DOBUTAMINA HIKMA

1. Denominazione del medicinale

Dobutamina Hikma, 12.5 mg/ml, Concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 12.5 mg di dobutamina (14.01 mg come dobutamina cloridrato). Ogni flaconcino da 20 ml contiene 250 mg di dobutamina (280.2 mg come dobutamina cloridrato). Eccipiente(i) con effetto noto: Sodio metabisolfito (E223) – 0.24 mg/ml Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione trasparente, da incolore a paglierino chiaro pH 2.5 - 5.5

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dobutamina Hikma è indicato negli adulti che necessitano di supporto inotropico nel trattamento dell’insufficienza cardiaca a bassa emissione normalmente associata a infarto miocardico, interventi chirurgici a cuore aperto, cardiomiopatie, shock settico e shock cardiogeno. Dobutamina Hikma può anche essere usata per test di stress cardiaco come alternativa all'esercizio in pazienti per i quali l'esercizio di routine non può essere eseguito in modo soddisfacente. Popolazione pediatrica La dobutamina è indicata in tutti i gruppi di età pediatrica (dai neonati ai 18 anni di età) come supporto inotropico in stati di ipoperfusione a bassa gittata cardiaca risultanti da insufficienza cardiaca scompensata, a seguito di cardiochirurgia, cardiomiopatie e shock cardiogeno o settico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Solo per uso endovenoso. Posologia Adult

Supporto inotropico del miocardio: La dose abituale è compresa tra 2,5 e 10 microgrammi/kg/minuto, e deve essere regolata in base alla frequenza cardiaca, alla pressione sanguigna, alla gittata cardiaca e alla produzione di urina del paziente. L'infusione deve essere avviata a una velocità di 2,5 microgrammi/kg/min e la dose può essere aumentata a intervalli di 10-30 minuti fino a quando si ottiene la risposta emodinamica desiderata o fino a quando gli effetti indesiderati, quali tachicardia eccessiva, aritmia, cefalea o tremore limitano un ulteriore aumento del dosaggio. La dose deve essere aggiustata individualmente in base alla frequenza cardiaca e al ritmo, alla pressione sanguigna e al flusso urinario. Occasionalmente, una dose di 0,5 microgrammi/kg/minuto produrrà una risposta. Possono essere richiesti fino a 40 microgrammi/kg/minuto. Durante l’infusione continua prolungata (48-72 ore), può verificarsi una diminuzione della risposta emodinamica, il che rende necessario un aumento della dose. Dosaggio per test di stress cardiaco: L'uso della dobutamina nelle prove di stress cardiaco deve essere effettuato solo in unità che già eseguono test da sforzo e tutte le normali cautele e precauzioni richieste per tale test sono necessarie anche quando si usa la dobutamina a tale scopo, inclusa la disponibilità di un defibrillatore e la presenza di personale appositamente addestrato nella rianimazione. Il dosaggio raccomandato è un aumento incrementale della velocità di infusione da 5 microgrammi/kg/minuto a 10, 20, 30 e un massimo di 40 microgrammi/kg/minuto, ogni dose viene infusa per 3 minuti. Inoltre, l'atropina può essere aggiunta durante l'ulteriore infusione della dose di picco. È richiesto il monitoraggio continuo dell'elettrocardiogramma (ECG) e l'infusione può essere interrotta in caso di depressione del tratto ST di> 0,2 mV (2 mm) misurata 80 ms dopo il punto J, un innalzamento del segmento ST di> 0,1 mV (1 mm ) in pazienti senza storia di infarto miocardico o aritmie cardiache significative. L'infusione di dobutamina deve essere interrotta se la frequenza cardiaca raggiunge l'85% del massimo previsto per l'età, la pressione arteriosa sistolica supera 220 mmHg o si verificano una diminuzione sintomatica della pressione arteriosa sistolica> 40 mmHg dal basale, nuove anomalie del movimento della parete cardiaca, grave dolore al torace o qualsiasi effetto avverso non tollerabile. Anziani: Non è indicata alcuna variazione nel dosaggio. È richiesto un attento monitoraggio della pressione sanguigna, del flusso urinario e della perfusione del tessuto periferico. Test di stress cardiaco: se usato come alternativa all'esercizio per lo stress cardiaco, la dose raccomandata dovrebbe iniziare a 5 microgrammi/kg/minuto e la dose deve essere aumentata gradualmente di 5 microgrammi/kg/minuto ogni 8 minuti fino a un massimo di 20 microgrammi/kg/minuto. Il monitoraggio ECG continuo è essenziale e l'infusione terminata in caso di depressione del segmento ST> 3 mm o qualsiasi aritmia ventricolare. L'infusione deve anche essere interrotta se la frequenza cardiaca raggiunge il massimo per l’età / sesso, la pressione sanguigna sistolica sale sopra 220 mm Hg o si verificano effetti avversi.

Popolazione pediatrica Per tutti i gruppi di età pediatrica (neonati fino a 18 anni) si consiglia una dose iniziale di 5 microgrammi/kg/minuto, aggiustata in base alla risposta clinica a 2-20 microgrammi/kg/minuto. Occasionalmente, una dose di 0,5-1,0 microgrammi/kg/minuto produrrà una risposta. C'è motivo di credere che il dosaggio minimo efficace per i bambini sia più alto rispetto agli adulti. Bisogna fare attenzione nell'applicare alte dosi, perché c'è anche ragione di credere che il dosaggio massimo tollerato per i bambini sia inferiore a quello degli adulti. La maggior parte delle reazioni avverse (tachicardia in particolare) si sono osservate quando il dosaggio era superiore/uguale a 7,5 microgrammi/kg/minuto, ma la riduzione o la cessazione della velocità dell'infusione di dobutamina è tutto ciò che è necessario per una rapida inversione degli effetti indesiderati. È stata osservata una grande variabilità tra i pazienti pediatrici per quanto riguarda sia la concentrazione plasmatica necessaria per iniziare una risposta emodinamica (soglia) sia alla velocità di risposta emodinamica all'aumento delle concentrazioni plasmatiche, che dimostra che la dose richiesta per i bambini non può essere determinata a priori e dovrebbe essere titolato per consentire la "finestra terapeutica" presumibilmente più piccola nei bambini. Modo di somministrazione Dobutamina Hikma deve essere diluita prima dell’uso e somministrata esclusivamente per vie endovenosa. La concentrazione della dobutamina somministrata dipende dal dosaggio e dai fabbisogni di liquidi del singolo paziente. Le concentrazioni finali generalmente utilizzate per la perfusione sono 250 microgrammi/ml, 500 microgrammi/ml o 1000 microgrammi/ml. Per precauzioni speciali per la conservazione dell'infusione diluita preparata, vedere paragrafo 6.4. Alte concentrazioni di dobutamina devono essere somministrate solo con una pompa per infusione o altro dispositivo idoneo per garantire un dosaggio accurato. A causa della sua breve emivita, la dobutamina deve essere somministrata come infusione endovenosa continua. La Dobutamina deve essere somministrata per via endovenosa attraverso un ago o catetere per via endovenosa. Le seguenti soluzioni sterili per infusione endovenosa possono essere utilizzate per la diluizione di dobutamina prima dell'uso: iniezione di destrosio al 5%, iniezione di destrosio al 5% e cloruro di sodio allo 0,45%, iniezione di destrosio 5% e cloruro di sodio 0,9%, iniezione di destrosio 10%, iniezione di multielettrolita con destrosio al 5%, iniezione di Ringer lattato, iniezione di destrosio al 5% in Ringer lattato, mannitolo al 20% in acqua per iniezione, iniezione di cloruro di sodio allo 0,9% e iniezione di lattato di sodio. Dosaggio per sistemi di erogazione per infusione: Un flaconcino di Dobutamina Hikma 12,5 mg/ml (250 mg/20 ml) diluito a un volume di soluzione di 500 ml (concentrazione finale 0,5 mg/ml) con uno qualsiasi dei diluenti approvati (vedere paragrafo 6.6).

Intervallo di dosaggio Specifiche in ml/h* (gocce/min) Peso del paziente 50 kg 70 kg 90 kg Basso 2.5 microgrammi/kg/min ml/h (gocce/min) 15 (5) 21 (7) 27 (9) Medio 5 microgrammi/kg/min ml/h (gocce/min) 30 (10) 42 (14) 54 (18) Alto 10 microgrammi/kg/min ml/h (gocce/min) 60 (20) 84 (28) 108 (36) * Per una doppia concentrazione, cioè 500 mg di Dobutamina Hikma aggiunti a 500 ml, o 250 mg aggiunti a 250 ml di soluzione, i tassi di infusione devono essere dimezzati. La dose da somministrare può essere calcolata tenendo conto della tabella sottostante. Le velocità di infusione in millilitri/min possono essere ottenute moltiplicando le velocità di infusione per ciascuna concentrazione (ml/kg/min) in base al peso del paziente (kg). Un (1) flaconcino 250 mg di dobutamina in 1000 ml di soluzione per infusione Due (2) flaconcini 500 mg di dobutamina in 1000 ml di soluzione per infusione Quattro (4) flaconcini 1000 mg di dobutamina in 1000 ml di soluzione per infusione 250 microgrammi/ml 500 microgrammi/ml 1000 microgrammi/ml Dosaggio microgrammi/kg/min Velocità di infusione ml/kg/min Velocità di infusione ml/kg/min Velocità di infusione ml/kg/min 2.5 0.01 0.005 0.0025 5 0.02 0.01 0.005 7.5 0.03 0.015 0.0075 10 0.04 0.02 0.01 12.5 0.05 0.025 0.0125 15 0.06 0.03 0.015 Dosaggio per pompe a siringa: Un flaconcino di Dobutamina Hikma 12,5 mg/ml (250 mg/20 ml) diluito a un volume di soluzione di 50 ml (concentrazione finale 5 mg/ml) con uno qualsiasi dei diluenti approvati (vedere paragrafo 6.6). Intervallo di dosaggio Specifiche in ml/h* (gocce/min) Peso del paziente 50 kg 70 kg 90 kg Basso ml/h 1.5 2.1 2.7

2.5 microgrammi/kg/min (ml/min) (0.025) (0.035) (0.045) Medio 5 microgrammi/kg/min ml/h (ml/min) 3.0 (0.05) 4.2 (0.07) 5.4 (0.09) Alto 10 microgrammi/kg/min ml/h (ml/min) 6.0 (0.10) 8.4 (0.14) 10.8 (0.18) Popolazione pediatrica Per infusione endovenosa continua mediante una pompa per infusione, diluire a una concentrazione compresa tra 0,5 e 1 mg/ml (max 5 mg/ml se il liquido è limitato) con Glucosio 5% o sodio cloruro 0,9%. Infondere soluzioni di concentrazione più elevate solo attraverso il catetere venoso centrale. L'infusione endovenosa di dobutamina è incompatibile con bicarbonato e altre soluzioni alcaline forti. Terapia intensiva neonatale Diluire 30 mg/kg di peso corporeo ad un volume finale di 50 ml di liquido per infusione. Una velocità di infusione endovenosa di 0,5 ml/ora fornisce una dose di 5 microgrammi/kg/minuto. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. • Pazienti con ostruzione meccanica marcata che colpisce il riempimento o il deflusso ventricolare o entrambi, come il tamponamento cardiaco, la stenosi valvolare aortica grave, la pericardite costrittiva, la cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva o la stenosi subaortica ipertrofica idiopatica. • Pazienti con ipovolemia a meno che non siano stati corretti mediante sostituzione del volume. • Aritmie ventricolari gravi incontrollate. • Inoltre, per il test di stress cardiaco: infarto miocardico recente (entro 30 giorni), dissezione aortica, aneurisma aortico, angina instabile, ipertensione non controllata, aritmie incontrollate (inclusa fibrillazione atriale incontrollata), aritmie ventricolari gravi note, squilibrio elettrolitico e anemia grave. • feocromocitoma.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso

Se si verifica un eccessivo aumento della frequenza cardiaca o della pressione sistolica o se si verifica un'aritmia, la dose di dobutamina deve essere ridotta o il farmaco deve essere sospeso temporaneamente. La Dobutamina può precipitare o esacerbare l'attività ectopica ventricolare; raramente ha causato tachicardia ventricolare o fibrillazione. La dobutamina aumenta l

conduzione atroventricolare, i pazienti con flutter atriale o fibrillazione possono sviluppare risposte ventricolari rapide. Esiste la possibilità che la dobutamina possa causare un aumento significativo della frequenza cardiaca o un eccessivo aumento della pressione arteriosa che può intensificare o estendere l'ischemia miocardica, causare dolore anginoso e innalzamento del tratto ST, pertanto si deve prestare attenzione dopo infarto miocardico (vedere paragrafo 4.3). La Dobutamina non migliorerà l'emodinamica nella maggior parte dei pazienti con ostruzione meccanica che colpisce il riempimento o il deflusso ventricolare, o entrambi (vedere paragrafo 4.3). La risposta inotropa può essere inadeguata in pazienti con compliance ventricolare marcatamente ridotta, ad es. tamponamento cardiaco, stenosi valvolare aortica e stenosi subaortica ipertrofica idiopatica (vedere paragrafo 4.3). Attraverso l'inibizione competitiva dei recettori, l'effetto catecolaminergico della dobutamina può essere ridotto con la somministrazione contemporanea di un beta bloccante. Inoltre, gli effetti alfa predominanti in quel momento possono causare una vasocostrizione periferica con conseguente aumento della pressione sanguigna. Somministrazione Prima della somministrazione di dobutamina, l'ipovolemia deve essere corretta con un appropriato espansore del volume plasmatico (vedere paragrafo 4.3). Come altri farmaci con attività beta-2-agonista, la dobutamina può produrre leggere riduzioni delle concentrazioni sieriche di potassio e occasionalmente può verificarsi ipopotassiemia. Si dovrebbe prendere in considerazione il monitoraggio del potassio sierico durante la terapia con dobutamina. Durante la somministrazione di dobutamina, la frequenza cardiaca e il ritmo, la pressione arteriosa e la velocità di infusione devono essere monitorati attentamente. Quando si inizia la terapia, si raccomanda il monitoraggio elettrocardiografico finché non si ottiene una risposta stabile. Attenzione La Dobutamina deve essere usata con cautela in caso di ipotensione grave che complica lo shock cardiogeno (pressione arteriosa media inferiore a 70 mm Hg). Se la pressione arteriosa scende rapidamente, la riduzione della dose o l'interruzione dell'infusione comportano in genere un ritorno ai valori della pressione arteriosa di base. Occasionalmente può essere richiesto un intervento e la reversibilità potrebbe non essere immediata. Se la pressione arteriosa rimane bassa o diminuisce progressivamente durante la somministrazione di dobutamina nonostante un'adeguata pressione di riempimento ventricolare e la gittata cardiaca, si può prendere in considerazione l'uso di un agente vasocostrittore periferico, per es. noradrenalina o dopamina.

Dobutamina Hikma concentrato per soluzione per infusione contiene metabisolfito di sodio nella formulazione. Ciò può causare reazioni di tipo allergico tra cui anafilassi e episodi asmatici potenzialmente fatali o di entità meno grave in alcuni individui suscettibili. La prevalenza complessiva della sensibilità al solfito nella popolazione generale è sconosciuta ma è probabilmente bassa; tale sensibilità sembra verificarsi più frequentemente nei pazienti asmatici (vedere paragrafo 4.3). La dobutamina deve essere utilizzata solo sotto la supervisione diretta di medici a cui sono disponibili strutture per il monitoraggio regolare e intensivo dei parametri cardiovascolari e renali, in particolare il volume del sangue, la contrattilità miocardica, l'elettrocardiografia, la velocità del flusso urinario e del sangue e della pressione del polso e, se possibile, sono disponibili la gittata cardiaca e la pressione del cuneo polmonare (PWP). Dopo la cessazione di una terapia a lungo termine (più di 7 giorni) con dobutamina, è stata osservata una diminuzione della gittata cardiaca e un aumento della PWP. Nei pazienti con ipertonia preesistente potrebbe verificarsi un aumento della pressione arteriosa. Poiché l'effetto della dobutamina sulla compromissione della funzionalità renale ed epatica non è noto, è consigliabile un attento monitoraggio. La dobutamina continua per via endovenosa ha un beneficio limitato e può essere di fatto dannosa per i pazienti con scompenso cardiaco avanzato, in termini di qualità della vita e tassi di sopravvivenza. La Dobutamina può alterare i livelli plasmatici di insulina e glucosio. Di conseguenza, nei pazienti diabetici, la concentrazione di glucosio deve essere controllata e la dose di insulina aggiustata se necessario. L'uso della dobutamina come alternativa all'esercizio per lo stress da sforzo cardiaco non è raccomandato per i pazienti con angina instabile, blocco di branca o qualsiasi condizione cardiaca che potrebbe renderli inadatti per il test da sforzo. Come con altre catecolamine, la dobutamina può scatenare l'insorgenza di angina in pazienti con cardiopatia ischemica e di conseguenza si deve prestare particolare attenzione quando la dobutamina viene somministrata a pazienti con cardiopatia ischemica. Particolare cautela deve essere esercitata quando si usa la dobutamina in pazienti trattati con inibitori delle monoaminossidasi (MAO) e in pazienti con feocromocitoma o con ipertiroidismo a causa dell'aumento dei livelli o della sensibilità della catecolamina, che potrebbe determinare un marcato aumento della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca e incidenza di aritmie. La rottura cardiaca è una potenziale complicazione dell'infarto del miocardio. Il rischio di rottura cardiaca (settale e parete libera) può essere influenzato da una varietà di fattori tra cui il sito e il tempo trascorso dall'infarto. Sono stati riportati casi molto rari e fatali di rottura cardiaca acuta durante il test di stress con dobutamina. Questi eventi si sono verificati durante l'esame di pre-dimissione in pazienti ospedalizzati con infarto miocardico recente (entro 4-12 giorni). Nei casi riportati di rottura della parete libera, l'ecocardiogramma a riposo mostrava una parete inferiore assottigliata. I pazienti considerati a rischio di rottura cardiaca durante il test con dobutamina devono pertanto essere attentamente valutati prima del test.

La cardiomiopatia da stress (sindrome di Takotsubo) è una possibile complicanza grave dell'uso di dobutamina durante l'ecocardiografia da sforzo (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di dobutamina per l'ecocardiografia da sforzo deve essere eseguita esclusivamente da un medico esperto nella procedura. Il medico deve prestare attenzione durante l'esame e il periodo di recupero e deve essere pronto a un adeguato intervento terapeutico nel corso dell'esame. In caso di cardiomiopatia da stress (sindrome di Takotsubo), la dobutamina deve essere interrotta immediatamente. Ecocardiografia da stress alla dobutamina A causa di possibili complicazioni potenzialmente letali, l'uso nell'ambito dell'ischemia e della diagnostica di base è consentito solo da un medico con sufficiente esperienza personale nell'ecocardiografia da stress. L'ecocardiografia da sforzo con dobutamina nell'ambito della diagnostica ischemica e della vitalità deve essere interrotta se si verifica uno dei seguenti endpoint diagnostici: - raggiungimento della frequenza cardiaca massima prevista per l'età [(220 - età in anni) x 0,85]; - diminuzione della pressione arteriosa sistolica > 20 mmHg; - aumento della pressione sanguigna a > 220/120 mmHg; - sintomi progressivi (angina pectoris, dispnea, vertigini, atassia); - aritmia progressiva (per esempio doppiette, salve ventricolare); - disturbi progressivi della conduzione; - disturbi della motilità della parete di recente sviluppo in > 1 segmento di parete (modello a 16 segmenti); - aumento di volume telesistolico; - sviluppo di anomalie di ripolarizzazione (a causa di ischemia orizzontale o depressione del segmento ST inclinata verso il basso> 0,2 mV ad un intervallo di 80 (60) ms dopo il punto J rispetto al basale, progressivo o monofasico del segmento ST> 0,1 mV in pazienti senza precedente infarto miocardico; - raggiunge la dose massima. Anche in caso di complicazioni gravi (vedere paragrafo 4.8) l'ecocardiografia da stress con dobutamina deve essere immediatamente interrotta. Dopo la conclusione dell'infusione, i pazienti devono essere monitorati fino alla stabilizzazione Popolazione pediatrica La dobutamina è stata somministrata ai bambini con stati di perfusione ipoglicemica a bassa uscita risultanti da insufficienza cardiaca scompensata, cardiochirurgia e shock cardiogeno e settico. Alcuni degli effetti emodinamici della dobutamina cloridrato possono essere quantitativamente o qualitativamente diversi nei bambini rispetto agli adulti. Gli incrementi della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna sembrano essere più frequenti e intensi nei bambini. La pressione del cuneo polmonare non può diminuire nei bambini, come negli adulti, o può effettivamente aumentare, specialmente nei bambini di età inferiore a un anno. È stato riportato che il sistema cardiovascolare neonatale è meno sensibile alla dobutamina e l'effetto ipotensivo sembra essere più spesso osservato nei pazienti adulti rispetto ai bambini piccoli.

Di conseguenza, l'uso di dobutamina nei bambini deve essere monitorato attentamente, tenendo presente queste caratteristiche farmacodinamiche. Questo medicinale contiene meno di 1 mmole di sodio (23 mg) per millilitro, è essenzialmente “privo di sodio”.

4.5 Interazione con altri prodotti medicinali e altre forme di interazione

Agenti bloccanti Beta-adrenergici Negli animali gli effetti cardiaci della dobutamina sono antagonizzati da agenti beta bloccanti adrenergici come propranololo e metoprololo, con conseguente predominanza di agenti bloccanti alfa-adrenergici e aumento della resistenza periferica. Viceversa, il blocco alfa-adrenergico può rendere evidenti gli effetti beta 1 e beta 2, con conseguente tachicardia e vasodilatazione. L'aggiunta di dipiridamolo a dobutamina per l'ecocardiografia può causare ipotensione potenzialmente pericolosa. La combinazione non deve essere utilizzata in pazienti con sospetta cardiopatia coronarica. Ecocardiografia da stress alla dobutamina Nel caso della terapia antianginosa, in particolare degli agenti che abbassano la frequenza cardiaca come i betabloccanti, la reazione ischemica allo stress è meno pronunciata o può essere inesistente. Pertanto la terapia antianginosa potrebbe dover essere sospesa per 12 ore prima dell'ecocadiografia da stress con dobutamina. Quando si aggiunge atropina al più alto livello di titolazione di dobutamina, si può osservare quanto segue: a causa della prolungata durata del protocollo di ecocardiografia da sforzo, della dose totale più elevata di dobutamina e della somministrazione contemporanea di atropina, aumenta il rischio di reazioni avverse. Anestetici generali Aritmie ventricolari sono state segnalate negli animali trattati con dosi usuali di dobutamina durante l'anestesia con alotano o ciclopropano; pertanto, si deve usare cautela quando si somministra dobutamina a pazienti che ricevono questi anestetici. L'uso concomitante di dobutamina e IMAO può determinare un marcato aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca e un'aumentata incidenza di aritmie. Possono verificarsi anche eventi potenzialmente letali come crisi ipertensive, collasso cardiovascolare, emorragia intracranica e aritmie. Il pretrattamento o la somministrazione concomitante di farmaci bloccanti i recettori ß può determinare una diminuzione degli effetti inotropi e cronotropi dovuti al legame competitivo con il recettore ß e in predominanza degli effetti mediati da alfa1 che portano alla vasodilatazione periferica.

I vasodilatatori periferici (ad esempio nitrati, nitroprussiato di sodio) in combinazione con dobutamina possono aumentare la gittata cardiaca e diminuire la resistenza periferica sistemica e la pressione di riempimento ventricolare più di entrambi i farmaci da soli. L'uso concomitante di teofillina con dobutamina ha comportato un aumento della frequenza cardiaca, in uno studio clinico. L'uso concomitante di dobutamina e dopamina aumenta marcatamente la pressione arteriosa sistemica e impedisce l'aumento della pressione di riempimento ventricolare osservata con la sola dopamina. L'uso concomitante di dobutamina e agenti vasocostrittori periferici come la noradrenalina aumenta la pressione sanguigna arteriosa sistemica in modo più marcato, rispetto a entrambi i farmaci. La somministrazione concomitante di dobutamina e ACE-inibitori (ad esempio captopril) può determinare un aumento della gittata cardiaca accompagnato da un aumento del consumo di ossigeno miocardico. L'insorgenza di dolore al petto e aritmie è stata segnalata con questa combinazione. Gli effetti della dobutamina possono essere migliorati dall'uso concomitante con entacapone. Gli effetti ipertensivi della dobutamina possono essere antagonizzati dagli antipsicotici. C'è un aumentato rischio di ipertensione quando la dobutamina viene somministrata con doxapram. Vi è un aumentato rischio di ergotismo quando la dobutamina viene somministrata con ergotamina e metisergide. L'uso concomitante di dobutamina e ossitocina può causare ipertensione (a causa degli effetti vasopressori potenziati). L'aggiunta di atropina solfato incrementa l'aumento della frequenza cardiaca indotta dalla dobutamina e può contrastare la decelerazione della frequenza cardiaca occasionalmente osservata nel test di stress cardiaco con dobutamina.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sulla sicurezza della dobutamina nella gravidanza umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo post-natale, ma non è noto se la dobutamina attraversi la placenta (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli umani è sconosciuto. La dobutamina non deve essere usata durante la gravidanza a meno che i potenziali benefici superino i potenziali rischi per il feto. Allattamento Non è noto se la dobutamina sia escreta nel latte materno animale o umano. La decisione se continuare/interrompere l'allattamento al seno o continuare/interrompere l

terapia con dobutamina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia con dobutamina per la donna.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari

Non rilevante in considerazione delle indicazioni per l'uso e della breve emivita del farmaco.

4.8 Effetti indesiderabili

Le infusioni fino a 72 ore non hanno rivelato effetti avversi diversi da quelli osservati con infusioni più brevi. Esistono prove che la tolleranza parziale si sviluppa con continue infusioni di dobutamina per 72 ore o più; pertanto, potrebbero essere necessarie dosi più elevate per mantenere gli stessi effetti. La valutazione degli effetti indesiderati si basa sulla seguente scala di frequenza: Molto comune: ≥ 1/10 Comune: da ≥ 1/100 a < 1/10 Non comune: da ≥ 1/1,000 a < 1/100 Raro: da ≥ 1/10,000 a < 1/1,000 Molto raro: < 1/10,000 Non nota: Non può essere definita sulla base dei dati disponibili Classe Organo Sistemica Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Disturbi del Sistema immunitar io Sono state segnalate reazioni di ipersensibil ità inclusi rash, febbre, eosinofilia e broncospas mo. Il metabisolfi to di sodio può causare reazioni di tipo allergico inclusa anafilassi e episodi asmatici potenzialm ente letali o meno gravi (vedere paragrafo 4.4). Disturbi del metabolis mo e della Come con altre catecolami ne, si son

Classe Organo Sistemica Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota nutrizione verificate diminuzion i delle concentrazi oni di potassio sierico. Si dovrebbe prendere in considerazi one il monitoragg io del potassio sierico Disturbi del sistema nervoso Mal di testa Mioclono è stato riportato in pazienti con grave insufficien za renale trattati con dobutamin a Disturbi cardiaci Aumento della frequenza cardiaca, palpitazion i, forte dolore toracico, battiti cardiaci irregolari, aritmia, tachicardia ventricolar e, spasmo delle arterie coronarie, elevazione del segmento ST Fibrillazio ne atriale, fibrillazion e ventricolar e, ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro Ischemia miocardica , infarto miocardico , miocardite eosinofila, rottura cardiaca fatale durante il test di stress con dobutamin a (vedere paragrafo 4.4). Cardiomio patia da stress (sindrome di Takotsubo) (vedere paragrafo 4.4)

Classe Organo Sistemica Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota dell'elettro cardiogram ma. Disturbi vascolari Ipertension e. L'aumento marcato della pressione sanguigna sistolica indica sovradosag gio (vedere anche paragrafo 4.5). Ipotension e (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Lieve vasocostriz ione, specialmen te nei pazienti pre-trattati con ßbloccanti. Disturbi respiratori , toracici e mediastini ci Broncospa smo, mancanza di respiro, asma (vedi Disturbi del sistema immunitari o). Distiurbi gastrointe stinali Nausea Disordini renali ed urinati: Urgenza urinaria. Patologie sistemiche e condizioni del sito di somminist razione: Dolore aspecifico al petto. Sono state segnalate occasional mente flebiti e alterazioni infiammato rie locali Sono state descritte in seguito a infiltrazion i involontari e. Necrosi cutane

Popolazione pediatrica Gli effetti indesiderati comprendono l'aumento della pressione arteriosa sistolica, ipertensione sistemica o ipotensione, tachicardia, mal di testa e aumento della pressione del cuneo polmonare che causa congestione polmonare ed edema e disturbi sintomatici. Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi I sintomi di tossicità possono includere anoressia, nausea, vomito, tremore, ansia, palpitazioni, mal di testa, mancanza di respiro, stanchezza e dolore toracico anginoso e non specifico. Gli effetti inotropi e cronotropi positivi della dobutamina possono causare ipertensione, tachiaritmia, ischemia miocardica e fibrillazione ventricolare. L’ipotensione può derivare dalla vasodilatazione. La durata dell'azione della dobutamina è generalmente breve (emivita, circa 2 minuti). Trattamento A causa della breve durata d'azione della dobutamina, di solito è necessaria solo una riduzione della velocità di infusione o una sospensione transitoria dell'infusione fino alla stabilizzazione del paziente. L'infusione di Dobutamina Hikma deve essere sospesa temporaneamente fino a quando le condizioni del paziente non si stabilizzano. Il paziente deve essere monitorato e qualsiasi misura rianimatoria appropriata deve essere iniziata tempestivamente. La diuresi forzata, la dialisi peritoneale, l'emodialisi o l'emoperfusione del carbone di legna non sono state stabilite come benefiche. Se il prodotto viene ingerito, si può verificare un assorbimento imprevedibile dalla bocca e dal tratto gastrointestinale.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: 3.3 Simpaticomimetici, Codice ATC: C01CA07 dobutamina. Meccanismo d’azione La dobutamina è un agonista beta-adrenergico selettivo il cui meccanismo d'azione è complesso. Si ritiene che gli effetti β-adrenergici derivino dalla stimolazione dell'attività dell'adenilciclasi. A dosi terapeutiche, la dobutamina ha anche lievi effetti agonisti su

recettori β2 - e α1 - adrenergici, che sono relativamente bilanciati e producono un effetto diretto netto minimo sulla vascolarizzazione sistemica. La dobutamina non causa il rilascio di norepinefrina endogena. L'effetto principale delle dosi terapeutiche di dobutamina è la stimolazione cardiaca. Mentre l'effetto inotropico positivo del farmaco sul miocardio sembra essere mediato principalmente dalla stimolazione β1-adrenergica, l'evidenza sperimentale suggerisce che anche la stimolazione α1-adrenergica può essere coinvolta e che l'attività α1adrenergica deriva principalmente dallo (-) - stereoisomero del farmaco. Gli effetti β1-adrenergici della dobutamina esercitano un effetto inotropico positivo sul miocardio e determinano un aumento della gittata cardiaca a causa dell'aumento della contrattilità miocardica e del volume della corsa. Aumento della pressione di riempimento ventricolare sinistro diminuisce nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. In dosi terapeutiche, la dobutamina provoca una diminuzione della resistenza periferica; tuttavia, la pressione sanguigna sistolica e la pressione del polso possono rimanere invariate o essere aumentate a causa dell'aumento della gittata cardiaca. Con le dosi abituali, la frequenza cardiaca di solito non cambia sostanzialmente. Il flusso sanguigno coronarico e il consumo di ossigeno miocardico sono generalmente aumentati a causa dell'aumentata contrattilità miocardica. La dobutamina facilita la conduzione atrio-ventricolare e accorcia o non causa alcun cambiamento importante nella conduzione intra-ventricolare. La tendenza della dobutamina a indurre aritmie cardiache può essere leggermente inferiore a quella della dopamina ed è considerevolmente inferiore a quella dell'isoproterenolo o di altre catecolamine. La resistenza vascolare polmonare può diminuire se inizialmente è elevata e la pressione arteriosa polmonare media può diminuire o rimanere invariata. La dobutamina non sembra influenzare i recettori dopaminergici e non causa vasodilatazione renale o mesenterico; tuttavia, il flusso urinario può aumentare a causa dell'aumento della gittata cardiaca. Popolazione pediatrica La dobutamina mostra anche effetti inotropi nei bambini, ma la risposta emodinamica è leggermente diversa da quella negli adulti. Anche se la gittata cardiaca aumenta nei bambini, c'è una tendenza ad una diminuzione inferiore della resistenza vascolare sistemica e della pressione di riempimento ventricolare e ad un aumento maggiore della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa nei bambini rispetto agli adulti. La pressione del cuneo polmonare può aumentare durante l'infusione di dobutamina nei bambini di età pari o inferiore ai 12 mesi. L'aumento della gittata cardiaca sembra iniziare con velocità di infusione EV di 1,0 microgrammi/kg/minuto, aumenti della pressione sanguigna sistolica a 2,5 microgrammi/kg/minuto e variazioni della frequenza cardiaca a 5,5 microgrammi/kg/minuto. L'aumento dei tassi di infusione di dobutamina da 10 a 20 microgrammi/kg/minuto di solito determina ulteriori aumenti della gittata cardiaca.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: La dobutamina somministrata per via orale viene rapidamente metabolizzata nel tratto GI. In seguito alla somministrazione IV, l'inizio dell'azione di dobutamina avviene entro 2 minuti. Le concentrazioni plasmatiche di picco del farmaco e gli effetti di picco si verificano entro 10 minuti dopo l'inizio dell'infusione endovenosa. Gli effetti del farmaco cessano poco dopo l'interruzione di un'infusione. Distribuzione: Non è noto se la dobutamina attraversi la placenta o sia distribuita nel latte. Eliminazione: L'emivita plasmatica della dobutamina è di circa 2 minuti. La dobutamina viene metabolizzata nel fegato e in altri tessuti dalla catecol-o-metiltransferasi a un composto inattivo, 3-O-metidobutamina e mediante coniugazione con acido glucuronico. I coniugati di dobutamina e 3-O-metildobutamina sono escreti principalmente nelle urine e in misura minore nelle feci. Popolazione pediatrica Nella maggior parte dei pazienti pediatrici, esiste una relazione log-lineare tra la concentrazione di dobutamina plasmatica e la risposta emodinamica che è coerente con un modello soglia. La clearance della Dobutamina è coerente con la cinetica del primo ordine nell'intervallo di dosaggio da 0,5 a 20 microgrammi/kg/minuto. La concentrazione plasmatica di dobutamina può variare fino a due volte tra i pazienti pediatrici alla stessa velocità di infusione e vi è un'ampia variabilità nella concentrazione di dobutamina plasmatica necessaria per iniziare una risposta emodinamica e il tasso di risposta emodinamica all'aumento delle concentrazioni plasmatiche. Pertanto, nelle situazioni cliniche i tassi di infusione di dobutamina devono essere titolati individualmente.

5.3 Dati di sicurezza preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute. Non sono stati condotti studi sul potenziale mutageno o cancerogeno della dobutamina. Gli studi condotti su ratti e conigli non hanno evidenziato alcun danno fetale o effetto teratogeno. Nessuna influenza sulla fertilità è stata osservata nei ratti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio Metabisolfito (E223) Sodio Idrossido Acido Cloridrico Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non aggiungere Dobutamina Hikma all'infusione endovenosa di bicarbonato di sodio al 5% o ad altre soluzioni fortemente alcaline. A causa di potenziali incompatibilit

fisiche, si raccomanda di non miscelare la dobutamina cloridrato con altri farmaci nella stessa soluzione. Le iniezioni di Dobutamina Hikma non devono essere utilizzate con altri agenti o diluenti contenenti sia metabisolfito di sodio che etanolo.

6.3 Validità

2 anni La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C (temperatura ambiente). Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso e prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C, a meno che la diluizione abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Dobutamina Hikma è confezionata in flaconcini di vetro chiaro da 20 ml con tappo in gomma bromobutilica chiuso con capsula flip-off in alluminio. Confezione da 10 flaconcini.

6.6 Precauzioni speciali per lo smaltimento e altre manipolazioni

Il contenuto del flaconcino da 20 ml di Dobutamina Hikma deve essere diluito ad almeno 50 ml, prima della somministrazione in un contenitore per via endovenosa con una delle soluzioni endovenose elencate di seguito: - Iniezione di destrosio al 5%, - Iniezione di 5% di destrosio e 0,45% di cloruro di sodio, - Iniezione di 5% di destrosio e 0,9% di cloruro di sodio, - Iniezione di destrosio al 10%, - Iniezione di multi-elettrolita con destrosio al 5%; - Iniezione di Ringer lattato; - Iniezione di 5% di destrosio in Ringer lattato; - 20% di mannitolo in acqua per iniezione; - Iniezione di 0,9% di cloruro di sodio, - Iniezione di lattato di sodio.

Ad esempio, diluendo a 250 ml o 500 ml fornirà le seguenti concentrazioni per la somministrazione: 250 ml contengono 1.000 microgrammi/ml di dobutamina 500 ml contengono 500 microgrammi/ml di dobutamina La soluzione preparata deve essere usata entro 24 ore. Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó, nº8, 8A, 8B Fervença 2705-906 Terrugem SNT Portogallo

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO AIC. N. 043294014 – 12.5 mg/ml, Concentrato per soluzione per infusione, 10 flaconcini in vetro da 20 ml

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE 15 giugno 2021

10. Data di revisione del testo