CLOTYNBI

1. Denominazione del medicinale

Clotynbi 90 mg/50 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene 90 mg di ticagrelor e 50 mg di acido acetilsalicilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida (capsula). Una capsula rigida di gelatina bianca opaca di dimensioni “00” (23,1-23,9 mm), sul cui corpo è stampato con inchiostro nero “90-50 mg”.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Clotynbi è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti con sindromi coronariche acute (SCA).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il trattamento deve essere iniziato con una singola dose di carico di ticagrelor/acido acetilsalicilico da 180 mg/100 mg (due capsule di Clotynbi) e poi continuato con una capsula di Clotynbi due volte al giorno. Il trattamento con Clotynbi due volte al giorno è raccomandato per 12 mesi nei pazienti con SCA, a meno che l’interruzione non sia clinicamente indicata (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti con SCA sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) e con un rischio aumentato di sanguinamento, si può prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con Clotynbi dopo 3 mesi. In tal caso, il trattamento con ticagrelor come singola terapia antipiastrinica deve essere continuato per 9 mesi (vedere paragrafo 4.4). Dose dimenticata Bisogna evitare interruzioni nella terapia. Un paziente che dimentica una dose di Clotynbi deve assumere solo una capsula (la dose successiva) all’orario previsto. Popolazioni speciali Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2). In generale, Clotynbi deve essere usato con cautela negli anziani, poiché sono più soggetti a reazioni avverse. In assenza di compromissione renale o epatica severa, si raccomanda il dosaggio abituale per adulti (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Il trattamento deve essere rivisto a intervalli regolari.

Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Clotynbi non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa e il suo uso in questi pazienti è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3). Sono disponibili solo informazioni limitate nei pazienti con compromissione epatica moderata. Non è raccomandato un aggiustamento della dose, ma Clotynbi deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Clotynbi nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite. Modo di somministrazione Uso orale. Clotynbi può essere somministrato con o senza cibo. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule intere, le capsule possono essere aperte e il contenuto può essere frantumato e mescolato con mezzo bicchiere d’acqua subito prima dell’uso, quindi somministrato per via orale. Il bicchiere deve essere risciacquato con un altro mezzo bicchiere d’acqua e il contenuto bevuto.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei principi attivi, ai composti salicilici o agli inibitori della prostaglandina sintetasi (ad esempio, alcuni pazienti asmatici che possono avere un attacco o svenire) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafo 4.8). • Sanguinamento patologico attivo. • Ulcera peptica attiva o anamnesi di ulcera peptica ricorrente e/o emorragia gastrica/intestinale, o altri tipi di sanguinamento come emorragie cerebrovascolari (vedere paragrafo 4.8). • Diatesi emorragica; disturbi della coagulazione come emofilia e trombocitopenia. • Compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). • Compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). • Gotta. • Somministrazione concomitante di Clotynbi con potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir), poiché la somministrazione concomitante può portare a un aumento sostanziale dell’esposizione a ticagrelor (vedere paragrafo 4.5). • Metotrexato utilizzato a dosi >15 mg/settimana (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Rischio di sanguinamento L’uso di Clotynbi nei pazienti con un noto aumento del rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto al beneficio in termini di prevenzione degli eventi aterotrombotici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Se clinicamente indicato, Clotynbi deve essere usato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti: • Pazienti con predisposizione al sanguinamento (ad esempio, a causa di traumi recenti, interventi chirurgici recenti, disturbi della coagulazione, sanguinamento gastrointestinale attivo o recente) o che presentano un rischio maggiore di traumi. L’uso di Clotynbi è controindicato nei pazienti con sanguinamento patologico attivo, in quelli con anamnesi di emorragia intracranica e nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3). • Pazienti durante o dopo interventi chirurgici (anche in caso di interventi minori, ad esempio l’estrazione di un dente), poiché vi è un rischio maggiore di emorragia. Usare con cautela prima di un intervento chirurgico, inclusa l’estrazione di un dente. Potrebbe essere necessaria l’interruzione temporanea del trattamento. • Pazienti durante la menorragia, poiché potrebbe aumentare il sanguinamento mestruale.

3 • Pazienti con somministrazione concomitante di medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento (ad esempio, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), anticoagulanti orali e/o fibrinolitici) entro 24 ore dalla somministrazione di Clotynbi. • Non è raccomandato l’uso concomitante di Clotynbi e di altri medicinali che alterano l’emostasi (ad esempio, anticoagulanti come warfarin, agenti trombolitici e antipiastrinici, farmaci antinfiammatori e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina), a meno che non sia strettamente indicato, perché possono aumentare il rischio di emorragia (vedere paragrafo 4.5). Se non è possibile evitare l’uso combinato, si raccomanda un’attenta osservazione per individuare eventuali segni di sanguinamento. In due studi randomizzati controllati su ticagrelor (TICO e TWILIGHT) condotti su pazienti con SCA sottoposti a procedura PCI con stent medicato, l’interruzione di acido acetilsalicilico (ASA) dopo 3 mesi di doppia terapia antipiastrinica con ticagrelor e ASA (DAPT) e la continuazione di ticagrelor come singola terapia antipiastrinica (SAPT) per 9 e 12 mesi, rispettivamente, ha dimostrato di ridurre il rischio di sanguinamento senza alcun aumento osservato del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) rispetto alla continuazione della terapia DAPT. La decisione di interrompere Clotynbi dopo 3 mesi e di continuare con ticagrelor come terapia antipiastrinica singola per 9 mesi nei pazienti con un rischio aumentato di sanguinamento deve essere basata sul giudizio clinico tenendo in considerazione il rischio di sanguinamento rispetto al rischio di eventi trombotici (vedere paragrafo 4.2). La trasfusione di piastrine non ha invertito l’effetto antiaggregante di ticagrelor in volontari sani ed è improbabile che abbia un beneficio clinico nei pazienti con sanguinamento. Poiché la somministrazione concomitante di ticagrelor con desmopressina non ha ridotto il tempo di sanguinamento standard, è improbabile che la desmopressina sia efficace nella gestione degli eventi clinici di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). La terapia antifibrinolitica (acido aminocaproico o acido tranexamico) e/o la terapia con fattore VIIa ricombinante possono aumentare l’emostasi. Clotynbi può essere ripreso dopo che la causa del sanguinamento è stata identificata e controllata. I pazienti devono segnalare al proprio medico eventuali sintomi di sanguinamento insoliti. In caso di sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale, il trattamento deve essere sospeso. Intervento chirurgico Si deve consigliare ai pazienti di informare i medici e i dentisti che stanno assumendo Clotynbi prima di programmare un intervento chirurgico e prima di assumere qualsiasi nuovo medicinale. Nello studio PLATO su ticagrelor, nei pazienti sottoposti ad intervento di impianto di bypass di artocoronaria (CABG, coronary artery bypass grafting), il braccio con ticagrelor ha avuto più sanguinamenti rispetto a clopidogrel quando la terapia era interrotta entro 1 giorno prima dell’intervento chirurgico, ma un tasso simile di sanguinamenti maggiori rispetto a clopidogrel quando la terapia era interrotta 2 o più giorni prima dell’intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente deve sottoporsi a un intervento chirurgico elettivo e non si desidera un effetto antiaggregante piastrinico, Clotynbi deve essere interrotto 5 giorni prima dell’intervento (vedere paragrafo 5.1). Pazienti con precedente ictus ischemico I pazienti con SCA che hanno avuto un precedente ictus ischemico possono essere trattati con ticagrelor per un massimo di 12 mesi (secondo lo studio PLATO). Compromissione epatica L’uso di Clotynbi è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). L’esperienza con ticagrelor nei pazienti con compromissione epatica moderata è limitata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2); pertanto, Clotynbi deve essere usato con cautela in questi pazienti. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata è necessario eseguire regolarmente test di funzionalità epatica.

Compromissione renale L’uso di Clotynbi è controindicato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Clotynbi deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale moderatamente compromessa o nei pazienti disidratati, poiché l’uso di FANS può causare un deterioramento della funzionalità renale. Pazienti a rischio di eventi bradicardici Il monitoraggio Holter dell’ECG ha mostrato un aumento della frequenza di pause ventricolari per lo più asintomatiche durante il trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel. I pazienti con un rischio aumentato di eventi bradicardici (ad esempio, pazienti senza pacemaker affetti da sindrome del seno malato, blocco AV di 2o o 3o grado o sincope correlata a bradicardia) sono stati esclusi dai principali studi che hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di ticagrelor. Pertanto, a causa della limitata esperienza clinica, Clotynbi deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, si deve prestare attenzione quando si somministra Clotynbi in concomitanza con medicinali noti per indurre bradicardia. Tuttavia, non è stata osservata alcuna evidenza di reazioni avverse clinicamente significative nello studio PLATO dopo la somministrazione concomitante con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia (ad es., 96% beta-bloccanti, 33% calcio-antagonisti diltiazem e verapamil e 4% digossina) (vedere paragrafo 4.5). Durante il sottostudio con monitoraggio Holter in PLATO, un numero maggiore di pazienti ha avuto pause ventricolari > di 3 secondi con ticagrelor rispetto a clopidogrel durante la fase acuta della SCA. L’aumento delle pause ventricolari rilevate tramite Holter con ticagrelor è stato maggiore nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) rispetto alla popolazione complessiva dello studio durante la fase acuta della SCA, ma non ad un mese di trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel. Non vi sono state conseguenze cliniche avverse associate a questo squilibrio (inclusa sincope o applicazione di pacemaker) in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.1). Eventi bradiaritmici e blocchi AV sono stati segnalati nel contesto post-marketing nei pazienti che assumevano ticagrelor (vedere paragrafo 4.8), principalmente nei pazienti con SCA, dove l’ischemia cardiaca e i farmaci concomitanti che riducono la frequenza cardiaca o influenzano la conduzione cardiaca sono potenziali fattori confondenti. Le condizioni cliniche del paziente e la terapia concomitante devono essere valutate come potenziali cause prima di aggiustare il trattamento. Pazienti con ipertensione o storia pregressa di ulcera gastrica, duodenale o episodi emorragici o sottoposti a terapia con anticoagulanti Clotynbi deve essere usato con cautela nei casi di ipertensione e quando i pazienti hanno una storia pregressa di ulcera gastrica o duodenale o episodi emorragici o sono sottoposti a terapia con anticoagulanti. Ipersensibilità L’acido acetilsalicilico può favorire broncospasmo e attacchi d’asma o altre reazioni di ipersensibilità. I fattori di rischio sono asma preesistente, febbre da fieno, polipi nasali o malattie respiratorie croniche. Lo stesso vale per i pazienti che manifestano anche reazioni allergiche ad altre sostanze (ad esempio, reazioni cutanee, prurito o orticaria). Reazioni cutanee Sono state raramente segnalate gravi reazioni cutanee, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson, in associazione all’uso di acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.8). Clotynbi deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzione cutanea, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Dispnea Nei pazienti trattati con ticagrelor è stata segnalata dispnea. La dispnea è solitamente di intensità da lieve a moderata e spesso si risolve senza richiedere l’interruzione del trattamento. I pazienti con asma/malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO) possono presentare un aumentato rischio assoluto di manifestare dispnea con Clotynbi. Clotynbi deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnes

5 di asma e/o BPCO. Il meccanismo non è stato chiarito. Se un paziente segnala una dispnea di nuova, insorgenza, prolungata o aggravata, questa deve essere studiata in maniera approfondita e, se non tollerata, il trattamento con Clotynbi deve essere interrotto. Per ulteriori dettagli, vedere il paragrafo 4.8. Apnea centrale del sonno L’apnea centrale del sonno, incluso la respirazione di Cheyne-Stokes, è stata segnalata nel contesto post-marketing nei pazienti che assumevano ticagrelor. Se si sospetta un’apnea centrale del sonno, è opportuno prendere in considerazione un’ulteriore valutazione clinica. Aumenti della creatinina I livelli di creatinina possono aumentare durante il trattamento con ticagrelor. Il meccanismo non è stato chiarito. La funzionalità renale deve essere controllata secondo la normale pratica medica. Nei pazienti con SCA, si raccomanda inoltre di controllare la funzionalità renale un mese dopo l’inizio del trattamento con Clotynbi, prestando particolare attenzione ai pazienti di età ≥ 75 anni, ai pazienti con compromissione renale moderata/severa e a quelli che ricevono un trattamento concomitante con un bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB). Aumento dell’acido urico Durante il trattamento con ticagrelor e acido acetilsalicilico può verificarsi iperuricemia (vedere paragrafo 4.8). Si consiglia cautela nei pazienti con anamnesi di iperuricemia o artrite gottosa. A scopo precauzionale, si sconsiglia l’uso di Clotynbi nei pazienti affetti da nefropatia da acido urico. Porpora trombotica trombocitopenica (TTP) Sono stati segnalati molto raramente casi di porpora trombotica trombocitopenica (TTP) con l'uso di ticagrelor. È caratterizzata da trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a segni neurologici, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente fatale che richiede un trattamento tempestivo, inclusa la plasmaferesi. Interferenza con i test di funzionalità piastrinica per diagnosticare la trombocitopenia indotta dall’eparina (HIT) Nel test di attivazione piastrinica indotta dall’eparina (HIPA) utilizzata per diagnosticare l’HIT, gli anticorpi anti-fattore piastrinico 4/eparina nel siero del paziente attivano le piastrine di donatori sani in presenza di eparina. Sono stati segnalati risultati falsi negativi in un test di funzionalità piastrinica (inclusa, ma non limitatamente alla prova HIPA) per HIT in pazienti che assumevano ticagrelor. Ciò è correlato all’inibizione del recettore P2Y12 sulle piastrine di donatori sani nel test con ticagrelor nel siero/plasma del paziente. Per l’interpretazione del test di funzionalità piastrinica HIT sono necessarie informazioni sul trattamento concomitante con ticagrelor. Nei pazienti che hanno sviluppato HIT, deve essere valutato il rapporto rischio-beneficio del trattamento continuato con Clotynbi, tenendo in considerazione sia lo stato protrombotico dell’HIT sia l’aumentato rischio di sanguinamento con il trattamento concomitante con anticoagulanti e Clotynbi. Pazienti anziani I pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli effetti avversi dei FANS, tra cui l’acido acetilsalicilico, in particolare sanguinamento e perforazione gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Nei casi in cui sia necessaria una terapia prolungata, i pazienti devono essere sottoposti a controlli regolari. Interruzione prematura L’interruzione prematura di qualsiasi terapia antipiastrinica, incluso Clotynbi, può comportare un aumento del rischio di morte cardiovascolare (CV), infarto miocardico (IM) o ictus a causa della malattia di base del paziente. Pertanto, si deve evitare l’interruzione prematura del trattamento. Sodio Clotynbi contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza-sodio’.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione usando Clotynbi. Poiché Clotynbi contiene ticagrelor e acido acetilsalicilico, qualsiasi interazione identificata con questi agenti singolarmente può verificarsi con Clotynbi. Ticagrelor è principalmente un substrato del CYP3A4 e un lieve inibitore del CYP3A4. Ticagrelor è anche un substrato della glicoproteina P (P-gp) e un debole inibitore della P-gp e può aumentare l’esposizione dei substrati della P-gp. Ticagrelor è un inibitore della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP, breast cancer resistance protein). Effetti dei medicinali e di altri prodotti su ticagrelor Inibitori del CYP3A4 • Forti inibitori del CYP3A4: la co-somministrazione di ketoconazolo con ticagrelor ha aumentato la Cmax e l’AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,4 e 7,3 volte. La Cmax e l’AUC del metabolita attivo sono state ridotte rispettivamente dell’89% e del 56%. Ci si aspetta che altri forti inibitori del CYP3A4 (claritromicina, nefazodone, ritonavir e atazanavir) abbiano effetti simili e pertanto l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 con ticagrelor è controindicato (vedere paragrafo 4.3). • Inibitori moderati del CYP3A4: la co-somministrazione di diltiazem con ticagrelor ha aumentato la Cmax e l’AUC di ticagrelor rispettivamente del 69% e di 2,7 volte e ha ridotto la Cmax del metabolita attivo del 38%, mentre l’AUC è rimasta invariata. Non è stato riscontrato alcun effetto di ticagrelor sui livelli plasmatici di diltiazem. Ci si aspetta che altri inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio, amprenavir, aprepitant, eritromicina e fluconazolo) abbiano un effetto simile e possano essere somministrati contemporaneamente a ticagrelor. • È stato osservato un aumento di 2 volte dell’esposizione a ticagrelor dopo il consumo giornaliero di grandi quantità di succo di pompelmo (3 x 200 mL). Non si prevede che questo aumento dell’esposizione sia clinicamente rilevante per la maggior parte dei pazienti. Induttori del CYP3A La co-somministrazione di rifampicina con ticagrelor ha ridotto la Cmax e l’AUC di ticagrelor rispettivamente del 73% e dell’86%. La Cmax del metabolita attivo è rimasta invariata e l’AUC è diminuita del 46%. Ci si aspetta che anche altri induttori del CYP3A (ad esempio, fenitoina, carbamazepina e fenobarbital) riducano l’esposizione a ticagrelor. La co-somministrazione di ticagrelor con forti induttori del CYP3A può ridurre l’esposizione e l’efficacia di ticagrelor, pertanto se ne sconsiglia l’uso concomitante con ticagrelor. Ciclosporina (inibitore della P-gp e del CYP3A) La co-somministrazione di ciclosporina (600 mg) con ticagrelor ha aumentato la Cmax e l’AUC di ticagrelor rispettivamente di 2,3 e 2,8 volte. L’AUC del metabolita attivo è aumentata del 32% e la Cmax è diminuita del 15% in presenza di ciclosporina. Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di ticagrelor con altri principi attivi che sono anche forti inibitori della P-gp e moderati inibitori del CYP3A4 (ad esempio, verapamil e chinidina) che possono anche aumentare l’esposizione a ticagrelor. Se non è possibile evitare l’associazione, il loro uso concomitante deve essere effettuato con cautela. Altri Studi clinici di interazione farmacologica hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di ticagrelor con eparina, enoxaparina e ASA o desmopressina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di ticagrelor o del metabolita attivo o sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP rispetto al solo ticagrelor. Se clinicamente indicato, i medicinali che alterano l’emostasi devono essere usati con cautela in combinazione con Clotynbi. Un’esposizione ritardata e ridotta agli inibitori di P2Y12 orali, tra cui ticagrelor e il suo metabolita attivo, è stata osservata in pazienti con SCA trattati con morfina (riduzione del 35% dell’esposizion

7 ticagrelor). Questa interazione può essere correlata alla ridotta motilità gastrointestinale e si applica ad altri oppioidi. La rilevanza clinica non è nota, ma i dati indicano la possibilità di una ridotta efficacia di ticagrelor nei pazienti a cui sono co-somministrati ticagrelor e morfina. Nei pazienti con SCA, nei quali la morfina non può essere sospesa e l’inibizione rapida di P2Y12 è considerata cruciale, può essere preso in considerazione l’uso di un inibitore parenterale del recettore P2Y12. Effetti di ticagrelor su altri medicinali Medicinali metabolizzati dal CYP3A4 • Simvastatina: la somministrazione concomitante di ticagrelor con simvastatina ha aumentato la Cmax e l’AUC della simvastatina rispettivamente dell’81% e del 56% e ha aumentato la Cmax e l’AUC dell’acido della simvastatina rispettivamente del 64% e del 52%, con alcuni incrementi individuali pari a 2-3 volte. La somministrazione concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno potrebbe causare reazioni avverse della simvastatina e deve essere valutata rispetto ai potenziali benefici. Non è stato riscontrato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. Ticagrelor può avere un effetto simile sulla lovastatina. L’uso concomitante di Clotynbi con dosi di simvastatina o lovastatina superiori a 40 mg non è raccomandato. • Atorvastatina: la co-somministrazione di atorvastatina e ticagrelor ha aumentato la Cmax e l’AUC dell’atorvastatina-acido rispettivamente del 23% e del 36%. Aumenti simili di AUC e Cmax sono stati osservati per tutti i metaboliti dell’atorvastatina-acido. Questi aumenti non sono considerati clinicamente significativi. • Non si può escludere un effetto simile su altre statine metabolizzate dal CYP3A4. I pazienti dello studio PLATO che ricevevano ticagrelor assumevano diverse statine, senza evidenza di un’associazione con la sicurezza delle statine tra il 93% della coorte di pazienti dello studio PLATO che assumeva tali medicinali. Ticagrelor è un lieve inibitore del CYP3A4. La co-somministrazione di Clotynbi e substrati del CYP3A4 con bassi indici terapeutici (ad esempio, cisapride o alcaloidi dell’ergot) non è raccomandata, poiché ticagrelor può aumentare l’esposizione a questi medicinali. Substrati della P-gp (incluse digossina e ciclosporina) La co-somministrazione di ticagrelor ha aumentato la Cmax e l’AUC della digossina rispettivamente del 75% e del 28%. I livelli minimi medi di digossina sono aumentati di circa il 30% con la somministrazione concomitante di ticagrelor, con alcuni aumenti massimi individuali fino a 2 volte. In presenza di digossina, la Cmax e l’AUC di ticagrelor e del suo metabolita attivo non sono state modificate. Pertanto, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico e/o dei parametri di laboratorio quando si somministrano medicinali con un indice terapeutico ristretto dipendenti dalla P-gp, come la digossina, in concomitanza con ticagrelor. Non è stato riscontrato alcun effetto di ticagrelor sui livelli ematici di ciclosporina. L’effetto di ticagrelor su altri substrati della P-gp non è stato studiato. Medicinali metabolizzati dal CYP2C9 La somministrazione concomitante di ticagrelor con tolbutamide non ha determinato alcuna variazione dei livelli plasmatici di entrambi i medicinali, indicando che ticagrelor non sia un inibitore del CYP2C9 ed è improbabile che alteri il metabolismo mediato dal CYP2C9 di medicinali come warfarin e tolbutamide. Rosuvastatina (substrato del BCRP) È stato dimostrato che ticagrelor aumenta le concentrazioni di rosuvastatina, il che può comportare un aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Occorre valutare i benefici della prevenzione di eventi avversi cardiovascolari maggiori mediante l’uso di rosuvastatina rispetto ai rischi derivanti dall’aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina. Contraccettivi orali La co-somministrazione di ticagrelor e levonorgestrel ed etinilestradiolo ha aumentato l’esposizion

8 all’etinilestradiolo di circa il 20%, ma non ha alterato la farmacocinetica di levonorgestrel. Non sono previsti effetti clinicamente rilevanti sull’efficacia dei contraccettivi orali quando levonorgestrel ed etinilestradiolo vengono somministrati contemporaneamente a ticagrelor. Medicinali noti per indurre bradicardia A causa delle osservazioni di pause ventricolari per lo più asintomatiche e bradicardia, si deve usare cautela quando si somministra Clotynbi in concomitanza con medicinali noti per indurre bradicardia (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, non è stata osservata alcuna evidenza di reazioni avverse clinicamente significative nello studio PLATO dopo la somministrazione concomitante con uno o più medicinali noti per indurre bradicardia (ad es., 96% beta-bloccanti, 33% calcio-antagonisti diltiazem e verapamil e 4% digossina). Altra terapia concomitante Negli studi clinici, ticagrelor è stato comunemente somministrato al bisogno con inibitori della pompa protonica, statine, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti dei recettori dell’angiotensina per condizioni concomitanti a lungo termine e anche eparina, eparina a basso peso molecolare e inibitori di GpIIb/IIIa per via endovenosa per brevi periodi (vedere paragrafo 5.1). Non è stata osservata alcuna evidenza di interazioni avverse clinicamente significative con questi medicinali. La co-somministrazione di ticagrelor con eparina, enoxaparina o desmopressina non ha avuto alcun effetto sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), sul tempo di coagulazione attivato (ACT) o sui dosaggi del fattore Xa. Tuttavia, a causa delle potenziali interazioni farmacodinamiche, si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di Clotynbi con medicinali noti per alterare l’emostasi. A causa di segnalazioni di anormalità nei sanguinamenti cutanei con gli SSRI (ad esempio, paroxetina, sertralina e citalopram), si consiglia cautela nella somministrazione di SSRI con ticagrelor poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento. Effetti dei medicinali sull’acido acetilsalicilico Ibuprofene I dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basso dosaggio sull’aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono assunti in concomitanza. Tuttavia, i limiti di questi dati e le incertezze riguardanti l’estrapolazione di dati ex vivo alla situazione clinica implicano che non si possono trarre conclusioni definitive sull’uso regolare di ibuprofene e non si ritiene probabile alcun effetto clinicamente rilevante per l’uso occasionale di ibuprofene (vedere paragrafo 5.1). Metamizolo Il metamizolo, se assunto contemporaneamente, può ridurre l’effetto dell’acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica. Pertanto, questa combinazione deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono acido acetilsalicilico a basso dosaggio per la protezione cardiaca. Antiacidi L’escrezione di acido acetilsalicilico è aumentata dall’urina alcalina, che può verificarsi con alcuni antiacidi. Effetti dell’acido acetilsalicilico su altri medicinali Metotrexato (utilizzato a dosi >15 mg/settimana): I farmaci combinati, metotrexato e acido acetilsalicilico, aumentano la tossicità ematologica del metotrexato a causa della riduzione della clearance renale del metotrexato causata dall’acido acetilsalicilico. Pertanto, l’uso concomitante di metotrexato (a dosi >15 mg/settimana) con acido acetilsalicilico è controindicato (vedere paragrafo 4.3). (utilizzato a dosi <15 mg/settimana):

I farmaci combinati, metotrexato e acido acetilsalicilico, possono aumentare la tossicità ematologica del metotrexato a causa della riduzione della clearance renale del metotrexato causata dall’acido acetilsalicilico. Durante le prime settimane di associazione è opportuno effettuare controlli emocromocitometrici settimanali. È necessario un monitoraggio più approfondito in presenza di funzionalità renale lievemente compromessa così come negli anziani. Agenti uricosurici, ad esempio probenecid I salicilati invertono l’effetto di probenecid. La combinazione deve essere evitata. Anticoagulanti, ad esempio cumarina, eparina, warfarin Aumento del rischio di sanguinamento dovuto all’inibizione della funzione trombocitaria, al danneggiamento della mucosa duodenale e allo spostamento degli anticoagulanti orali dai loro siti di legame alle proteine plasmatiche. Il tempo di sanguinamento deve essere monitorato (vedere paragrafo 4.4). Agenti antipiastrinici (ad esempio, clopidogrel e dipiridamolo) e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI; come sertralina o paroxetina) Aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). Antidiabetici, ad es. sulfaniluree I salicilici possono aumentare l’effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree. Digossina e litio L’acido acetilsalicilico compromette l’escrezione renale di digossina e litio, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina e litio all’inizio e alla fine del trattamento con acido acetilsalicilico. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose. Diuretici e antipertensivi I FANS possono ridurre gli effetti antipertensivi dei diuretici e di altri agenti antipertensivi. Come per altri FANS, la somministrazione concomitante di ACE-inibitori aumenta il rischio di insufficienza renale acuta. Diuretici: rischio di insufficienza renale acuta dovuto alla ridotta filtrazione glomerulare a causa della riduzione della sintesi renale delle prostaglandine. Si raccomanda di idratare il paziente e di monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento. Inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide) Può provocare acidosi severa e aumento della tossicità a livello del sistema nervoso centrale. Corticosteroidi sistemici Il rischio di ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale può aumentare quando l’acido acetilsalicilico e i corticosteroidi vengono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4). Altri FANS Aumento del rischio di ulcerazioni e sanguinamento gastrointestinale a causa degli effetti sinergici. Ciclosporina, tacrolimus L’uso concomitante di FANS e ciclosporina o tacrolimus può aumentare l’effetto nefrotossico di ciclosporina e tacrolimus. In caso di uso concomitante di questi agenti e acido acetilsalicilico, la funzionalità renale deve essere monitorata. Alcol La somministrazione concomitante di alcol e acido acetilsalicilico aumenta il rischio di sanguinamento gastrointestinale.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive appropriate per evitare una gravidanza durante la terapia con Clotynbi. Gravidanza La sicurezza e l’efficacia di Clotynbi non sono state stabilite nelle donne in gravidanza. Studi clinici indicano che dosi di acido acetilsalicilico fino a 100 mg/giorno per uso ostetrico limitato, che richiede un monitoraggio specializzato, sembrano sicure. I dati relativi all’uso di ticagrelor in donne in gravidanza sono assenti o sono in numero limitato. Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva dopo la somministrazione di ticagrelor (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, Clotynbi non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento La sicurezza e l’efficacia di Clotynbi non sono state stabilite nelle donne che allattano al seno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di ticagrelor e acido acetilsalicilico e dei loro metaboliti attivi nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Clotynbi tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono stati effettuati studi specifici con Clotynbi negli esseri umani per valutare l’effetto sulla fertilità. Ticagrelor non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile negli animali (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Clotynbi non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante il trattamento con ticagrelor sono stati segnalati capogiri e confusione. Pertanto, i pazienti che manifestano questi sintomi non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Non sono stati condotti studi clinici terapeutici con Clotynbi, tuttavia la bioequivalenza di Clotynbi con ticagrelor e acido acetilsalicilico co-somministrati è stata dimostrata attraverso uno studio clinico PK/PD (studio clinico PAO-P8-766) (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate per Clotynbi durante lo studio clinico PAO-P8-766 sono risultati coerenti con i profili di sicurezza noti di ticagrelor e acido acetilsalicilico quando somministrati come medicinali separati. In questo studio, 74 soggetti sani hanno ricevuto Clotynbi e le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state stipsi (16,7%), cefalea (9,5%) ed epistassi (9,5%). Ticagrelor Il profilo di sicurezza di ticagrelor è stato valutato in un ampio studio di fase 3 (PLATO) che ha coinvolto oltre 18 000 pazienti (vedere paragrafo 5.1). Nello studio PLATO, i pazienti trattati con ticagrelor hanno mostrato un’incidenza maggiore di interruzione dovuta a eventi avversi rispetto a quelli trattati con clopidogrel (7,4% vs 5,4%). Le reazioni avverse più comunemente segnalate nei pazienti trattati con ticagrelor sono state sanguinament

11 dispnea (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state identificate negli studi o sono state segnalate nell’esperienza post-marketing con ticagrelor e acido acetilsalicilico, sia in monoterapia sia in combinazione (Tabella 1). Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA. All’interno di ogni SOC le reazioni avverse sono classificate in base alla categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, 1/10), non comune (≥1/1 000, 1/100), raro (≥1/10 000, 1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1 – Reazioni avverse per frequenza e classificazione per sistemi e organi (SOC) SOC Molto comune Comune Non comune Raro Non nota Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Sanguinamenti da tumorea Patologie del sistema emolinfopoietico Sanguinamenti da malattia del sangueb Aumento della tendenza al sanguinamenton Trombocitopenian , Granulocitosin , Anemia aplastican Porpora trombotica trombocitopenicac , Tempo di sanguinamento prolungaton , Anemia da carenza di ferron Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità incluso angioedemac Edema allergicon , Reazioni anafilattiche incluso shockn Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperuricemiad Gotta/artrite gottosa Disturbi psichiatrici Confusione Patologie del sistema nervoso Capogiro, Sincope, Cefalea Emorragia intracranicam Patologie dell’occhio Emorragia dell’occhioe Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Emorragia dell’orecchio Riduzione della capacità uditivan , Tinniton Patologie cardiache Bradiaritmia, Blocco AVc Patologie vascolari Ipotensione Vasculite emorragican Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Sanguinamenti del sistema respiratoriof Riniten Broncospasmon , Attacchi d’asma

12 a Ad es., sanguinamento per cancro della vescica, cancro dello stomaco, cancro del colon b Ad es., tendenza aumentata ai lividi, ematoma spontaneo, diatesi emorragica c Identificato nell’esperienza post-marketing di ticagrelor co-somministrato con acido acetilsalicilico d Frequenze derivate da osservazioni di laboratorio (aumenti dell’acido urico a valori superiori il limite superiore normale rispetto al basale al di sotto ed entro il range di riferimento; La creatinina aumenta oltre il 50% rispetto al basale) e non dalla segnalazione dell’evento avverso. e Ad es., sanguinamento congiuntivale, retinico o intraoculare f Ad es., epistassi, emottisi g Ad es., sanguinamento gengivale, emorragia rettale, emorragia di ulcera gastrica h Ad es., ecchimosi, emorragia cutanea, petecchie i Ad es., emartrosi, emorragia muscolare j Ad es., ematuria, cistite emorragica k Ad es., emorragia vaginale, ematospermia, emorragia postmenopausa l Ad es., contusione, ematoma traumatico, emorragia traumatica m Ovvero, emorragia intracranica spontanea, correlata alla procedura o traumatica n Osservato con acido acetilsalicilico in monoterapia Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sanguinamento Eventi di sanguinamento nello studio PLATO Gli esiti globali degli eventi di sanguinamento nello studio PLATO sono mostrati nella Tabella 2. Patologie gastrointestinali Emorragia gastrointestinal eg , Diarrea, Nausea, Dispepsia, Stipsi Emorragia retroperitoneale Severa emorragia gastrointestinalen , Vomiton Ulcere gastriche o duodenali e perforazionen Patologie epatobiliari Insufficienza epatican Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sanguinamento sottocutaneo o dermicoh , Eruzione cutanea, Prurito Orticarian Sindrome di Steven-Johnsonn , Sindrome di Lyelln , Porporan , Eritema nodoson , Eritema multiformen Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo Sanguinamenti muscolarii Patologie renali e urinarie Sanguinamento delle vie urinariej Funzionalità renale compromessan , Ritenzione di sale e acquan Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Sanguinamenti dell'apparato riproduttivok Menorragian Esami diagnostici Creatinina ematica aumentatad Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Emorragia post-procedural e, Sanguinamenti traumatici

Tabella 2 – Analisi degli eventi di sanguinamento globali, valutati secondo Kaplan-Meier riportati a 12 mesi (PLATO) Ticagrelor 90 mg due volte al giorno N=9 235 Clopidogrel N=9 186 Valore p* Totali Maggiori secondo i criteri PLATO 11,6 11,2 0,4336 Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, secondo i criteri PLATO 5,8 5,8 0,6988 Maggiori Non correlati a CABG, secondo i criteri PLATO 4,5 3,8 0,0264 Maggiori Non correlati alla Procedura, secondo i criteri PLATO 3,1 2,3 0,0058 Totali Maggiori + Minori, secondo i criteri PLATO 16,1 14,6 0,0084 Maggiori + Minori Non correlati alla Procedura, secondo i criteri PLATO 5,9 4,3 0,0001 Maggiori, secondo la scala TIMI 7,9 7,7 0,5669 Maggiori + Minori, secondo la scala TIMI 11,4 10,9 0,3272 Definizioni delle categorie di sanguinamento: Sanguinamento Maggiore Fatale/Pericoloso per la vita: clinicamente manifesto con diminuzione > 50 g/L dell’emoglobina o trasfusione di ≥ 4 unità di globuli rossi; o fatale; o intracranico; o intrapericardico con tamponamento cardiaco; o con shock ipovolemico o ipotensione severa che richiede trattamento ipertensivo o intervento chirurgico. Altro sanguinamento Maggiore: clinicamente manifesto con una diminuzione dell’emoglobina di 30-50 g/L o trasfusione di 2-3 unità di globuli rossi; o significativamente invalidante. Sanguinamento Minore: richiede un intervento medico per l’arresto o il trattamento del sanguinamento. Sanguinamento Maggiore secondo la scala TIMI: clinicamente manifesto con diminuzione dell’emoglobina > 50 g/L o emorragia intracranica. Sanguinamento Minore secondo la scala TIMI: clinicamente manifesto con una diminuzione dell’emoglobina di 30-50 g/L. *Valore p calcolato dal modello dei rischi proporzionali di Cox con il gruppo di trattamento come unica variabile esplicativa. Ticagrelor e clopidogrel non differivano nei tassi di sanguinamento Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, secondo i criteri PLATO, sanguinamenti totali Maggiori secondo i criteri PLATO, sanguinamenti Maggiori secondo la scala TIMI o Minori secondo la scala TIMI (Tabella 2). Tuttavia, si è verificato un numero maggiore di sanguinamenti Maggiori + Minori combinati secondo i criteri PLATO con ticagrelor rispetto a clopidogrel. Pochi pazienti dello studio PLATO hanno avuto sanguinamenti fatali: 20 (0,2%) per ticagrelor e 23 (0,3%) per clopidogrel (vedere paragrafo 4.4). Fattori quali età, genere, peso, etnia, area geografica, condizioni concomitanti, terapie concomitanti e storia clinica, inclusi pregresso ictus o attacco ischemico transitorio, non sono risultati predittivi né di sanguinamenti Totali, né di sanguinamenti Maggiori non correlati alla procedura, definiti secondo i criteri PLATO. Pertanto, non è stato identificato nessun gruppo particolare a rischio per una specifica categoria di sanguinamento. Sanguinamento correlato a CABG: Nello studio PLATO, il 42% dei 1 584 pazienti (12% della coorte) sottoposti a intervento di impianto di bypass aorto-coronarico (CABG) ha avuto un sanguinamento Maggiore Fatale/Pericoloso per la Vita, secondo i criteri PLATO senza differenze tra i gruppi di trattamento. Si è verificato un sanguinamento Fatale correlato a CABG in 6 pazienti in ciascun gruppo di trattamento (vedere paragrafo 4.4). Sanguinamento non correlato a CABG e sanguinamento non correlato alla procedura: Ticagrelor e clopidogrel non hanno mostrato differenze nei sanguinamenti non correlati a CABG Maggiori Fatali/Pericolosi per la Vita, definiti secondo i criteri PLATO, mentre i sanguinamenti Totali Maggiori secondo i criteri PLATO, Maggiori secondo la scala TIMI e Maggiori + Minori secondo la scala TIMI, sono stati più comuni con ticagrelor. Allo stesso modo, eliminando tutti i sanguinamenti correlati alle procedure, si sono verificati più sanguinamenti con ticagrelor rispetto a clopidogrel (Tabella 2). L’interruzione del trattamento a causa di sanguinamento non procedurale è risultata più comune per ticagrelor (2,9%) rispetto a clopidogrel (1,2%; p<0,001).

Sanguinamento intracranico: Si sono verificati più sanguinamenti intracranici non procedurali con ticagrelor (n=27 sanguinamenti in 26 pazienti, 0,3%) rispetto a clopidogrel (n=14 sanguinamenti, 0,2%), di cui 11 sanguinamenti con ticagrelor e 1 con clopidogrel sono stati fatali. Non si è riscontrata alcuna differenza nel numero di sanguinamenti fatali globali. Dispnea I pazienti trattati con ticagrelor hanno segnalato dispnea, ovvero una sensazione di mancanza di respiro. Nello studio PLATO, gli eventi avversi (EA) di dispnea (dispnea, dispnea a riposo, dispnea da sforzo, dispnea parossistica notturna e dispnea notturna), quando combinati, sono stati segnalati dal 13,8% dei pazienti trattati con ticagrelor e dal 7,8% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nel 2,2% dei pazienti trattati con ticagrelor e nello 0,6% di quelli trattati con clopidogrel, gli sperimentatori hanno considerato la dispnea causalmente correlata al trattamento nello studio PLATO e pochi casi sono risultati gravi (0,14% ticagrelor; 0,02% clopidogrel) (vedere paragrafo 4.4). La maggior parte dei sintomi di dispnea segnalati erano di intensità da lieve a moderata e la maggior parte è stata segnalata come un singolo episodio subito dopo l’inizio del trattamento. Rispetto a clopidogrel, i pazienti con asma/BPCO trattati con ticagrelor possono avere un rischio maggiore di manifestare dispnea non grave (3,29% ticagrelor contro 0,53% clopidogrel) e dispnea grave (0,38% ticagrelor contro 0,00% clopidogrel). In termini assoluti, questo rischio era più elevato rispetto alla popolazione complessiva dello studio PLATO. Ticagrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di asma e/o BPCO (vedere paragrafo 4.4). Circa il 30% degli episodi si è risolto entro 7 giorni. Lo studio PLATO ha incluso pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, BPCO o asma al basale; questi pazienti e le persone anziane hanno riportato più frequentemente episodi di dispnea. Nel gruppo trattato con ticagrelor, lo 0,9% dei pazienti ha interrotto il farmaco in studio a causa della dispnea, rispetto allo 0,1% di coloro che assumevano clopidogrel. La maggiore incidenza di dispnea con ticagrelor non è associata all’insorgenza o all’aggravamento di malattie cardiache o polmonari (vedere paragrafo 4.4). Ticagrelor non influenza le prove di funzionalità polmonare. Esami diagnostici Aumento dell’acido urico: nello studio PLATO, l’acido urico sierico è aumentato oltre il limite superiore di normalità nel 22% dei pazienti trattati con ticagrelor rispetto al 13% dei pazienti trattati con clopidogrel. Nello studio PLATO, la frequenza dell’artrite gottosa è stata dello 0,2% per ticagrelor rispetto allo 0,1% per clopidogrel. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Ticagrelor Ticagrelor è ben tollerato in dosi singole fino a 900 mg. La tossicità gastrointestinale è stata dose-limitante in uno studio con dose singola crescente.Altre reazioni avverse clinicamente significative che possono verificarsi con il sovradosaggio includono dispnea e pause ventricolari (vedere paragrafo 4.8). In caso di sovradosaggio, possono verificarsi le potenziali reazioni avverse sopra descritte e si deve prendere in considerazione il monitoraggio dell’ECG. Non esiste ad oggi un antidoto noto per contrastare gli effetti di ticagrelor e si presume che ticagrelo

15 non sia dializzabile (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento del sovradosaggio deve seguire gli standard della pratica medica locale. L’effetto atteso di un dosaggio eccessivo di ticagrelor è una durata prolungata del rischio di sanguinamento associato all’inibizione piastrinica. È improbabile che la trasfusione piastrinica abbia un beneficio clinico nei pazienti con sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). In caso di sanguinamento, è necessario adottare altre misure di supporto appropriate. Acido acetilsalicilico Sebbene vi siano notevoli variazioni interindividuali, si può ritenere che la dose tossica sia di circa 200 mg/kg negli adulti e 100 mg/kg nei bambini. La dose letale di acido acetilsalicilico è di 25-30 grammi. Concentrazioni plasmatiche di salicilato superiori a 300 mg/L indicano intossicazione. Concentrazioni plasmatiche superiori a 500 mg/L negli adulti e a 300 mg/L nei bambini causano generalmente una tossicità severa. Il sovradosaggio può essere dannoso per i pazienti anziani e in particolare per i bambini piccoli (sovradosaggio terapeutico o frequenti intossicazioni accidentali possono essere fatali). Sintomi di intossicazione moderata Tinnito, disturbi dell’udito, cefalea, vertigini, confusione e sintomi gastrointestinali (nausea, vomito e dolore addominale). Sintomi di intossicazione severa I sintomi sono correlati a una severa alterazione dell’equilibrio acido-base. In primo luogo si verifica iperventilazione, che provoca alcalosi respiratoria. L’acidosi respiratoria è causata dalla soppressione del centro respiratorio. Inoltre, si verifica acidosi metabolica a causa della presenza di salicilato. Poiché i bambini più piccoli spesso non vengono visitati finché non hanno raggiunto uno stadio avanzato di intossicazione, solitamente si trovano nella fase di acidosi. Possono inoltre verificarsi i seguenti sintomi: ipertermia e sudorazione, con conseguente disidratazione, sensazione di irrequietezza, convulsioni, allucinazioni e ipoglicemia. La depressione del sistema nervoso può portare al coma, al collasso cardiovascolare o all’arresto respiratorio. Trattamento del sovradosaggio Se è stata ingerita una dose tossica, è necessario il ricovero ospedaliero. In caso di intossicazione moderata, si deve tentare di indurre il vomito al paziente. Se questo non dovesse funzionare, si può tentare una lavanda gastrica durante la prima ora dopo l’ingestione di una quantità sostanziale di farmaco. Successivamente somministrare carbone attivo (adsorbente) e solfato di sodio (lassativo). Il carbone attivo può essere somministrato in dose singola (50 g per un adulto, 1 g/kg di peso corporeo per un bambino fino a 12 anni). Alcalinizzazione delle urine (250 mmol NaHCO3, per tre ore) controllando i livelli di pH delle urine. In caso di intossicazione severa è preferibile l’emodialisi. Altri sintomi devono essere trattati in modo sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’aggregazione piastrinica esclusa l’eparina, codice ATC: B01AC30 Clotynbi combina due agenti antitrombotici per prevenire eventi aterotrombotici. Meccanismo d’azione Ticagrelor Ticagrelor appartiene alla classe chimica delle ciclo-pentil-triazolo-pirimidine (CPTP) ed è u

16 antagonista orale, diretto, selettivo e reversibile del recettore P2Y12, che previene l’attivazione e l’aggregazione piastrinica dipendenti dal recettore P2Y12 mediate dall’ADP. Ticagrelor non impedisce il legame dell’ADP, ma quando si lega al recettore P2Y12 impedisce la trasduzione del segnale indotta dall’ADP. Poiché le piastrine hanno un ruolo nell’insorgenza e/o nell’evoluzione delle complicanze trombotiche della malattia aterosclerotica, è stato dimostrato che l’inibizione della funzionalità piastrinica riduce il rischio di eventi CV quali morte, IM o ictus. Ticagrelor aumenta inoltre i livelli endogeni locali di adenosina inibendo il trasportatore nucleosidico equilibrativo-1 (ENT-1). Ticagrelor ha dimostrato di aumentare i seguenti effetti indotti dall’adenosina nei soggetti sani e nei pazienti con SCA: vasodilatazione (misurata dall’aumento del flusso sanguigno coronarico nei volontari sani e nei pazienti con SCA; cefalea), inibizione della funzione piastrinica (nel sangue umano intero in vitro) e dispnea. Tuttavia, non è stato ancora chiarito il legame tra gli aumenti osservati di adenosina e gli esiti clinici (ad esempio, morbilità-mortalità). Acido acetilsalicilico L’acido acetilsalicilico inibisce l’attivazione piastrinica: bloccando la cicloossigenasi piastrinica mediante acetilazione, inibisce la sintesi del trombossano A2, una sostanza attivante fisiologica rilasciata dalle piastrine e che avrebbe un ruolo nelle complicanze delle lesioni ateromatose. L’inibizione della sintesi di TXA2 è irreversibile, perché i trombociti, che non hanno nucleo, non sono in grado (a causa della mancanza di capacità di sintesi proteica) di sintetizzare nuova cicloossigenasi, che era stata acetilata dall’acido acetilsalicilico. Le dosi ripetute da 20 a 325 mg comportano un’inibizione dell’attività enzimatica dal 30 al 95%. A causa della natura irreversibile del legame, l’effetto persiste per tutta la durata della vita di un trombocita (7-10 giorni). L’effetto inibitorio non si esaurisce durante i trattamenti prolungati e l’attività enzimatica riprende gradualmente con il rinnovamento delle piastrine, 24-48 ore dopo l’interruzione del trattamento. L’acido acetilsalicilico prolunga in media il tempo di sanguinamento di circa il 50-100%, ma si possono osservare variazioni individuali. Effetti farmacodinamici Insorgenza dell’azione Nei pazienti con malattia coronarica (CAD) stabile in trattamento con ASA, ticagrelor dimostra una rapida insorgenza dell’effetto farmacologico come dimostrato da un’inibizione dell’aggregazione piastrinica (IPA) media per ticagrelor, 0,5 ore dopo una dose di carico di 180 mg di circa il 41%, con l’effetto massimo sull’IPA dell’89% entro 2-4 ore dalla dose, mantenuto tra 2 e 8 ore. Il 90% dei pazienti aveva un’IPA finale >70% entro 2 ore dalla dose. Offset dell’azione Se è prevista una procedura CABG, il rischio di sanguinamento con ticagrelor è aumentato rispetto a clopidogrel quando la somministrazione viene interrotta meno di 96 ore prima dell’intervento. Dati relativi al cambio di terapia Il passaggio da clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg due volte al giorno determina un aumento assoluto dell’IPA del 26,4% e il passaggio da ticagrelor a clopidogrel determina una diminuzione assoluta dell’IPAdel 24,5%. I pazienti possono passare dalla terapia con clopidogrel a quella con ticagrelor senza alcuna interruzione dell’effetto antipiastrinico (vedere paragrafo 4.2). Efficacia e sicurezza clinica Non sono stati condotti studi clinici terapeutici con Clotynbi, tuttavia è stata dimostrata la bioequivalenza di Clotynbi con ticagrelor e acido acetilsalicilico co-somministrati (studio clinico PAO-P8-766) (per i parametri PK vedere paragrafo 5.2). La dimostrazione dell’effetto farmacodinamico di Clotynbi si è basata su un marcatore surrogato, ovvero l’inibizione della sintesi del trombossano B2

17 (TxB2), che è considerato un surrogato ampiamente accettato per l’aggregazione piastrinica e anche per l’efficacia nella prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari. Equivalenza PD di Clotynbi con compresse di ticagrelor e acido acetilsalicilico somministrate in concomitanza (studio clinico PAO-P8-766) L’obiettivo farmacodinamico (PD) primario di questo studio era dimostrare l’equivalenza a seguito di somministrazioni multiple di dosi orali tra Clotynbi e la compressa singola di acido acetilsalicilico somministrata in concomitanza con ticagrelor, sulla base dei livelli del marcatore surrogato di trombossano B2 (TxB2). In questo studio, 42 soggetti sani sono stati trattati con il prodotto in esame (1 x Clotynbi somministrato due volte al giorno (a distanza di circa 12 ore) per 8 giorni consecutivi (per un totale di 16 somministrazioni). 42 soggetti sani (di cui 10 obesi) sono stati trattati con il prodotto di Riferimento 1 (1 × 90 mg di Ticagrelor (Brilique® ) compressa rivestita con film) somministrato BID per 8 giorni consecutivi, al mattino e alla sera (a distanza di circa 12 ore), per un totale di 16 somministrazioni e il prodotto di Riferimento 2 (1 × 100 mg acido acetilsalicilico (Aspirina® ) compressa) somministrato una volta al giorno (QD) al mattino per 8 giorni consecutivi, per un totale di 8 somministrazioni. Per le somministrazioni del farmaco al mattino, il prodotto di riferimento 1 e il prodotto di riferimento 2 sono stati somministrati contemporaneamente. I seguenti parametri PD sono stati stimati dopo 8 giorni di somministrazione consecutivi, per dimostrare l’equivalenza terapeutica: • Concentrazione di TxB2 dopo 24 ore (C24) (Tabella 3) • Area sotto la curva concentrazione-tempo di TxB2 dal tempo zero a 24 ore (AUC0-24) (Tabella 3) • Risposta dei soggetti al trattamento (Test o Riferimento) (Tabella 4) Tabella 3 – Confronto dei risultati statistici per TxB2 dopo 8 giorni di somministrazione consecutivi (PAO-P8-766) Parametro Medie dei minimi quadrati geometrichea Intervalli di confidenza al 95% (%) Trattamento 3 Trattamento 4 (Test) (Riferimento) N=41 N=41 Rapporto (%) Inferiore Superiore C24 1,88 3,30 57,10 50,99 63,94 AUC0-24 26,20 34,48 75,99 69,98 82,52 a Le unità sono ng/mL per C24 e ng·h/mL per AUC24 La stima del limite di equivalenza è stata basata sull’intervallo terapeutico target del marcatore surrogato TxB2 (da 1 ng/mL a 10 ng/mL), che corrisponde a un’inibizione di TxB2 >97%. Dopo 8 giorni di somministrazione consecutivi, il limite superiore dell’intervallo di confidenza (IC) al 95% calcolato dall’esponenziale dei parametri trasformati in ln C24 nel gruppo Test e nel gruppo Riferimento era all’interno del target terapeutico (<10 ng/mL) con valori rispettivamente di 2,04 ng/mL e 3,58 ng/mL. Dopo 8 giorni di somministrazione consecutivi, i rapporti Test/Riferimento (IC al 95%) sono 57,10% (50,99-63,94%) per C24 e 75,99% (69,98-82,52%) per AUC24. I risultati statistici indicano che i rapporti Test/Riferimento delle medie dei minimi quadrati geometriche e l’intervallo di confidenza al 95% di C24 e AUC0-24 rientravano nei margini di equivalenza (vedere Tabella 3). Sulla base di risultati comparabili dei livelli del marcatore surrogato, TxB2, il prodotto oggetto dello studio (Test) è ritenuto terapeuticamente equivalente al prodotto di riferimento somministrato a digiuno a soggetti adulti sani e a soggetti obesi. È stata inoltre valutata e categorizzata la risposta dei soggetti al trattamento (gruppo Test o Riferimento). I soggetti sono stati classificati come responder (inibizione considerata come trattament

18 riuscito: I24 >97%, responder con inibizione incompleta: I24 ≥95% e ≤97%) o non responder (inibizione come fallimento del trattamento: I24 <95%) (Tabella 4). La Tabella 4 presenta il riepilogo della risposta del soggetto all’ASA dopo la somministrazione di dosi orali per 8 giorni del prodotto FDC (Test – somministrato BID) e la co-somministrazione di Brilique® (BID) e Aspirina® (100 mg QD), in base alle categorie di inibizione del marcatore surrogato TxB2. Tabella 4 – Riepilogo della risposta dei soggetti all’ottavo giorno dopo la somministrazione di dosi multiple – Popolazione farmacodinamica (PAO-P8-766) Trattamento Trattamento 3 (Test) (N=40) Trattamento 4 (Riferimento) (N=42) Risposta n (%) n (%) Responder (I24 >97%) 39 97,50 41* 100,00 Responder incompleto (I24 ≥95% e ≤97%) 0 0,00 0 0,00 Non responder (I24 <95%) 1 2,50 0 0,00 Dopo 8 giorni di somministrazione del trattamento, tutti i soggetti (100%) hanno risposto al prodotto di Riferimento (I24 >97%) e 39 soggetti su 40 (97,50%) hanno risposto al prodotto Test (I24 >97%), suggerendo un grado equivalente di inibizione tra le formulazioni del prodotto Test e di quello di Riferimento (vedere Tabella 4). Clotynbi ha dimostrato di fornire un effetto terapeutico simile per quanto riguarda la prevenzione degli eventi aterotrombotici (tramite il marcatore surrogato TxB2), se confrontato con il trattamento standard, ovvero la co-somministrazione di ticagrelor e ASA, nonostante la differenza nel dosaggio del componente ASA (BID vs QD). Ticagrelor L’evidenza clinica dell’efficacia e della sicurezza di ticagrelor derivano da uno studio di fase 3: • lo studio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], un confronto tra ticagrelor e clopidogrel, entrambi somministrati in combinazione con ASA e altre terapie standard. Studio PLATO (sindromi coronariche acute) Lo studio PLATO ha incluso 18 624 pazienti che si sono presentati entro 24 ore dall’insorgenza dei sintomi di angina instabile (UA), infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST (NSTEMI) o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST (STEMI) e sono stati inizialmente trattati farmacologicamente oppure con intervento coronarico percutaneo (PCI) oppure con CABG. Efficacia clinica A parità di dose giornaliera di ASA, ticagrelor 90 mg due volte al giorno è risultato superiore a clopidogrel 75 mg al giorno nella prevenzione dell’endpoint composito di morte per cause CV, IM o ictus, con la differenza guidata da morti CV e IM. I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di 300 mg di clopidogrel (era possibile una dose da 600 mg possibili in caso di PCI) o 180 mg di ticagrelor. Il risultato è stato raggiunto precocemente (riduzione del rischio assoluto [ARR] 0,6% e riduzione del rischio relativo [RRR] del 12% a 30 giorni), con un effetto del trattamento costante per l’intero periodo di 12 mesi, ottenendo un’ARR 1,9% all’anno con RRR del 16%. Ciò suggerisce che è appropriato trattare i pazienti con ticagrelor 90 mg due volte al giorno per 12 mesi (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento di 54 pazienti con SCA con ticagrelor invece che con clopidogrel impedirà 1 evento aterotrombotico; il trattamento di 91 pazienti impedirà 1 decesso per cause cardiovascolari (vedere Figura 1 e Tabella 3).

L’effetto del trattamento con ticagrelor rispetto a clopidogrel appare coerente in molti sottogruppi di pazienti suddivisi per caratteristiche comprendenti genere, anamnesi di diabete mellito, attacco ischemico transitorio o ictus non emorragico, o rivascolarizzazione; terapie concomitanti tra cui eparine, inibitori di GpIIb/IIIa e inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5); diagnosi finale dell’evento indice (STEMI, NSTEMI o UA); e percorso di trattamento previsto alla randomizzazione (invasivo o medico). È stata osservata un’interazione debolmente significativa del trattamento con la regione in cui l’Hazard Ratio (HR) per l’endpoint primario favorisce ticagrelor nel resto del mondo, ma favorisce clopidogrel nel Nord America, che rappresentava circa il 10% della popolazione globale studiata (valore p dell’interazione = 0,045). Analisi esplorative suggeriscono una possibile associazione con la dose di ASA, in quanto è stata osservata una riduzione dell’efficacia di ticagrelor con l’aumento delle dosi di ASA. Le dosi giornaliere croniche di ASA da associare a ticagrelor devono essere di 75-150 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La Figura 1 mostra la stima del rischio per la prima insorgenza di un qualsiasi evento nell’endpoint di efficacia composito. Figura 1 – Analisi dell’endpoint composito clinico primario di morte CV, IM e ictus (PLATO) Ticagrelor ha ridotto l’insorgenza dell’endpoint composito primario rispetto a clopidogrel sia nella popolazione UA/NSTEMI sia in quella STEMI (Tabella 5). Pertanto, ticagrelor 90 mg due volte al giorno insieme ad ASA a basso dosaggio può essere utilizzato nei pazienti con SCA (angina instabile, infarto miocardico senza innalzamento del tratto ST [NSTEMI] o infarto miocardico con innalzamento del tratto ST [STEMI]), compresi i pazienti gestiti farmacologicamente e quelli gestiti con intervento coronarico percutaneo (PCI) o innesto di bypass aorto-coronarico (CABG). Percentuale di Kaplan-Meier (%) 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Ticagrelor (T) Clopidogrel (C) [864/9 333] [1 014/9 291] 11,67% 9,80% HR IC al 95% Valore p T vs C 0,84 0,77; 0,92 <0,001 0 60 120 180 240 300 360 N a rischio Giorni dalla randomizzazione T 9 333 8 628 8 460 8 219 6 743 5 161 4 147 C 9 291 8 521 8 362 8 124 6 650 5 096 4 074

Tabella 5 - Analisi degli endpoint di efficacia primari e secondari (PLATO) a ARR = riduzione del rischio assoluto; RRR = riduzione del rischio relativo = (1-Hazard Ratio) x 100%. Una RRR negativa indica un aumento del rischio relativo. b Escluso IM silente. c SRI = ischemia ricorrente grave; RI = ischemia ricorrente; TIA = attacco ischemico transitorio; ATE = evento trombotico arterioso. L’IM totale include IM silente, con la data dell’evento impostata sulla data di diagnosi. d Valore di significatività nominale; tutti gli altri sono formalmente significativi dal punto di vista statistico in base a test gerarchico predefinito. Sottostudio di genetica dello studio PLATO La genotipizzazione di CYP2C19 e ABCB1 di 10 285 pazienti dello studio PLATO ha permesso di associare i risultati clinici dello studio con la distribuzione genotipica. La superiorità di ticagrelor nei confronti del clopidogrel nel ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori non ha subìto l’influenza del genotipo CYP2C19 o ABCB1 del paziente. Come riportano i dati complessivi dello studio PLATO, l’incidenza dei sanguinamenti Maggiori Totali secondo i criteri PLATO non differisce tra ticagrelor e clopidogrel, a prescindere dal genotipo CYP2C19 o ABCB1. L’incidenza dei sanguinamenti Maggiori Non correlati a CABG secondo PLATO era aumentata con ticagrelor rispetto a clopidogrel nei pazienti con uno o più alleli del CYP2C19 a funzione ridotta, ma simile a clopidogrel nei pazienti senza alleli a funzione ridotta. Associazione composita di efficacia e sicurezza L’associazione composita di efficacia e sicurezza (morte CV, IM, ictus, o sanguinamenti Totali Maggiori secondo i criteri PLATO) indica che il beneficio in termini di efficacia di ticagrelor rispetto a clopidogrel non è annullato dagli eventi di sanguinamento Maggiore (ARR 1,4%; RRR 8%; HR 0,92; p=0,0257) nei 12 mesi successivi alla SCA. Ticagrelor 90 mg due volte al giorno (% pazienti con evento) N=9 333 Clopidogrel 75 mg una volta al giorno (% pazienti con evento) N=9 291 ARRa (%/anno) RRRa (%) (IC al 95%) Valore p Morte CV, IM (escluso IM silente) o ictus 9,3 10,9 1,9 16 (8; 23) 0,0003 Intenzione di trattamento invasivo 8,5 10,0 1,7 16 (6; 25) 0,0025 Intenzione di trattamento medico 11,3 13,2 2,3 15 (0,3; 27) 0,0444d Morte CV 3,8 4,8 1,1 21 (9; 31) 0,0013 IM (escl. IM silente)b 5,4 6,4 1,1 16 (5; 25) 0,0045 Ictus 1,3 1,1 -0,2 -17 (-52; 9) 0,2249 Mortalità per tutte le cause, IM (escl. IM silente) o ictus 9,7 11,5 2,1 16 (8; 23) 0,0001 Morte CV, IM totale, ictus, SRI, RI, TIA o altri ATEc 13,8 15,7 2,1 12 (5; 19) 0,0006 Mortalità per tutte le cause 4,3 5,4 1,4 22 (11; 31) 0,0003d Trombosi da stent definita 1,2 1,7 0,6 32 (8; 49) 0,0123

Sicurezza clinica Sottostudio Holter: Al fine di studiare l’insorgenza di pause ventricolari e altri episodi di aritmia durante lo studio PLATO, gli sperimentatori hanno eseguito il monitoraggio Holter in un sottoinsieme di quasi 3 000 pazienti, di cui circa 2 000 avevano registrazioni sia nella fase acuta della SCA sia dopo un mese. La variabile primaria di interesse era il verificarsi di pause ventricolari ≥3 secondi. Un numero maggiore di pazienti ha avuto pause ventricolari con ticagrelor (6,0%) rispetto a clopidogrel (3,5%) nella fase acuta; e rispettivamente il 2,2% e l’1,6% dopo 1 mese (vedere paragrafo 4.4). L’aumento delle pause ventricolari nella fase acuta della SCA è stato più pronunciato nei pazienti trattati con ticagrelor con anamnesi di ICC (9,2% contro 5,4% nei pazienti senza anamnesi di ICC; per i pazienti trattati con clopidogrel, 4,0% in quelli con anamnesi di ICC contro 3,6% in quelli senza anamnesi di ICC). Questa differenza non si è verificata a un mese: 2,0% contro 2,1% per i pazienti trattati con ticagrelor con e senza anamnesi di ICC, rispettivamente; e 3,8% contro 1,4% con clopidogrel. In questa popolazione di pazienti non si sono verificate conseguenze cliniche avverse associate a questa differenza (comprese le applicazioni di pacemaker). L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Clotynbi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nelle sindromi coronariche acute (SCA) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Acido acetilsalicilico I dati sperimentali suggeriscono che l’ibuprofene può inibire l’effetto dell’acido acetilsalicilico a basso dosaggio sull’aggregazione piastrinica quando i due farmaci vengono assunti in concomitanza. In uno studio, quando una dose singola di ibuprofene da 400 mg veniva assunta nelle 8 ore precedenti o nei 30 minuti successivi alla somministrazione di acido acetilsalicilico a rilascio immediato (81 mg), si verificava una riduzione dell’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano o sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, i limiti di questi dati e le incertezze riguardanti l’estrapolazione di dati ex vivo alla situazione clinica implicano che non si possono trarre conclusioni definitive sull’uso regolare di ibuprofene e non si consideri probabile alcun effetto clinicamente rilevante per l’uso occasionale di ibuprofene.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Uno studio crossover a dose singola e multipla ha valutato la farmacocinetica e la farmacodinamica di Clotynbi assunto due volte al giorno, rispetto a compresse singole da 90 mg di ticagrelor assunto due volte al giorno e da 100 mg di acido acetilsalicilico assunto una volta al giorno in soggetti sani e in soggetti obesi (vedere paragrafo 5.1). Lo studio ha dimostrato che la farmacocinetica della dose singola del componente ticagrelor di Clotynbi 90 mg/50 mg capsule rigide è bioequivalente a ticagrelor somministrato in concomitanza con acido acetilsalicilico (ASA) come singoli medicinali. L’equivalenza PD tra Clotynbi e la compressa singola di acido acetilsalicilico somministrata in concomitanza a ticagrelor è presentata nel paragrafo 5.1. Le seguenti informazioni riflettono le proprietà farmacocinetiche dei singoli principi attivi di Clotynbi. Ticagrelor mostra una farmacocinetica lineare e l’esposizione a ticagrelor e al metabolita attivo (AR-C124910XX) è approssimativamente proporzionale alla dose fino a 1 260 mg. Assorbimento Ticagrelor L’assorbimento di ticagrelor è rapido, con un tmax mediano di circa 1,5 ore. La formazione del principale metabolita circolante AR-C124910XX (anch’esso attivo) derivato da ticagrelor è rapida, con un tmax mediano di circa 2,5 ore. A seguito di una singola dose orale di ticagrelor da 90 mg a digiuno in soggetti sani, la Cmax è 529 ng/mL e l’AUC è 3 451 ng*h/mL. I rapporti metabolita/originatore sono 0,28 pe

Cmax e 0,42 per AUC. La farmacocinetica di ticagrelor e di AR-C124910XX nei pazienti con anamnesi di IM è stata generalmente simile a quella della popolazione con SCA. La biodisponibilità assoluta media di ticagrelor è stata stimata al 36%. L’ingestione di un pasto ricco di grassi ha determinato un aumento del 21% dell’AUC di ticagrelor e una diminuzione del 22% della Cmax del metabolita attivo, ma non ha avuto alcun effetto sulla Cmax di ticagrelor o sull’AUC del metabolita attivo. Si ritiene che queste piccole variazioni abbiano un significato clinico minimo; pertanto, ticagrelor può essere somministrato con o senza cibo. Sia il ticagrelor sia il suo metabolita attivo sono substrati della P-gp. Ticagrelor sotto forma di compresse frantumate mescolate in acqua, somministrate per via orale o tramite un sondino nasogastrico nello stomaco, ha una biodisponibilità paragonabile alle compresse intere per quanto riguarda AUC e Cmax sia per ticagrelor che per il metabolita attivo. L’esposizione iniziale (0,5 e 1 ora dopo la dose) delle compresse di ticagrelor frantumate e mescolate in acqua è stata maggiore rispetto a quella delle compresse intere, con un profilo di concentrazione generalmente identico nelle ore successive (da 2 a 48 ore). Acido acetilsalicilico Dopo somministrazione orale, l’acido acetilsalicilico viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Tuttavia, una parte significativa del dosaggio viene già idrolizzata in acido salicilico nella parete intestinale durante il processo di assorbimento. Distribuzione Ticagrelor Il volume di distribuzione allo stato stazionario di ticagrelor è 87,5 L. Ticagrelor e il suo metabolita attivo sono ampiamente legati alle proteine plasmatiche umane (>99,0%). Acido acetilsalicilico L’acido acetilsalicilico e il suo principale metabolita, l’acido salicilico, si legano ampiamente alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina, e si distribuiscono rapidamente in tutti i distretti del corpo. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 0,3-2 ore (salicilato totale). Il volume di distribuzione dell’acido acetilsalicilico è di circa 0,16 L/kg di peso corporeo. Biotrasformazione Ticagrelor Il CYP3A4 è il principale enzima responsabile del metabolismo di ticagrelor e della formazione del metabolita attivo; le interazioni con altri substrati del CYP3A variano dall’attivazione all’inibizione. Il principale metabolita di ticagrelor è AR-C124910XX, dotato anch’esso di attività farmacologica come dimostrato in vitro dal legame al recettore piastrinico P2Y12 dell’ADP. L’esposizione sistemica al metabolita attivo è pari a circa il 30-40% di quella ottenuta per ticagrelor. Acido acetilsalicilico L’acido acetilsalicilico viene rapidamente metabolizzato in acido salicilico, con un’emivita di 15-30 minuti. Successivamente l’acido salicilico viene convertito prevalentemente in coniugati di glicina e acido glucuronico. La cinetica di eliminazione dell’acido salicilico è dose-dipendente, poiché il metabolismo è limitato dalla capacità degli enzimi epatici. Pertanto, l’emivita di eliminazione varia ed è di 2-3 ore dopo basse dosi (75 mg-160 mg). Eliminazione Ticagrelor La via principale di eliminazione di ticagrelor è il metabolismo epatico. Quando viene somministrato ticagrelor radiomarcato, il recupero medio della radioattività è di circa l’84% (57,8% nelle feci, 26,5%

23 nelle urine). Il recupero di ticagrelor e del metabolita attivo nelle urine è risultato inferiore all’1% della dose. La via principale di eliminazione del metabolita attivo è molto probabilmente la secrezione biliare. Il t1/2 medio era di circa 7 ore per ticagrelor e di 8,5 ore per il metabolita attivo. Acido acetilsalicilico L’acido salicilico e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente attraverso i reni. Popolazioni speciali Anziani Esposizioni più elevate a ticagrelor (circa il 25% per Cmax e AUC) e al metabolita attivo sono state osservate nei pazienti anziani (≥75 anni) con SCA rispetto ai pazienti più giovani mediante l’analisi farmacocinetica della popolazione. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica Non ci sono dati sui bambini con SCA o anamnesi di infarto miocardico che assumono Clotynbi o ticagrelor. Genere Sono state osservate esposizioni più elevate a ticagrelor e al metabolita attivo nelle donne rispetto agli uomini. Queste differenze non sono considerate clinicamente significative. Compromissione renale L’esposizione a ticagrelor è stata circa il 20% inferiore e l’esposizione al metabolita attivo è stata circa il 17% superiore nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min) rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale in emodialisi, AUC e Cmax di ticagrelor 90 mg somministrato in un giorno senza dialisi erano più alte del 38% e del 51% rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Un aumento simile dell’esposizione è stato osservato quando ticagrelor è stato somministrato immediatamente prima della dialisi (rispettivamente del 49% e del 61%), dimostrando che ticagrelor non è dializzabile. L’esposizione al metabolita attivo è aumentata in misura minore (AUC 13-14% e Cmax 17-36%). L’effetto inibitorio delle piastrine (IPA) di ticagrelor è risultato indipendente dalla dialisi nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale e simile a quello dei soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafo 4.2). Compromissione epatica Cmax e AUC di ticagrelor erano rispettivamente del 12% e del 23% più alti nei pazienti con lieve compromissione epatica rispetto ai soggetti sani abbinati; tuttavia, l’effetto IPA di ticagrelor è risultato simile tra i due gruppi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. Ticagrelor non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa e non sono disponibili informazioni farmacocinetiche nei pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti che presentavano un aumento moderato o severo in uno o più prove di funzionalità epatica al basale, le concentrazioni plasmatiche di ticagrelor erano in media simili o leggermente superiori rispetto a quelle dei pazienti senza aumenti al basale. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Etnia I pazienti di origine asiatica presentano una biodisponibilità media superiore del 39% rispetto ai pazienti caucasici. I pazienti che si sono autoidentificati come neri hanno presentano una biodisponibilità di ticagrelor inferiore del 18% rispetto ai pazienti caucasici; negli studi di farmacologia clinica, l’esposizione (Cmax e AUC) a ticagrelor nei soggetti giapponesi era circa il 40% (20% dopo l’aggiustamento per il peso corporeo) superiore rispetto a quella nei pazienti caucasici. L’esposizione nei pazienti che si sono autoidentificati come ispanici o latini è risultata simile a quella dei pazienti caucasici.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Ticagrelor I dati preclinici relativi a ticagrelor e al suo principale metabolita non hanno dimostrato un rischio inaccettabile di effetti avversi per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi singole e ripetute e potenziale genotossico. È stata osservata irritazione gastrointestinale in diverse specie animali a livelli di esposizione clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 4.8). Nei ratti femmina, ticagrelor ad alto dosaggio ha mostrato un aumento dell’incidenza di tumori uterini (adenocarcinomi) e un aumento dell’incidenza di adenomi epatici. Il meccanismo alla base dei tumori uterini è probabilmente uno squilibrio ormonale che può causare tumori nei ratti. Il meccanismo alla base degli adenomi epatici è probabilmente dovuto all’induzione di un enzima specifico dei roditori nel fegato. Pertanto, si ritiene improbabile che i risultati sulla cancerogenicità siano rilevanti per gli esseri umani. Nei ratti sono state osservate anomalie minori dello sviluppo a una dose tossica per la madre (margine di sicurezza di 5,1). Nei conigli, è stato osservato un leggero ritardo nella maturità epatica e nello sviluppo scheletrico nei feti di madri alle quali sono state somministrate dosi elevate senza segni di tossicità materna (margine di sicurezza di 4,5). Studi condotti su ratti e conigli hanno evidenziato una tossicità riproduttiva, con una lieve riduzione dell’aumento del peso corporeo della madre e una riduzione della vitalità neonatale e del peso alla nascita, con ritardo della crescita. Ticagrelor ha causato cicli irregolari (per lo più cicli prolungati) nei ratti femmina, ma non ha influenzato la fertilità complessiva nei ratti maschi e femmine. Studi di farmacocinetica condotti con ticagrelor radiomarcato hanno dimostrato che il composto originario e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte dei ratti (vedere paragrafo 4.6). Acido acetilsalicilico Il profilo di sicurezza non clinico dell’acido acetilsalicilico è ben documentato. Negli studi sperimentali sugli animali, i salicilati non hanno mostrato altri danni agli organi oltre al danno renale. Negli studi sui ratti, sono stati osservati effetti fetotossici e teratogeni con acido acetilsalicilico a dosi maternotossiche. La rilevanza clinica è sconosciuta, poiché le dosi utilizzate negli studi non clinici sono molto più elevate (almeno 7 volte) rispetto alle dosi massime raccomandate in indicazioni cardiovascolari specifiche. L’acido acetilsalicilico è stato ampiamente studiato per quanto riguarda gli effetti mutageni e cancerogeni. I risultati nel complesso non mostrano segni rilevanti di effetti mutageni o cancerogeni negli studi su topi e ratti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula Mannitolo (E421) Calcio idrogeno fosfato diidrato Amido di mais Amido, pregelatinizzato (mais) Talco (E553b) Sodio stearil fumarato Involucro della capsula Titanio diossido (E171) Acqua depurata Gelatin

Inchiostro da stampa nero Gomma lacca (E904) Ossido di ferro nero (E172) Potassio idrossido (E525)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Blister in alluminio-OPA/Al/PVC: 21 mesi Flaconi in HDPE: 21 mesi Validità dopo la prima apertura Questo medicinale deve essere utilizzato entro 6 mesi dalla prima apertura del flacone.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Blister in alluminio-OPA/Al/PVC: Non conservare a temperatura superiore a 30C. Flaconi in HDPE: Non conservare a temperatura superiore a 30C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Scatole di cartone contenenti 30, 56, 60, una confezione multipla da 168 (3 confezioni da 56) o una confezione multipla da 200 (4 confezioni da 50) capsule rigide in blister di Alluminio-OPA/Al/PVC. Scatole di cartone contenenti 28 × 1 capsule rigide, 56 × 1 capsule rigide o una confezione multipla da 168 × 1 (3 confezioni da 56 × 1) capsule rigide in blister divisibili per dose unitaria in alluminioOPA/Al/PVC. Flaconi in HDPE con contenitori assorbenti l’umidità contenenti gel di silice e con chiusura a prova di bambino in PP contenenti 180 capsule rigide. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. La capsula deve essere estratta dalla tasca del blister con cautela dopo aver strappato la pellicola di alluminio vicino al bordo della tasca sul lato inferiore del blister, come mostrato nelle immagini sottostanti.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051723017 “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE” 56 CAPSULE IN BLISTER AL-OPA/AL/PVC 051723029 “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE”60 CAPSULE IN BLISTER AL-OPA/AL/PVC 051723031 “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE” 200 (4X50) CAPSULE IN BLISTER ALOPA/AL/PVC 051723043 “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE”28X1 CAPSULE IN BLISTER AL-OPA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051723056 “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE”56X1 CAPSULE IN BLISTER AL-OPA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051723068 “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE” 168X1 (3X56X1) CAPSULE IN BLISTER ALOPA/AL/PVC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 051723070 “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE” 180 CAPSULE IN FLACONE HDPE CON TAPPO A PROVA DI BAMBINO 051723082 - “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE” 30 CAPSULE IN BLISTER AL-OPA/AL/PVC 051723094 - “90 MG/50 MG CAPSULE RIGIDE” 168 (3 X 56) CAPSULE IN BLISTER ALOPA/AL/PVC

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo