CARMUSTINA WAYMADE

1. Denominazione del medicinale

Carmustina Waymade 100 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di carmustina. Dopo la ricostituzione e diluizione (vedere paragrafo 6.6), 1 ml di soluzione contiene 3,3 mg di carmustina. Eccipiente con effetti noti Ogni flaconcino di solvente contiene 3 ml di etanolo anidro (che equivale a 2,37 g). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione. Polvere: liofilizzato in scaglie o massa rappresa di colore giallo pallido. Solvente: liquido trasparente incolore. Il pH delle soluzioni pronte all'uso per l'infusione va da 4,0 a 6,8.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Carmustina Waymade è efficace nei seguenti tumori maligni come agente singolo o in associazione con altri agenti antineoplastici e/o altre misure terapeutiche (radioterapia, chirurgia): • tumori cerebrali (glioblastoma, gliomi del tronco encefalico, medulloblastoma, astrocitoma ed ependimoma), metastasi cerebrali; • terapia secondaria nei linfomi non Hodgkin e malattia di Hodgkin; • come trattamento di condizionamento precedente a trapianto di cellule progenitrici ematopoietiche autologhe (HPTC) in patologie ematologiche maligne (malattia di Hodgkin / linfoma non Hodgkin). • Mieloma multiplo - in associazione con glucocorticoidi come il prednisone. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Carmustina Waymade deve essere somministrato solo da specialisti con esperienza nel campo della chemioterapia e sotto appropriata supervisione medica. Posologia: Dosi iniziali La dose raccomandata di Carmustina Waymade come agente singolo in pazienti non trattati in precedenza è di 150-200 mg/m2 per via endovenosa ogni sei settimane. Può essere somministrata in un’unica dose o suddivisa in due iniezioni giornaliere di 75-100 mg/m2 in due giorni consecutivi.

Quando Carmustina Waymade è utilizzato in associazione con altri medicinali mielosoppressivi o in pazienti con deplezione della riserva midollare, le dosi devono essere adeguate al profilo ematologico del paziente come mostrato di seguito. Monitoraggio e dosi successive Non si deve somministrare un nuovo ciclo di Carmustina Waymade fino a quando gli elementi del sangue circolante non siano tornati a livelli accettabili (piastrine al di sopra di 100.000/mm3 , leucociti al di sopra di 4.000/mm3 ), il che di solito avviene nell’arco di sei settimane. I valori ematici devono essere monitorati frequentemente e non devono essere somministrati cicli ripetuti prima di sei settimane a causa della tossicità ematologica tardiva. Le dosi successive a quella iniziale devono essere adeguate in base alla risposta ematologica del paziente alla dose precedente, sia in monoterapia sia in terapia di associazione con altri medicinali mielosoppressivi. La tabella in basso è riportata come guida per l’aggiustamento posologico: Nadir dopo la dose precedente Percentuale della dose precedente da somministrare Leucociti/mm3 Piastrine/mm3 >4.000 >100.000 100% 3.000 - 3.999 75.000 - 99.999 100% 2.000 - 2.999 25.000 - 74.999 70% <2.000 <25.000 50% Nei casi in cui il nadir dopo la dose iniziale non rientri nella stessa riga per leucociti e piastrine (ad es. leucociti >4.000 e piastrine <25.000), deve essere usato il valore con la percentuale più bassa della dose precedente (ad es. con piastrine <25.000 deve essere somministrato al massimo il 50 % della dose precedente). Non ci sono limiti per il periodo di applicazione della terapia con carmustina. Nel caso in cui il tumore rimanga incurabile o compaiano reazioni avverse gravi o intollerabili, la terapia con carmustina deve essere interrotta. Trattamento di condizionamento precedente a HPTC La carmustina viene somministrata per via endovenosa in combinazione con altri agenti chemioterapici in pazienti con patologie ematologiche maligne precedentemente a HPCT a un dosaggio di 300 - 600 mg/m2 . Popolazioni speciali: Popolazione pediatrica Carmustina è controindicata nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.3). Anziani: In generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve essere prudente, solitamente partendo dal basso dell’intervallo di dosaggio, considerata la maggiore frequenza nella diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e prendendo in considerazione eventuali malattie concomitanti o terapie con altri medicinali. Poiché nei pazienti anziani è maggiore la probabilità di una funzionalità renale ridotta, occorre fare attenzione nella scelta della dose e monitorare la velocità di filtrazione glomerulare, abbassando la dose di conseguenza. Compromissione renale Per pazienti con compromissione renale la dose di Carmustina Waymade deve essere diminuita se v

una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. Modo di somministrazione Carmustina Waymade è per uso endovenoso dopo ricostituzione e ulteriore diluizione. Per ricostituire la polvere con il solvente fornito, si deve preparare una soluzione aggiungendo altri 27 ml di acqua per iniezioni. La soluzione ricostituita è una soluzione trasparente, da incolore a leggermente giallastra. La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita con 500 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o destrosio 50 mg/ml (5%) per iniezione. La soluzione ottenuta pronta per l’infusione deve quindi essere somministrata immediatamente tramite flebo per via endovenosa per un periodo di una o due ore al riparo dalla luce. L’infusione deve avere una durata non inferiore a un’ora altrimenti provoca bruciore e dolore in sede di iniezione. Il sito di iniezione deve essere monitorato durante la somministrazione. Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. 4.3. Controindicazioni • Ipersensibilità al principio attivo, ad altre nitrosuree o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Grave depressione midollare. • Grave compromissione renale (in stadio terminale). • Bambini e adolescenti • Allattamento. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego È stata riferita tossicità polmonare caratterizzata da infiltrati polmonari e/o fibrosi con una frequenza fino al 30 %. Questo può verificarsi nei tre anni successivi alla terapia e sembra essere dose-correlata con dosi cumulative di 1.200-1.500 mg/m2 in quanto associata ad aumentata probabilità di fibrosi polmonare. Tra i fattori di rischio rientrano il fumo, la presenza di un’affezione respiratoria, anomalie radiografiche preesistenti, irradiazione toracica sequenziale o concomitante e associazione con altri agenti che causano danno polmonare. Durante il trattamento devono essere eseguiti studi di funzionalità polmonare al basale e radiografie al torace, oltre a frequenti test di funzionalità polmonare. I pazienti con un basale inferiore al 70 % della capacità vitale forzata (FVC) o alla capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) previste sono particolarmente a rischio. È stato riferito un aumento del rischio di tossicità polmonare durante il trattamento in regime di condizionamento e HTCP per le donne. Finora tale aumento del rischio è descritto per il trattamento in sé, comprendente regimi di condizionamento senza carmustina (ad es. TBI o busulfan seguito da ciclofosfamide) o con carmustina (BEAM: carmustina, etoposide, citarabina e melfalan o CBV: ciclofosfamide, carmustina e etoposide). È stato dimostrato che una terapia ad alto dosaggio con carmustina (in particolare a 600 mg/m2 ) precedente a trapianto di cellule staminali ematopoietiche aumenta il rischio e la gravità di incidenza di possibili tossicità polmonari. Pertanto, in pazienti con altri rischi di tossicità polmonare, l’uso di carmustina deve essere valutato in relazione ai rischi. In caso di terapia ad alto dosaggio con carmustina, il rischio e la gravità di possibili infezioni, tossicità a livello cardiaco, epatico, gastrointestinale e renale, malattie del sistema nervoso e alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesemia e ipofosfatemia) aumenta.

I pazienti con comorbidità e stato della malattia in peggioramento rischiano maggiormente di sviluppare effetti avversi. Ciò deve essere tenuto in considerazione specialmente nei pazienti più anziani. Occorre inoltre controllare la funzionalità epatica e renale prima del trattamento e monitorarla regolarmente durante la terapia (vedere paragrafo 4.8). Può insorgere inoltre enterocolite neutropenica quale evento avverso legato alla terapia in seguito a un trattamento con agenti chemioterapici. Carmustina è cancerogena nei ratti e nei topi a dosi inferiori alla dose umana raccomandata in base alla superficie corporea (vedere paragrafo 5.3). La tossicità midollare è una reazione avversa tossica comune e grave di carmustina. È necessario eseguire frequenti esami emocromocitometrici completi per almeno sei settimane dopo una dose. In caso di diminuzione del numero di piastrine circolanti, di leucociti o di eritrociti a seguito di precedenti chemioterapie o per altre cause, la dose deve essere adeguata (vedere la tabella al paragrafo 4.2). La funzionalità epatica, renale e polmonare deve essere controllata e monitorata regolarmente durante la terapia (vedere paragrafo 4.8). Dosi ripetute di Carmustina Waymade non devono essere somministrate più frequentemente di ogni sei settimane. La tossicità midollare di carmustina è cumulativa; pertanto, si deve considerare un adeguamento del dosaggio sulla base delle conte ematiche al nadir delle dosi precedenti (vedere paragrafo 4.2). La somministrazione diretta di carmustina nell’arteria carotide è considerata sperimentale ed è stata associata a tossicità oculare. Un dosaggio di 600 mg/mg2 di questo medicinale somministrato a un adulto di 70 kg comporterebbe un’esposizione a 370 mg/kg di etanolo con conseguente aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 61,7 mg/100 ml. Per confronto, per un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, il BAC è probabile che sia di circa 50 mg/100 ml. La co-somministrazione con medicinali contenenti per es. glicole propilenico o etanolo possono portare all’accumulo di etanolo e indurre effetti avversi. Poiché questo medicinale viene solitamente somministrato lentamente nell’arco di 6 ore, gli effetti dell’alcol possono essere ridotti. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Fenitoina e desametasone In associazione a medicinali chemioterapici deve essere prevista una ridotta attività dei medicinali antiepilettici. Cimetidina L’uso concomitante con cimetidina porta a un effetto tossico ritardato, maggiore, sospetto e aumentato di carmustina (dovuto all’inibizione del metabolismo di carmustina). Digossina L’uso concomitante con digossina porta a un effetto ridotto, ritardato, moderato, sospetto di digossina (a causa del ridotto assorbimento della digossina). Melfalan L’uso concomitante con melfalan comporta un aumento del rischio di tossicità polmonare. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattament

Donne in età fertile/contraccezione per gli uomini e le donne Le donne devono usare un metodo contraccettivo efficace per evitare gravidanze durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo. Ai pazienti di sesso maschile occorre suggerire l’uso di adeguate misure contraccettive durante il trattamento con carmustina e per almeno sei mesi dopo. Gravidanza Carmustina non deve essere somministrata a pazienti in stato di gravidanza. Non è stato stabilito se l’uso durante la gravidanza sia sicuro e pertanto i benefici devono essere attentamente soppesati rispetto al rischio di tossicità. Carmustina è embriotossica nei ratti e nei conigli e teratogena nei ratti quando somministrata in dosi equivalenti alla dose umana (vedere paragrafo 5.3). Se Carmustina Waymade è utilizzato in gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre assume (riceve) Carmustina Waymade, la paziente deve essere informata riguardo al potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se carmustina/i metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Carmustina Waymade è controindicato durante l'allattamento. L'allattamento non deve essere iniziato durante e fino a sette giorni dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Carmustina può compromettere la fertilità maschile. Si devono informare i pazienti di sesso maschile del potenziale rischio di infertilità e consigliare loro di ottenere una consulenza in materia di pianificazione familiare/della fertilità prima della terapia con carmustina. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Carmustina Waymade non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, va considerata la possibilità che la quantità di alcol presente in questo medicinale possa compromettere la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Riassunto del profilo di sicurezza La tabella mostra le reazioni avverse che sono state riferite durante il trattamento con questo medicinale, ma che potrebbero non avere necessariamente una relazione causale con lo stesso. Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto specifiche, i tassi di incidenza delle reazioni avverse osservate potrebbero non corrispondere ai tassi registrati nella prassi clinica. Le reazioni avverse sono generalmente incluse nella monografia del prodotto o negli studi cardine se sono state segnalate da più dell’1 % dei pazienti e/o se sono risultate di importanza clinica. Quando sono disponibili studi controllati con placebo, le reazioni avverse sono incluse se l’incidenza è ≥ 5 % nel gruppo di trattamento. Tabella delle reazioni avverse La seguente tabella include le reazioni avverse di carmustina elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla convenzione di frequenza presentate in ordine decrescente di gravità: • molto comune (≥ 1/10); • comune (≥ 1/100, < 1/10); • non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); • raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); • molto raro (< 1/10.000) • non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità: Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Non nota Infezioni opportunistiche (anche fatali) Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Leucemia acuta, displasia del midollo osseo (dopo un uso prolungato) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Mielosoppressione Comune Anemia Patologie del sistema nervoso Molto comune Atassia, capogiro, cefalea Comune Encefalopatia (terapia ad alto dosaggio e dose-limitante) Non nota Dolore muscolare, stato epilettico, crisi convulsiva, crisi convulsiva da grande male Patologie dell’occhio Molto comune Tossicità oculare, arrossamento congiuntivale transitorio e visione offuscata dovuta a emorragie della retina Patologie cardiache Molto comune Ipotensione, causata dall’alcol contenuto nel solvente (terapia ad alto dosaggio) Non nota Tachicardia Patologie vascolari Molto comune Flebite Raro Malattia veno-occlusiva (terapia ad alto dosaggio) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tossicità polmonare, fibrosi interstiziale (con terapia prolungata e dose cumulativa) * Polmonite Raro Fibrosi interstiziale (con dosi inferiori) Patologie gastrointestinali Molto comune Potenziale emetogeno Nausea e vomito (gravi) Comune Anoressia, stipsi, diarrea, stomatite Patologie epatobiliari Comune Epatotossicità, reversibile, ritardata fino a 60 giorni dopo la somministrazione (in terapia ad alto dosaggio e dose-limitante), manifestata da: - bilirubina, aumento reversibile - fosfatasi alcalina, aumento reversibile - SGOT, aumento reversibil

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune La dermatite con uso topico migliora con una concentrazione ridotta del composto; iperpigmentazione, transitoria, con contatto accidentale con la cute Comune Alopecia, rossore (a causa del contenuto di alcol nel solvente; aumenta con intervalli di somministrazione <1-2 h), reazione nel sito d’iniezione. Non nota Pericolo di stravaso: vescicante Patologie renali e urinarie Raro Tossicità renale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro Ginecomastia Non nota Infertilità, teratogenesi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota Alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesemia e ipofosfatemia) *È stato riferito un aumento del rischio di tossicità polmonare durante il trattamento in regime di condizionamento e HTCP per le donne. Finora tale aumento del rischio è descritto per il trattamento in sé, comprendente regimi di condizionamento senza carmustina (ad es. TBI o busulfan seguito da ciclofosfamide) o con carmustina (BEAM: carmustina, etoposide, citarabina e melfalan o CBV: ciclofosfamide, carmustina e etoposide). Descrizione di reazioni avverse selezionate: Mielosoppressione La mielosoppressione è molto comune e inizia 7-14 giorni dopo la somministrazione con recupero 4256 giorni dopo la somministrazione. La mielosoppressione è correlata alla dose e alla dose cumulativa e spesso bifasica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Fibrosi polmonare (con esito fatale), infiltrazione polmonare. La tossicità polmonare è stata osservata in una quota di pazienti fino al 30 %. Nei casi in cui la tossicità polmonare è iniziata precocemente (nei tre anni successivi al trattamento), sono stati riscontrati casi di infiltrati polmonari e/o fibrosi polmonare, alcuni dei quali fatali. I pazienti erano di età compresa tra i 22 mesi e i 72 anni. Tra i fattori di rischio rientrano il fumo, la presenza di malattie respiratorie, anomalie radiografiche esistenti, irradiazione sequenziale o concomitante del torace e associazione con altri principi attivi che possono causare danni ai polmoni. L’incidenza delle reazioni avverse è probabilmente correlata alla dose; dosi cumulative di 1.200-1.500 mg/m2 sono state associate a un aumento della probabilità di fibrosi polmonare. Durante il trattamento devono essere eseguiti regolarmente esami della funzionalità polmonare (FVC, DLCO). I pazienti che in tali test mostrano un basale <70 % della capacità vitale forzata o della capacità di diffusione del monossido di carbonio previste sono particolarmente a rischio. Nei pazienti ai quali è stata somministrata carmustina nell’infanzia o nell’adolescenza sono stati descritti casi di fibrosi polmonare ad insorgenza estremamente ritardata (fino a 17 anni dopo il trattamento).

L’osservazione di follow-up a lungo termine di 17 pazienti sopravvissuti a tumori cerebrali infantili ha evidenziato che otto sono deceduti per fibrosi polmonare. Due di questi otto decessi si sono verificati nei primi 3 anni di trattamento e sei tra 8 e 13 anni dopo il trattamento. L’età mediana dei pazienti deceduti durante il trattamento era di 2,5 anni (1-12 anni), l’età mediana dei sopravvissuti a lungo termine in trattamento era di 10 anni (5-16 anni). Tutti i pazienti di età inferiore ai 5 anni al momento del trattamento sono deceduti per fibrosi polmonare; né la dose di carmustina né una dose aggiuntiva di vincristina o radiazioni spinali hanno avuto alcuna influenza sul decesso. A tutti i rimanenti sopravvissuti disponibili per il follow-up è stata diagnosticata fibrosi polmonare. L’uso di carmustina in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni è controindicato, vedere paragrafo 4.3. La tossicità polmonare si è manifestata anche nella fase post-immissione in commercio sotto forma di polmonite e malattia polmonare interstiziale. Si osserva polmonite per dosi > 450 mg/m2 e malattia polmonare interstiziale con terapia prolungata e dose cumulativa > 1.400 mg/m2 . Potenziale emetogeno Il potenziale emetogeno è elevato con dosi > 250 mg/m2 e da alto a moderato con dosi ≤ 250 mg/m2 . Nausea e vomito sono gravi e iniziano nell’arco di 2-4 ore dalla somministrazione e si protraggono per 4-6 ore. Tossicità renale La tossicità renale è rara, ma si verifica per dosi cumulative < 1.000 mg/m2 . Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse. 4.9. Sovradosaggio Il principale sintomo di intossicazione è la mielosoppressione. Possono inoltre verificarsi i seguenti effetti indesiderati gravi: necrosi del fegato, polmonite interstiziale, encefalomielite. Non è disponibile un antidoto specifico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: Medicinali antineoplastici, agenti alchilanti, nitrosouree. Codice ATC: L01AD01 Meccanismo d’azione Carmustina è un agente antineoplastico non ciclo cellulare specifico di tipo nitrosourea, che esercita un’azione citotossica sui tumori attraverso diversi meccanismi. Come agente alchilante, provoca una reazione di alchilazione in centri reattivi su nucleoproteine, interferendo così con la sintesi del DNA e dell’RNA e con la riparazione del DNA. Può formare legami crociati tra due filamenti complementari del DNA (interstrand crosslink), impedendone la replicazione e la trascrizione. Inoltre, carmustina è nota per carbamoilare i residui di lisina delle proteine, che causano l’inattivazione irreversibile degli enzimi compresa la glutatione reduttasi. L’attività carbamoilante di carmustina è generalmente considerata meno significativa dell’attività alchilante nella sua azione sui tumori, ma la carbamoilazione può servire a inibire la riparazione del DNA.

Effetti farmacodinamici Le attività antineoplastica e tossica di carmustina possono essere dovute ai suoi metaboliti. Carmustina e le nitrosouree associate sono instabili in soluzione acquosa e si trasformano spontaneamente in intermedi reattivi caratterizzati da attività alchilante e carbamoilante. Si ritiene che gli intermedi alchilanti siano responsabili dell’effetto antitumorale di carmustina. Tuttavia, esistono pareri contrastanti sul ruolo degli intermedi carbamoilanti come mediatori degli effetti biologici delle nitrosouree. Da un lato, è stato segnalato che l’attività carbamoilante contribuisce alle proprietà citotossiche dei relativi farmaci originari inibendo gli enzimi di riparazione del DNA. Dall’altro, si è ipotizzato che le specie carbamoilanti possano mediare alcuni degli effetti tossici di carmustina. Carmustina attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica a causa della sua natura lipofila. Popolazione pediatrica Carmustina Waymade non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti a causa dell’alto rischio di tossicità polmonare. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Distribuzione Carmustina somministrata per via endovenosa viene degradata rapidamente: trascorsi 15 minuti non si rileva il farmaco intatto. Grazie alla buona liposolubilità e alla mancanza di ionizzazione al pH fisiologico, carmustina transita con facilità attraverso la barriera ematoencefalica. I livelli di radioattività nel liquido cerebrospinale sono più alti di almeno il 50 % rispetto a quelli rilevati simultaneamente nel plasma. La cinetica di carmustina negli esseri umani è caratterizzata da un modello a due camere. Al termine di un’infusione per via endovenosa della durata di un’ora, il livello di carmustina-plasma scende in modo bifasico. L’emivita α è 1-4 minuti e l’emivita β è 18-69 minuti. Biotrasformazione Si suppone che i metaboliti di carmustina provochino le sue attività antineoplastica e tossica. Eliminazione Circa il 60-70 % di una dose totale viene escreta nell’urina nell’arco di 96 ore e circa il 10% sotto forma di anidride carbonica tramite la respirazione. Non è noto cosa succeda alla parte restante. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Carmustina è embriotossica e teratogena nei ratti ed embriotossica nei conigli a dosi equivalenti a quella utilizzata negli esseri umani. Carmustina ha influito sulla fertilità dei ratti di sesso maschile a dosi maggiori di quella utilizzata negli esseri umani. Carmustina, utilizzata a dosi pertinenti dal punto di vista clinico, è cancerogena nei ratti e nei topi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Polvere Nessun eccipiente. Solvente Etanolo anidro. 6.2. Incompatibilità Compatibilità/incompatibilità con i contenitor

La soluzione endovenosa è instabile in contenitori in cloruro di polivinile. La soluzione di carmustina può essere somministrata solo dai flaconi di vetro o dal contenitore di polipropilene. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6. 6.3. Periodo di validità Flaconcino integro 3 anni. Dopo la ricostituzione e diluizione Dopo averlo ricostituito come raccomandato, Carmustina Waymade è stabile per 24 ore in condizioni di refrigerazione (2°C - 8°C) in contenitore di vetro e al riparo dalla luce. La soluzione ricostituita è ulteriormente diluita con 500 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o 500 ml di soluzione di destrosio 50 mg/ml (5%) in contenitore di vetro o polipropilene. Deve essere conservata a temperatura ambiente, al riparo dalla luce e utilizzata entro 4 ore. Queste soluzioni sono anche stabili per 24 ore in condizioni di refrigerazione (2°C - 8°C) e per ulteriori 6 ore a temperatura ambiente e al riparo dalla luce. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione/diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono di responsabilità dell'utilizzatore. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare i flaconcini di polvere e solvente nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e l’ulteriore diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Polvere: Flaconcino di vetro ambrato di tipo I (30 ml) con tappo in gomma bromobutilica grigia da 20 mm e sigillato con un sigillo superiore blu opaco flip-off. Solvente: Flaconcino di vetro trasparente di tipo I (5 ml) con tappo in gomma clorobutilica grigia da 13 mm e sigillato con un sigillo superiore blu opaco flip-off. Una confezione contiene un flaconcino con 100 mg di polvere per concentrato per infusione e un flaconcino con 3 ml di solvente. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione La polvere di carmustina per concentrato per soluzione per infusione non contiene conservanti e non è un flaconcino multidose. La ricostituzione e ulteriori diluizioni devono essere eseguite in condizioni asettiche. Il prodotto liofilizzato non contiene conservanti ed è adatto solo per un singolo uso. Il liofilizzato può presentarsi come scaglie o massa rappresa. La presenza di una pellicola oleosa può indicare lo scioglimento del medicinale. In tali casi l’uso non è accettato a causa del rischio di escursion

termiche superiori ai 30°C. Il medicinale non deve essere più utilizzato. Se non si è sicuri dell’adeguato raffreddamento del prodotto, si deve controllare immediatamente ogni singolo flaconcino della confezione. Per effettuare tale verifica, esporre il flaconcino a luce intensa. Ricostituzione e diluizione per infusione Sciogliere i 100 mg di polvere liofilizzata di carmustina con 3 ml del solvente sterile refrigerato di etanolo anidro fornito nella confezione. Carmustina deve sciogliersi completamente nell’etanolo anidro prima che si aggiunga l’acqua sterile per iniezioni. Successivamente aggiungere in condizioni asettiche 27 ml di acqua sterile per iniezione alla soluzione alcolica. La soluzione madre da 30 ml deve essere miscelata accuratamente. La ricostituzione, eseguita come raccomandato, dà come risultato una soluzione trasparente, da incolore a leggermente giallastra. Prima dell'uso, controllare se nei flaconcini ricostituiti si sono formati dei cristalli. Se si osservano cristalli, essi possono essere nuovamente dissolti riscaldando il flaconcino a temperatura ambiente con agitazione. Dopo la ricostituzione, Carmustina Waymade è stabile per 24 ore in condizioni di refrigerazione (2°C - 8°C), conservato in un contenitore di vetro e al riparo dalla luce. La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita con 500 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o 500 ml di soluzione di destrosio 50 mg/ml (5%). La soluzione ricostituita e diluita (cioè la soluzione pronta all'uso) deve essere miscelata per almeno 10 secondi prima della somministrazione. La soluzione pronta all'uso deve essere conservata a temperatura ambiente in un contenitore di vetro o polipropilene, al riparo dalla luce e utilizzata entro le 4 ore. Queste soluzioni sono anche stabili per 24 ore in condizioni di refrigerazione (2°C - 8°C) e per ulteriori 6 ore a temperatura ambiente al riparo dalla luce. La soluzione ricostituita e diluita (cioè la soluzione pronta all'uso) deve essere somministrata per via endovenosa e deve essere somministrata tramite flebo per un periodo di somministrazione da una a due ore. La somministrazione dell'infusione deve essere effettuata utilizzando un set di infusione o contenitori in PE senza PVC. Durante la somministrazione del medicinale, il contenitore deve essere esclusivamente in vetro o in polipropilene. Assicurarsi che i contenitori in polipropilene utilizzati siano privi di PVC e DEHP. La carmustina ha un basso punto di fusione (30,5°C - 32,0°C o 86,9°F - 89,6°F). L'esposizione di questo farmaco a questa temperatura o ad una superiore causerà la liquefazione del farmaco e apparirà come una pellicola oleosa sui flaconcini. Questo è un segno di decomposizione e i flaconcini devono essere eliminati. L'infusione di Carmustina Waymade per periodi di tempo più brevi può produrre dolore intenso e bruciore al sito di iniezione. La sede di iniezione deve essere monitorata durante la somministrazione (vedere paragrafo 4.2). Devono essere rispettate le linee guida per la manipolazione e lo smaltimento sicuro degli agenti antineoplastici. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Waymade B.V. Herikerbergweg 88, 1101CM Amsterdam, Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

049733013 - "100 mg polvere e solvente per concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino con 100 mg di polvere e 1 flaconcino con 3 ml di solvente

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

Marzo 2026