CLAMODIN

1. Denominazione del medicinale

Clamodin 500 mg Compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene: Principio attivo: claritromicina 500 mg Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Deve essere tenuta in considerazione la guida ufficiale sull’uso appropriato degli agenti antibatterici. Clamodin è indicato negli adulti e negli adolescenti di età superiore ai 12 anni. Trattamento di infezioni causate da patogeni sensibili alla claritromicina. Infezioni del tratto rino-faringeo (tonsilliti, faringiti), dei seni paranasali. Infezioni del tratto respiratorio inferiore: bronchiti, polmoniti batteriche e polmoniti atipiche. Infezioni della pelle: impetigine, erisipela, follicolite, foruncolosi e ferite infette. Infezioni micobatteriche, localizzate o diffuse, sostenute da Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare. Infezioni localizzate dovute a Mycobacterium chelonae, fortuitum o kansasii. La claritromicina,inpresenzadi riduzione dell'aciditàgastrica,è indicatanell'eradicazionedell'Helicobacter pylori, producendo un conseguente decremento della ricorrenza dell'ulcera peptica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulto e nell’adolescenteoltre i 12 annidi età. Nei casi di infezioni gravi il dosaggio può essere aumentato fino a 500 mg ogni 12 ore. La duratausuale del trattamentoè 5 – 14 giorni,adesclusione deltrattamentoperlapolmonite acquisitain comunità e la sinusite che richiedono 6 – 14 giorni. Pazienti con compromissione renale: Nei pazienti coninsufficienzarenale incui laclearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min, il dosaggio di claritromicinadeve essere ridottodellametà, adesempio 250 mg unavoltaal giorno,o 250 mg due volte al giorno nelle infezioni più gravi. In tali pazienti la somministrazione non deve essere proseguita oltre i 14 giorni. Poiché la compressa non può essere divisa, la dose da 500 mg al giorno non può essere ridotta, e la claritromicina 500 mg compresse non deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti adulti con infezioni da micobatteri, la dose raccomandata è 500 mg due volte al giorno.

Si raccomanda, nel trattamentodi infezioni diffuse da Mycobacterium avium complex in pazienti affetti da AIDS, di proseguire il trattamento fino all'ottenimento di risultati clinici o microbiologici e comunque a discrezione del medico curante. La claritromicina deve essere usata in combinazione con altri farmaci. Schema posologico nell'eradicazione dell'Helicobacter pylori: Tripla terapia: Claritromicina 500 mg due volte al giorno in associazione con amoxicillina 1000 mg due volte al giorno ed omeprazolo 20mg al giorno per un periodo compreso tra 7 e 10 giorni. Claritromicina 500mg due volte al giorno in associazione con lansoprazolo 30mg due volte al giorno ed amoxicillina 1000 mg due volte al giorno per 10 giorni. Doppia terapia: Claritromicina 500mg tre volte al giorno in associazione con omeprazolo 40mg al giorno per 14 giorni, seguiti da omeprazolo 20mg o 40mg al giorno per ulteriori 14 giorni. Claritromicina 500 mg tre volte al giorno in associazione con lansoprazolo 60 mg al giorno per 14 giorni. Una ulteriore soppressione della secrezione acida può essere richiesta per la riduzione dell'ulcera. Claritromicina è stata usata inoltre anche nei seguenti schemi terapeutici: - claritromicina + tinidazolo e omeprazolo o lansoprazolo - claritromicina + metronidazolo e omeprazolo o lansoprazolo - claritromicina + tetraciclina, bismuto subsalicilato, e ranitidina - claritromicina + amoxicillina e lansoprazolo - claritromicina + ranitidina bismuto citrato Popolazione pediatrica Nei bambini e negli adolescenti conmenodi 12 anni di etàl’usodi claritromicina compresse rivestite non è raccomandato.In tal caso usare claritromicina125 mg/5 ml o 250 mg/5 ml granulatopersospensione orale in flacone munito di cucchiaino o siringa-dosatrice.

4.3 Controindicazioni

− Ipersensibilità al principio attivo, agli antibiotici della classe dei macrolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. − Somministrazioneconcomitantedi claritromicina con uno qualsiasi dei seguenti farmaci: astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina,dal momentoche possonoindurre unprolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, incluse tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). − Somministrazione concomitante di claritromicina con ticagrelor o ranolazina. − Somministrazione concomitante di claritromicina ed alcaloidi dell’ergot (ergotamina o diidroergotamina), poiché può condurre a tossicità da segale cornuta (vedere paragrafo 4.5). − Somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per uso orale (vedere paragrafo 4.5). − La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con pregresso prolungamento dell’intervalloQT(prolungamentodell’intervalloQT,congenitoo acquisito, documentato) o di aritmia cardiaca ventricolare, inclusa torsione di punta (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). − La claritromicina non deve essere somministrata contemporaneamente agli inibitori delle HMG CoA reduttasi (statine) che sono estensivamente metabolizzate dal citocromo CYP3A4 (lovastatina o simvastatina),acausadell’aumentodel rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5). − La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con disturbi elettrolitici (ipokaliemia o ipomagnesiemia, a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT).

− La claritromicinanondeve essere somministrataapazienti che soffrono di grave insufficienza epatica associata a danno renale. − Come con altri inibitori forti del citocromo CYP3A4, la claritromicina non deve essere usata in concomitanza con colchicina (vedere paragrafo 4.4 e 4.5). − La co-somministrazione di claritromicina e lomitapide è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Poiché non è possibile ridurre la dose giornaliera di 500 mg, le compresse di claritromicina sono controindicate inpazienticonuna clearance dellacreatininainferiore al 30ml/min.Inquestapopolazionedi pazienti possono essere utilizzate tutte le altre formulazioni.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’utilizzodi unaqualsiasi terapia antibiotica, come con claritromicina, per trattare le infezioni da H. pylori può provocare l’insorgenza di batteri resistenti. La claritromicinanondeve essere prescritta adonne ingravidanzasenza un’attentavalutazionedel rischiobeneficio, in particolare durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Come con altri antibiotici,l’usoprolungatodi claritromicinapuòprovocare l’insorgenzadi sovrainfezioni da batteri resistentie damiceti che richiedonol’interruzione del trattamento e l’adozione di terapie idonee. È necessarioporre attenzioneinquei pazienti che manifestano grave insufficienzarenale(vedere paragrafo 4.2). Con l’uso di claritromicina sono stati riportati casi di disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.8) inclusi enzimi epatici aumentati, danno epatocellulare e/o epatite colestatica, con o senza ittero. Questa disfunzione epatica può essere grave ed è solitamente reversibile. Sono stati riportati casi fatali di insufficienzaepaticae solitamentesonostati associati a gravi malattie di base o trattamenti concomitanti. Si deve raccomandare al paziente di interrompere il trattamento e contattare il proprio medico nel caso si presentassero segni e sintomi di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale. Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi i macrolidi, sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa, con un intervallo di gravità compreso tra il moderato e il rischioso per la vita. Sono stati segnalati casi di diarrea da Clostridium difficile (CDAD) con l'uso della maggior parte degli agenti antibatterici, compresa la claritromicina, che può variare dalla diarrea moderata alla colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora batterica intestinale, che può condurre a una crescita eccessiva di C. difficile. In tutti i pazienti che, in seguito all’assunzione di antibiotici, lamentino episodi di diarrea, si deve valutare l’eventuale presenza di CDAD (diarrea da Clostridium difficile). Questi pazienti devono essere sottoposti ad un’attenta anamnesi poiché è stato segnalato che il CDAD si può presentare nel corsodei due mesi che seguonol’assunzionedi agenti antibatterici. Quindi, la sospensione del trattamento con claritromicina deve avvenire senza tener conto dell'indicazione terapeutica. Deve essere effettuatountestmicrobiologicoe iniziatountrattamentoadeguato. Vaevitatalasomministrazione di agenti antiperistaltici. Essendolaclaritromicinametabolizzata ed escreta principalmente a livello del fegato, particolare cautela deve essere posta nella somministrazione del farmaco a pazienti con funzionalità epatica ridotta, nei soggetti con danno renale di grado moderato o severo e negli anziani (oltre i 65 anni). In seguito all'assunzione del prodotto, sono stati segnalati alcuni casi di comparsa di granulocitopenia; manifestazione peraltro scomparsa alla sospensione del trattamento. Colchicina:

Sono stati riportati casi post-marketing di tossicità da colchicina con l’uso concomitante di colchicina e claritromicina, specialmente in pazienti anziani, alcuni dei quali si sono verificati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati riportati decessi in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda attenzione nellasomministrazione concomitante di claritromicinae triazolobenzodiazepine, come triazolam e midazolam iniettabile o oromucosale (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda attenzione nella somministrazione concomitante di claritromicina e altri farmaci ototossici.È consigliabile un monitoraggio periodico della funzionalità vestibolare e uditiva durante e dopo il trattamento. Eventi cardiovascolari È stato osservato, in pazienti trattati con macrolidi inclusa la claritromicina (vedere paragrafo 4.8), il prolungamento dell'intervallo QT che riflette gli effetti sulla ripolarizzazione cardiaca che comporta un rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta. A causa dell'aumentatorischiodi prolungamentodell'intervalloQTe di aritmie ventricolari (incluse torsioni di punta), l'uso di claritromicina è controindicato: in pazienti che assumono astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina; nei pazienti con ipokaliemia; e in pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT o aritmia cardiaca ventricolare (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti casi: − pazienti conmalattiacoronarica,grave insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione o bradicardia clinicamente rilevante; − pazienti che stanno assumendo contemporaneamente altri medicinali associati a prolungamento dell’intervallo QT diversi da quelli controindicati. Studi epidemiologici che valutavanoil rischiodi esiti cardiovascolari avversi coni macrolidi hannomostrato risultati variabili.Alcuni studi osservazionali hanno identificato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto miocardico e mortalità cardiovascolare associato ai macrolidi, tra cui la claritromicina. Durante la prescrizione della claritromicina si devono bilanciare questi risultati con i benefici del trattamento. Polmonite: In previsione dell’emergente resistenza dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante effettuare un test di sensibilità prima di prescrivere la claritromicina per il trattamento delle polmoniti comunitarie. Nellepolmonitinosocomialilaclaritromicinadeve essere somministrata in combinazione con antibiotici addizionali appropriati. Infezioni della cute e dei tessuti molli di intensità da lieve a moderata Queste infezionisono moltospessoprovocateda Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, i quali possono entrambi essere resistenti ai macrolidi. Quindi, è necessario effettuare un test di sensibilità. Nei casi in cui non possono essere utilizzati antibiotici beta-lattamici (ad esempio allergie), è preferibile utilizzare altri antibiotici, come la clindamicina. Attualmente, i macrolidi giocano un ruolo fondamentale solonelle infezionidella cute e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, erisipela e in quelle situazioni in cui non può essere instaurata una terapia a base di penicillina. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta,quali anafilassi, reazioni avverse cutanee severe (SCAR) (ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN) ed eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la terapia con claritromicina deve essere immediatamente sospesa e deve essere iniziato con urgenza un trattamento adeguato.

Clamodindeve essere utilizzato con cautela quando somministrato contemporaneamente a medicinali in grado di indurre l'enzima CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). È necessarioporre attenzioneallapossibilità di una resistenza crociata tra claritromicina ed altri macrolidi lincomicina e clindamicina. Inibitori delle HMG-CoA reduttasi (statine) È controindicato l'uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina (vedere paragrafo 4.3). Deve essere prestata attenzione quando si prescrive claritromicina con altre statine. È stata segnalata rabdomiolisiinpazienti che assumevano claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di situazioni di miopatia. In situazioni dove l'uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere ladose piùbassa registratadi statine.Puòessere valutatala possibilità di utilizzare una statina che non sia dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (es. fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5). Ipoglicemizzanti orali/Insulina L'uso concomitante di claritromicinae agenti ipoglicemizzanti orali (quali le sulfaniluree) e/o insulina può condurre ad una severa ipoglicemia. È raccomandato un attento monitoraggio del glucosio (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti orali C'è il rischiodi gravi emorragie edunaumentosignificativodelRapportoInternazionale Normalizzato (INR) e del tempo di protrombina quando la claritromicina è co-somministrata con warfarin (vedere paragrafo 4.5). L’INRe i tempi di protrombinadevonoessere frequentementemonitorati inquei pazienti che vengono trattati contemporaneamente con claritromicina e agenti anticoagulanti orali. Si deve usare cautela quando la claritromicina viene co-somministrata con anticoagulanti orali ad azione direttaquali dabigatran,rivaroxabane apixaban,inparticolare nei pazienti adaltorischiodi sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). L'uso di qualsiasi terapiaantimicrobica, come laclaritromicina,peril trattamentodell’infezione da H. pylori può provocare l’insorgenza di batteri resistenti al farmaco. Eccipienti con effetti noti Questomedicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

L’uso dei seguenti medicinali è assolutamente controindicato a causa dei potenziali gravi effetti dovuti alla loro interazione farmacologica. Cisapride, pimozide, astemizolo, domperidone e terfenadina Elevati livelli di cisapridesonostati riscontrati inpazientiche assumevano contemporaneamente cisapride e claritromicina. L’assunzione concomitante ha dato luogo a prolungato intervallo QT, aritmie cardiache inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta. Effetti simili sono stati osservati inpazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere paragrafo 4.3). È riportatoin letteraturache i macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentandone i livelli che occasionalmente sono stati associati ad aritmie cardiache, quali prolungato intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3).

In unostudio di 14 volontari sani,lasomministrazioneconcomitante di claritromicinae terfenadina, risulta inun aumentoda 2 a 3 volte dei livelli nelsierodelmetabolitaacidodellaterfenadinae nel prolungamento dell’intervalloQT che non porta ad alcun effetto clinicamente rilevabile. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo e altri macrolidi. Alcaloidi dell’ergot Alcune segnalazionipost-marketingindicanoche laco-somministrazione di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot (ergotismo) caratterizzata da vasospasmo ed ischemia delle estremità e di altri tessuti, incluso il sistema nervoso centrale. È controindicata la concomitante somministrazione di claritromicina e alcaloidi dell’ergot (vedere paragrafo 4.3). Midazolam orale Quandoil midazolamè statosomministrato in concomitanza alla claritromicina in compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 7 volte in seguito alla somministrazione di midazolam per via orale. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA Reduttasi (statine) L'uso concomitante di claritromicinaconlovastatinaosimvastatinaè controindicato(vedere paragrafo 4.3) poiché queste statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi.Segnalazionidi rabdomiolisi sonogiàstate ricevute per pazienti che assumono claritromicina inconcomitanzacon queste statine.Se il trattamentoconclaritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Cautela deve essere esercitata quando si prescrive claritromicina con statine. In situazioni dovel'usoconcomitantedi claritromicinaconstatine nonpuòessere evitato, si raccomanda di prescrivere ladose autorizzatapiùbassa.L’usodi unastatina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (es.fluvastatina) puòesserepresoinconsiderazione.Ipazienti devonoessere monitorati se mostranosegni o i sintomi di miopatia. Effetti di altri medicinali sulla claritromicina I farmaci che inducono il CYP3A (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo di claritromicina. Questo porta a dei livelli sub-terapeutici di claritromicina con riduzione dell’efficacia terapeutica. Inoltre, può essere necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche dell’induttore del CYP3A, che possono aumentare acausa dell’inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedere anche il foglio illustrativo dell’inibitore del CYP3A somministrato). La concomitante somministrazione di rifabutina e claritromicinahadeterminatounaumento dei livelli sierici dellarifabutina,unadiminuzione deilivellisierici della claritromicina associati ad un maggiore rischio di uveite. È stato accertato o si sospetta che i seguenti farmaci influenzino le concentrazioni di claritromicina circolante; può essere necessario procedere ad un aggiustamento del dosaggio di claritromicina o può essere presa in considerazione l’eventualità di un ricorso a terapie alternative. Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina I farmaci che risultano essere forti induttori del metabolismo del citocromo P450 come l’efavirenz, la nevirapina, la rifampicina, la rifabutina e la rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicinae di conseguenzaabbassare i livelli plasmatici dellaclaritromicina,aumentandoal contempoi livelli plasmatici del 14-OH-claritromicina, un metabolita che risulta anche attivo dal punto di vista microbiologico. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e della 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico previsto può essere annullato nel corso della somministrazione concomitante di claritromicina e degli induttori enzimatici.

Etravirina L'esposizione alla claritromicina è stata ridotta all’etravirina, tuttavia, la concentrazione del metabolita attivo, 14-0H-claritromicina, è aumentata. Dal momento che la 14-0H-claritromicina ha ridotto l'attività contro il Mycobacterium avium complex (MAC), può essere alterata l'attività complessiva nei confronti di questo patogeno, quindi per il trattamento del MAC è necessario valutare delle alternative alla claritromicina. Fluconazolo La somministrazione concomitante di 200mg di fluconazolo al giorno e di una dose pari a 500mg di claritromicina, due volte al giorno, a 21 volontari sani, ha determinato aumenti della concentrazione minima basale media di claritromicina (Cmin) e dell’area sotto la curva (AUC) pari al 33% e al 18% rispettivamente. Le concentrazioni basali del metabolita attivo, la 14-OH-claritromicina, non sono state influenzate inmanierasignificativadallasomministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio di claritromicina. Ritonavir Uno studiodi farmacocineticahadimostratoche la contemporaneasomministrazionedi 200 mg di ritonavir ogni 8 ore e 500 mg di claritromicinaogni 12ore conduce ad una marcata inibizione delmetabolismo della claritromicina. Conlaconcomitante somministrazione di ritonavir è stato osservato un aumento della Cmax dellaclaritromicina pari al 31%, un aumento della Cmin del 182% ed un aumento della AUC del 77%. È stata notata una completa inibizione della formazione di 14-0H-claritromicina. In considerazione della larga finestra terapeutica della claritromicina, in pazienti con funzione renale normale non sono necessarie riduzioni del dosaggio. Comunque, in pazienti con insufficienza renale e concomitante trattamento con ritonavir deve essere considerato il seguente aggiustamento posologico: se la clearance della creatinina (CLCR) è compresa tra 30 e 60 ml/minuto la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50% ; in pazienti nei quali CLCR <30 ml/minuto la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Non somministrare contemporaneamente dosi di claritromicina più di 1 g/giorno con ritonavir. Simili aggiustamentiposologici devonoessereconsiderati per quei pazienti con funzionalità renale ridotta ai quali viene somministrato ritonavircome potenziatore farmacocinetico di altri inibitoridellaHIV proteasi, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere oltre, il paragrafo Interazioni Farmacologiche Bidirezionali). Effetti della claritromicina su altri medicinali Interazioni basate sul CYP3A La somministrazione concomitante di claritromicina la quale, come è noto, inibisce il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A, potrebbe essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmacoche possonopotenziare o prolungare gli effetti terapeutici e gli effetti avversi del farmaco somministrato in concomitanza. È richiestacautelaladdove laclaritromicina viene somministrata in concomitanza con altri medicinali noti per essere substrati enzimatici del CYP3A, soprattutto se il substrato del CYP3A presenta un ristretto margine di sicurezza (ad esempio la carbamazepina) e/o se il substrato viene metabolizzato in maniera estesa da questo enzima. Si devono prendere in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando risulti possibile,si devonoattentamente monitorare le concentrazioni sierichedei medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con claritromicina. I medicinali o classi di medicinali noti oritenutiesseremetabolizzati dallo stesso isozima CYP3A sono (ma questo elenco non è completo): alprazolam, carbamazepina, cilostazolo, ciclosporina, disopiramide, ibrutinib, metilprednisolone, midazolam (endovenoso), omeprazolo, anticoagulanti orali (ad es. warfarin), antipsicotici atipici (ad es. quetiapina), chinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam e vinblastina.

Altri farmaci che interagisconoconunmeccanismosimile attraversoaltri isozimi nell’ambito del sistemadel citocromo P450 sono fenitoina, teofillina e valproato. Anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) Il DOAC dabigatran è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati attraverso il CYP3A4 e sono anche substrati della P-gp. Si deve usare cautela quando la claritromicina è co-somministrata con questi agenti, in particolare a pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Antiaritmici Sono stati riportati casi post-marketing di torsione di punta a seguito dell'impiego concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Nel corso della somministrazione di questi farmaci in concomitanza a claritromicina è necessario effettuare un monitoraggio del tracciato elettrocardiografico per rilevare l’eventuale presenza di un prolungamento dell’intervallo QT. Monitorare le concentrazioni sieriche di chinidina e disopiramide durante l’impiego in terapia di claritromicina. Sono stati riportati casi post-marketing di ipoglicemia a seguito della concomitante somministrazione di claritromicinae disopiramide.Pertanto devonoessere controllati i livelli di glucosio nel sangue durante la concomitante somministrazione di claritromicina e disopiramide. Agenti ipoglicemizzanti orali/Insulina Nel caso di uso concomitante di claritromicina con alcuni farmaci ipoglicemizzanti quali nateglinide e repaglinide, l’inibizione dell’enzima CYP3A da parte della claritromicina può verificarsi e può causare ipoglicemia. È raccomandato un attento monitoraggio dei livelli di glucosio. Omeprazolo Soggetti adulti sani hannoricevuto claritromicina(500 mg ogni 8 ore) inassociazione all’omeprazolo(40 mg al giorno).Le concentrazioni plasmatichebasali di omeprazolo sono risultate aumentate (la Cmax, l’AUC 0-24 ed il t1/2 sono aumentati rispettivamente del 30%, dell’89% e del 34%) a causa della somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore del pH gastrico medio, nel corso di 24 ore, è risultato pari a 5,2 quando l’omeprazolo è stato somministrato in monoterapia ed è risultato pari a 5,7 quando l’omeprazolo è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina. Sildenafil, tadalafil e vardenafil Ognunodi questi inibitori dellafosfodiesterasiviene metabolizzato, almeno parzialmente, dal CYP3A ed il CYP3A puòessere inibitodallaconcomitante somministrazione di claritromicina. È molto probabile che la somministrazioneconcomitantedi claritromicinae sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi. Deve pertanto essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di sildenafil, tadalafil e vardenafil quando tali farmaci vengono somministrati in concomitanza alla claritromicina. Teofillina, carbamazepina Risultati di studi clinici hannodimostratoche i livelli plasmatici di carbamazepinae teofillinapossonosubire un modesto ma statisticamente significativo (p≤0.05) aumento quando questi siano somministrati contemporaneamente alla claritromicina. Può essere necessaria una riduzione della dose. Tolterodina La viametabolicaprincipale dellatolterodinapassaattraversol’isoforma2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottoinsieme di popolazione sprovvisto di CYP2D6, la via metabolica identificata è rappresentata dal CYP3A. In questo sottoinsieme di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodinasignificativamente piùelevate. In presenza degli inibitori del CYP3A, puòessere necessariaunariduzione del dosaggiodi tolterodina come può essere necessario procedere a

una riduzione del dosaggio della claritromicina nella popolazione di pazienti in cui il CYP2D6 risulti scarsamente metabolizzato. Triazolobenzodiazepine (ad esempio alprazolam, midazolam, triazolam) Quandoil midazolam è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina in compresse (500mg due volte al giorno),l’AUCdel midazolamè risultataaumentatadi 2,7 volte in seguito alla somministrazione di midazolam per via endovenosa. Nel caso in cui sia necessaria la somministrazione di midazolam per via endovenosa in concomitanza alla claritromicina, il paziente dovrà essere sottoposto ad un attento monitoraggio perpotereffettuare unaggiustamento delladose.Lasomministrazione di midazolam per via oromucosale, che può oltrepassare l'eliminazione pre-sistemica del medicinale, darà presumibilmente origine a una interazione simile a quella osservata dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosapiuttostoche perviaorale. Le stesse precauzioni devono essere adottate in presenza di altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, incluso il triazolam e l’alprazolam. Nel caso di benzodiazepine la cui eliminazione non dipenda dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile che si verifichi un’interazione importante dal punto di vista clinico con la claritromicina. Nel corsodell’esperienzapost-marketing,inseguitoall’usoconcomitante di claritromicinae triazolam, sono state segnalate interazioni farmacologiche ed effetti a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio sonnolenza e confusione). Si consiglia di monitorare il paziente per tenere sotto controllo i potenziali effetti farmacologici che ciò potrebbe determinare a carico del Sistema Nervoso Centrale. Altre interazioni farmacologiche Colchicina La colchicina è substrato sia del CYP3A che dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). È noto che la claritromicina ed altri macrolidi inibiscono il CYP3A e il Pgp. Quando la claritromicina e la colchicina sono somministrate contemporaneamente,l’inibizione del CYP3A e/o del Pgp da parte della claritromicina può portare ad aumentata esposizione alla colchicina. L’uso concomitante di claritromicina e colchicina è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Digossina Si ritiene che la digossina sia un substrato dell’efflux transporter, P-glicoproteina (Pgp). È noto che la claritromicinasiaingradodi inibire laPgp.Quandola digossina e la claritromicina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte della claritromicina può determinare un aumento dell’esposizione alla digossina. Sono anche stati segnalati aumenti delle concentrazioni plasmatiche di digossinanel corsodellavigilanzapost-marketing nei pazienti sottoposti a terapia concomitante a base di digossinae claritromicina.Alcuni pazientihannoevidenziatosegni clinici analoghi aquelliche si presentano in caso di tossicità da digossina, tra cui l’insorgenza di aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni plasmatiche di digossina devono essere monitorate attentamente mentre i pazienti sono sottoposti a terapia concomitante con digossina e claritromicina Zidovudina La concomitante somministrazione di claritromicina in compresse e zidovudina in pazienti adul ti con infezioni da HIV può determinare una riduzione della concentrazione di zidovudina allo steady state. Poiché la claritromicina sembra interferire con l’assorbimento della zidovudina somministrata contemporaneamenteperviaorale, questainterazionepuòessere fortemente evitata sfalsando le dosi di claritromicinae zidovudinaperpermettere unintervallodi almeno4ore. Tale interazione noncompare nei pazienti pediatrici con infezioni da HIV quando la claritromicina sia assunta nella forma granulare contemporaneamente a zidovudina o didanosina. Questa interazione è improbabile quando la claritromicina è somministrata per via intravenosa. Fenitoina e valproat

Vi sonostati reportspontanei opubblicati di interazioni degli inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, con farmaci non considerati essere metabolizzati dal CYP3A (ad es. fenitoina e valproato). Determinazioni dei livelli sierici sono raccomandate per questi farmaci quando somministrati concomitantemente alla claritromicina. Sono stati riportati casi di aumentati livelli sierici. Interazioni farmacologiche bidirezionali Atazanavir La claritromicina e l’atazanavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A ed esistono prove di interazione farmacologica bidirezionale tra questi farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500mg due volte al giorno) e di atazanavir (400mg una volta al giorno) ha determinato un aumentodi ben 2 volte dell’esposizioneallaclaritromicinaedunadiminuzione del70% dell’esposizionealla 14-OH-claritromicina, con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. In virtù della larga finestra terapeuticadellaclaritromicina,non è necessarioprocedere ad alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti che presentanofunzionalitàrenale normale.Nelcasodi pazienti che presentino un’insufficienza renale di grado moderato (nei quali la clearance della creatinina va da 30 a 60ml/min), il dosaggio di claritromicina deve essere ridotto del 50%. Nel caso di pazienti in cui la clearance della creatinina risulti minore di 30ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando un’idonea formulazione di claritromicina. Si sconsiglia la somministrazione di dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno in concomitanza alla somministrazione degli inibitori della proteasi. Bloccanti dei canali del calcio È consigliataattenzionenellasomministrazione concomitante di claritromicinae i bloccanti dei canali per il calciometabolizzati dal CYP3A4(es.verapamil, amlodipina,diltiazem) acausadel rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina, come pure dei bloccanti dei canali del calcio, possono aumentare a causa di dell’interazione. Sono stati osservati ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica nei pazienti che assumono claritromicina e verapamil contemporaneamente. Itraconazolo La claritromicina e l’itraconazolo sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi farmaci. La claritromicina può determinare un aumentodei livelliplasmatici di itraconazolomentre l’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici della claritromicina. I pazienti che assumono claritromicina e itraconazolo in concomitanza devono essere attentamente monitorati per rilevare l’eventuale presenza di segni e sintomi del potenziamento e del prolungamento degli effetti farmacologici di questi farmaci. Saquinavir La claritromicina e il saquinavir sono entrambi substrati ed inibitori del CYP3A e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale fra questi farmaci. La somministrazione concomitante di claritromicina (500mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule molli di gelatina, 1200mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori basali di AUC e Cmax di saquinavir che sono risultati superiori del 177% e del 187% rispetto a quelli rilevati in caso di somministrazione di saquinavir in monoterapia.I valori relativi alla AUC ed alla Cmax della claritromicina sono risultati approssimativamente superiori del 40%rispettoaquelli rilevati incasodi somministrazione di claritromicinainmonoterapia.Non è necessarioprocedere adalcunaggiustamentodelladose quandoi due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica eseguiti utilizzando la formulazione in capsule molli di gelatina possono non essere rappresentative degli effetti rilevati ricorrendo alla formulazione di saquinavir in capsule rigide di gelatina. Le osservazioni emerse dagli studi di interazione farmacologica svolti somministrandosaquinavirinmonoterapiapotrebberononessererappresentative degli effetti rilevati con la terapia combinata saquinavir/ritonavir. Nel momento in cui saquinavir venisse somministrato in concomitanza al ritonavir, si deve procedere ad un’attenta valutazione degli effetti potenziali che il ritonavir potrebbe avere sulla claritromicina.

Lomitapide La co-somministrazionedi claritromicina con lomitapide è controindicata a causa del potenziale aumento marcato delle transaminasi (vedere paragrafo 4.3).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza di claritromicina nell'uso durante la gravidanza non è stata stabilita. Sulla base di risultati variabili ottenuti dagli studi su animali e dall’esperienza nell’uomo, la possibilità di effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale non può essere esclusa. Alcuni studi osservazionali che hannovalutatol'esposizione allaclaritromicinadurante il primoe il secondo trimestre hanno riportato un aumento del rischio di aborto spontaneo rispetto all'assenza di uso di antibiotici o all'uso di altri antibiotici durante lo stesso periodo. Gli studi epidemiologici disponibili sul rischio di gravi malformazioni congenite con l'uso di macrolidi, compresa la claritromicina, durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Pertanto, l’uso durante la gravidanza non è raccomandato senza un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Allattamento La sicurezzadellaclaritromicinausatadurante l'allattamentoal seno non è stata stabilita. La claritromicina è escreta attraverso il latte materno umano in piccole quantità. È stato stimato che un neonato allattato esclusivamenteal senoriceverebbecircal'1,7% delladose materna di claritromicina aggiustata per il peso. Fertilità Studi condotti sul ratto, non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono disponibili dati dell’effetto della claritromicina sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.Il rischiodi capogiri,vertigini, confusione e disorientamento, che può verificarsi in seguito alla somministrazione, deve essere tenuto in considerazione prima che il paziente guidi veicoli o utilizzi macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza Le più frequenti e comuni reazioni avverse correlate alla terapia a base di claritromicina sia per i pazienti adulti che peri pazienti pediatrici sonodolore addominale,diarrea,nausea,vomitoe perversione delgusto. Questi eventi avversi sono di solito di media intensità e sono coerenti con il profilo di sicurezza noto per antibiotici macrolidici (vedere paragrafo b del paragrafo 4.8). Nonc'è una differenza significativa nell'incidenza di queste reazioni avverse gastrointestinali durante gli studi clinici tra pazienti con o senza infezioni da micobatteri pre-esistenti. b. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La seguente tabella riassume le reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e l’esperienza postmarketing, relative alla claritromicina compresse a rilascio immediato e claritromicina granulato per sospensione orale. Le reazioni avverse considerate possibilmente correlate alla claritromicina sono riportate per tipologia di organo e frequenza, in accordo alla seguente convenzione:

 comune (≥1/100, <1/10),  non comune (≥1/1000, <1/100),  non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in base ad un ordine di gravità decrescente, nei casi in cui quest’ultima può essere definita. Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Non nota* Infezioni edinfestazioni Infezionedacandida, infezione1 ,infezione dellavagina Colite pseudomembranosa, erisipela Disturbi del sistema emolinfopoietico Leucopenia, neutropenia2 , piastrinosi1 ,eosinofilia2 Agranulocitosi, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario5 Ipersensibilità Reazioni anafilattica, angioedema Disturbi del metabolismoe della nutrizione Anoressia, appetito ridotto Disturbi psichiatrici Insonnia Ansia,nervosismo1 Disturbopsicotico,stato confusionale, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazione,sogni anormali,mania Patologie del sistema nervoso Disgeusia, cefalea, perversionedel gusto Capogiro, sonnolenza3 , tremore Convulsioni,ageusia, parosmia,anosmia, parestesia Patologie dell’orecchioe del labirinto Vertigine, udito compromesso,tinnito Perditadell’udito Patologie cardiache palpitazioni Torsione di punta4 , tachicardiaventricolare4, fibrillazione ventricolare Patologie vascolari Emorragia3 Patologie gastrointestinali Diarrea4 ,vomito, dispepsia,nausea, dolore addominale Gastrite,stomatite, glossite, distensione dell’addome2 , costipazione,bocca secca,eruttazione, flatulenza Pancreatite acuta, alterazione del coloredella lingua, alterazione del colore dei denti Patologie epatobiliari Colestasi2 ,epatite2 Insufficienzaepatica4 , itteroepatocellulare Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo Eruzione cutanea, iperidrosi Prurito,orticaria, esantema maculopapulare1 Reazioni avverse cutanee severe (SCAR) (adesempio pustolosi esantematica acuta generalizzata(AGEP), Sindrome di StevensJohnson4 ,necrolis

epidermica-tossica4 , eruzione dafarmaci con eosinofiliae sintomi sistemici (DRESS)),acne Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessutoconnettivo Spasmi muscolari1 Rabdomiolisi**3 ,miopatia Patologie renali e urinarie Insufficienzanellafunzione renale,nefriteinterstiziale, cromaturia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Malessere2 ,piressia1 , astenia,dolore toracico2 ,brividi2 , affaticamento2 Esami diagnostici Prove di funzionalità epaticaanormali. Fosfatasi alcalina ematicaaumentata2 , lattico-deidrogenasi ematicaaumentata2 , prolungamento dell’intervalloQTdel tracciato elettrocardiografico4 , alanina amminotrasferasi aumentata, aspartato amminotrasferasi aumentata, gammaglutamiltrasfera si aumentata2 Aumentodel rapporto internazionale normalizzato3 ,tempodi protrombinaprolungato3 1 ADRs riportate solo per la formulazione granulato per sospensione orale. 2 ADRs riportate solo per le formulazioni in compresse a rilascio immediato. 3 Vedere paragrafo c. 4 Vedere paragrafo a. *Dal momento che queste reazioni sono state riportate in maniera volontaria da una popolazione di una grandezzaindefinita,nonè sempre possibilefare unastimareale dellafrequenza o stabilire un rapporto di causa-effetto con l’esposizione del farmaco. Si stima che l’esposizione del paziente sia superiore ad un miliardo di giorni di trattamento del paziente con claritromicina. **In alcuni dei casi di rabdomiolisi riportati laclaritromicinaerastatasomministratacontemporaneamente a statine, fibrati, colchicina o allopurinolo. c. Descrizione di reazioni avverse selezionate In alcuni dei casi di rabdomiolisi riportati, la claritromicina era stata somministrata in concomitanza a statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Sono stati riportati casi post-marketing di interazioni farmacologiche ed effetti sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) (adesempiosonnolenzae confusione) conl'usoconcomitante di claritromicina e triazolam. Si suggerisce di monitorare il paziente nel caso di un aumento degli effetti farmacologici a carico del SNC (vedere paragrafo 4.5). d. Popolazioni pediatrich

Sono stati condotti studi clinici somministrando la sospensione pediatrica a base di claritromicina in bambini dai 6 mesi ai 12 anni di età. Di conseguenza, i bambini sotto i 12 anni devono assumere la sospensione pediatrica. Ci si aspettache frequenza,tipoe gravitàdelle reazioni avverse sianoequiparabili aquelle che si verificano negli adulti. e. Pazienti immunocompromessi In pazienti affetti da AIDS o immunocompromessi trattati per infezioni da micobatteri con alte dosi di claritromicina per lunghi periodi, è stato spesso difficile distinguere le reazioni avverse probabilmente associate alla somministrazione di claritromicina, con le manifestazioni associate al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla malattia intercorrente. Nei pazienti adulti,le reazioni avverse piùfrequentemente riportatedapazienti trattati condosi giornaliere totali pari a 1000 mg e 2000 mg di claritromicinasonostate:nausea,vomito, perversione del gusto, dolore addominale,diarrea, eruzione cutanea,flatulenza,mal di testa, costipazione, disturbi dell'udito, aumento dei valori di Glutammico-Ossalacetico Transaminasi Sierica (SGOT) e Glutammico-Piruvico Transaminasi Sierica (SGPT). Reazioni addizionali a minor frequenza includono dispnea, insonnia e bocca secca. L’incidenzaeracomparabile per quei pazienti trattati con 1000 mg e 2000 mg, ma erano generalmente 3-4 volte piùfrequentiinquei pazienti che ricevevanounadose giornaliera totale di 4000 mg di claritromicina. In questi pazienti immunocompromessi, le valutazioni dei valori di laboratorio sono state effettuate analizzando quei valori al di fuori dei livelli anormali considerati seri per il test specifico (ad es. limiti superiori e inferiori).Sullabase di questi criteri,circa il 2% al 3% dei pazienti che avevano assunto 1000 mg o 2000 mg di claritromicinaal giorno,mostravano valori anormali estremamente elevati di SGOT e SGPT, e livelli estremamentebassi dei globuli bianchi e dellacontapiastrinica. Unapiùbassapercentuale di pazienti inclusa in questi due gruppi di dosaggio ha mostrato anche elevati livelli di azotemia. Un’incidenza lievementepiùelevatadei valorianormali è stata notata per pazienti trattati con 4000 mg di claritromicina al giorno per tutti i parametri esclusa la formula leucocitaria. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In caso di assunzione di alte dosi di claritromicina si possono verificare disturbi gastro-intestinali. Un paziente che soffriva di disturbo bipolare ha ingerito 8 g di claritromicina manifestando alterazioni dello stato mentale, comportamento paranoico, ipokaliemia, ipossiemia. Le reazioni avverse che si manifestano in caso di sovradosaggio devono essere trattate con l’immediata eliminazione del farmacononassorbitoe opportune terapie di sostegno. Come per altri macrolidi, i livelli sierici di claritromicina non risultano essere eliminati tramite emodialisi o dialisi peritoneale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici generali per uso sistemico - Macrolidi. Codice ATC: J01FA09. La claritromicina è un antibiotico macrolide semi-sintetico, derivante dalla sostituzione, in posizione 6 dell'anello lattonico, dell'eritromicina di un gruppo idrossilico con il gruppo CH3O.

La claritromicina ha mostrato possedere in vitro uno spettro antibatterico attivo contro i più noti e clinicamente importanti batteri, sia Gram positivi che Gram negativi, includendo aerobi ed anaerobi. Lo spettro antibatterico in vitro della claritromicina è risultato il seguente: Streptococco agalactiae, Streptococco pyogenes, Streptococco viridans, Streptococco pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Neisseria gonorrheae, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Helicobacter pylori, Campilobacter jejuni, Chlamidia trachomatis, Branhamella catharralis, Bordetella pertussis, Staphilococco aureus, Propionibacterium acnes, Mycobacterium avium, Mycobacteriumleprae,Mycobacterium intracellulare,Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum e Mycobacterium kansasii. La suaazione si svolge mediantelegameconlasubunitàribosomiale 50S, inibendo la sintesi proteica della cellula batterica. BREAKPOINTS Il ComitatoEuropeoperi Testdi sensibilitàAntimicrobica(EUCAST) hastabilitoi seguenti breakpointsperla claritromicina, separando gli organismi sensibili. Breakpoints (MIC, μg/ml) Microrganismo Sensibile (≤) Resistente (>) Streptococcus spp 0,25 μg/ml 0,5 μg/ml Staphylococcus spp 1 μg/ml 2 μg/ml Haemophilus spp 1 μg/ml 32 μg/ml Moraxella catarrhalis 0,25 μg/ml 0,5 μg/ml La claritromicinaviene utilizzataperl’eradicazione di H.pilori: concentrazione inibitoria minima (MIC)≤0,25 μg/ml che è stata stabilita come breakpoint di sensibilità dal Clinical and Laboratory Standards Institute (C.I.S.I).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Studi sul cane hanno dimostratoche,doposomministrazione endovenosaoorale di 10mg/kg, si sono avute concentrazioni plasmatiche di farmaco di 3, 2 o 1mg/ml ad 1, 4 e 12 ore rispettivamente. Entro 5 giorni dalla somministrazione orale o endovenosa di claritromicina marcata (14 C), circa il 35-36% della dose di 14 C veniva ritrovata tal quale nelle urine e circa il 52% nelle feci. La claritromicina viene metabolizzata a livello epatico ed il metabolita più importante è la 14-idrossi-Ndemetil claritromicina, che raggiunge il picco di concentrazione plasmatica, di 0,5mcg/ml e 1,2mcg/ml, dopo 2-4 ore dalla somministrazione, rispettivamente di 250 e 1200mg. Solo dopo assunzione orale di 1200mg sono stati identificati nel plasma anche bassi livelli di descladinosil-claritromicina; il processo metabolico tende alla saturazione ad alte dosi. Studi di farmacocinetica nell'uomo hanno dimostrato picchi di concentrazione plasmatica pari a 2,08mcg/ml dopo somministrazione orale di 250mg di claritromicina. A seguito della somministrazione endovenosa di 500mg di claritromicina vengono raggiunti picchi plasmatici medi di 5.52 + 0.98mcg/ml. L'emivita del composto è pari a 6,3 ore. Vengonoidentificati i medesimi metaboliti che si formano a seguito della somministrazione orale, ma in concentrazioni inferiori, presumibilmente in rapporto all'assenza di un metabolismo epatico di primo passaggio. In vitro Studi in vitro hannomostratoche il legame proteicodellaclaritromicinanel plasmaumanoè,mediamente, il 70% ca., alle concentrazionidi 0,45-4,5mcg/mL.Una diminuzione del legame, al 41% alla concentrazione di 45mcg/mL, faipotizzare che i siti del legame potrebbero saturarsi ciò, comunque, si è verificato solo ad alte concentrazioni di farmaco lontane dai livelli terapeutici.

In vivo In tutti i tessuti,le concentrazioni di claritromicina, escluso il Sistema Nervoso Centrale, sono state molto più alte rispetto alle concentrazioni di farmaco nel circolo. Le più alte concentrazioni sono state trovate nel fegato e nel tessuto polmonare, dove il rapporto tessuto/plasma è risultato da 10 a 20. Il comportamentofarmacocineticadellaclaritromicinanonè lineare. In pazienti che avevano mangiato e a cui sonostati somministrati 500mg/die di claritromicinaarilascio modificato, il picco della concentrazione plasmaticaallosteadystate dellaclaritromicina e della 14-OH-claritromicina sono stati rispettivamente di 1,3mcg/mL e 0,48mcg/mL. Quando il dosaggio è stato aumentato fino a 1000mg/die, i valori delle concentrazioni, allo steady state, sono stati, rispettivamente, di 2,4mcg/mL e 0,67mcg/mL. La claritromicinaè metabolizzata, a livello epatico, dal citocromo P450. Sono stati descritti tre metaboliti: N-demetil-claritromicina, decladinosil-claritromicina e 14-idrossi-claritromicina. L’emivitadi eliminazione dellaclaritromicinae del suo metabolitaattivosonostati rispettivamente di 5,3 e 7,7 ore. A più alte concentrazioni, l’emivita apparente, sia della claritromicina che del suo metabolita, tende ad essere più lunga. La claritromicina viene escreta per via urinaria (40% ca.) e per via fecale (30% ca.).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La DL50, in topi e ratti, è risultata superiore a 5g/kg per os e superiore a 300mg/kg per os, nel cane e nella scimmia.La tossicitàabreve termine (1mese) non ha mostrato effetti tossici, né sui ratti (150mg/kg/die), né sui cani (10mg/kg/die).Inoltre latossicitàcronica(3mesi) è risultatapari a 15 mg/kg/die,nei ratti,e a 10 mg/kg/die, nei cani. Le prove di mutagenesi hanno dimostrato che il farmaco non presenta effetti mutageni né attivazione microsomiale.Laclaritromicina non ha avuto effetti sull'attività motoria del topo dopo somministrazione orale pari a 100mg/kg. Studi di fertilitàe riproduzione condotti su ratti maschi e femmine hanno mostrato che dosi giornaliere di 150 fino a 160 mg/kg/die non hanno causato effetti avversi sul ciclo estrale, sulla fertilità, sul parto e sul numeroe vitalitàdellaprole.Ilivelli plasmatici nei ratti dopo una dose di 150 mg/kg/die erano due volte i livelli plasmatici umani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Clamodin 500 mg compresse rivestite con film Croscarmellosiosodico,amidopregelatinizzato,cellulosamicrocristallina,silice colloidale anidra,povidone, acido stearico, magnesio stearato, talco, ipromellosa, glicole propilenico, sorbitan monoleato, vanillina, titanio diossido (E-171), idrossipropil-cellulosa, acido sorbico.

6.2 Incompatibilità

Non risultano, allo stato attuale, specifiche incompatibilità con i farmaci noti.

6.3 Periodo di Validità

Clamodin 500 mg compresse rivestite: 4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Scatola di cartone contenente blister da 14 alveoli.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Vedere paragrafo 4.2.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

So.Se.PHARM SRL Via dei Castelli Romani, 22 00071 Pomezia (RM) - Italia

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Clamodin 500 mg compresse rivestite con filmAIC 038658023

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 07 Luglio 2011 Data del rinnovo più recente: 07 Luglio 2016 10.DATA DI REVISIONE DEL TEST