DESAMETASONE KALCEKS

1. Denominazione del medicinale

Desametasone Kalceks 4 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni fiala da 1 ml contiene desametasone sodio fosfato, equivalente a 4 mg di desametasone fosfato. Ogni fiala da 2 ml contiene desametasone sodio fosfato, equivalente a 8 mg di desametasone fosfato. Eccipiente con effetti noti Ogni ml di soluzione contiene circa 3 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile/per infusione. Soluzione limpida, incolore, priva di particelle visibili. pH della soluzione compreso tra 7,0 e 8,5 Osmolalità 270-310 mOsmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

1. Uso sistemico Desametasone Kalceks soluzione iniettabile/per infusione è spesso usato in seguito a trattamento di emergenza iniziato ad alte dosi: – Trattamento e profilassi dell’edema cerebrale nei tumori cerebrali (in fase postoperatoria e dopo radiazione a raggi X) e in seguito a trauma del midollo spinale. – Stato di shock anafilattico (ad es. reazione a mezzo di contrasto) in associazione ad adrenalina, antistaminici e adeguato rimpiazzo volemico (attenzione: siringhe miste). – Shock politraumatico/profilassi del polmone da shock post-traumatico. – Esacerbazioni severe dell’asma (solo in concomitanza con simpaticomimetici). – Dermatosi severa acuta (ad es. pemfigo volgare, eritrodermia). – Emopatie severe (ad es. porpora trombocitopenica acuta, anemia emolitica, come medicinale concomitante nell’ambito dei trattamenti della leucemia). – Come trattamento di seconda linea per l’insufficienza corticosurrenalica acuta (crisi addisoniana). Desametasone Kalceks è indicato nel trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) in pazienti adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg), che necessitano di terapia con ossigeno supplementare. 2. Uso locale – Terapia periarticolare e infiltrativa, ad es. nella periartrite scapolo-omerale, epicondilite, borsite, tendovaginite e stiloidite. – Iniezione intrarticolare, ad es. nell’artrite reumatoide, in caso di interessamento di singole articolazioni o di risposta inadeguata delle stesse al trattamento sistemico, reazioni infiammatorie concomitanti nell’artrite reumatoide.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La posologia dipende dalla severità dei sintomi della patologia, dalla risposta individuale del paziente e, nell’uso intrarticolare, dalle dimensioni dell’articolazione. I glucocorticoidi devono essere usati solo per il tempo e alle basse dosi assolutamente necessari per raggiungere e mantenere l’effetto terapeutico desiderato. Nel caso in cui siano richieste alte dosi in un singolo trattamento, deve essere considerato l’uso di medicinali contenenti desametasone a dosaggi/volumi più elevati. 1. Uso sistemico Per il trattamento e la profilassi dell’edema cerebrale nei tumori cerebrali (in fase post-operatoria e dopo radiazione a raggi X) e in seguito a trauma del midollo spinale A seconda della causa e della severità, la dose iniziale è 8-10 mg (fino a 80 mg) e.v., quindi 16-24 mg (fino a 48 mg)/die suddivisa in 3-4 (6) dosi singole e.v. nell’arco di 4-8 giorni. La somministrazione di desametasone fosfato a dose più bassa e a lungo termine può essere necessaria durante la radioterapia e nel trattamento conservativo dei tumori cerebrali inoperabili. Per lo shock anafilattico, prima adrenalina per iniezione e.v., quindi 40-100 mg (bambini 40 mg) per iniezione e.v., ripetuti se necessario. Shock politraumatico/profilassi del polmone da shock post-traumatico Inizialmente 40-100 mg (bambini 40 mg) e.v., ripetizione della dose dopo 12 ore, oppure ogni 6 ore 16-40 mg per 2-3 giorni. Per le esacerbazioni severe dell’asma, 8-40 mg e.v. non appena possibile; se necessario, iniezioni ripetute di 8 mg ogni 4 ore. Per la dermatosi severa acuta e le emopatie severe, trattamento iniziale con 20-40 mg di desametasone fosfato e.v. e ulteriore trattamento a seconda della severità del caso, alla stessa dose giornaliera o a dosi inferiori entro i primi giorni e passaggio a terapia orale. Per il trattamento dell’insufficienza corticosurrenalica acuta (crisi addisoniana), inizio della terapia con 4-8 mg di desametasone fosfato e.v. Per il trattamento del COVID-19 Pazienti adulti: 6 mg e.v., una volta al giorno per un massimo di 10 giorni. Anziani, compromissione renale, compromissione epatica (bassa dose (6 mg al giorno) e breve durata): Non è necessario un aggiustamento della dose. Popolazione pediatrica: Nei pazienti pediatrici (adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg), è raccomandato l’uso di una dose di 6 mg e.v., una volta al giorno per un massimo di 10 giorni. La durata del trattamento deve essere stabilita in base alla risposta clinica e alle esigenze del singolo paziente.

3 2. Uso locale Per la terapia infiltrativa, periarticolare e intrarticolare locale, in condizioni di rigorosa asepsi, iniezione di 4 mg o 8 mg di desametasone fosfato. Per l’iniezione in un’articolazione di piccole dimensioni, sono sufficienti 2 mg di desametasone fosfato. A seconda della severità della malattia, non devono essere eseguite più di 3-4 infiltrazioni o 3-4 iniezioni per articolazione. L’intervallo tra le iniezioni non deve essere inferiore a 3-4 settimane. Compromissione renale Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere anche paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nei pazienti con insufficienza epatica severa può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere anche paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Nei bambini fino a 14 anni di età, durante il trattamento a lungo termine deve essere previsto un intervallo di 4 giorni senza trattamento (terapia intermittente) dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni, a causa del rischio di disturbi della crescita. Modo di somministrazione Per uso endovenoso, intramuscolare, intrarticolare o locale (infiltrazione). Desametasone Kalceks soluzione iniettabile/per infusione è somministrato in genere lentamente (2-3 minuti) per via endovenosa nelle malattie acute, per iniezione o infusione. Tuttavia, può essere somministrato anche per via intramuscolare (solo in casi eccezionali), come infiltrazione locale o per via intrarticolare.

4.3 Controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. – Infezione micotica sistemica; infezione sistemica a meno che non sia impiegata una terapia antinfettiva specifica. L’iniezione intrarticolare è controindicata nei casi di: – infezioni all’interno o in immediata prossimità all’articolazione da trattare; – artrite batterica; – instabilità dell’articolazione da trattare; – diatesi emorragica (spontanea o dovuta ad anticoagulanti); – calcificazione periarticolare; – osteonecrosi avascolare; – rottura del tendine; – articolazione di Charcot. L’infiltrazione senza terapia causale supplementare è controindicata in presenza di infezioni all’interno della zona di somministrazione.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Insufficienza corticosurrenalica acuta La brusca interruzione di un trattamento di durata superiore a 10 giorni può portare all’insorgenza di insufficienza corticosurrenalica acuta. Pertanto, se si prevede un’interruzione la dose deve essere ridotta lentamente. A seconda della dose e della durata del trattamento, l’insufficienza corticosurrenalica causat

4 da terapia con glucocorticoidi può persistere per diversi mesi e, in singoli casi, per oltre un anno dall’interruzione del trattamento. Se si verificano situazioni di particolare stress fisico (ad es. incidente, intervento chirurgico, parto) durante il trattamento con desametasone fosfato, può risultare necessario un temporaneo aumento della dose. La somministrazione di glucocorticoidi può essere richiesta anche in situazioni di stress fisico, se l’insufficienza corticosurrenalica persiste dopo la fine della terapia. Rischio di infezioni batteriche, virali, micotiche, parassitarie e opportunistiche Il trattamento con desametasone fosfato può aumentare il rischio di infezioni batteriche, virali, micotiche, parassitarie e opportunistiche dovute all’effetto immunosoppressivo. I sintomi di un’infezione manifesta o in fase di sviluppo possono essere mascherati, rendendo perciò più difficile la diagnosi. Particolare cautela è richiesta nelle infezioni virali acute (epatite B, herpes zoster, herpes simplex, varicella, cheratite erpetica). In caso di infezioni batteriche acute e croniche deve essere utilizzata una terapia antibiotica mirata. È possibile una riattivazione di infezioni latenti, quali tubercolosi o epatite B. Nei pazienti con anamnesi positiva per tubercolosi, desametasone deve essere usato solo con la profilassi tubercolostatica. In caso di micosi sistemiche, deve essere utilizzata una terapia antimicotica concomitante. In caso di determinate malattie parassitarie (infezione amebica, nematodi), deve essere utilizzata una terapia antiparassitaria concomitante. In pazienti con infezione da enterobi accertata o sospetta, i glucocorticoidi possono provocare attivazione e proliferazione. Uso concomitante di corticosteroidi L’uso di corticosteroidi sistemici non deve essere interrotto per i pazienti già in trattamento con corticosteroidi sistemici (orali) per altre ragioni (ad es. pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva) ma che non necessitano di ossigeno supplementare. Crisi da feocromocitoma La crisi da feocromocitoma, che può avere esito fatale, è stata segnalata dopo la somministrazione di corticosteroidi sistemici. Nei pazienti con feocromocitoma sospetto o accertato, i corticosteroidi devono essere somministrati solo dopo un’opportuna valutazione del rapporto beneficio/rischio. Particolare cautela è richiesta nelle situazioni seguenti: • Circa 8 settimane prima e fino a 2 settimane dopo vaccinazioni profilattiche con vaccini vivi: il decorso delle malattie virali può essere particolarmente severo nei pazienti trattati con desametasone. Sono particolarmente a rischio i bambini immunocompromessi (immunosoppressi) e i soggetti che non hanno ancora avuto il morbillo o la varicella. Se tali soggetti entrano in contatto con persone affette da morbillo o varicella durante il trattamento con desametasone, devono consultare immediatamente il medico, che può istituire un trattamento preventivo se necessario. Vedere anche “Vaccinazioni” di seguito. • Osteoporosi: a seconda del dosaggio e della durata del trattamento, si deve prevedere un effetto negativo sul metabolismo del calcio; quindi, è necessaria la supplementazione di calcio ed è raccomandata la vitamina D. Un trattamento supplementare deve essere considerato nei pazienti con osteoporosi preesistente. Nei pazienti con osteoporosi severa, l’uso deve avvenire solo in situazioni potenzialmente fatali o per brevi periodi. Nei pazienti anziani, deve essere eseguita un’analisi specifica del rapporto beneficio/rischio ed è richiesta vigilanza per gli effetti indesiderati come l’osteoporosi. • Diabete mellito: sorveglianza clinica e aggiustamento della terapia antidiabetica. • Anamnesi psichiatrica, incluso il rischio di suicidio (pregresso o presente): è proposta la sorveglianza neurologica o psichiatrica. • Compromissione renale: terapia efficace concomitante della malattia di base e monitoraggio costante. • Miastenia grave: è possibile un aggravamento iniziale dei sintomi dopo la somministrazione di corticosteroidi; pertanto, è richiesta una selezione attenta e prudente della dose iniziale.

Patologie gastrointestinali Nei pazienti con ulcere gastrointestinali è indicato il trattamento concomitante con agenti antiulcera, oltre a un’attenta osservazione (compreso monitoraggio radiografico o gastroscopia). A causa del rischio di perforazione intestinale, desametasone fosfato può essere usato solo se chiaramente indicato, unitamente a un adeguato monitoraggio, nei pazienti con: • colite ulcerosa severa con perforazione imminente; • formazione di ascesso o infezioni purulente; • diverticolite; • anastomosi intestinale (in fase immediatamente post-operatoria). I segni di irritazione peritoneale secondaria a perforazione gastrointestinale possono essere assenti in pazienti trattati con dosi elevate di glucocorticoidi. Rischio di disturbi dei tendini Il rischio di disturbi dei tendini, tendinite e rottura di tendine aumenta con l’uso orale concomitante di fluorochinoloni e corticosteroidi. Vaccinazioni Le vaccinazioni con vaccini inattivati sono in linea di principio possibili. Tuttavia, va ricordato che la risposta immunitaria e quindi il successo della vaccinazione possono essere compromessi con dosi elevate di corticosteroidi. Rischio di reazioni anafilattiche Possono verificarsi reazioni anafilattiche severe. Terapia a lungo termine Nella terapia a lungo termine sono indicati controlli medici regolari (inclusi controlli oftalmologici a intervalli trimestrali); a dosi relativamente elevate, si deve prestare attenzione a garantire un adeguato apporto di potassio e una limitazione del sodio; i livelli sierici di potassio devono essere monitorati. Gravidanza Le donne devono informare il medico se sono in gravidanza o iniziano una gravidanza. Patologie cardiovascolari Nei pazienti con insufficienza cardiaca severa è indicata un’attenta sorveglianza. In caso di ipertensione difficile da controllare, è necessario un trattamento antipertensivo combinato e un monitoraggio regolare. Con dosi elevate di desametasone può verificarsi bradicardia. Nei pazienti con insufficienza cardiaca sono richiesti una terapia concomitante efficace della malattia di base e un monitoraggio costante. Cardiomiopatia ipertrofica La cardiomiopatia ipertrofica è stata riportata a seguito della somministrazione sistemica di corticosteroidi, compreso il desametasone, a neonati prematuri. Nella maggior parte dei casi segnalati, la cardiomiopatia ipertrofica era reversibile alla sospensione del trattamento. Una valutazione diagnostica e un monitoraggio della funzione e della struttura cardiaca devono essere effettuati nei neonati prematuri trattati con desametasone per via sistemica (paragrafo 4.8). Edema cerebrale o aumento della pressione intracranica I corticosteroidi non devono essere usati in concomitanza con trauma cranico o ictus, perché probabilmente non sono di beneficio o possono addirittura essere dannosi. Sindrome da lisi tumorale (Tumor Lysis Syndrome, TLS) Nell’esperienza post-marketing, sindrome da lisi tumorale (TLS) è stata osservata in pazienti con patologie ematologiche maligne dopo l’uso di desametasone da solo o in associazione con altri agenti chemioterapici. I pazienti ad alto rischio di TLS, come ad es. i pazienti con elevato tasso di proliferazione, massa tumorale elevata ed elevata sensibilità ai citostatici, devono essere attentamente monitorati e trattati con opportune precauzioni.

Disturbi visivi Con l’uso sistemico e topico di corticosteroidi possono verificarsi disturbi visivi. Se un paziente manifesta sintomi quali visione annebbiata o altri disturbi visivi, si deve considerare la possibilità di indirizzare il paziente ad un oftalmologo per la valutazione delle possibili cause; queste possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare, ad esempio corioretinopatia sierosa centrale (CSC), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici o topici. Particolare cautela deve essere osservata nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso e aperto. In caso di ulcerazione e lesione della cornea, sono necessari un attento monitoraggio oftalmologico e una terapia. Pazienti anziani Nei pazienti anziani deve essere eseguita un’analisi specifica del rapporto beneficio/rischio ed è richiesta vigilanza per gli effetti indesiderati come l’osteoporosi. Popolazione pediatrica Neonati prematuri: I dati disponibili indicano effetti indesiderati a lungo termine sullo sviluppo neuronale dopo il trattamento precoce (< 96 ore) di neonati prematuri con pneumopatia cronica, a dosi di 0,25 mg/kg due volte al giorno all’inizio del trattamento. I bambini e gli adolescenti in fase di crescita non devono essere trattati se non strettamente necessario. Informazioni relative a specifici modi di somministrazione Uso intramuscolare Desametasone Kalceks deve essere somministrato per via intramuscolare solo in casi eccezionali, per i motivi seguenti: – è possibile che si verifichino intollerabilità locale e perdita di tessuto (atrofia muscolare e del tessuto adiposo); – incertezza nella dose: inizialmente dose eccessiva, in seguito effetto insufficiente. Uso endovenoso Con l’uso endovenoso, desametasone fosfato deve essere iniettato lentamente (2-3 minuti), data la probabilità che una somministrazione troppo rapida provochi brevi effetti secondari sotto forma di formicolio o parestesia sgradevole, che sono di per sé innocui e durano fino a 3 minuti. Somministrazione intrarticolare La somministrazione intrarticolare di glucocorticoidi aumenta il rischio di infezioni articolari. L’uso prolungato e ripetuto di glucocorticoidi nelle articolazioni portanti può provocare un peggioramento delle alterazioni degenerative all'interno dell’articolazione. Una possibile causa è il sovraccarico dell’articolazione interessata dopo la regressione del dolore o di altri sintomi. Uso locale Nell’uso locale è richiesta vigilanza per possibili reazioni avverse sistemiche e interazioni. Per chi svolge attività sportiva: l’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping. Eccipienti Questo medicinale contiene circa 3 mg di sodio per ml di soluzione equivalente a 0,15% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Poiché questo medicinale può essere diluito con soluzioni contenenti sodio (vedere paragrafo 6.6) e questo deve essere considerato in relazione al sodio totale derivante da tutte le fonti che sarà somministrato al paziente.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Glicosidi digitalici: Potenziamento dell’effetto dei glicosidi a causa del deficit di potassi

Saluretici: Ulteriore escrezione di potassio Antidiabetici: Diminuzione della riduzione glicemica Derivati cumarinici: Attenuazione o aumento dell’effetto anticoagulante In caso di somministrazione concomitante, è necessario un aggiustamento della dose Efedrina: Riduzione dell’effetto dei corticosteroidi Rifampicina, fenitoina, carbamazepina, barbiturici, primidone e altri medicinali induttori del CYP3A4: Riduzione dell’effetto dei corticosteroidi Ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, cobicistat, antibiotici macrolidi e altri medicinali inibitori del CYP3A4: Durante il trattamento concomitante con inibitori del CYP3A, inclusi medicinali contenenti cobicistat, è prevedibile un aumento del rischio di reazioni avverse sistemiche. Tali associazioni devono essere evitate, a meno che il beneficio superi l’aumento del rischio di reazioni sistemiche avverse ai corticosteroidi; in tale caso, i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali effetti sistemici dei corticosteroidi Farmaci antinfiammatori non steroidei/agenti antireumatici (ad es. salicilati e indometacina): Aumento dell’ulcerazione gastrointestinale e del rischio di sanguinamento Contraccettivi contenenti estrogeni: Aumento dell’effetto dei corticosteroidi Praziquantel: Possibile riduzione delle concentrazioni ematiche di praziquantel ACE-inibitori: Aumento del rischio di insorgenza di discrasie ematiche Clorochina, idrossiclorochina, meflochina: Aumento del rischio di insorgenza di miopatia, cardiomiopatia Somatropina: Riduzione dell’effetto di somatropina nella somministrazione a lungo termine Lassativi: Aumento della perdita di potassio Atropina, altri anticolinergici: Non è escluso un ulteriore aumento della pressione intraoculare Miorilassanti non depolarizzanti: Possibile prolungamento del rilassamento muscolare Agenti immunosoppressivi (ciclosporina): Aumento della suscettibilità alle infezioni e aggravamento o manifestazione di infezioni latenti. Con ciclosporina, esiste un rischio ulteriormente aumentato di crisi convulsive cerebrali Bupropione: La somministrazione concomitante con glucocorticoidi sistemici può aumentare il rischio di crisi convulsive Fluorochinoloni: Aumento del rischio di disturbi dei tendini, tendinite e rotture di tendine Effetto sui metodi di test: È possibile una soppressione delle reazioni cutanee ai test allergici. Protirelina: L’aumento del TSH in caso di somministrazione di protirelina può essere ridotto. Se il trattamento con glucocorticoidi viene somministrato 8 settimane prima o fino a 2 settimane dopo l’immunizzazione attiva, è prevedibile l’attenuazione o l’assenza di immunizzazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Desametasone attraversa la barriera placentare. Durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre,

8 deve essere usato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. Durante la gravidanza, Desametasone Kalceks deve essere usato solo in situazioni potenzialmente fatali. Nel trattamento a lungo termine con glucocorticoidi durante la gravidanza non è possibile escludere disturbi della crescita fetale. La somministrazione di corticosteroidi in animali gravidi può causare malformazioni dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi, ritardo della crescita intrauterina ed effetti sulla crescita e sullo sviluppo cerebrale. Non vi sono indicazioni che i corticosteroidi provochino un aumento dell’incidenza di anomalie congenite, come palatoschisi/labioschisi nell’uomo. Vedere anche paragrafo 5.3. Se i glucocorticoidi vengono somministrati al termine della gravidanza, esiste il rischio fetale di atrofia corticosurrenalica, che può richiedere nel neonato una terapia sostitutiva, da ridurre progressivamente. Alcuni studi hanno mostrato un aumentato rischio di ipoglicemia neonatale a seguito di somministrazione prenatale di breve durata di corticosteroidi, compreso il desametasone, a donne a rischio di parto pretermine tardivo. Allattamento I glucocorticoidi sono escreti nel latte materno. Finora non sono stati segnalati danni ai neonati allattati con latte materno. Tuttavia, durante l’allattamento con latte materno essi devono essere usati solo se strettamente indicato. Se a causa della malattia sono richieste dosi più elevate, l’allattamento con latte materno deve essere interrotto. Fertilità Non sono stati effettuati studi sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Il rischio di effetti indesiderati è basso con la terapia con desametasone a breve termine. Tuttavia, è richiesta vigilanza per le ulcere gastrointestinali (spesso correlate a stress) che, in conseguenza del trattamento con corticosteroidi, possono produrre pochi sintomi, nonché per eventuali segni di ridotta tolleranza al glucosio e resistenza alle infezioni. In particolare, nel trattamento a lungo termine (superiore a circa 2 settimane), possono verificarsi reazioni avverse ai glucocorticoidi che, come effetto ormonale accentuato, sono simili alla sindrome di Cushing. Possono manifestarsi le seguenti reazioni avverse, che sono fortemente dipendenti dalla dose e dalla durata della terapia e la cui frequenza è perciò non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili): Infezioni ed infestazioni Mascheramento di infezioni, manifestazione, proliferazione o riattivazione di infezioni (batteriche, virali, micotiche, parassitarie e opportunistiche), attivazione di enterobi (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema emolinfopoietico Discrasie ematiche (moderata leucocitosi, linfocitopenia, eosinopenia, policitemia). Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità (ad es. esantema), reazioni anafilattiche severe quali aritmie, broncospasmo, ipotensione o ipertensione, collasso circolatorio, arresto cardiaco, indebolimento del sistema immunitario. Patologie endocrine Sindrome di Cushing (ad es. facies lunare, obesità del tronco), inattivazione o atrofia corticosurrenale. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ritenzione di sodio con formazione di edema, escrezione di potassio aumentata (attenzione: aritmie), guadagno ponderale, tolleranza al glucosio ridotta, diabete mellito, appetito aumentato, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici Psicosi, depressione, irritabilità, euforia, disturbi del sonno, labilità, ansia, mania, allucinazioni, idea suicida. Patologie del sistema nervoso Pseudotumor cerebri, manifestazione di epilessia latente e aumentata sensibilità a crisi convulsive in caso di epilessia manifesta. Patologie dell’occhio Pressione intraoculare aumentata (glaucoma), opacità del cristallino (cataratta). Aggravamento dei sintomi di ulcera corneale, promozione di infiammazioni oculari virali, micotiche e batteriche, aggravamento dell’infiammazione batterica della cornea, ptosi, midriasi, chemosi, perforazione iatrogena della sclera, corioretinopatia. In casi molto rari, esoftalmo (vedere anche paragrafo 4.4). Patologie cardiache Cardiomiopatia ipertrofica in neonati prematuri (vedere paragrafo 4.4). Patologie vascolari Ipertensione, rischio di aterosclerosi e trombosi aumentato, infiammazione dei vasi sanguigni (vasculite, anche come sintomo di sospensione dopo la terapia a lungo termine), fragilità capillare. Patologie gastrointestinali Disturbo di stomaco, attivazione e sviluppo di ulcera gastrica o ulcera duodenale, pancreatite (in pazienti predisposti, ad es. a causa di alcolismo), sanguinamento gastrointestinale, rischio di perforazione nella colite ulcerosa. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Smagliature (strie rubre), assottigliamento cutaneo (atrofia), sanguinamento puntiforme sottocutaneo (petecchie), lividura (ecchimosi), acne da steroidi, dermatite periorale, telangectasia, ipertricosi, modificazioni della pigmentazione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Debolezza muscolare, deperimento muscolare (atrofia), miopatia, disturbi dei tendini, tendinite, rottura di tendine, osteoporosi, osteonecrosi asettica, ritardo di crescita nei bambini, lipomatosi epidurale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disturbi della secrezione degli ormoni sessuali (amenorrea, irsutismo, impotenza). Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Guarigione ritardata di ferita. Uso locale: Sono possibili irritazione locale e segni di intollerabilità (sensazioni di calore, dolore prolungato), soprattutto nell’uso oftalmico. Lo sviluppo di atrofia cutanea e atrofia del tessuto sottocutaneo in sede di iniezione non può essere escluso se i corticosteroidi non vengono iniettati attentamente nella cavità articolare. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’ indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Non sono noti casi di intossicazione acuta con desametasone. In caso di sovradosaggio, è prevedibile un aumento delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8), in particolare a carico del sistema endocrino, ne

10 metabolismo e dell’equilibrio elettrolitico. Non sono noti antidoti.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Corticosteroidi per uso sistemico, corticosteroidi per uso sistemico, semplici, glucocorticoidi, codice ATC: H02AB02 Desametasone è un glucocorticoide monofluorato con marcate proprietà antiallergiche, antinfiammatorie e stabilizzanti di membrana, nonché effetti sul metabolismo di carboidrati, proteine e lipidi. Con un’emivita biologica di oltre 36 ore, desametasone appartiene al gruppo di glucocorticoidi ad azione molto prolungata. A causa della lunga durata d’azione, desametasone può portare ad accumulo e sovradosaggio in caso di somministrazione giornaliera continua. Desametasone possiede un effetto glucocorticoide circa 7,5 volte più potente di prednisolone e prednisone; rispetto a idrocortisone, è 30 volte più potente; non ha effetti mineralcorticoidi. I glucocorticoidi come desametasone esercitano il loro effetto biologico attivando la trascrizione dei geni sensibili ai corticosteroidi. Gli effetti antinfiammatori, immunosoppressivi e antiproliferativi sono indotti da fattori quali la riduzione della formazione, del rilascio e dell’attività dei mediatori infiammatori e dall’inibizione delle funzioni specifiche e della migrazione delle cellule infiammatorie. Inoltre, viene possibilmente impedito l’effetto dei linfociti T e dei macrofagi sensibilizzati sulle cellule bersaglio da parte dei corticosteroidi. Trattamento del COVID-19 Lo studio RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY)1 è uno studio piattaforma adattativo, avviato da sperimentatore, singolarmente randomizzato, controllato, in aperto, per la valutazione degli effetti dei potenziali trattamenti in pazienti ospedalizzati con COVID-19. Lo studio è stato condotto in 176 organizzazioni ospedaliere nel Regno Unito. Sono stati randomizzati 6.425 pazienti a ricevere desametasone (2.104 pazienti) o solo le cure abituali (4.321 pazienti). L’89% dei pazienti aveva un’infezione da SARS-CoV-2 confermata in laboratorio. Alla randomizzazione, il 16% dei pazienti era sottoposto a ventilazione meccanica invasiva oppure ossigenazione extracorporea a membrana, il 60% riceveva solo ossigeno (con o senza ventilazione non invasiva) e il 24% nessuno dei due. L’età media dei pazienti era 66,1 +/- 15,7 anni. Il 36% dei pazienti era di sesso femminile. Il 24% dei pazienti aveva un’anamnesi positiva per diabete, il 27% per cardiopatia e il 21% per pneumopatia cronica. Endpoint primario La mortalità a 28 giorni è stata significativamente inferiore nel gruppo desametasone rispetto al gruppo trattato con le cure abituali, con decessi segnalati rispettivamente in 482 dei 2.104 pazienti (22,9%) e in 1.110 dei 4.321 pazienti (25,7%) (rapporto tra tassi, 0,83; intervallo di confidenza al 95% [IC], da 0,75 a 0,93; p <0,001). Nel gruppo desametasone, l’incidenza di decesso è stata inferiore rispetto al gruppo trattato con le cure abituali, tra i pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva (29,3% vs. 41,4%; rapporto tra tassi, 0,64; IC al 95% da 0,51 a 0,81) e in coloro che ricevevano ossigeno supplementare senza ventilazione meccanica invasiva (23,3% vs. 26,2%; rapporto tra tassi, 0,82; IC al 95% da 0,72 a 0,94). 1 www.recoverytrial.ne

Non vi è stato un chiaro effetto di desametasone tra i pazienti che non ricevevano supporto respiratorio alla randomizzazione (17,8% vs 14,0%; rapporto tra tassi, 1,19; IC al 95% da 0,91 a 1,55). Endpoint secondari Nei pazienti del gruppo desametasone la durata dell’ospedalizzazione è stata più breve rispetto a quella del gruppo trattato con le cure abituali (mediana, 12 giorni vs 13 giorni) e vi era una maggiore probabilità di dimissione in vita entro 28 giorni (rapporto tra tassi, 1,10; IC al 95% da 1,03 a 1,17). In linea con l'endpoint primario, l’effetto maggiore riguardo alla dimissione entro 28 giorni è stato osservato tra i pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione (rapporto tra tassi, 1,48; IC al 95% da 1,16 a 1,90), seguiti da quelli che ricevevano solo ossigeno (rapporto tra tassi, 1,15; IC al 95% 1,06-1,24), senza effetti benefici nei pazienti che non ricevevano ossigeno (rapporto tra tassi, 0,96; IC al 95% 0,85-1,08). Esito Desametasone (n = 2.104) Cure abituali (n = 4.321) Rapporto tra tassi o rapporto di rischio (IC al 95%)* n./n. totale di pazienti (%) Esito primario Mortalità a 28 giorni 482/2.104 (22,9) 1.110/4.321 (25,7) 0,83 (0,75-0,93) Esiti secondari Dimissione dall’ospedale entro 28 giorni 1.413/2.104 (67,2) 2.745/4.321 (63,5) 1,10 (1,03-1,17) Ventilazione meccanica invasiva o decesso† 456/1.780 (25,6) 994/3.638 (27,3) 0,92 (0,84-1,01) Ventilazione meccanica invasiva 102/1.780 (5,7) 285/3.638 (7,8) 0,77 (0,62-0,95) Decesso 387/1.780 (21,7) 827/3.638 (22,7) 0,93 (0,84-1,03) * I rapporti tra tassi sono stati aggiustati per l’età con riferimento agli esiti di mortalità a 28 giorni e dimissione ospedaliera. I rapporti di rischio sono stati aggiustati per l’età con riferimento all’esito ricezione di ventilazione meccanica o decesso e relativi subcomponenti. † Da questa categoria sono esclusi i pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione. Sicurezza Vi sono stati quattro eventi avversi gravi (SAE) correlati al trattamento in studio: due SAE di iperglicemia, un SAE di psicosi indotta da steroidi e un SAE di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore. Tutti gli eventi si sono risolti. Analisi per sottogruppi Effetti dell’assegnazione a DESAMETASONE sulla mortalità a 28 giorni, per età e supporto respiratorio ricevuto alla randomizzazione2 Desametasone Cure abituali RR (IC al 95%) Senza ossigeno ( =0,70; p=0,40) < 70 10/197 (5,1%) 18/462 (3,9%) 1,31 (0,60-2,83) ≥ 70 < 80 25/114 (21,9%) 35/224 (15,6%) 1,46 (0,88-2,45) ≥ 80 54/190 (28,4%) 92/348 (26,4%) 1,06 (0,76-1,49) Subtotale 89/501 (17,8%) 145/1034 (14,0%) 1,19 (0,91-1,55) Solo ossigeno ( =2,54; p=0,11) 2 (fonte: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1 ; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)

12 < 70 53/675 (7,9%) 193/1473 (13,1%) 0,58 (0,43-0,78) ≥ 70 < 80 104/306 (34,0%) 178/531 (33,5%) 0,98 (0,77-1,25) ≥ 80 141/298 (47,3%) 311/600 (51,8%) 0,85 (0,70-1,04) Subtotale 298/1279 (23,3%) 682/2604 (26,2%) 0,82 (0,72-0,94) Ventilazione meccanica ( =0,28; p=0,60) < 70 66/269 (24,5%) 217/569 (38,1%) 0,61 (0,46-0,81) ≥ 70 < 80 26/49 (53,1%) 58/104 (55,8%) 0,85 (0,53-1,34) ≥ 80 3/6 (50,0%) 8/10 (80,0%) 0,39 (0,10-1,47) Subtotale 95/324 (29,3%) 283/683 (41,4%) 0,64 (0,51-0,81) Tutti i partecipanti 482/2104 (22,9%) 1110/4321 (25,7%) 0,83 (0,75-0,93) p <0,001 Cura con desametasone migliore Cure abituali migliori Effetti dell’assegnazione a DESAMETASONE sulla mortalità a 28 giorni, per supporto respiratorio ricevuto alla randomizzazione e anamnesi di patologia cronica3 Desametasone Cure abituali RR (IC al 95%) Senza ossigeno ( =0,08; p=0,78) Patologia pregressa 65/313 (20,8%) 100/598 (16,7%) 1,22 (0,89-1,66) Nessuna patologia pregressa Subtotale 89/501 (17,8%) 145/1034 (14,0%) 1,19 (0,91-1,55) Solo ossigeno ( =2,05; p=0,15) Patologia pregressa 221/702 (31,5%) 481/1473 (32,7%) 0,88 (0,75-1,03) Nessuna patologia pregressa Subtotale 298/1279 (23,3%) 682/2604 (26,2%) 0,82 (0,72-0,94) Ventilazione meccanica ( =1,52; p=0,22) Patologia pregressa 51/159 (32,1%) 150/346 (43,4%) 0,75 (0,54-1,02) Nessuna patologia pregressa Subtotale 95/324 (29,3%) 283/683 (41,4%) 0,64 (0,51-0,81) Tutti i partecipanti 482/2104 (22,9%) 1110/4321 (25,7%) 0,83 (0,75-0,93) p <0,001 Cura con desametasone migliore Cure abituali migliori

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione Desametasone si lega in maniera dose-dipendente principalmente alle albumine plasmatiche. A concentrazioni molto elevate, la frazione principale è disponibile nel sangue liberamente, non è cioè legata alle proteine. In caso di ipoalbuminemia, la frazione di corticosteroide non legato (attivo) aumenta. Penetrabilità nel liquido cerebrospinale (LCS) Nell’uomo, livelli di picco di desametasone nell’LCS pari a circa 1/6 delle concentrazioni plasmatiche concomitanti si misurano quattro ore dopo la somministrazione endovenosa di desametasone radiomarcato. 3 (fonte: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1 ; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)

Passaggio transplacentare Come tutti i glucocorticoidi, desametasone può attraversare la barriera placentare ma, al contrario della maggior parte degli altri corticosteroidi, non viene metabolizzato. Escrezione nel latte materno Non sono disponibili dati su desametasone. Piccole quantità di glucocorticoidi sono escrete nel latte materno, con esposizione del lattante in genere inferiore a 1/100 della dose disponibile a livello sistemico nel latte della madre. Ciononostante, in caso di utilizzo di dosi più elevate o durante il trattamento a lungo termine, l’allattamento con latte materno deve essere interrotto. Biotrasformazione Dopo l’iniezione endovenosa di desametasone fosfato, la scissione degli esteri è molto rapida. I valori di picco di desametasone alcol libero si misurano dopo 10 minuti. Esso viene metabolizzato in parte per coniugazione con acido glucuronico o solforico nel fegato, con successiva escrezione principalmente per via renale. Eliminazione L’emivita di eliminazione sierica media di desametasone nell’uomo adulto è di 4,1 ± 1,3 ore. Desametasone viene eliminato in larga misura per via renale attraverso le urine, come desametasone alcol libero. Il danno renale non ha un effetto significativo sull’eliminazione di desametasone. Nelle epatopatie severe, ad es. epatite, cirrosi epatica, così come durante la gravidanza e la somministrazione di estrogeni, l’emivita di eliminazione dei glucocorticoidi è prolungata. Nell’uomo, desametasone fosfato è escreto prevalentemente come desametasone. In misura minore, le molecole subiscono idrogenazione o idrossilazione, portando alla formazione dei metaboliti principali 6-idrossidesametasone e 20-diidrodesametasone Nell’uomo, il 30-40% della quantità escreta nelle urine si lega all’acido glucuronico o all’acido solforico.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta Nel topo e nel ratto, la DL50 per desametasone dopo una dose orale singola è rispettivamente di 16 g/kg di peso corporeo e oltre 3 g/kg di peso corporeo, nell’arco dei primi 7 giorni. Dopo una singola dose sottocutanea, la DL50 nel topo è superiore a 700 mg/kg di peso corporeo e nel ratto è di circa 120 mg/kg di peso corporeo, nell’arco dei primi 7 giorni. In un periodo di 21 giorni, questi valori si abbassano, il che viene interpretato come conseguenza delle patologie infettive gravi causate dall’immunosoppressione indotta dagli ormoni. Tossicità cronica Non sono disponibili dati sulla tossicità cronica nell’uomo e negli animali. Non sono note intossicazioni indotte da corticoidi. Nel trattamento prolungato con dosi superiori a 1,5 mg/die, è possibile attendersi effetti indesiderati marcati (vedere paragrafo 4.8). Potenziale mutageno e cancerogeno I risultati degli studi disponibili per i glucocorticoidi non mostrano evidenze di proprietà genotossiche clinicamente rilevanti. Tossicità della riproduzione Negli studi sugli animali, palatoschisi è stata osservata nel ratto, nel topo, nel criceto, nel coniglio, nel cane e nei primati, ma non nel cavallo e nella pecora. In alcuni casi, queste divergenze sono state associate a difetti del sistema nervoso centrale e del cuore. Nei primati, sono stati osservati effetti a livello cerebrale dopo l’esposizione. Inoltre, la crescita intrauterina può essere ritardata. Tutti questi effetti sono stati osservati a dosi elevate.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Creatinina Sodio citrato (per l’aggiustamento del pH) Disodio edetato Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni Dopo l’apertura della fiala: Una volta aperta la fiala, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Periodo di validità dopo la diluizione La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore a 25 °C (protetto dalla luce) e a una temperatura di 2-8 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia stata eseguita in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Tenere le fiale nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura della fiala vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

La soluzione iniettabile è immessa in fiale di vetro trasparente incolore di tipo I da 1 ml o 2 ml con sistema di prerottura OPC. Le fiale sono contrassegnate da uno specifico codice colore ad anello. Le fiale sono confezionate in un involucro, a sua volta confezionato in un imballaggio esterno. Dimensioni della confezione: 3, 10, 25, 50 o 100 fiale da 1 ml 5, 10, 25, 50 o 100 fiale da 2 ml È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Solo monouso. Una volta aperta la fiala, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. L’eventuale contenuto residuo deve essere eliminato. Il medicinale deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso. Devono essere usate esclusivamente soluzioni limpide, prive di particelle.

Desametasone Kalceks soluzione iniettabile/per infusione deve essere somministrato preferibilmente per via endovenosa diretta o iniettato nel set per infusione. Tuttavia, le soluzioni iniettabili sono compatibili con le seguenti soluzioni per infusione (250 ml e 500 ml): - soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) - soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) - soluzione di Ringer. In caso di combinazione con soluzioni per infusione, si deve tenere conto delle informazioni su tali soluzioni fornite dai rispettivi produttori, inclusi i dati su compatibilità, controindicazioni, effetti indesiderati e interazioni. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AS KALCEKS Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Lettonia Tel.: +371 67083320 E-mail: [email protected]

8. Numero dell'autorizzazione all'immissione in commercio

049485016 - "4 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 3 FIALE IN VETRO DA 1 ML 049485028 - "4 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 10 FIALE IN VETRO DA 1 ML 049485030 - "4 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 25 FIALE IN VETRO DA 1 ML 049485042 - "4 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 50 FIALE IN VETRO DA 1 ML 049485055 - "4 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 100 FIALE IN VETRO DA 1 ML 049485067 - "4 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 5 FIALE IN VETRO DA 2 ML 049485079 - "4 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 10 FIALE IN VETRO DA 2 ML 049485081 - "4 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 25 FIALE IN VETRO DA 2 ML 049485093 - "4 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 50 FIALE IN VETRO DA 2 ML 049485105 - "4 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE" 100 FIALE IN VETRO DA 2 ML

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 13 gennaio 2022

10. Data di revisione del testo