avverse gravi o non tollerabili, la terapia con carmustina deve essere interrotta. Regime di condizionamento prima del SCT La carmustina viene somministrata in combinazione con altri agenti chemioterapici in pazienti con neoplasie ematologiche prima del STC ad una dose endovenosa di 300-600 mg/m2 . Popolazioni speciali Anziani In generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve essere prudente,solitamente partendo dal basso dell’intervallo di dosaggio, considerata la maggiore frequenza nella diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e prendendo in considerazione eventuali malattie concomitanti o terapie con altri medicinali. Poiché nei pazienti anziani è maggiore la probabilità di una funzionalità renale ridotta, occorre fare attenzione nella scelta del dosaggio, monitorare la funzionalità renale e ridurre la dose all’occorrenza. Popolazione pediatrica Carmustina Aurobindo è controindicato nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.3) a causa dell’alto rischio di tossicità polmonare (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renal

Per pazienti con compromissione renale, la dose di Carmustina Aurobindo deve essere diminuita se vi è una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. Modo di somministrazione Uso endovenoso dopo ricostituzione e diluizione. La ricostituzione con il solvente sterile (cioè etanolo, anidro) fornito (flaconcino da 3 ml) e la diluizione con acqua sterile per preparazioni iniettabili (27 ml), danno luogo ad una soluzione madre. Questa soluzione madre deve essere ulteriormente diluita con 500 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% o di soluzione iniettabile di glucosio al 5%. La risultante soluzione pronta per l’uso per infusione deve essere somministrata immediatamente mediante flebo endovenosa per un periodo da una a due ore, al riparo dalla luce. L’infusione deve avere una durata non inferiore ad un’ora, altrimenti provoca bruciore e dolore nell’area di iniezione. Il sito di iniezione deve essere monitorato durante la somministrazione. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo, ad altre nitrosuree o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Grave depressione midollare o mielosoppressione.  Compromissione renale grave (in stadio terminale).  Bambini e adolescenti.  Allattamento.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tossicità polmonare È stata riferita tossicità polmonare caratterizzata da infiltrati polmonari e/o fibrosi con una frequenza fino al 30%. Questa può verificarsi nei 3 anni successivi alla terapia e sembra essere dose-correlata con dosi cumulative di 1.200-1.500 mg/m2 , in quanto associata ad aumentata probabilità di fibrosi polmonare. Tra i fattori di rischio rientrano il fumo, la presenza di un’affezione respiratoria, anomalie radiografiche preesistenti, irradiazione toracica sequenziale o concomitante e associazione con altri agenti che causano danno polmonare. Durante il trattamento devono essere eseguiti studi di funzionalità polmonare al basale e radiografie al torace,oltre a frequenti test di funzionalità polmonare. I pazienti con un basale inferiore al 70% della capacità vitale forzata (FVC) o alla capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) previste sono particolarmente a rischio. È stato riportato un aumento del rischio di tossicità polmonare con regimi di condizionamento e SCT nelle donne. Ad oggi, questo aumento del rischio è stato descritto per il trattamento stesso,compreso il regime di condizionamento senza carmustina (ad es. TBI o busulfan, ciclofosfamide) o con carmustina (BEAM: carmustina, etoposide, citarabina e melfalan, oppure CBV: ciclofosfamide, carmustina, ed etoposide). È stato dimostrato che la terapia ad alte dosi con carmustina (in particolare con 600 mg/m2 ) prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche aumenta il rischio di incidenza e gravità delle tossicità polmonari. Pertanto,nei pazienti con altri rischi di tossicità polmonare, l’uso di carmustina deve essere valutato rispetto ai rischi. Terapia ad alte dosi La terapia ad alte dosi con carmustina aumenta il rischio e la gravità di infezioni, tossicità cardiaca,epatica, gastrointestinale e renale, nonché di disturbi del sistema nervoso e disturbi elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipofosfatemia).

Comorbidità e stato di malattia peggiore I pazienti con comorbilità e uno stato di malattia peggiore sono a più alto rischio di eventi avversi. Ciò è particolarmente importante per i pazienti anziani. Occorre inoltre controllare la funzionalità epatica e renale prima del trattamento e monitorarla regolarmente durante la terapia (vedere paragrafo 4.8). Carmustina è cancerogena neiratti e nei topi a dosi inferiori alla dose umana raccomandata in base alla superficie corporea (vedere paragrafo 5.3). Tossicità midollare La tossicità midollare ritardata e cumulativa è una reazione avversa tossica comune e grave della carmustina. È necessario eseguire frequenti esamiemocromocitometrici completi per almeno sei settimane dopo una dose. In caso di diminuzione del numero di piastrine, leucociti o eritrociti circolanti a seguito di precedenti chemioterapie o per altre cause,la dose deve essere adeguata,vedere Tabella 1 al paragrafo 4.2. Oltre a ciò, le funzionalità epatica, renale e polmonare devono essere esaminate e monitorate regolarmente durante la terapia con la carmustina (vedere paragrafo 4.8).Dosiripetute di carmustina non devono essere somministrate con frequenza più ravvicinata di seisettimane. La tossicità midollare di carmustina è cumulativa; pertanto, si deve considerare un aggiustamento del dosaggio sulla base delle conte ematiche al nadir delle dosi precedenti (vedere paragrafo 4.2). Donne in età fertile/contraccezione per gli uomini e le donne Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace per evitare gravidanze durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo il trattamento. Ai pazienti di sesso maschile occorre suggerire l’uso di adeguate misure contraccettive durante il trattamento con carmustina e per almeno sei mesi dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.6). Somministrazione parenterale La compatibilità intrarteriosa non è stata testata. In caso di involontaria somministrazione intrarteriosa è possibile prevedere gravi danni ai tessuti. L’iniezione diretta sperimentale di carmustina nell’arteria carotide è stata associata a tossicità oculare. Durante la somministrazione di carmustina possono verificarsi reazioni nel punto di somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Data la possibilità di stravaso,si raccomanda un attento monitoraggio del sito di infusione per possibili infiltrazioni durante la somministrazione. Non sono attualmente noti metodi speciali per la gestione dello stravaso. Il contatto accidentale della soluzione per infusione ricostituita con la pelle ha provocato ustioni ed eccessiva pigmentazione nelle aree interessate. È stata segnalata tossicità locale dei tessuti molli derivante da stravaso di carmustina. L’infiltrazione di carmustina può causare gonfiore, dolore, eritema, bruciore e necrosi cutanea. Alcol Il medicinale è dannoso per soggetti affetti da alcolismo. La somministrazione deve essere valutata attentamente nei gruppi a rischio elevato, tra cui i pazienti con malattie epatiche o epilessia. La quantità di alcol contenuto in questo medicinale può alterare l’effetto di altri farmaci, nonché compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Una dose da 600 mg/m2 di questo medicinale somministrata ad un adulto con peso di 70 kg comporterebbe un’esposizione a 370 mg/kg di etanolo, che potrebbe causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 61,7 mg/100 ml. Per fare un confronto, in un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, è probabile che la concentrazione di alcol nel sangue sia di circa 50 mg/100 ml. La co

somministrazione di medicinali contenenti ad esempio glicole propilenico o etanolo possono portare all’accumulo di etanolo e indurre effetti avversi. Poiché questo medicinale viene generalmente somministrato lentamente nell’arco di 6 ore, gli effetti dell’alcol possono essere ridotti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Fenitoina e desametasone In associazione a medicinali chemioterapici deve essere prevista una ridotta attività dei medicinali antiepilettici. Cimetidina L’uso concomitante di cimetidina provoca un effetto tossico della carmustina aumentato, ritardato, grave e sospetto (dovuto all’inibizione del metabolismo di carmustina) o un aumento della mielotossicità (per es. leucopenia e neutropenia). Digossina L’uso concomitante con digossina porta ad un effetto della digossina ridotto, ritardato, moderato, sospetto (a causa del ridotto assorbimento della digossina). Melfalan L’uso concomitante con melfalan comporta un aumento del rischio di tossicità polmonare. Trombopenia e leucopenia potrebbero manifestarsi laddove il medicinale sia associato ad altri farmaci mielosoppressivi, per es. metotrexato, ciclofosfamide, procarbazina, clormetina (mostarda azotata), fluorouracile, vinblastina, actinomicina (dactinomicina), bleomicina, doxorubicina (adriamicina) o somministrato in pazienti la cui riserva di midollo osseo è esaurita a causa della malattia stessa o della precedente terapia. Esiste una possibilità di resistenza incrociata con altre sostanze alchilanti, per es. clormetina e ciclofosfamide.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile /contraccezione per gli uomini e le donne Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace per evitare gravidanze durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo il trattamento. Ai pazienti di sesso maschile occorre suggerire l’uso di adeguate misure contraccettive durante il trattamento con carmustina e per almeno sei mesi dopo il trattamento. Gravidanza Carmustina non deve essere somministrata a pazienti in stato di gravidanza. Non è stato stabilito se l’uso durante la gravidanza sia sicuro, pertanto i benefici devono essere attentamente soppesati rispetto al rischio di tossicità. Carmustina è embriotossica nei ratti e nei conigli e teratogena nei ratti quando somministrata in dosi equivalenti alla dose umana (vedere paragrafo 5.3). Se carmustina è utilizzata in gravidanza, o se la paziente inizia una gravidanza mentre lo assume (riceve) carmustina, la paziente deve essere informata riguardo al potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se carmustina o i suoi metaboliti siano escretinel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Carmustina Aurobindo è controindicato durante l’allattamento con latte materno e fino a sette giorni dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Carmustina può compromettere la fertilità maschile. Informare i pazienti di sesso maschile del potenziale rischio di infertilità e consigliare loro di ottenere una consulenza in materia di pianificazione familiare/della fertilità prima della terapia con carmustina.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulle conseguenze del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari. Tuttavia, va considerata la possibilità che la quantità di alcol presente in questi prodotti farmaceutici possa compromettere la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La seguente tabella mostra le reazioni avverse che sono state riferite durante il trattamento con questo medicinale, ma che potrebbero non avere necessariamente una relazione causale con lo stesso. Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto specifiche, i tassi di incidenza delle reazioni avverse osservate potrebbero non corrispondere ai tassiregistrati nella prassi clinica. Le reazioni avverse sono generalmente incluse nella monografia del prodotto o negli studi cardine se sono state segnalate da più dell’1% dei pazienti e/o se sono risultate di importanza clinica. Quando sono disponibili studi controllati con placebo, le reazioni avverse sono incluse se l’incidenza è ≥ 5% nel gruppo di trattamento. La dose elevata è definita come > 200 mg/m2 . Tabella delle reazioni avverse La seguente tabella include le reazioni avverse a carmustina in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla convenzione per frequenza presentate in ordine decrescente di gravità: Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, 1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili) All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente digravità: Classificazione per sistemi e organi MedDRA Frequenza Reazione avversa Gli effetti indesiderati clinicamente importanti sono riportati in corsivo Infezioni e infestazioni Non nota Infezioni opportunistiche (incluse quelle fatali) Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Leucemia acuta,displasia del midollo osseo; dopo uso prolungato. Non nota Tumori secondari Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Anemia Molto comune Mielosoppressione Disturbi del sistema immunitario Non nota Reazione allergica Patologie del sistema nervoso Molto comune Atassia, capogiro, cefalea Comune Encefalopatia (terapia ad alte dosi e doselimitante) Non nota Dolore muscolare, stato epilettico, crisi convulsiva, crisi convulsiva tonico-clonica (da grande male) Patologie dell’occhio Molto comune Tossicità oculare, arrossamento congiuntivale transitorio e visione annebbiata, emorragie della retina Non nota Neuroretinite Patologie cardiache Molto comune Ipotensione, causata dall’alcol contenuto ne

solvente (terapia ad alte dosi) Non nota Tachicardia, dolore toracico Patologie vascolari Molto comune Flebite Raro Malattia veno-occlusiva (terapia ad alte dosi) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tossicità polmonare1 , fibrosi interstiziale (con terapia prolungata e dose cumulativa* > 1.400 mg/m2 ), polmonite (per dosi > 450 mg/m2 ) Raro Fibrosi interstiziale (con dosi inferiori) Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea e vomito,grave potenziale emetogeno > 250 mg/m2 medio-alto; inizia entro 2-4 ore dalla somministrazione e dura 4-6 ore Comune Anoressia, stipsi, diarrea, stomatite Raro Sanguinamento gastrointestinale Non nota Enterocolite neutropenica Patologie epatobiliari Comune Epatotossicità, reversibile, ritardata fino a 60 giorni dopo la somministrazione (in terapia ad alte dosi e dose-limitante), manifestata da: - bilirubina, aumento reversibile - fosfatasialcalina, aumento reversibile - SGOT, aumento reversibile Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non nota Pericolo di stravaso: vescicante Molto comune Dermatite con uso topico che migliora con una concentrazione ridotta del composto, iperpigmentazione transitoria dopo contatto accidentale con la cute Comune Alopecia, rossore (a causa del contenuto di alcol nel solvente; maggiore con intervalli di somministrazione < 1-2 h), reazione nel sito di iniezione Patologie renali e urinarie Non nota Insufficienza renale, azotemia, diminuzione del volume renale Raro Tossicità renale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro Ginecomastia Non nota Infertilità, teratogenesi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Sensazione di bruciore al sito di iniezione Molto raro Tromboflebite 1 La tossicità polmonare si manifesta anche come polmonite e malattia polmonare interstiziale nell’esperienza dopo l’immissione sul mercato. * È stato riportato un aumento del rischio di tossicità polmonare in seguito a trattamento con regimi di condizionamento e HPCT per le donne. Finora, questo aumento del rischio è descritto per il trattamento stesso,compresi i regimi di condizionamento senza carmustina (ad es. TBI o busulfan, ciclofosfamide) o con carmustina (BEAM: carmustina, etoposide, citarabina e melfalan o CBV: ciclofosfamide, carmustina ed etoposide). Descrizione di reazioni avverse selezionate Mielosoppressione La mielosoppressione è molto comune e inizia 7-14 giorni dopo la somministrazione con recupero 42-56 giorni dopo la somministrazione. La mielosoppressione è correlata alla dose e alla dose cumulativa e spesso bifasica. La trombocitopenia è generalmente più pronunciata della leucopenia, ma entrambe sono effetti avversi limitanti la dose. L’anemia è comune ma generalmente meno pronunciata. Patologie dell’occhio L’infusione endovenosa rapida può causare sanguinamento congiuntivale entro 2 ore, della durata di circa 4 ore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Fibrosi polmonare (con esito fatale), infiltrazione polmonare La tossicità polmonare è stata osservata in una quota di pazienti fino al 30%. Neicasi in cui la tossicità polmonare è iniziata precocemente (entro tre anni successivi dal trattamento), sono stati riscontrati casidi infiltrati polmonari e/o fibrosi polmonare, alcuni dei quali fatali. I pazienti erano di età compresa tra i 22 mesi e i 72 anni. Tra i fattori di rischio rientrano il fumo, la presenza di malattie respiratorie, anomalie radiografiche esistenti, irradiazione sequenziale o concomitante del torace e associazione con altri principi attivi che possono causare danni ai polmoni. L’incidenza delle reazioni avverse è probabilmente correlata alla dose; dosi cumulative di 1.200-1.500 mg/m2 sono state associate a un aumento della probabilità di fibrosi polmonare. Durante il trattamento devono essere eseguiti regolarmente esami della funzionalità polmonare (FVC, DLCO). I pazienti che in tali test mostrano un basale < 70% della capacità vitale forzata o della capacità di diffusione del monossido di carbonio previste sono particolarmente a rischio. Nei pazienti ai quali è stata somministrata carmustina nell’infanzia o nell’adolescenza sono stati descritti casi di fibrosi polmonare estremamente ritardata (fino a 17 anni dopo il trattamento). L’osservazione di follow-up a lungo termine di 17 pazienti sopravvissuti a tumori cerebrali infantili ha evidenziato che 8 sono deceduti per fibrosi polmonare. Due di questi 8 decessi si sono verificati nei primi 3 anni di trattamento e 6 tra 8 e 13 anni dopo il trattamento. L’età mediana dei pazienti deceduti durante il trattamento era di 2,5 anni (1-12 anni), l’età mediana dei sopravvissuti a lungo termine in trattamento era di 10 anni (5-16 anni). Tutti i pazienti di età inferiore ai 5 anni al momento del trattamento sono deceduti per fibrosi polmonare, né la dose di carmustina, né una dose aggiuntiva di vincristina o radiazioni spinali hanno avuto alcuna influenza sul decesso. A tutti i rimanenti sopravvissuti disponibili per il follow-up è stata diagnosticata fibrosi polmonare. L’uso di carmustina in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni è controindicato, vedere paragrafo 4.3. La tossicità polmonare si è manifestata anche nella fase post-marketing sotto forma di polmonite e malattia polmonare interstiziale. Si osserva polmonite per dosi > 450 mg/m2 e malattia polmonare interstiziale con terapia prolungata e dose cumulativa > 1.400 mg/m2 . Potenziale emetogeno Il potenziale emetogeno è elevato con dosi > 250 mg/m2 e da alto a moderato con dosi ≤ 250 mg/m2 . Nausea e vomito sono gravi e iniziano nell’arco di 2-4 ore dalla somministrazione e si protraggono per 4-6 ore. Tossicità renale La tossicità renale è rara,ma si verifica per dosi cumulative < 1.000 mg/m2 . Sono state segnalate alterazioni renali con diminuzione del volume dei reni, progressiva azotemia e insufficienza renale dopo dosi cumulative elevate e dopo terapia prolungata con carmustina e nitrosuree correlate. La compromissione renale è stata osservata occasionalmente anche dopo basse dosi totali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il principale sintomo di intossicazione è la mielosoppressione. Possono inoltre verificarsi le seguenti reazioni avverse gravi: necrosi del fegato, polmonite interstiziale, encefalomielite. Non è disponibile un antidoto specializzato. Non vi sono sostanze mieloprotettive note. Il trapianto di midollo osseo potrebbe essere una misura efficace.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: agenti antineoplastici, agenti alchilanti, nitrosouree; codice ATC: L01AD01. Meccanismo d’azione La carmustina (1,3-bis (2-cloroetile)-1-nitrosourea) è un agente antineoplastico ciclo-cellulare non specifico di tipo nitrosourea, che esercita un’azione citotossica sui tumori attraverso diversi meccanismi. Come agente alchilante, esso può alchilare i centri reattivi su nucleoproteine, interferendo così con la sintesi di DNA e RNA e con la riparazione del DNA. Può formare legami crociati tra due filamenti complementari del DNA (interstrand crosslink), impedendone la replicazione e la trascrizione. Inoltre, carmustina è nota per carbamoilare i residui di lisina sulle proteine, causando l’inattivazione irreversibile degli enzimi compresa la glutatione reduttasi. L’attività carbamoilante di carmustina è generalmente considerata meno significativa dell’attività alchilante nella sua azione sui tumori, ma la carbamoilazione può servire a inibire la riparazione del DNA. Effetti farmacodinamici Le attività antineoplastica e tossica di carmustina possono essere dovute ai suoi metaboliti. Carmustina e le relative nitrosouree sono instabili in soluzione acquosa e si degradano spontaneamente in intermedi reattivi caratterizzati da attività alchilante e carbamoilante. Si ritiene che gli intermedi alchilanti siano responsabili dell’effetto antitumorale di carmustina. Tuttavia, esistono pareri contrastanti sul ruolo degli intermedi carbamoilanti come mediatori degli effettibiologici delle nitrosouree. Da un lato, è stato segnalato che l’attività carbamoilante contribuisce alle proprietà citotossiche dei relativi farmaci precursori inibendo gli enzimi di riparazione del DNA. Dall’altro, si è ipotizzato che le specie carbamoilanti possano mediare alcuni degli effetti tossici di carmustina La carmustina attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica a causa della sua natura lipofila. Popolazione pediatrica Carmustina Aurobindo non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti a causa dell’alto rischio di tossicità polmonare.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione Carmustina somministrata per via endovenosa viene rapidamente degradata:trascorsi 15 minuti non si rileva alcuna sostanza intatta. Grazie alla buona liposolubilità e alla mancanza di ionizzazione al pH fisiologico, carmustina transita con facilità attraverso la barriera ematoencefalica. I livelli di radioattività nel liquido cerebrospinale sono più alti di almeno il 50% rispetto a quelli rilevati simultaneamente nel plasma. La cinetica di carmustina negli esseriumani è caratterizzata da un modello a due camere. Altermine di un’infusione per via endovenosa della durata di un’ora, il livello di carmustina-plasma scende in modo bifasico. L’emivita α è 1-4 minuti e l’emivita β è 18-69 minuti. Biotrasformazione Si suppone che i metaboliti di carmustina provochino le sue attività antineoplastica e tossica. Eliminazione Circa il 60-70% di una dose totale viene escreta nell’urina nell’arco di 96 ore e circa il 10% sotto forma di CO2 tramite la respirazione. Il destino del rimanente 20-30% è indeterminato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Carmustina è embriotossica e teratogena nei ratti ed embriotossica nei conigli a dosi equivalenti a quella utilizzata negli esseri umani. Carmustina ha influito sulla fertilità dei ratti di sesso maschile a dosi maggior

di quella utilizzata negli esseriumani. La carmustina, a dosaggi clinicamente rilevanti, è risultata cancerogena nei ratti e nei topi con un marcato aumento dell’incidenza di tumori.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere Nessun eccipiente. Solvente Etanolo anidro.

6.2 Incompatibilità

La soluzione per infusione è instabile in contenitori di polivinilcloruro (PVC). La soluzione di carmustina può essere somministrata solo da flaconi in vetro o contenitori in polipropilene, utilizzando un set per infusione senza PVC. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

24 mesi. Dopo ricostituzione e diluizione Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, i tempi di utilizzo del farmaco e le relative condizioni di conservazione prima dell’uso sono lasciate alla responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2-8°C. La soluzione madre ricostituita ulteriormente diluita con 500 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% o soluzione iniettabile di glucosio al 5%, in contenitori di vetro o polipropilene, è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore in frigorifero (2-8 °C). Le soluzioni diluite del farmaco sono fisicamente compatibili e chimicamente stabili per un periodo di 8 ore a temperatura ambiente (20-25°C) e fino a 24 ore a temperatura refrigerata (2-8°C) seguite da 6 ore di conservazione a temperatura ambiente (20-25°C).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Polvere Flaconcino in vetro tubulare ambrato di tipo I da 30 ml e collo da 20 mm, con tappo in gomma bromobutilica grigia da 20 mm, con sigillo in alluminio e disco in polipropilene. Solvente Flaconcino in vetro da stampo trasparente di tipo I tubulare da 10 ml e collo da 13 mm, con tappo in gomma clorobutilica grigia da 13 mm, con sigillo in alluminio e disco in polipropilene.

Confezioni: 1, 5, 8 e 10 flaconcini. Una confezione contiene un flaconcino da 100 mg di polvere e un flaconcino da 3 ml di solvente.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Carmustina Aurobindo polvere per concentrato per soluzione per infusione non contiene conservanti e non è inteso come flaconcino multidose. La ricostituzione e le ulteriori diluizioni devono essere eseguite in condizioni asettiche. La conservazione di carmustina a 27°C o a temperatura più elevata può portare alla liquefazione della sostanza, poiché la carmustina ha un basso punto di fusione (da 30,5°C a 32°C). Un’indicazione della decomposizione è la presenza di una pellicola oleosa sul fondo del flaconcino, visibile quando la fiala viene tenuta in piena luce. In tal caso,il medicinale non deve essere più utilizzato. È possibile che appaiano scaglie con bordi appuntiti e massa solida in flaconcini chiusi, tuttavia senza alcuna decomposizione della carmustina. Ricostituzione e diluizione della polvere per concentrato per soluzione per infusione di ciascun flaconcino Sciogliere carmustina (100 mg di polvere) con 3 ml del solvente etanolo sterile refrigerato fornito nel confezionamento primario (flaconcino trasparente). Carmustina deve sciogliersi completamente nell’etanolo prima che si aggiunga l’acqua sterile per preparazioni iniettabili. Successivamente, aggiungere alla soluzione alcolica 27 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili in condizioni asettiche. La soluzione madre da 30 ml deve essere miscelata accuratamente. Ogni ml della soluzione madre ricostituita conterrà 3,3 mg di carmustina in etanolo al 10% e avrà un pH compreso tra 4,0 e 6,8. La soluzione madre da 30 ml deve essere immediatamente diluita aggiungendo 500 ml di cloruro di sodio (0,9%) soluzione per iniezione oppure 500 ml di glucosio 5% soluzione per iniezione. La soluzione pronta per l’uso deve essere somministrata nell’arco di 1-2 ore. L’infusione di carmustina in meno di un’ora può provocare dolore intenso e bruciore nel sito dell’iniezione (vedere paragrafo 4.2). Devono essere rispettate le linee guida per la manipolazione e lo smaltimento sicuro degli agenti antineoplastici. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eugia Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1914, Malta

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050409010 - "100 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro di polvere da 30 ml + 1 flaconcino in vetro di solvente da 10 m

050409022 - "100 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione" 5 flaconcini in vetro di polvere da 30 ml + 5 flaconcini in vetro di solvente da 10 ml 050409034 - "100 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione" 8 flaconcini in vetro di polvere da 30 ml + 8 flaconcini in vetro di solvente da 10 ml 050409046 - "100 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione" 10 flaconcini in vetro di polvere da 30 ml + 10 flaconcini in vetro di solvente da 10 ml

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo