CICLOFOSFAMIDE ACCORD

1. Denominazione del medicinale

Ciclofosfamide Accord 200 mg/mL concentrato per soluzione iniettabile/per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 mL di concentrato contiene ciclofosfamide monoidrato equivalente a 200 mg di ciclofosfamide. Un flaconcino da 1 mL di concentrato contiene ciclofosfamide monoidrato equivalente a 200 mg di ciclofosfamide. Un flaconcino da 2,5 mL di concentrato contiene ciclofosfamide monoidrato equivalente a 500 mg di ciclofosfamide. Un flaconcino da 5 mL di concentrato contiene ciclofosfamide monoidrato equivalente a 1 000 mg di ciclofosfamide. Un flaconcino da 10 mL di concentrato contiene ciclofosfamide monoidrato equivalente a 2 000 mg di ciclofosfamide. Eccipienti con effetto noto 1 mL di concentrato contiene 34 mg di glicole propilenico (E1520) e 620 mg di etanolo (alcol). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione iniettabile/per infusione (concentrato sterile). Soluzione trasparente, incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

La ciclofosfamide è impiegata in combinazione con regimi di chemioterapia o da sola, a seconda dell’indicazione. Ciclofosfamide Accord è indicata nel trattamento di: • Leucemia linfatica cronica (LLC) • Leucemia linfatica acuta (LLA) • Come condizionamento per un trapianto di midollo osseo, nel trattamento della leucemia linfatica acuta, della leucemia mielogenica cronica e della leucemia mielogenica acuta in combinazione con l'irradiazione corporea totale o il busulfano • Malattia di Hodgkin, linfoma nonHodgkin e mieloma multiplo • Carcinoma ovarico metastatico e carcinoma della mammella • Trattamento adiuvante del carcinoma della mammella • Sarcoma di Ewing • Cancro polmonare a piccole cellule • Neuroblastoma avanzato o metastatico • Malattie autoimmuni pericolose per la vita: forme severe progressive di nefrite lupoide e granulomatosi di Wegener.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Ciclofosfamide Accord deve essere utilizzato solo da medici esperti nell’uso dei medicinali chemioterapici contro il cancro. Ciclofosfamide Accord deve essere somministrato solo presso strutture ove sia possibile il monitoraggio regolare dei parametri clinici, biochimici ed ematologici prima, durante e dopo la somministrazione e sotto la supervisione di uno specialista in oncologia. Posologia Il dosaggio deve essere personalizzato. Le dosi e la durata del trattamento e/o gli intervalli di trattamento dipendono dall'indicazione terapeutica, dallo schema di una terapia combinata, dallo stato generale di salute del paziente, dalla funzione degli organi e dai risultati del monitoraggio di laboratorio (in particolare, monitoraggio delle cellule del sangue). In combinazione con altri citostatici di tossicità simile, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o un'estensione degli intervalli liberi da terapia. L'uso di agenti stimolanti l'ematopoiesi (fattori di stimolazione delle colonie e agenti stimolanti l'eritropoiesi) può essere considerato per ridurre il rischio di complicazioni mielosoppressive e/o facilitare la somministrazione del dosaggio previsto. Prima, durante o immediatamente dopo la somministrazione, devono essere ingerite o infuse quantità adeguate di liquidi per forzare la diuresi al fine di ridurre il rischio di tossicità del tratto urinario. Pertanto, Ciclofosfamide Accord deve essere somministrato al mattino. Vedere paragrafo 4.4. È responsabilità del medico decidere sull'uso di ciclofosfamide in accordo alle linee guida del trattamento operativo. Le dosi sotto riportate possono essere considerate come linee guida generali: Tumori ematologici e solidi • Per il trattamento quotidiano: 3 - 6 mg/kg di peso corporeo (= 120 - 240 mg/m2 di superficie corporea), iniettato per via endovenosa • Per il trattamento intermittente: 10 - 15 mg/kg di peso corporeo (= 400 - 600 mg/m2 di superficie corporea), iniettato per via endovenosa, con intervalli liberi da terapia da 2 a 5 giorni • Per il trattamento intermittente ad alte dosi: 20 - 40 mg/kg di peso corporeo (= 800 – 1 600 mg/m2 di superficie corporea), iniettato per via endovenosa, con intervalli liberi da terapia da 21 a 28 giorni. Come preparazione per un trapianto di midollo osseo 2 giorni 60 mg/kg o 4 giorni 50 mg/kg di peso corporeo iniettato per via endovenosa. Se viene applicato un regime di busulfano-ciclofosfamide (Bu/Cy), la prima dose di ciclofosfamide deve essere somministrata almeno 24 ore dopo l'ultima dose di busulfano (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Malattie autoimmuni Al mese 500 – 1 000 mg/m2 di superficie corporea. Pazienti con compromissione epatica Una compromissione epatica severa può essere associata ad una minore attivazione della ciclofosfamide. Questo può alterare l'efficacia del trattamento con Ciclofosfamide Accord e deve essere preso in considerazione nella scelta della dose e nella valutazione della risposta al medicinale. (Vedere paragrafo 4.4). La dose deve essere ridotta in pazienti con compromissione epatica severa. Si raccomanda una riduzion

3 della dose del 25% in pazienti con concentrazioni sieriche di bilirubina di 3,1 - 5 mg/100 mL (=0,0530,086 mmol/L). Pazienti con compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale, in particolare in quelli con compromissione severa, la ridotta escrezione renale può determinare un aumento dei livelli plasmatici di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti. Ciò può comportare un aumento della tossicità e deve essere preso in considerazione quando si determina il dosaggio in tali pazienti. (Vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda una riduzione della dose del 50% per un tasso di filtrazione glomerulare inferiore a 10 mL/minuto. La ciclofosfamide e i suoi metaboliti sono dializzabili, anche se ci possono essere differenze nella clearance a seconda del sistema di dialisi utilizzato. Nei pazienti che richiedono la dialisi, deve essere considerato un intervallo costante tra i cicli di dialisi e la somministrazione di Ciclofosfamide Accord. Vedere paragrafo 4.4. Aggiustamento della dose dovuto alla mielosoppressione Durante il trattamento con ciclofosfamide, deve essere effettuato regolarmente un conteggio dei leucociti e delle piastrine. Si raccomanda di aggiustare la dose, se necessario, se si manifestano segni di mielosoppressione. Si prega di fare riferimento alla tabella sottostante. Anche il sedimento urinario deve essere regolarmente controllato per la presenza di eritrociti. Conta leucocitaria [microlitri] Conta piastrinica [microlitri] Dosaggio maggiore di 4 000 maggiore di 100 000 100% della dose prevista 2 500 - 4 000 50 000 - 100 000 50% della dose prevista inferiore a 2 500 inferiore a 50 000 Non somministrare fino a quando i valori non si normalizzano o decidere individualmente Nella terapia di associazione potrebbe essere necessario considerare ulteriori riduzioni della dose. Pazienti anziani Nei pazienti anziani, il monitoraggio delle tossicità e la necessità di un aggiustamento della dose devono rispecchiare la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, o di altre funzioni d’organo e di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche in questa popolazione. Popolazione pediatrica La ciclofosfamide è stata somministrata ai bambini. Il profilo di sicurezza della ciclofosfamide nei pazienti pediatrici è simile a quello della popolazione adulta. Modo di somministrazione La ciclofosfamide è inerte fino a quando non viene attivata dagli enzimi nel fegato. Tuttavia, come per tutti gli agenti citotossici, si raccomanda che la diluizione venga effettuata da personale qualificato, in un'area apposita. Precauzione da prendere prima di maneggiare o somministrare il medicinale Chi maneggia la preparazione deve indossare guanti protettivi. Si deve far attenzione ad evitare schizzi di materiale negli occhi. Il materiale non deve essere maneggiato da donne in gravidanza o che allattano al seno. Uso endovenoso I medicinali per uso endovenoso devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle e alterazioni del colore prima della somministrazione, ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentono.

Infusione: La somministrazione endovenosa deve preferibilmente essere condotta come infusione. Se la soluzione deve essere utilizzata per l'infusione endovenosa, Ciclofosfamide Accord è diluito ad una concentrazione minima di 2 mg per mL utilizzando uno qualsiasi dei seguenti diluenti: • Iniezione di Sodio Cloruro allo 0,9%, • Iniezione di Sodio Cloruro allo 0,45%, • Iniezione di Glucosio al 5%, • Iniezione di Glucosio al 5% e Sodio Cloruro allo 0,9%. Iniezione diretta: Se la soluzione deve essere utilizzata per l'iniezione diretta, Ciclofosfamide Accord è diluito ad una concentrazione minima di 20 mg per mL utilizzando uno qualsiasi dei seguenti diluenti: • Iniezione di Sodio Cloruro allo 0,9%, • Iniezione di Sodio Cloruro allo 0,45%, • Iniezione di Glucosio al 5%, • Iniezione di Glucosio al 5% e Sodio Cloruro allo 0,9%. Non utilizzare acqua sterile per preparazioni iniettabili per la diluizione poiché si ottiene una soluzione ipotonica e non deve essere iniettata direttamente. Per ridurre la probabilità di reazioni avverse che sembrano dipendere dalla velocità di somministrazione (ad es. gonfiore del viso, cefalea, congestione nasale, bruciore del cuoio capelluto), la ciclofosfamide deve essere iniettata o infusa molto lentamente. La durata dell'infusione deve essere appropriata per il volume e il tipo di fluido di trasporto/veicolante da infondere. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ciclofosfamide Accord non deve essere prescritto ai pazienti nei seguenti casi: • ipersensibilità alla ciclofosfamide, ai suoi metaboliti o a qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1 • infezioni acute • aplasia del midollo osseo o depressione del midollo osseo prima del trattamento • infezione del tratto urinario • tossicità uroteliale acuta a seguito di chemioterapia citotossica o radioterapia • ostruzione del flusso urinario • allattamento al seno (Vedere paragrafo 4.6). Ciclofosfamide Accord non deve essere utilizzato nella gestione di malattie non maligne, eccetto per l'immunosoppressione in situazioni di pericolo per la vita.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

AVVERTENZE Reazioni anafilattiche, interazione con altri agenti alchilanti Sono state segnalate reazioni anafilattiche, comprese quelle con esiti fatali, in associazione con la ciclofosfamide. È stata segnalata una possibile interazione con altri agenti alchilanti. Mielosoppressione, immunosoppressione, infezioni Il trattamento con ciclofosfamide può causare mielosoppressione (anemia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia) e una significativa soppressione delle risposte immunitarie, che possono risultare in severe, a volte fatali, infezioni, sepsi e shock settico. Le infezioni segnalate con l'uso di ciclofosfamide includono polmoniti, oltre a diverse infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie.

Le infezioni latenti possono essere riattivate. La riattivazione è stata segnalata per varie infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie. Le infezioni che si verificano durante il trattamento con ciclofosfamide, compresa la febbre neutropenica, devono essere adeguatamente trattate. La profilassi antimicrobica può essere indicata in alcuni casi di neutropenia a discrezione del medico curante. In caso di febbre neutropenica, devono essere prescritti antibiotici e/o antimicotici. Si deve usare cautela nel valutare l'utilità dell'uso concomitante di ciclofosfamide in pazienti con severa compromissione funzionale del midollo osseo e in pazienti con severa immunosoppressione. È richiesto uno stretto monitoraggio ematologico per tutti i pazienti durante il trattamento. I parametri ematologici devono essere controllati prima di ogni somministrazione e regolarmente durante il trattamento. Può essere necessario un monitoraggio più frequente se la conta dei leucociti scende al di sotto di 3 000 cellule/microlitro (cellule/mm3 ). È raccomandato l'aggiustamento della dose a causa della mielosoppressione (Vedere paragrafo 4.2). A meno che non sia essenziale, la ciclofosfamide non deve essere somministrata a pazienti con una conta dei leucociti inferiore a 2 500 cellule/microlitro (cellule/mm3 ) e/o una conta delle piastrine inferiore a 50 000 cellule/microlitro (cellule/mm3 ). L'intensità della diminuzione della conta delle cellule del sangue periferico e delle piastrine e il tempo necessario per il recupero possono aumentare con dosi crescenti di ciclofosfamide. I nadir della riduzione della conta dei leucociti e delle piastrine si raggiungono nelle settimane 1 e 2 di trattamento. Il midollo osseo si riprende relativamente rapidamente, e i livelli delle conte delle cellule del sangue periferico si normalizzano, di regola, dopo circa 20 giorni. Il trattamento con ciclofosfamide può non essere raccomandato o deve essere interrotto o la dose ridotta in pazienti che sviluppano una grave infezione. Si deve prevedere una grave mielosoppressione, in particolare nei pazienti pretrattati con e/o che ricevono chemioterapia concomitante e/o radioterapia. Tossicità del tratto urinario e renale Sono state segnalate cistiti emorragiche, pieliti, uretriti ed ematuria durante la terapia con ciclofosfamide. Possono svilupparsi ulcerazione/necrosivescicale, fibrosi/contrattura e cancro secondario. L’urotossicità può richiedere l'interruzione del trattamento. Sono stati segnalati casi di urotossicità con esiti fatali. L’urotossicità può verificarsi con l'uso a breve termine e a lungo termine di ciclofosfamide. È stata segnalata cistite emorragica dopo singole dosi di ciclofosfamide. La cistectomia può rendersi necessaria a causa di fibrosi, sanguinamento o tumore maligno secondario. Il trattamento passato o concomitante con radiazioni o busulfano può aumentare il rischio di sviluppo di cistite emorragica indotta da ciclofosfamide. La cistite è, in generale, inizialmente batterica. Può seguire una colonizzazione batterica secondaria. Prima di iniziare il trattamento, è necessario escludere o correggere qualsiasi ostruzione del tratto urinario. Vedere paragrafo 4.3. Il sedimento urinario deve essere regolarmente controllato per la presenza di eritrociti e qualsiasi altro segno di uro/nefrotossicità. Un adeguato trattamento con mesna e/o forte idratazione con una diuresi forzata può ridurre notevolmente la frequenza e la severità della tossicità della vescica. È importante assicurarsi che il paziente svuoti la vescica a intervalli regolari. L'ematuria di solito si risolve in pochi giorni dopo l'interruzione del trattamento con ciclofosfamide, ma può persistere. Una severa cistite emorragica di solito richiede l'interruzione del trattamento con ciclofosfamide. Il trattamento con ciclofosfamide è stato associato anche a nefrotossicità, compresa la necrosi tubulare renale.

Sono stati segnalati iponatremia associata ad un aumento dell'acqua corporea totale, intossicazione acuta da acqua e una sindrome di secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico (SIADH) in associazione con la somministrazione di ciclofosfamide. Sono stati segnalati esiti fatali. Cardiotossicità, uso in pazienti con malattie cardiache Miocardite e miopericardite accompagnate da versamento pericardico e tamponamento cardiaco, sono state segnalate con la terapia con ciclofosfamide e hanno portato a insufficienza cardiaca congestizia severa, a volte fatale. L'esame istopatologico ha mostrato principalmente miocardite emorragica. L'emopericardio si è sviluppato secondariamente come conseguenza di miocardite emorragica e necrosi miocardica. È stata segnalata tossicità cardiaca acuta con dosi singole di meno di 20 mg/kg di ciclofosfamide. Dopo l'esposizione a regimi terapeutici con diversi agenti medicinali che includevano ciclofosfamide, sono state segnalate aritmie sopraventricolari (compresi fibrillazione atriale e flutter) così come aritmie ventricolari (compreso prolungamento del QT severo associato a tachiaritmia ventricolare) in pazienti con e senza altri segni di cardiotossicità. Il rischio di cardiotossicità da ciclofosfamide può essere aumentato dopo alte dosi di ciclofosfamide in pazienti di età avanzata o in pazienti con una precedente esposizione a trattamento con radiazioni della regione cardiaca o trattamento concomitante con altri agenti cardiotossici. Vedere paragrafo 4.5. È richiesta particolare cautela in pazienti con fattori di rischio per cardiotossicità e in pazienti con una preesistente malattia cardiaca. Tossicità polmonare Sono state segnalate pneumonite e fibrosi polmonare a seguito del trattamento con ciclofosfamide. È stata segnalata anche la malattia veno-occlusiva polmonare e altre forme di tossicità polmonare. È stata segnalata tossicità polmonare che porta a insufficienza respiratoria. Sebbene l'incidenza della tossicità polmonare indotta da ciclofosfamide sia relativamente bassa, la prognosi per i pazienti colpiti è scarsa. L'insorgenza tardiva di polmonite (superiore a 6 mesi dall'inizio della somministrazione di ciclofosfamide) sembra essere associata ad una mortalità particolarmente alta. La polmonite può svilupparsi anche diversi anni dopo il trattamento con ciclofosfamide. È stata segnalata tossicità polmonare acuta dopo una singola dose di ciclofosfamide. Tumori maligni secondari Come per tutti gli agenti citotossici, il trattamento con ciclofosfamide è associato al rischio di tumori secondari e dei loro precursori come conseguenze. Esiste un rischio aumentato di cancro del tratto urinario così come il rischio di leucemia acuta causata da alterazioni mielodisplastiche. Altre neoplasie segnalate dopo l'uso di ciclofosfamide o regimi che coinvolgono ciclofosfamide includono linfomi, cancro della tiroide e sarcomi. In alcuni casi, il tumore secondario maligno si è sviluppato diversi anni dopo che il trattamento con ciclofosfamide era stato interrotto. Tumore maligno è stato segnalato anche dopo l'esposizione in utero. Il rischio di cancro alla vescica può essere notevolmente ridotto dalla profilassi della cistite emorragica. Malattia veno-occlusiva epatica (VOLD) È stata segnalata la malattia veno-occlusiva epatica in pazienti che ricevono ciclofosfamide. Il fattore più importante in caso di malattia veno-occlusiva sembra essere la terapia citoriduttiva che viene utilizzata in preparazione per il trapianto di midollo osseo e che include la combinazione di ciclofosfamide con irradiazione corporea totale, busulfano o altri agenti (Vedere paragrafo 4.5). Dopo la terapia citoriduttiva, la sindrome clinica si sviluppa in 1-2 settimane dopo il trapianto ed è caratterizzata da aumento di peso improvviso, epatomegalia dolorosa, ascite e iperbilirubinemia/itterizia. Tuttavia, lo sviluppo graduale di VOLD è stato segnalato anche in pazienti che ricevono basse dosi immunosoppressive a lungo termine di ciclofosfamide. Come complicazione della VOLD, si può sviluppare la sindrome epatorenale o l'insufficienza multiorgano. È stato segnalato l'esito fatale della VOLD indotta da ciclofosfamide. I fattori di rischio che predispongono un paziente allo sviluppo della VOLD includono disturbi preesistenti della funzion

7 epatica, precedente radioterapia dell'addome e un basso grado di performance. È stata segnalata una riduzione dell'incidenza della VOLD, se si osserva un intervallo di tempo di almeno 24 ore tra l'ultima somministrazione di busulfano e la prima somministrazione di ciclofosfamide (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Genotossicità La ciclofosfamide è genotossica e mutagena, sia nelle cellule somatiche che nelle cellule germinali maschili e femminili. Pertanto, le donne non devono rimanere incinte e gli uomini non devono concepire dei figli durante la terapia con ciclofosfamide. Le donne non devono rimanere incinte durante il trattamento e per un periodo di 12 mesi dopo l'interruzione della terapia. Gli uomini non devono concepire dei figli per un periodo di 6 mesi dopo l'interruzione della terapia. Studi sugli animali mostrano che l'esposizione degli ovociti durante la fase di sviluppo follicolare può risultare in un tasso ridotto di impianti, alterare le gravidanze vitali e aumentare il rischio di malformazioni. Questo effetto deve essere considerato quando si considera la possibilità di una fecondazione o la gravidanza dopo l'interruzione della terapia con ciclofosfamide. La durata dello sviluppo follicolare negli esseri umani non è nota ma potrebbe essere più lunga di 12 mesi. Le donne sessualmente attive e gli uomini dovrebbero utilizzare metodi di contraccezione efficaci durante questi periodi di tempo (Vedere paragrafo 4.6). Fertilità La ciclofosfamide interferisce con l'ovogenesi e la spermatogenesi. Può causare sterilità in entrambi i sessi. Gli uomini trattati con ciclofosfamide devono essere informati sulla conservazione dello sperma prima del trattamento (Vedere paragrafo 4.6). Compromissione della guarigione delle ferite La ciclofosfamide può interferire con la normale guarigione delle ferite. PRECAUZIONI Alopecia L'alopecia è stata segnalata, e la sua incidenza aumenta con l'aumentare delle dosi. L'alopecia può progredire fino alla calvizie. Si prevede che i capelli ricrescano dopo il trattamento o anche durante il continuo trattamento farmacologico, sebbene possano essere diversi in consistenza o colore. Nausea e vomito La somministrazione di ciclofosfamide può causare nausea e vomito. Le attuali linee guida sull'uso di antiemetici per la prevenzione e il miglioramento della nausea e del vomito devono essere sicuramente tenute in considerazione. Il consumo di alcol può aumentare la nausea e il vomito indotti dalla ciclofosfamide. Stomatite La somministrazione di ciclofosfamide può causare stomatite (mucosite orale). Le attuali linee guida sulle misure per la prevenzione e il miglioramento della stomatite devono essere sicuramente tenute in considerazione. Somministrazione paravenosa L'effetto citostatico della ciclofosfamide si verifica solo dopo la sua attivazione, che avviene principalmente nel fegato. Pertanto, il rischio di lesioni ai tessuti da somministrazione paravenosa accidentale è basso. In caso di somministrazione paravenosa accidentale di ciclofosfamide, l'infusione deve essere interrotta immediatamente, la soluzione di ciclofosfamide extravascolare deve essere aspirata localmente con la cannula e devono essere intraprese altre misure adeguate. L'area deve successivamente essere sciacquata con soluzione fisiologica salina, e il braccio o la gamba mantenuti a riposo.

Uso in pazienti con compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale, in particolare in quelli con compromissione renale severa, una ridotta escrezione renale può portare ad aumentati livelli plasmatici di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti. Ciò può comportare un aumento della tossicità e ciò deve essere preso in considerazione nella determinazione del dosaggio in tali pazienti. Vedere paragrafo 4.2. Uso in pazienti con compromissione epatica Una compromissione epatica severa può inibire l'attivazione della ciclofosfamide. Ciò può alterare l'efficacia del trattamento con Ciclofosfamide Accord e deve essere tenuto in considerazione nella determinazione della dose e nella stima della risposta al medicinale. Vedere paragrafo 4.2. A causa dell'effetto porfirogenico della ciclofosfamide, i pazienti affetti da porfiria acuta devono essere trattati con cautela. Uso in pazienti adrenalectomizzati I pazienti con insufficienza surrenalica possono richiedere una dose aggiuntiva di corticoide quando esposti allo stress da tossicità dovuto al trattamento con citostatici, inclusa la ciclofosfamide. Uso in pazienti con diabete mellito Si consiglia cautela anche nei pazienti con diabete mellito, poiché la ciclofosfamide può interagire con l'insulina e altri agenti ipoglicemizzanti (vedere anche paragrafo 4.5). Uso in pazienti che hanno recentemente subito un intervento chirurgico In generale, i citostatici (tra cui la ciclofosfamide) non devono essere somministrati ai pazienti che hanno subito un intervento chirurgico nei 10 giorni precedenti. Una dose massima di 60 mg/kg di questo medicinale somministrato ad un adulto di 70 kg comporterebbe un'esposizione a 186 mg/kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (BAC) di circa 31 mg/100 mL. Per confronto, per un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 mL di birra, il BAC è probabilmente di circa 50 mg/100 mL. La co-somministrazione con medicinali contenenti ad es. glicole propilenico o etanolo può portare all'accumulo di etanolo e indurre effetti avversi, in particolare nei bambini piccoli con bassa o immatura capacità metabolica.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La ciclofosfamide è inattiva ma viene metabolizzata nel fegato, principalmente da CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 e 3A4 in due metaboliti attivi. La co-somministrazione pianificata o sequenziale di altri medicinali o trattamenti con ciclofosfamide che potrebbero aumentare la probabilità o la severità degli effetti tossici (attraverso interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche) richiede un’attenta valutazione individuale dei rischi previsti e del beneficio. I pazienti che ricevono tali combinazioni devono essere monitorati attentamente per consentire un intervento tempestivo qualora compaiono sintomi di tossicità. I pazienti in trattamento con ciclofosfamide e agenti che ne riducono l'attività devono essere monitorati per una possibile riduzione dell'efficacia terapeutica e, se necessario, la dose deve essere aggiustata. Interazioni che influenzano la farmacocinetica della ciclofosfamide e dei suoi metaboliti • Una riduzione dell'attivazione della ciclofosfamide può alterare l'efficacia del trattamento con ciclofosfamide. Le sostanze che ritardano l'attivazione della ciclofosfamide includono: o Aprepitant; o Bupropione; o Busulfano: è stata segnalata una diminuzione della clearance della ciclofosfamide e un prolungamento dell'emivita di eliminazione in pazienti che hanno ricevuto ciclofosfamide a

9 alte dosi meno di 24 ore dopo la somministrazione di busulfano ad alte dosi; è stata segnalata un'incidenza maggiore della malattia veno-occlusiva epatica e mucosite con la somministrazione concomitante (vedere paragrafi 4.2 e 4.4); o Ciprofloxacina: è stato segnalato un peggioramento della patologia primaria dopo la somministrazione di ciprofloxacina, quando questo prodotto medicinale è stato utilizzato prima della somministrazione di ciclofosfamide (in caso di condizionamento precedente ad un trapianto di midollo osseo); o Cloramfenicolo; o Antimicotici azolici (fluconazolo, itraconazolo): gli antimicotici azolici sono noti per inibire gli enzimi del citocromo P450. Sono stati segnalati maggiori livelli di metaboliti tossici della ciclofosfamide in combinazione con l'itraconazolo; o Inibitori di CYP2B6 e CYP3A4 (nevirapina, ritonavir): la co-somministrazione può ridurre l'efficacia della ciclofosfamide; o Prasugrel; o Sulfamidici, ad es. sulfadiazina, sulfametoxazolo e sulfapiridina; o Tiotepa: è stata rilevata una forte inibizione della bioattivazione della ciclofosfamide in caso di chemioterapia che includeva tiotepa ad alte dosi, quando la tiotepa è stata somministrata 1 ora prima della ciclofosfamide; o Ondansetron: sono stati segnalati casi di interazione farmacocinetica tra ondansetron e ciclofosfamide ad alte dosi con conseguente diminuzione dell'AUC della ciclofosfamide; o Pompelmo (frutto o succo), rifampicina, erba di San Giovanni: la co-somministrazione con inibitori o induttori di CYP3A4 può ridurre l'efficacia o aumentare la tossicità della ciclofosfamide. • Un aumento della concentrazione di metaboliti citotossici può verificarsi con: o Allopurinolo: è stato segnalato un aumento della soppressione del midollo osseo; o Azatioprina: rischio maggiore di epatotossicità (necrosi epatica); o Idrato di clorale; o Cimetidina; o Disulfiram; o Gliceraldeide; o Induttori degli enzimi microsomiali umani epatici ed extraepatici (ad es., enzimi del citocromo P450): la potenziale maggiore attività deve essere tenuta in considerazione in caso di trattamento precedente o pianificato con medicinali noti per indurre un'attività degli enzimi microsomiali epatici ed extraepatici come rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni, benzodiazepine e corticosteroidi; o Inibitori della proteasi: l'uso concomitante di inibitori della proteasi può aumentare la concentrazione di metaboliti citotossici. L'uso di regimi terapeutici che includono inibitori della proteasi è stato associato a un'incidenza più alta di infezioni e neutropenia in pazienti che ricevono ciclofosfamide, doxorubicina ed etoposide (CDE) rispetto all'uso di un regime terapeutico che include un NNRTI. È stata segnalata un'incidenza maggiore di mucosite nella terapia combinata di ciclofosfamide (CDE) e saquinavir; o Dabrafenib. Interazioni farmacodinamiche ed interazioni con meccanismo non noto che influenzano l'uso della ciclofosfamide La combinazione o l’uso successivo di ciclofosfamide e di altri agenti con tossicità similari può causare effetti tossici combinati (maggiori). • L'aumento dell'ematotossicità e/o dell'immunosoppressione può derivare da un effetto combinato della ciclofosfamide e, ad esempio: o ACE inibitori: gli ACE inibitori possono causare leucopenia; o Natalizumab; o Paclitaxel: è stato segnalato un aumento dell’ematotossicità quando la ciclofosfamide è stata somministrata dopo un'infusione di paclitaxel; o Diuretici tiazidici (ad es. idroclorotiazide): è stato segnalato un aumento della soppressione del midollo osseo; o Zidovudina;

10 o Clozapina. • L'aumento della cardiotossicità può derivare da un effetto combinato della ciclofosfamide e, ad esempio: o Antracicline; o Mitomicina; o Citarabina; o Pentostatina; o Radioterapia della regione cardiaca o irradiazione corporea totale in combinazione con alte dosi di ciclofosfamide; o Trastuzumab. • L'aumento della tossicità polmonare può derivare da un effetto combinato della ciclofosfamide e, ad esempio: o Amiodarone; o G-CSF, GM-CSF (fattore di stimolazione delle colonie di granulociti e fattore di stimolazione delle colonie di granulociti macrofagi): le segnalazioni suggeriscono un aumento del rischio di tossicità polmonare in pazienti trattati con chemioterapia con agenti citotossici, compresa la ciclofosfamide, e G-CSF o GM-CSF. • L'aumento della nefrotossicità può derivare da un effetto combinato della ciclofosfamide e, ad esempio: o Amfotericina B; o Indometacina: è stata segnalata intossicazione acuta da acqua in seguito all'uso concomitante di indometacina. Altre interazioni • Alcol Negli animali affetti da tumore è stata osservata un’attività antitumorale ridotta nel caso di assunzione di etanolo (alcol) e la concomitante somministrazione di ciclofosfamide a basse dosi. In alcuni pazienti, l'alcol può aumentare il vomito e la nausea indotti dalla ciclofosfamide. • Etanercept In pazienti con granulomatosi di Wegener, l'aggiunta di etanercept al trattamento standard, compresa la ciclofosfamide, è stata associata ad una maggiore incidenza di tumori maligni solidi non cutanei. • Metronidazolo In un paziente in trattamento concomitante con ciclofosfamide e metronidazolo è stata segnalata un'encefalopatia acuta. L'associazione causale non è chiara. Negli studi sugli animali, la combinazione di ciclofosfamide con metronidazolo è stata associata ad un aumento della tossicità della ciclofosfamide. • Tamoxifene L'uso concomitante di chemioterapia e tamoxifene può aumentare il rischio di complicanze tromboemboliche. Interazioni che influenzano la farmacocinetica e/o l’azione di altri medicinali • Bupropione Il metabolismo della ciclofosfamide da parte di CYP2B6 può inibire il metabolismo del bupropione. • Cumarine In pazienti trattati con ciclofosfamide e warfarin sono stati segnalati sia l’aumento che la diminuzione deglieffetti del warfarin. • Ciclosporina Sono state osservate concentrazioni sieriche inferiori di ciclosporina in pazienti trattati con un

11 combinazione di ciclofosfamide e ciclosporina rispetto ai pazienti trattati solo ciclosporina. Questa interazione può risultare in un aumento dell’incidenza di reazioni di rigetto (GVHD). • Miorilassanti depolarizzanti Il trattamento con ciclofosfamide causa un'inibizione marcata e persistente dell'attività della colinesterasi. Può verificarsi apnea prolungata con rilassanti muscolari depolarizzanti concomitanti (ad es. succinilcolina, suxametonio) a causa di un livello ridotto di pseudo colinesterasi. Se un paziente è stato trattato con ciclofosfamide entro 10 giorni dall'anestesia generale, l'anestesista deve essere allertato. • Digossina, β-acetildigossina È stato segnalato che il trattamento citotossico comprometta l'assorbimento delle compresse di digossina e β-acetildigossina. • Vaccini Poiché la ciclofosfamide ha un'attività immunosoppressiva, si può prevedere una risposta ridotta ai vaccini; la vaccinazione con vaccini a virus vivi può essere associata ad infezione indotta dal vaccino. • Verapamil È stato segnalato che il trattamento citotossico compromette l'assorbimento intestinale del verapamil somministrato per via orale. • Derivati della sulfonilurea Il livello di zucchero nel sangue può diminuire, se la ciclofosfamide e i derivati delle sulfoniluree vengono utilizzati in concomitanza. Eccipienti: La co-somministrazione con qualsiasi substrato per l'alcol deidrogenasi come l'etanolo può indurre gravi effetti avversi nei neonati. La co-somministrazione con medicinali contenenti ad es. glicole propilenico o etanolo può portare all'accumulo di etanolo e indurre effetti avversi, in particolare nei bambini piccoli con capacità metabolica bassa o immatura.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le ragazze trattate con ciclofosfamide durante l’età prepuberale sviluppano generalmente caratteri sessuali secondari normali e hanno mestruazioni regolari. Le ragazze trattate con ciclofosfamide durante l’età prepuberale hanno successivamente concepito. Le ragazze trattate con ciclofosfamide che hanno mantenuto la funzione ovarica dopo aver completato il trattamento presentano un maggiore rischio di sviluppare la menopausa precoce (cessazione delle mestruazioni prima dei 40 anni). Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne non devono rimanere incinte durante il trattamento e per un periodo di 12 mesi dopo l'interruzione della terapia. Gli uomini non devono concepire un bambino durante il trattamento e per un periodo di 6 mesi dopo l'interruzione della terapia. Le donne e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare metodi di contraccezione efficaci durante questi periodi di tempo.

Gravidanza Ci sono dati molto limitati sull'uso della ciclofosfamide in donne in gravidanza. Ci sono segnalazioni di gravi aberrazioni congenite multiple dopo l'uso durante il primo trimestre. Studi sugli animali hanno mostrato teratogenicità ed altre tossicità riproduttive (Vedere paragrafo 5.3). Considerando i dati dei casi umani, gli studi sugli animali e il meccanismo d'azione della ciclofosfamide, il suo uso durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre, non è raccomandato. In ogni caso individuale, il potenziale beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto al potenziale rischio per il feto. Allattamento La ciclofosfamide viene escreta nel latte materno. Neutropenia, trombocitopenia, bassi livelli di emoglobina e diarrea sono stati osservati nei bambini le cui madri erano state trattate con ciclofosfamide e hanno continuato l'allattamento. L'allattamento non è consentito durante il corso del trattamento con ciclofosfamide (Vedere paragrafo 4.3). Fertilità La ciclofosfamide interferisce con l'ovogenesi e la spermatogenesi. Può causare sterilità in entrambi i sessi. Nelle donne, la ciclofosfamide può causare amenorrea transitoria o permanente e nei ragazzi trattati con ciclofosfamide durante l’età prepuberale, oligospermia o azoospermia. Gli uomini trattati con ciclofosfamide possono sviluppare oligospermia o azoospermia. Prima di trattare gli uomini con ciclofosfamide, questi devono essere informati sulla possibilità di conservare e mantenere vitale lo sperma raccolto prima del trattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti possono sperimentare effetti indesiderati durante il trattamento con ciclofosfamide (inclusi nausea, vomito, capogiro, visione offuscata, disturbi visivi) che potrebbero influire sulla capacità di guidare o usare macchinari. Il medico dovrà decidere su base individuale in merito alla capacità del paziente di guidare o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito deriva da studi clinici e dall'esperienza postmarketing. La frequenza delle reazioni avverse è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (> 1/100 a <1/10), non comune (>1/1 000 a <1/100), rara (> 1/10 000 a <1/1 000), molto raro (< 1/10 000) non nota. Infezioni e infestazioni Comune Infezioni1 Non comune Polmonite2 , sepsi1 Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi) Rara Leucemia acuta3 , sindrome mielodisplastica, tumori maligni secondari, cancro alla vescica, cancro all'uretere Molto rara Sindrome da lisi tumorale Non nota Linfoma non-Hodgkin, sarcoma, carcinoma renale, cancro della pelvi renale, cancro alla tiroide Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Mielosoppressione4 , leucopenia, neutropenia Comune Neutropenia febbrile Non comune Trombocitopenia, anemia Molto rara Coagulazione intravascolare disseminata, sindrome emolitico uremica Non nota Agranulocitosi, linfopenia, emoglobina diminuit

Disturbi del sistema immunitario Molto comune Immunosoppressione Non comune Reazione anafilattica/anafilattoide, reazione di ipersensibilità Molto rara Shock anafilattico Patologie endocrine Rara Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) Non nota Intossicazione acuta da acqua Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Anoressia Rara Disidratazione Molto rara Iponatriemia Non nota Glucosio ematico aumentato, glucosio ematico diminuito Disturbi psichiatrici Molto rara Stato confusionale Patologie del sistema nervoso Non comune Neuropatia periferica, polineuropatia, nevralgia Rara Convulsioni, capogiro Molto rara Disgeusia, ipogeusia, parestesia Non nota Neurotossicità5 , sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile6 , encefalopatia Patologie dell’occhio Rara Visione annebbiata Molto rara Compromissione della visione, congiuntivite, edema oculare7 Non nota Lacrimazione aumentata Patologie dell'orecchio e del labirinto Non comune Sordità Non nota Tinnito Patologie Cardiache Non comune Insufficienza cardiaca8 , cardiomiopatia, miocardite, tachicardia Rara Aritmia ventricolare, aritmia sopraventricolare Molto rara Fibrillazione ventricolare, angina, infarto del miocardio, pericardite, fibrillazione atriale, arresto cardiaco Non nota Tachicardia ventricolare, shock cardiogeno, effusione pericardica, insufficienza ventricolare sinistra, emorragia intramiocardica diffusa, palpitazioni, bradicardia, QT dell'elettrocardiogramma prolungato Patologie vascolari Non comune Rossore Rara Emorragia Molto rara Tromboembolismo, ipertensione, ipotensione Non nota Embolia polmonare, trombosi venosa, vasculite, ischemia periferica Patologie respiratore, toraciche e mediastiniche8, 9 Molto rara Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), fibrosi polmonare interstiziale cronica, edema polmonare, broncospasmo, dispnea, ipossia, tosse Non nota Malattia veno-occlusiva polmonare, alveolite allergica, polmonite,

14 congestione nasale, dolore orofaringeo, rinorrea, starnuto, bronchiolite obliterativa, versamento della pleura. Patologie gastrointestinali Comune Infiammazione della mucosa Molto rara Enterocolite emorragica, pancreatite acuta, ascite, stomatite, diarrea, vomito, stipsi, nausea Non nota Emorragia gastrointestinale, infiammazione del cecum, colite, enterite, dolore addominale, infiammazione delle ghiandole salivari parotidi Patologie epatobiliari Comune Funzione epatica anormale Rara Epatite Molto rara Malattia veno-occlusiva epatica, epatomegalia, ittero, attivazione dell'epatite virale Non nota Epatite colestatica, epatotossicità10 , epatite citolitica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia11 Rara Eruzione cutanea, dermatite, alterazione del colore delle unghie, alterazione del colore della pelle12 Molto rara Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite da richiamo da radiazioni, prurito (incluso prurito infiammatorio), dermatite tossica Non nota Eritema multiforme, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mani-piedi), orticaria, eritema, gonfiore del viso, iperidrosi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto rara Rabdomiolisi, crampi Non nota Sclerodermia, spasmi muscolari, mialgia, artralgia Patologie renali e urinarie Molto comune Cistite, microematuria Comune Cistite emorragica, macroematuria Molto rara Emorragia sottouretrale, edema della parete della vescica, fibrosi e sclerosi della vescica, compromissione renale, creatinina ematica aumentata, necrosi tubulare renale, cistite ulcerativa Non nota Nefropatia tubulare, nefropatia tossica, uretrite emorragica, contrattura della vescica, diabete insipido nefrogenico, cellule epiteliali atipiche della vescica urinaria, azoto ureico ematico aumentato Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Non nota Travaglio prematuro Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Alterazione della spermatogenesi Non comune Disturbo dell'ovulazione (raramente irreversibile) Raro Amenorrea13 , azoospermia/aspermia13 , oligospermia13 Non nota Infertilità, insufficienza ovarica, oligomenorrea, atrofia testicolare Patologie congenite, familiari e genetiche Non nota Morte intrauterina, malformazione fetale, ritardo della crescita fetale, tossicità fetale, effetto carcinogeno nella prole Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Febbr

Comune Brividi, astenia, malessere Rara Dolore toracico Molto rara Cefalea, dolore, insufficienza multiorgano, reazioni nella sede di iniezione/infusione (trombosi, necrosi, flebite, infiammazione, dolore, gonfiore, eritema) Non nota Edema, sindrome simil-influenzale Esami diagnostici Non comune Latticodeidrogenasi ematica aumentata, proteina C-reattiva aumentata, cambiamenti ECG, diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF), livelli inferiori di ormoni sessuali femminili Molto rara Aumento di peso Non nota Diminuzione del livello di estrogeni nel sangue, aumento del livello di gonadotropina nel sangue 1 Aumento del rischio e della severità di polmoniti (inclusi esiti fatali), altre infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie; riattivazione di infezioni latenti inclusi epatite virale, tubercolosi, virus JC con leucoencefalopatia multifocale progressiva (inclusi esiti fatali), pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongyloides, sepsi e shock settico (inclusi esiti fatali) 2 inclusi esiti fatali 3 inclusa leucemia mieloide acuta, leucemia promielocitica acuta 4 manifestata come insufficienza midollare, pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi, granulocitopenia, trombocitopenia (complicata da sanguinamento), leucopenia, anemia 5 manifestata come mielopatia, neuropatia periferica, polineuropatia, nevralgia, disestesia, ipoestesia, parestesia, tremore, disgeusia, ipogeusia, parosmia 6 manifestata come cefalea, alterazione delle funzioni mentali, convulsioni e visione anormale da offuscamento alla perdita della vista 7 Osservato in connessione con una reazione allergica 8 Inclusi esiti fatali 9 Mentre l'incidenza della tossicità polmonare associata al ciclofosfamide è bassa, la prognosi per i pazienti colpiti è scarsa 10 Insufficienza epatica, encefalopatia epatica, ascite, epatomegalia, ittero, bilirubina ematica aumentata, enzimi epatici aumentati (AST, ALT, ALP, glutammil transferasi) 11 Può progredire verso la calvizie 12 Dei palmi e dei talloni 13 Persistente Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza della ciclofosfamide nei pazienti pediatrici è simile a quello della popolazione adulta. Osservazione: Alcune complicanze come tromboembolismi, coagulazione intravascolare disseminata e sindrome emolitico uremica possono verificarsi a seguito dei disturbi latenti ma la frequenza di queste complicanze può aumentare a causa della chemioterapia con Ciclofosfamide Accord. Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

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4.9 Sovradosaggio

• Conseguenze gravi del sovradosaggio includono manifestazioni di tossicita dose dipendente come mielosoppressione, urotossicita, cardiotossicita (inclusa insufficienza cardiaca), malattia venoocclusiva epatica e stomatite. Vedere paragrafo 4.4. • In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di tossicità, e in particolare di ematotossicità. • Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di ciclofosfamide. • La ciclofosfamide e i suoi metaboliti sono dializzabili. Pertanto, l’emodialisi rapida è indicata nel trattamento di qualsiasi sovradosaggio o intossicazione suicidaria o accidentale. • Il sovradosaggio deve essere gestito con misure di supporto, compreso un trattamento appropriato e all’avanguardia per qualsiasi infezione concomitante, mielosoppressione o altra tossicità, se dovesse verificarsi. • La profilassi della cistite con mesna può aiutare a prevenire o limitare gli effetti urotossici in caso di sovradosaggio di ciclofosfamide.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici e immunomodulanti, agenti antineoplastici, agenti alchilanti, analoghi della mostarda azotata Codice ATC: L01AA01 È stato dimostrato che la ciclofosfamide ha un effetto citostatico in molti tipi di tumore. Probabilmente la ciclofosfamide si inserisce nella fase S o G2 del ciclo cellulare. Resta da dimostrare se l’effetto citostatico dipenda interamente dall’alchilazione del DNA o se altri meccanismi, come l’inibizione dei processi di trasformazione della cromatina o l’inibizione delle DNA polimerasi, svolgano anch’essi un ruolo. Il metabolita acroleina non ha attività antineoplastica ma è responsabile dell’effetto avverso urotossico. L’effetto immunosoppressivo della ciclofosfamide si basa sul fatto che la ciclofosfamide ha un effetto inibitorio sui linfociti B, sui linfociti T CD4+ e, in misura minore, sui linfociti T CD8+. Inoltre, si presume che la ciclofosfamide abbia un effetto inibitorio sul soppressore che regola la classe di anticorpi IgG2. Non si può escludere una resistenza crociata, specialmente con agenti citotossici strutturalmente correlati, ad es. ifosfamide, così come con altri agenti alchilanti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La ciclofosfamide viene somministrata come pro-farmaco inattivo che viene attivato nel fegato. Assorbimento La ciclofosfamide viene rapidamente e quasi completamente assorbita dai siti parenterali. Distribuzione Meno del 20% della ciclofosfamide è legata alle proteine plasmatiche. Il legame alle proteine dei metaboliti della ciclofosfamide è più alto ma inferiore al 70%. Non è noto in che misura i metaboliti attivi siano legati alle proteine. La ciclofosfamide passa nel liquido cerebrospinale e nel latte materno. La ciclofosfamide e i metaboliti possono passare attraverso la placenta. Metabolismo La ciclofosfamide viene attivata nel fegato nei metaboliti attivi 4-idrossi-ciclofosfamide e aldofosfamide (forma tautomerica della 4-idrossi-ciclofosfamide) attraverso il metabolismo di fase I dagli enzimi de

17 citocromo P450 (CYP). Diversi isoenzimi CYP contribuiscono alla bioattivazione della ciclofosfamide, tra cui CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 e 3A4, 2B6 in cui si manifesta la massima attività 4-idrossilasi. La disintossicazione si fa principalmente attraverso le glutatione-S-transferasi (GSTA1, GSTP1) e l’alcol deidrogenasi (ALDH1, ALDH3). Due-quattro ore dopo la somministrazione di ciclofosfamide, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti attivi sono massime, in seguito avviene una rapida diminuzione delle concentrazioni plasmatiche. Eliminazione L’emivita plasmatica della ciclofosfamide è di circa 4-8 ore negli adulti e nei bambini. Le emivite plasmatiche dei metaboliti attivi non sono note. In seguito alla somministrazione di dosi elevate per via endovenosa nell’ambito del trapianto di midollo osseo allogenico, la concentrazione plasmatica della ciclofosfamide pura segue una cinetica lineare di primo ordine. Rispetto alla terapia convenzionale con ciclofosfamide, vi è un aumento dei metaboliti inattivi, indicante la saturazione dei sistemi enzimatici di attivazione, ma non delle fasi del metabolismo che portano a metaboliti inattivi. Nel corso della terapia con ciclofosfamide ad alte dosi per diversi giorni, vi è una diminuzione delle aree sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo del composto progenitore, probabilmente a causa dell’autoinduzione dell’attività del metabolismo microsomiale. La ciclofosfamide e i suoi metaboliti vengono principalmente escreti dai reni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta La tossicità acuta della ciclofosfamide è relativamente bassa. Questo è stato dimostrato in studi su topi, cavie, conigli e cani. Tossicità cronica La somministrazione cronica di dosi tossiche ha portato a lesioni epatiche manifestate come degenerazione adiposa seguita da necrosi. La mucosa intestinale non è stata colpita. La soglia per gli effetti epatotossici era di 100 mg/kg nel coniglio e di 10 mg/kg nel cane. Mutagenicità e carcinogenicità Gli effetti mutageni della ciclofosfamide sono stati dimostrati in vari test in vitro e in vivo. Sono state osservate anche aberrazioni cromosomiche dopo la somministrazione di ciclofosfamide negli esseri umani. Gli effetti cancerogeni della ciclofosfamide sono stati dimostrati in studi su animali su ratti e topi. Teratogenicità Gli effetti teratogeni della ciclofosfamide sono stati dimostrati in vari animali (topi, ratti, conigli, scimmie rhesus e cani). La ciclofosfamide può causare malformazioni scheletriche, tissutali e altre.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicole propilenico (E 1520) Macrogol Monotioglicerolo Etanolo anidro

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali eccetto quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

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6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso: 18 mesi Dopo l’apertura: Dopo il primo utilizzo, conservare il flaconcino multi-dose parzialmente utilizzato nella confezione originale a 2°C – 8° C per un massimo di 28 giorni. Scartare la parte non utilizzata dopo 28 giorni. Dopo la diluizione: La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita è stata dimostrata per 7 giorni a 2°C – 8°C (protetta dalla luce) e 24 ore a 20°C – 25°C (luce ambiente normale) utilizzando i diluenti menzionati nel paragrafo 4.2. Da un punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso prima dell’uso sono responsabilità dell’utente e normalmente non devono superare le 24 ore a 2°C – 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8ºC). Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la prima apertura o diluizione, vedere il paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 2 mL di vetro trasparente di tipo I incolore con tappo in gomma di clorobutilica e semplice sigillo flip-off blu contenente 1 mL di concentrato. Flaconcino da 5 mL di vetro trasparente di tipo I incolore con tappo in gomma di clorobutilica e semplice sigillo flip-off giallo contenente 2,5 mL di concentrato. Flaconcino da 5 mL di vetro trasparente di tipo I incolore con tappo in gomma di clorobutilica e semplice sigillo flip-off blu contenente 5 mL di concentrato. Flaconcino da 10 mL di vetro trasparente di tipo I incolore con tappo in gomma di clorobutilica e semplice sigillo flip-off blu contenente 10 mL di concentrato. Confezione da 1 flaconcino Confezione da 5 flaconcini Confezione da 6 flaconcini Confezione da 10 flaconcini È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Manipolazione La ciclofosfamide è un agente citostatico. Pertanto, la preparazione e la manipolazione di Ciclofosfamide Accord devono sempre essere effettuate in conformità con le precauzioni di sicurezza per la manipolazione degli agenti citotossici. Il medicinale non deve essere manipolato da donne in gravidanza o in allattamento. Ciclofosfamide Accord è una soluzione sterile, trasparente, incolore, pronta per essere diluita ad una concentrazione di 200 mg/mL di ciclofosfamide.

Ciclofosfamide iniettabile Concentrazione Flaconcino 200mg/1mL flaconcino da 2 mL 500mg/2,5mL flaconcino da 5 mL 1 000mg/5mL flaconcino da 5 mL 2 000mg/10mL flaconcino da 10 mL Istruzioni per la diluizione 1. Utilizzare una tecnica asettica durante la diluizione di Ciclofosfamide Accord per la somministrazione endovenosa. 2. Il volume appropriato della soluzione di Ciclofosfamide Accord deve essere diluito ad una concentrazione minima di 2 mg per mL (se per infusione endovenosa) o 20 mg per mL (se per iniezione endovenosa diretta) con i diluenti elencati nel paragrafo 4.2. 3. I medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particelle e per la decolorazione prima della somministrazione. Se si osservano particelle, non somministrare. 4. I flaconcini vuoti o i materiali (siringhe, aghi, ecc.) che sono stati utilizzati per la diluizione e la somministrazione, devono essere smaltiti secondo le norme locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll De Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta, Barcellona, 08039, Spagna

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051209017 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 1 ML 051209029 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 5 FLACONCINI IN VETRO DA 1 ML 051209031 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 6 FLACONCINI IN VETRO DA 1 ML 051209043 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO DA 1 ML 051209056 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 2,5 ML 051209068 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 5 FLACONCINI IN VETRO DA 2,5 ML 051209070 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 6 FLACONCINI IN VETRO DA 2,5 ML 051209082 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO DA 2,5 ML 051209094 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 5 ML 051209106 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 5 FLACONCINI IN VETRO DA 5 ML 051209118 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 6 FLACONCINI IN VETRO DA 5 ML 051209120 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE"

20 10 FLACONCINI IN VETRO DA 5 ML 051209132 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 10 ML 051209144 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 5 FLACONCINI IN VETRO DA 10 ML 051209157 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 6 FLACONCINI IN VETRO DA 10 ML 051209169 - "200 MG/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE INIETTABILE/ PER INFUSIONE" 10 FLACONCINI IN VETRO DA 10 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo