NEODISET

1. Denominazione del medicinale

Neodiset 75 microgrammi capsule molli

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula molle contiene 75 microgrammi di calcifediolo monoidrato (equivalente a 72 microgrammi di calcifediolo). Eccipienti con effetti noti: Ogni capsula molle contiene 1 mg di etanolo, 10 mg di sorbitolo liquido (non cristallizzato) (E 420) e 0,2 mg di rosso allura (E 129). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula molle. Capsula molle di gelatina, rosa, ovale con giuntura longitudinale. Dimensioni: 11 mm per 6 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della carenza di vitamina D (livelli di 25(OH)D < 25 nmol/L) negli adulti. Prevenzione della carenza di vitamina D negli adulti che presentano rischi identificati (vedere paragrafo 5.1). Come coadiuvante nel trattamento specifico dell’osteoporosi in pazienti adulti con carenza di vitamina D o a rischio di carenza di vitamina D.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Dose, frequenza e durata del trattamento dovranno essere determinati dal medico in funzione dei livelli plasmatici di 25(OH)D, del tipo di paziente e delle sue condizioni e della presenza di altre comorbilità come obesità, sindrome da malassorbimento, trattamento con corticosteroidi. • Trattamento della carenza di vitamina D e prevenzione della carenza di vitamina D in pazienti che presentano rischi identificati: una capsula (75 microgrammi di calcifediolo monoidrato) una volta alla settimana.

• Come coadiuvante per il trattamento specifico dell’osteoporosi: una capsula (75 microgrammi di calcifediolo monoidrato) una volta alla settimana. Neodiset non deve essere somministrato con frequenza giornaliera. Le concentrazioni sieriche di 25(OH)D devono essere monitorate dopo l’inizio del trattamento, di solito dopo 3-4 mesi e il trattamento deve essere rivalutato di conseguenza . Le abitudini alimentari del paziente devono essere valutare attentamente e deve essere preso in considerazione il contenuto di vitamina D aggiunto artificialmente di alcuni cibi. In casi idonei, possono essere considerate le raccomandazioni a livello nazionale sulla posologia nel trattamento e nella prevenzione della carenza di vitamina D. Compromissione renale Nei pazienti con malattia renale cronica, l’uso di Neodiset deve essere accompagnato da un monitoraggio periodico del calcio e del fosforo sierico e da misure di prevenzione dell’ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Non sono necessari adeguamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica. Popolazione anziana Non sono necessari adeguamenti della dose nei pazienti anziani. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Neodiset nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Somministrazione per via orale. Le capsule molli di gelatina di calcifediolo possono essere assunte a stomaco vuoto o con un pasto, deglutite intere e possono essere assunte con acqua, latte o succo di frutta.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Ipercalcemia (calcio sierico >2,6 mmol/L) o ipercalciuria - Litiasi calcica - Ipervitaminosi D

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipercalcemia e iperfosfatemia Per ottenere una risposta clinica adeguata alla somministrazione orale di calcifediolo monoidrato, è necessario anche un adeguato apporto di calcio con la dieta. Pertanto, per controllare gli effetti terapeutici, oltre a 25(OH)D è necessario monitorare i seguenti parametri: calcio sierico, fosforo e fosfatasi alcalina nonché calcio e fosforo nelle urine delle 24 ore. Una riduzione dei livelli sierici di fosfatasi alcalina normalmente precede la comparsa di ipercalcemia. Una volta che i parametri si sono stabilizzati e il paziente assume il trattamento di mantenimento, i parametri sopra menzionati devono essere monitorati regolarmente, in particolare i livelli sierici di 25(OH)D e calcio.

Compromissione renale: Somministrare con cautela. Nei pazienti con malattia renale cronica, l’uso del medicinale dovrà essere accompagnato da un monitoraggio periodico del calcio e del fosforo sierico e da misure di prevenzione dell’ipercalcemia. La conversione in calcitriolo ha luogo a livello renale; pertanto, in caso di compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min), si potrebbe verificarsi una significativa riduzione degli effetti farmacologici. Scompenso cardiaco: Si raccomanda di prestare particolare cautela. Il calcio sierico del paziente deve essere monitorato in modo costante, in particolare in pazienti in cura con digitale, poiché si potrebbe manifestare ipercalcemia e potrebbero comparire aritmie. Si raccomanda di effettuare accertamenti due volte a settimana ad inizio trattamento. Ipoparatiroidismo: L’1-alfa-idrossilasi viene attivata dall’ormone paratiroideo. Di conseguenza, in caso di insufficienza paratiroidea si potrebbe avere una riduzione dell’attività del calcifediolo. Immobilizzazione prolungata: In pazienti costretti ad immobilizzazione prolungata, potrebbe essere necessario ridurre la dose per evitare l’ipercalcemia. Pazienti con sarcoidosi, tubercolosi o altre patologie granulomatose: Somministrare il medicinale con cautela poiché tali patologie comportano un’aumentata sensibilità agli effetti di calcifediolo monoidrato così come un aumento del rischio di reazioni avverse a dosi più basse di quelle raccomandate. In questi pazienti, è necessario monitorare le concentrazioni sieriche e urinarie di calcio. Interferenza con gli esami di laboratorio: Ai pazienti dovrà essere comunicato che questo medicinale contiene un componente che può alterare i risultati degli esami di laboratorio. Determinazione del colesterolo: il calcifediolo può interferire con il saggio di Zlatkis-Zak dando luogo a falsi incrementi dei livelli sierici di colesterolo. Avvertenze sugli eccipienti Il medicinale contiene 1 mg di alcool (etanolo) in ciascuna capsula molle. La quantità contenuta in ciascuna capsula di questo medicinale è equivalente a meno di 1 mL di birra o 1 mL di vino. La piccola quantità di alcool contenuta in questo medicinale non avrà effetti evidenti. Questo medicinale contiene 10 mg di sorbitolo sotto forma di sorbitolo liquido (non cristallizzato) in ciascuna capsula molle. Il medicinale contiene rosso allura (E 129) che può provocare reazioni allergiche. Per stabilire la dose di calcifediolo non si devono utilizzare le Unità Internazionali (UI) in quanto questo potrebbe portare a sovradosaggio. Si devono, invece, seguire le raccomandazioni sulla posologia riportate al paragrafo 4.2.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Medicinali che possono aumentare i livelli di 25(OH)D:

- Inibitori degli enzimi del citocromo P-450: i farmaci che inibiscono il citocromo P-450 (ad es. atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) possono inibire CYP27B1 (noto anche come 1-αidrossilasi), che metabolizza calcifediolo nella sua forma attiva (1,25-diidrossivitamina D3) e CYP24A1, che metabolizza sia calcifediolo che calcitriolo in metaboliti inattivi, alterando così le concentrazioni sieriche di calcifediolo. - Isoniazide può aumentare i livelli di 25(OH)D a causa dell’inibizione della sua attivazione metabolica. Medicinali che possono ridurre i livelli di 25(OH)D: - Fenitoina, fenobarbital, primidone, carbamazepina, difenilidantoina ed altri induttori enzimatici (come glucocorticoidi, farmaci antineoplastici e antiretrovirali): gli induttori enzimatici possono dar luogo ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di calcifediolo ed inibirne gli effetti inducendone il metabolismo epatico. Per tale ragione, quando il calcifediolo è somministrato in concomitanza con antiepilettici in grado di indurre il CYP3A4, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di 25-OH-D al fine di prendere in considerazione una supplementazione. - Medicinali che riducono l’assorbimento del calcifediolo come la colestiramina, il colestipolo o l’orlistat, che possono portare ad una riduzione degli effetti. Si raccomanda di distanziare di almeno 2 ore l’assunzione di questi medicinali e quella di calcifediolo monoidrato. - Paraffina ed oli minerali: a causa della liposolubilità del calcifediolo, il prodotto può dissolversi in paraffina e l’assorbimento intestinale potrebbe ridursi. Si raccomanda l’uso di altri tipi di lassativo o almeno di distanziare le dosi. - Rifampicina può ridurre l’efficacia di calcifediolo a causa dell’induzione degli enzimi epatici. Medicinali che potrebbero alterare i livelli di calcio/fosfato: - Diuretici tiazidici: la co-somministrazione di un diuretico tiazidico (idroclorotiazide) con calcifediolo monoidrato in pazienti con ipoparatiroidismo può portare ad ipercalcemia, che può essere temporanea o può richiedere l’interruzione del trattamento con calcifediolo monoidrato. - Alcuni antibiotici come penicillina, neomicina e cloramfenicolo possono incrementare l’assorbimento del calcio. - Chelanti del fosfato come i sali di magnesio: poiché calcifediolo monoidrato esercita un effetto sul trasporto del fosfato nell’intestino, nei reni e nelle ossa, si può verificare ipermagnesemia. Il dosaggio dei chelanti del fosfato dovrà essere aggiustato in funzione delle concentrazioni sieriche di fosfato. - Verapamil: alcuni studi hanno evidenziato una potenziale inibizione dell’azione antianginosa dovuta all’antagonismo delle azioni dei due medicinali. - Vitamina D: visti i possibili effetti additivi e la possibilità che insorga ipercalcemia, deve essere evitata la co-somministrazione di qualsiasi analogo della vitamina D. - Supplementi di calcio: deve essere evitata l’assunzione incontrollata di ulteriori preparati contenenti calcio. - Corticosteroidi: essi contrastano gli effetti degli analoghi della vitamina D come il calcifediolo. Glicosidi cardiaci: il calcifediolo può provocare ipercalcemia; che, a sua volta, può far potenziare gli effetti inotropi della digossina e la sua tossicità, portando alla comparsa di aritmie cardiache. Interazioni con cibi e bevande Vista la possibilità di effetti additivi, deve essere tenuta in considerazione l’assunzione di integratori con vitamina D.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La somministrazione di questo medicinale non è raccomandata durante la gravidanza e l’allattamento. L’assunzione giornaliera raccomandata di vitamina D3 (colecalciferolo, il precursore del calcifediolo) durante la gravidanza e l’allattamento segue le linee guida nazionali ed è di circa 600 U.I. (corrispondenti a 15 microgrammi di colecalciferolo) e non deve superare le 2 000 U.I. (corrispondenti a 50 microgrammi di colecalciferolo). Non sono disponibili o sono limitati i dati sull’uso di calcifediolo (sin. calcidiolo, il metabolita di colecalciferolo) nelle donne in gravidanza. Calcifediolo monoidrato non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano il trattamento con calcifediolo e i potenziali benefici per la madre superino i potenziali rischi per il feto. Studi condotti sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere sezione 5.3). Non vi è alcuna indicazione che calcifediolo monoidrato sia teratogeno nell’uomo a dosi terapeutiche. Durante la gravidanza, si deve evitare il sovradosaggio di calcifediolo monoidrato, in quanto un’ipercalcemia prolungata potrebbe portare ad un ritardo fisico e mentale, stenosi sopravalvolare aortica e retinopatia del bambino. Allattamento Il calcifediolo viene escreto nel latte materno. Non si possono escludere rischi per il neonato/bambino . Si dovrebbe tenere conto di questo aspetto in caso di supplemento di vitamina D nei bambini allattati al seno. Fertilità Non è noto se il calcifediolo abbia un effetto sulla fertilità nell’uomo. Gli studi sui ratti non hanno mostrato compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Calcifediolo non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le frequenze sono assegnate come segue: Molto comune (≥ 1/10); Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); Non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100); Raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); Molto raro (< 1/10 000) e Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse correlate a questo analogo della vitamina D sono associate ad ipercalcemia, in caso di assunzione eccessiva di questo medicinale, ad es. per sovradosaggio o trattamento prolungato. Le dosi di calcifediolo monoidrato che causano ipervitaminosi variano notevolmente da soggetto a soggetto. Le reazioni avverse dovute ad ipercalcemia, possono verificarsi a inizio trattamento o in un secondo momento (vedere paragrafo 4.9 Sovradosaggio). Sistema immunitario Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): reazioni di ipersensibilità (come anafilassi, angioedema, dispnea, eruzione cutanea, edema localizzato/tumefazione locale, ed eritema).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): ipercalcemia e ipercalciuria. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi: La somministrazione di calcifediolo monoidrato in dosi elevate o per periodi di tempo prolungati può causare ipercalcemia, ipercalciuria, iperfosfatemia e insufficienza renale. Come sintomi iniziali di sovradosaggio, possono verificarsi debolezza, stanchezza, sonnolenza, cefalea, anoressia, bocca secca, gusto metallico, nausea, vomito, crampi addominali, poliuria, polidipsia, nicturia, stipsi o diarrea, capogiri, tinnito, atassia, eruzione cutanea, ipotonia (in particolare nei bambini), dolori ossei o muscolari ed irritabilità. Tra i sintomi tardivi di ipercalcemia sono inclusi i seguenti: naso che cola, prurito, libido diminuita, nefrocalcinosi, insufficienza renale, osteoporosi negli adulti, ritardo nella crescita nei bambini, perdita di peso, anemia, congiuntivite con calcificazione, fotofobia, pancreatite, incremento dei livelli di azoto ureico nel sangue (BUN), albuminuria, ipercolesterolemia, incremento delle transaminasi (SGOT e SGPT), ipertermia, calcificazione vascolare generalizzata, convulsioni, calcificazione dei tessuti molli. Raramente, i pazienti possono sviluppare ipertensione e sintomi psicotici; potrebbe verificarsi una diminuzione della fosfatasi alcalina sierica; squilibri elettrolitici accompagnati da moderata acidosi possono essere causa di aritmie cardiache. Nei casi più gravi, se il calcio sierico supera i 3 mmol/L, si possono verificare sincope, acidosi metabolica e coma. Benché i sintomi da sovradosaggio risultino solitamente reversibili, il sovradosaggio potrebbe provocare scompenso renale o cardiaco. Si ritiene che livelli sierici di 25-OH-colecalciferolo superiori a 375 nmol/L possano essere associati ad un incremento dell’incidenza di reazioni avverse. Livelli aumentati di calcio, fosfato, albumina ed azoto ureico nel sangue così come di quelli di colesterolo e transaminasi ematiche sono tipiche di questo tipo di sovradosaggio. Trattamento: Il trattamento del sovradosaggio da Neodiset consiste in: 1. Sospensione del trattamento (con Neodiset) e dell’assunzione di qualsiasi altro supplemento di calcio. 2. Osservanza di una dieta a ridotto contenuto di calcio. Si raccomanda la somministrazione, sia per via orale che parenterale, di grandi volumi di liquidi al fine di aumentare l’escrezione del calcio. Se necessario, somministrare steroidi ed indurre diuresi forzata somministrando diuretici dell’ansa come furosemide. 3. Se l’assunzione è avvenuta nelle 2 ore precedenti, si consiglia di provvedere a svuotamento gastrica ed emesi forzata. Se calcifediolo monoidrato ha già attraversato il tratto gastrico, si potrà provvedere alla somministrazione di un lassativo (paraffina o olio minerale). S

calcifediolo monoidrato è già stato assorbito, si potranno eseguire emodialisi o dialisi peritoneale con soluzione dializzante senza calcio. L’ipercalcemia indotta da somministrazione prolungata di calcifediolo persiste per circa 4 settimane dalla sospensione del trattamento. Segni e sintomi dell’ipercalcemia risultano solitamente reversibili. Tuttavia, la calcificazione dovuta a ipercalcemia di lunga durata può provocare grave scompenso renale o cardiaco e morte.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: vitamina D e analoghi, codice ATC: A11CC06 Meccanismo d’azione La vitamina D è presente in due forme principali: D2 (ergocalciferolo) e D3 (colecalciferolo). La vitamina D3 viene sintetizzata dalla pelle attraverso l’esposizione alla luce solare (radiazione ultravioletta) e, in misura minore, assunta attraverso la dieta. Per attivarsi la vitamina D3 (o colecalciferolo) deve subire un processo metabolico in due fasi; la prima fase avviene nella frazione microsomiale del fegato dove la vitamina D3 viene idrossilata in posizione 25 dando origine a 25-idrossicolecalciferolo o calcifediolo o calcidiolo.La seconda fase avviene a livello renale dove l’1,25-diidrossicolecalciferolo o calcitriolo si viene a formare grazie all’attività dell’enzima 25-idrossicolecalciferolo 1-alfa-idrossilasi. La conversione a 1,25diidrossicolecalciferolo a livello renale è regolata, tra l’altro, dalle sue stesse concentrazioni, dal paratormone (PTH) e dalle concentrazioni sieriche di calcio e fosfato. Esistono altri metaboliti di funzione ignota. L’1,25diidrossicolecalciferolo viene trasportato dai reni ai tessuti bersaglio (intestino, ossa e paratiroidi, tra gli altri) legandosi a specifiche proteine plasmatiche. Effetti farmacodinamici La vitamina D attiva aumenta l’assorbimento del calcio e del fosforo a livello intestinale, favorendo i normali processi di formazione e mineralizzazione ossea ed agisce a differenti livelli: Intestinale: la vitamina D favorisce l’assorbimento di calcio e fosforo a livello dell’intestino tenue. Osseo: il calcitriolo favorisce la formazione ossea incrementando i livelli di calcio e fosfato e stimolando l’azione degli osteoblasti. Renale: il calcitriolo favorisce il riassorbimento tubulare del calcio. Paratiroidi: la vitamina D inibisce la secrezione del paratormone. Efficacia clinica e sicurezza L’efficacia e la sicurezza di calcifediolo monoidrato in capsule molli da 75, 100 e 125 microgrammi sono state valutate in uno studio di fase III di dose-ranging, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, double dummy, controllato condotto in una popolazione generale che presentava livelli di 25(OH)D sierico <50 nmol/L. In base al livello basale di 25(OH)D alla Visita 1, i soggetti sono stati assegnati alla Coorte 1 (25(OH)D: da >10 a <20 ng/mL) oppure alla Coorte 2 (25(OH)D: ≤ 10 ng/mL). I soggetti appartenenti alla Coorte 1 sono stati randomizzati al trattamento con placebo, calcifediolo monoidrato 75 mcg/settimana oppure calcifediolo monoidrato 100 mcg/settimana. I soggetti appartenenti alla Coorte 2 sono stati randomizzati al trattamento con placebo, calcifediolo monoidrato 100 mcg/week oppure calcifediolo monoidrato 125 mcg/settimana.

Sono stati randomizzati 674 soggetti dei quali 636 hanno completato la fase principale dello studio (4 mesi): 376 soggetti della Coorte 1 e 260 soggetti della Coorte 2. Nelle tabelle di seguito riportate sono illustrate le percentuali di responder della Coorte 1 (25(OH)D: da >10 a <20 ng/mL) e della Coorte 2 (25(OH)D: ≤ 10 ng/mL) alla settimana 16 (endpoint primario). Tasso di risposta alla Visita 4 (16 settimane) – Coorte 1 (N = 388) Livello di 25-OH-D Placebo (N = 73) Calcifediolo monoidrato 75 mcg (N = 156) Calcifediolo monoidrato 100 mcg (N = 159) ≥ 30 ng/mL, n (%) 8 (11,0%) 116 (74,4%) 143 (89,9%) ≥ 20 ng/mL, n (%) 37 (50,7%) 146 (93,6%) 157 (98,7%) Tasso di risposta alla Visita 4 (16 settimane) – Coorte 2 (N =269) Livello di 25-OH-D Placebo (N = 55) Calcifediolo monoidrato 100 mcg (N = 104) Calcifediolo monoidrato 125 mcg (N = 110) ≥ 30 ng/mL, n (%) 0 (0,0%) 51 (49,0%) 84 (76,4%) ≥ 20 ng/mL, n (%) 4 (7,3%) 96 (92,3%) 101 (91,8%) Alla settimana 16 (endpoint primario) è stata dimostrata la superiorità dei gruppi trattati con calcifediolo rispetto a quelli trattati con placebo in entrambe le coorti di pazienti per entrambe le soglie (20 e 30 ng/mL) (p < 0,0001 per ciascuna ipotesi). Inoltre, è stata dimostrata la superiorità per la dose più alta di calcifediolo rispetto alla dose più bassa di calcifediolo in entrambe le coorti per un livello di risposta di 25(OH)D ≥ 30 ng/mL (P = 0,0002 per la Coorte 1 e P < 0,0001 per la Coorte 2). I livelli più elevati di 25(OH)D con calcifediolo monoidrato in capsule molli da 75, 100 e 125 microgrammi sono stati raggiunti dopo 6 mesi di trattamento, il che indica che non si verifica alcun effetto cumulativo. Il trattamento con le tre dosi studiate di calcifediolo 75 mcg, 100 mcg e 125 mcg è risultato sicuro e ben tollerato dai soggetti durante il periodo di 52 settimane, rispetto al placebo.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Calcifediolo viene ben assorbito a livello intestinale, circa il 75-80% è assorbito attraverso questo processo. In seguito alla somministrazione di calcifediolo per via orale, la massima concentrazione sierica di 25-OHcolecalciferolo viene raggiunta dopo circa 4 ore. Distribuzione Il calcifediolo circolante nel sangue è legato a una α-globulina specifica (DBP). Viene immagazzinato nel tessuto adiposo e in quello muscolare per periodi prolungati. Il deposito nel tessuto adiposo è minore rispetto a quello della vitamina D, a causa della minore liposolubilità.

Metabolismo e biotrasformazione La produzione di calcitriolo da calcifediolo è catalizzata dall’enzima 1-alfa-idrossilasi, CYP27B1, che si trova nei reni e in tutti i tessuti che rispondono alla vitamina D. Il CYP24A1, che si trova in questi tessuti, catabolizza sia calcifediolo che calcitriolo in metaboliti inattivi. Eliminazione L’emivita di calcifediolo è di circa 12-21 giorni e viene prevalentemente escreto nella bile.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità a dosi ripetute Negli studi preclinici di tossicità a dosi ripetute con calcifediolo si sono osservati effetti solo ad esposizioni considerate sufficientemente superiori all’esposizione massima nell’uomo, indicando che tale tossicità si potrebbe verificare solo in caso di sovradosaggio cronico che potrebbe portare a ipercalcemia. Genotossicità e cancerogenicità Non sono stati condotti studi di cancerogenicità e genotossicità con calcifediolo. Tuttavia, non sono stati segnalati effetti cancerogeni o mutageni con la vitamina D3. Tossicità riproduttiva Studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti su conigli e ratti hanno dimostrato che la somministrazione orale di calcifediolo durante l’organogenesi induce teratogenicità solo a dosi ben superiori alla dose massima equivalente umana (MHED). Nei ratti, non sono stati osservati effetti negli studi embrio-fetali a dosi nettamente superiori alla MHED. Il calcifediolo non ha mostrato effetti sulla fertilità nei ratti a dosi considerate sufficientemente superiori alla MHED.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Etanolo, anidro Trigliceridi a catena media Gelatina Glicerolo (E-422) Sorbitolo, liquido (non cristallizzato) (E 420) Titanio diossido (E171) Rosso allura (E 129)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

4 ann

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Il medicinale è confezionato in blister di PVC/PVDC//Al contenenti 4, 12, 16, 24 o 48 capsule. I blister sono confezionati in un astuccio di cartone. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Faes Farma, S.A. Autonomia Etorbidea 10, Leioa, 48940 Bizkaia Spagna

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 051735052 "75 MICROGRAMMI CAPSULE MOLLI" 4 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC-AL AIC 051735064 "75 MICROGRAMMI CAPSULE MOLLI" 12 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC-AL AIC 051735076 "75 MICROGRAMMI CAPSULE MOLLI" 16 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC-AL AIC 051735088 "75 MICROGRAMMI CAPSULE MOLLI" 24 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC-AL AIC 051735090 "75 MICROGRAMMI CAPSULE MOLLI" 48 CAPSULE IN BLISTER PVC/PVDC-AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo