DIDROGYL

1. Denominazione del medicinale

DIDROGYL, 0,15 mg/ml, gocce orali, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene: Principio attivo: calcifediolo 0,15 mg. Eccipiente con effetto noto: glicole propilenico. 1 goccia contiene: = 5 mcg di calcifediolo Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gocce orali, soluzione (30 gocce corrispondono ad 1 ml).

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

DIDROGYL è indicato negli adulti per il trattamento: ▪ dell’osteomalacia nutrizionale (da carenza o malassorbimento), osteomalacia da anticonvulsivanti; ▪ dell’osteoporosi con componente osteomalacica, e dell’osteoporosi post-menopausale; ▪ dell’osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata; ▪ dell’ipocalcemia da affezioni epatiche; ▪ dell’ipoparatiroidismo idiopatico o post-operatorio; ▪ della spasmofilia da carenza di vitamina D. DIDROGYL è indicato nei bambini per il trattamento: ▪ dell’ipocalcemia del neonato, prematuro o immaturo; ▪ dell’ipocalcemia da corticoterapia, da ipoparatiroidismo idiopatico, da anticonvulsivanti; ▪ del rachitismo carenziale con ipocalcemia; ▪ dell’osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata.

4.2 Posologia e modalità di somministrazione

Posologia Popolazione adulta Sotto controllo della calciuria e della calcemia, secondo le precauzioni successivamente indicate: ▪ osteomalacia da carenza o malassorbimento o da anticonvulsivanti, osteoporosi con componente osteomalacica, osteoporosi post-menopausale, osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata, ipocalcemia da ipoparatiroidismo idiopatico o post-operatorio o ipocalcemia da affezioni epatiche: 10-25 gocce e più al giorno; ▪ spasmofilia: 10 gocce al giorno (ridurre eventualmente secondo la calciuria a 3 gocce al giorno, o a 10 gocce alla settimana) in cicli terapeutici di 2-3 mesi, da ripetere al bisogno; oppure 30 gocce al giorno, con aggiunta di fosfato (1 g al mattino) e di magnesio (200 mg la sera) per 6 settimane, da ripetere da 3 a 4 volte all’anno. Per la spasmofilia, in assenza di risposta terapeutica, non si faranno più di due cicl

terapeutici; allo stato attuale delle conoscenze la durata totale del trattamento non dovrebbe superare i 2 anni. Popolazione pediatrica Sotto il controllo della calciuria e della calcemia, secondo le precauzioni successivamente indicate: ▪ ipocalcemia del neonato, prematuro o immaturo: 1 o 2 gocce al giorno per 5 giorni, in associazione con una calcioterapia; ▪ rachitismo carenziale con ipocalcemia: 4-10 gocce al giorno, a seconda dei segni clinici e biologici, in associazione con una calcioterapia; ▪ osteodistrofia renale ed emodialisi prolungata: 4-15 gocce e più al giorno; ▪ ipocalcemia da corticoterapia, da ipoparatiroidismo e da anticonvulsivanti: 5-20 gocce al giorno. Modo di somministrazione Per ottenere un dosaggio esatto delle gocce, si tenga il flacone capovolto verticalmente sopra ad un bicchiere. Va assunto in un poco d’acqua, di latte o di succo di frutta. Oltre le 20 gocce, frazionare la posologia giornaliera in due o tre assunzioni.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità alla vitamina D o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento. Ipercalcemia. Ipercalciuria. Ipervitaminosi D.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Come per la vitamina D, la somministrazione di DIDROGYL richiede un controllo ripetuto della calciuria e della calcemia al fine di evitare il rischio di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo somministrando la minima dose efficace per la minima durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2). Qualsiasi calcemia pari a 105 mg/l deve fare interrompere il trattamento almeno per tre settimane; se la calciuria ammonta a più di 350 mg/die, occorre consigliare di bere molto (nell’adulto 2 litri d’acqua non calcarea al giorno); se supera i 500 mg/die, sarà prudente anche interrompere il trattamento per lo meno momentaneamente. Insufficienza cardiaca: è necessario prestare particolare cautela in questi soggetti. Si dovrà provvedere al costante monitoraggio del calcio sierico, in particolare nei pazienti in cura con digitalici, poiché si potrebbero verificare ipercalcemia e aritmie. Si raccomanda di effettuare il controllo della calcemia almeno due volte la settimana ad inizio trattamento. Sul piano medico generale è richiesta cautela per l’uso di DIDROGYL in pazienti affetti da malattie granulomatose (quali sarcoidosi ed infezioni da Mycobacterium) o in terapia con diuretici tiazidici, (soprattutto nei soggetti a rischio come gli anziani e le persone con funzione renale compromessa o iperparatiroidismo) dove esiste il rischio di possibile ipercalcemia. In tali casi è utile il monitoraggio del 25(OH)D dopo l’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.5). Pazienti obesi o in terapia con sequestranti degli acidi biliari, inibitori delle lipasi, sono a rischio di ipovitaminosi D, poiché, con meccanismi diversi, in queste condizioni esiste una possibilità di riduzione dei livelli circolanti di vitamina D ematica. In questi casi va valutata l'opportunità di un aggiustamento della posologia dopo attenta verifica dei livelli di 25(OH)D (vedere paragrafo 4.5).

Per evitare eventuali sovradosaggi, è opportuno informare i pazienti, i loro familiari e/o le persone che li assistono dell’importanza di attenersi ai dosaggi indicati ed alle raccomandazioni fornite in merito a dieta e concomitante assunzione di integratori di calcio e/o di vitamina D (vedere paragrafo 4.5). Nel trattamento delle osteodistrofie renali con DIDROGYL, è opportuno sorvegliare la clearance della creatinina e non fare salire la calcemia oltre 95 mg per litro. DIDROGYL deve essere usato con prudenza: ▪ nei soggetti immobilizzati, evitando la somministrazione di dosi elevate; ▪ in condizioni di ipercalciuria o con precedenti di litiasi calcica, se necessario riducendo la dose; ▪ quando associato ad altri preparati contenenti vitamina D o derivati, adeguando la dose per ridurre il rischio di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.5 e 4.9). Il medicinale non è controindicato nei soggetti affetti da malattia celiaca. Popolazione pediatrica Nel bambino, la calciuria normale è inferiore a 5 mg/kg/die. Informazioni importanti su alcuni eccipienti: Questo medicinale contiene 340 mg di propilene glicole per una dose pari a 10 gocce, equivalente a 4,92 mg/kg per un adulto di 70 kg e a 17,2 mg/kg considerando un bambino di 20 kg. La co-somministrazione con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi come etanolo può indurre gravi effetti avversi nei neonati.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Quando si associa a preparati contenenti vitamina D o derivati, la dose di DIDROGYL deve essere opportunamente calcolata (vedere paragrafo 4.4). Sequestranti degli acidi biliari (come colestipolo, colestiramina): possono legarsi alla componente lipofila della vitamina D riducendone l’assorbimento. Inibitori delle lipasi (come orlistat): possono ridurre l’assorbimento del calcifediolo. Paraffina ed oli minerali: a causa della liposolubilità del calcifediolo, il prodotto potrebbe sciogliersi in paraffina dando luogo ad una riduzione dell’assorbimento intestinale. Si raccomanda, pertanto, l’uso di altri tipi di lassativo. Diuretici tiazidici: l’uso concomitante con supplementi di vitamina D può aumentare il rischio di ipercalcemia. Antibiotici: alcuni antibiotici come penicillina, neomicina e cloramfenicolo possono incrementare l’assorbimento del calcio. Inibitori del CYP3A: gli inibitori del citocromo P450, come ketoconazolo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina o voriconazolo, possono inibire gli enzimi coinvolti nel metabolismo della vitamina D (CYP24A1 e CYP27B1) e possono alterare i livelli sierici di calcifediolo. In caso di uso concomitante, può essere necessario un aggiustamento della dose di DIDROGYL; le concentrazioni sieriche di 25-idrossivitamina D, iPTH e calcio sierico devono essere attentamente monitorate se il paziente inizia o interrompe la terapia con un potente inibitore del CYP3A4. Fenitoina, fenobarbital, primidone ed altri induttori enzimatici: gli induttori enzimatici, aumentando il metabolismo epatico del calcifediolo, ne possono ridurre la concentrazione plasmatica e di conseguenza gli effetti.

Glicosidi cardiaci: il calcifediolo può provocare ipercalcemia; quest’ultima, a sua volta, può far aumentare gli effetti inotropi della digossina e la sua tossicità portando alla comparsa di aritmie. Chelanti del fosfato come, per esempio, i sali di magnesio: poiché la vitamina D esercita un effetto sul trasporto del fosfato nell’intestino, nei reni e nelle ossa, si può verificare ipermagnesemia. Il dosaggio dei chelanti del fosfato dovrà essere aggiustato in funzione delle concentrazioni sieriche di fosfato. Verapamil: alcuni studi hanno evidenziato una potenziale inibizione dell’azione antianginosa dovuta all’antagonismo d’azione dei due medicinali. Integratori di calcio: l’assunzione senza controllo clinico di ulteriori preparati contenenti calcio deve essere evitata. Vitamina D: la co-somministrazione di qualsiasi analogo della vitamina D deve essere evitata in quanto può provocare effetti additivi e ipercalcemia. Corticosteroidi: contrastano gli effetti degli analoghi della vitamina D come il calcifediolo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Il sovradosaggio di vitamina D deve essere evitato durante la gravidanza perché un'ipercalcemia prolungata nel bambino può portare a disturbi dello sviluppo fisico e mentale, stenosi aortica sopravalvolare e retinopatia. Non esistono studi controllati sul calcifediolo in donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza, la vitamina D deve essere prescritta ai dosaggi più bassi. Allattamento Il calcifediolo viene escreto nel latte materno. Non si possono escludere rischi per il neonato/bambino allattato con latte materno. L’assunzione di elevate dosi di calcifediolo da parte della madre può dar luogo ad elevati livelli di calcitriolo nel latte e provocare ipercalcemia nei bambini. L’uso del medicinale è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

DYDROGYL non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

In corso di terapia con DIDROGYL, possono manifestarsi alcuni tra i seguenti effetti indesiderati come evidenziato anche dall’esperienza post‐marketing. La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipende dal dosaggio e dalla durata del trattamento; quelli di seguito riportati includono gli effetti indesiderati dovuti ad un uso a breve e a lungo termine di DIDROGYL. Gli effetti indesiderati sono elencati, nella tabella sotto riportata, secondo la Classificazione per Sistemi ed Organi (utilizzando la terminologia MedDRA) e secondo la seguente frequenza: molto comune ≥ 1/10; comune ≥ 1/100, < 1/10; non comune ≥ 1/1.000, < 1/100; raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000;

molto raro < 1/10.000; non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. Disturbi del sistema immunitario Molto raro Ipersensibilità Patologie del sistema nervoso Raro Vertigine, debolezza muscolare, disturbo sensoriale, ipotonia, iporesponsivo agli stimoli. Patologie cardiache Raro Sincope Patologie vascolari Raro Calcificazione vascolare Patologie gastrointestinali Non comune Vomito, diarrea. Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro Ipercalcemia, iperfosfatemia, sete, appetito ridotto, ipermagnesemia, disidratazione, alcalosi metabolica, ipervitaminosi D. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro Prurito, eritema, dermatite esfoliativa. Non nota Orticaria Patologie renali e urinarie Raro Molto raro Ipercalciuria Poliuria, nefrolitiasi, nefrocalcinosi, azotemia, calcolo uretrale, idronefrosi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto raro Malessere, calcinosi, astenia, piressia, alterazioni dell’andatura, brividi. Esami diagnostici Raro Peso diminuito Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può provocare ipercalcemia, ipercalciuria ed iperfosfatemia che causano calcificazione dei tessuti molli, dei reni, dei vasi sanguigni e aumentano il rischio di calcoli renali. Livelli di 25-idrossivitamina D superiori a 200 ng/mL sono da considerarsi come indicatori di una intossicazione da vitamina D. I segni e sintomi clinici derivano dall’ipercalcemia e dalla conseguente disidratazione. I primi sintomi sono: debolezza, nausea, vomito, secchezza delle fauci, stitichezza, dolori muscolari.

I sintomi che si verificano in seguito sono: poliuria, polidipsia, anoressia, perdita di peso, congiuntivite, prurito, ipertermia, livelli elevati di azotemia, calcificazioni dei tessuti. I segni di disidratazione sono costituiti da: congiuntivite, aumento della sete, costipazione, insufficienza renale ed iporiflessia. Trattamento La correzione della disidratazione è essenziale per ripristinare la funzione renale. La sospensione della terapia deve essere continuata fino al raggiungimento dei valori normali di calcemia, generalmente entro 2-4 settimane. Il trattamento della ipercalcemia può comportare la rimozione di fonti di calcio nella dieta, la somministrazione di calcitonina, corticosteroidi, bifosfonati e l’induzione della diuresi forzata.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: vitamina D ed analoghi. Codice ATC: A11CC06 II calcifediolo o 25-idrossicolecalciferolo, attualmente ottenuto per sintesi, è il primo metabolita della vitamina D3 risultante, allo stato naturale, dall’idrossilazione sul carbonio 25 subita dalla vitamina D3 nel fegato, sotto l’influenza di una 25-idrossilasi microsomiale. II calcifediolo è pertanto la forma circolante della vitamina D. La somministrazione del calcifediolo cortocircuita la fase epatica del metabolismo della vitamina D e porta pertanto direttamente nell’organismo questo primo metabolita. Da questo consegue un’azione: ▪ più rapida: il tempo di latenza necessario per la 25-idrossilazione, valutato mediamente in 8 ore, è qui soppresso; ▪ più potente: aggirando il controllo a ritroso della 25-idrossilazione epatica, si possono ottenere dei tassi circolanti di calcifediolo molto più elevati che non mediante la somministrazione della vitamina D; ▪ più sicura: quando la 25-idrossilazione rischia di essere rallentata, durante un’affezione epatica, o disturbata, per esempio dagli anticonvulsivanti, vi si sostituisce il 25-OH-D3; ▪ probabilmente qualitativamente diversa da quella degli altri metaboliti e di conseguenza della vitamina D stessa. Ne consegue che nei neonati e nei lattanti ipocalcemici il calcifediolo consente di ottenere una risalita precoce della calcemia, con inizio tra la 6a e la 9a ora, mentre, dopo assunzione di vitamina D, la correzione dell’ipocalcemia non avviene se non dopo un periodo di 24-48 ore. Questa azione ipercalcemizzante del calcifediolo si manifesta subito, senza la fase iniziale di ipocalcemia paradossale provocata dalla vitamina D tra la 6a e la 12a ora e che può eventualmente scatenare una tetania. In caso di osteodistrofia renale, il calcifediolo, meglio della vitamina D, diminuisce l’iperparatiroidismo, agisce (in modo variabile) sul riassorbimento osteoclastico; stimola, per lo meno temporaneamente, l’attività osteoblastica, mentre nel contempo aumenta la fosfatasemia alcalina, migliora molto sensibilmente la mineralizzazione del tessuto osteoide. Nell’osteomalacia il calcifediolo diminuisce in modo significativo il volume e la superficie osteoide ed aumenta notevolmente il fronte di calcificazione, normalizza i parametri biologici (calcemia, fosforemia, attività della fosfatasi alcalina del siero) meglio della vitamina D, il che si traduce in clinica in una efficacia notevole. Il DIDROGYL si comporta pertanto come un ormone essenziale per la mineralizzazione dello scheletro.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione per os di 25-OH-D3 alla dose di 5 g/kg e di 10 g/kg nell’uomo induce un picco sierico alla 4a ora con valori rispettivamente di 90 e di 150 ng/ml. L’emivita plasmatica è dell’ordine di 1821 giorni e lo stoccaggio nei grassi è molto meno importante di quello della vitamina D in virtù, verosimilmente, della sua minore liposolubilità. La 25-idrossilazione della vitamina D è autoregolata, in quanto il tasso intraepatico del 25-OH-D3 interviene per frenare l’attività della 25-idrossilasi in limit

tuttavia abbastanza vasti. Infine, il calcifediolo subisce nel rene una seconda idrossilazione che dà origine all’1,25-diidrossicolecalciferolo. Tuttavia, contrariamente allo schema precedente, lavori recenti sembrano dimostrare che il 25-OH-D3 non è soltanto un metabolita intermedio precursore del solo 1,25(OH)2D3, ma potrebbe agire direttamente sul rene, sulle ossa ed indubbiamente sull’intestino; potrebbe inoltre essere il precursore di altri metaboliti attivi. Il calcifediolo viene secreto prevalentemente nella bile e nelle feci. Tuttavia, una piccola quota della dose somministrata può essere riscontrata nelle urine.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati tossicologici dimostrano una DL50 di 51 mg/kg nel ratto per os e l’assenza di tossicità per somministrazione prolungata nell’animale a dosi notevolmente superiori a quelle massime consigliate in terapia. L’assunzione di vitamina D ad alti dosaggi in varie specie animali provoca nefropatie (in particolare si rileva danno renale, nefrocalcinosi, ipercalciuria, lesioni proliferative della midollare surrenale in ratti e pulcini) e calcificazioni nei tessuti molli e nel sistema cardiovascolare (prevalentemente a livello delle arterie). L’ipervitaminosi si manifesta insieme a ipercalcemia ed iperfosfatemia. Nei cani di taglia grande a cui è stata somministrata vitamina D3 in quantità 135 volte superiori la dose raccomandata sono stati osservati disturbi dell’ossificazione endocondrale ed un diminuito rimodellamento scheletrico. L’ipervitaminosi D è stata osservata nel topo, e può inoltre, causare invecchiamento prematuro. Somministrata in dosi elevate, la vitamina D ha mostrato attività teratogena negli animali; sono pochi, tuttavia, gli studi condotti nell’uomo. Non sono stati evidenziati potenziali effetti genotossici e cancerogeni del calcifediolo. Al contrario, l’uso di integratori contenenti vitamina D si è dimostrato avere effetti antiproliferativi. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicole propilenico

6.2 Incompatibilità

Non riscontrate.

6.3 Periodo di validità

3 anni a confezionamento integro e correttamente conservato. Dopo la ricostituzione del prodotto la soluzione di 30 gocce in circa 15 ml di acqua, tenuta in osservazione a temperatura ambiente per un’ora, non ha evidenziato alcuna degradazione significativa. Per il flacone da 10 ml, dopo prima apertura del flacone: 120 giorni (4 mesi).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Da conservare al riparo dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro scuro, munito di contagocce in plastica incolore, con capsula di chiusura in polietilene. Flacone contenente 10 ml o 3,3 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

BRUNO FARMACEUTICI S.p.A. - Via delle Ande, 15 - 00144 ROMA

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DIDROGYL, 0,15 mg/ ml, gocce orali, soluzione – flacone da 10 ml A.I.C. n. 024139014 DIDROGYL, 0,15 mg/ ml, gocce orali, soluzione – flacone da 3,3 ml A.I.C. n. 024139026

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Giugno 2010

10. Data di revisione del testo