DOLSTIP

1. Denominazione del medicinale

Dolstip 5 mg/2,5 mg compresse a rilascio prolungato Dolstip 10 mg/5 mg compresse a rilascio prolungato Dolstip 20 mg/10 mg compresse a rilascio prolungato Dolstip 30 mg/15 mg compresse a rilascio prolungato Dolstip 40 mg/20 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

5 mg/2,5 mg: Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 5 mg di ossicodone cloridrato (equivalente a 4,5 mg di ossicodone) e 2,5 mg di naloxone cloridrato (come 2,74 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalente a 2,25 mg di naloxone). 10 mg/5 mg: Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 10 mg di ossicodone cloridrato (equivalente a 9 mg di ossicodone) e 5 mg di naloxone cloridrato (come 5,45 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalente a 4,5 mg di naloxone). 20 mg/10 mg: Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 20 mg di ossicodone cloridrato (equivalente a 18 mg di ossicodone) e 10 mg di naloxone cloridrato (come 10,9 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalente a 9 mg di naloxone). 30 mg/15 mg: Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 30 mg di ossicodone cloridrato (equivalente a 27 mg di ossicodone) e 15 mg di naloxone cloridrato (come 16,35 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalente a 13,5 mg di naloxone). 40 mg/20 mg: Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 40 mg di ossicodone cloridrato (equivalente a 36 mg di ossicodone) e 20 mg di naloxone cloridrato (come 21,8 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalente a 18 mg di naloxone). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato 5 mg/2,5 mg: Compressa a rilascio prolungato bianca, rotonda, biconvessa con un diametro di 4,7 mm e un’altezza di 2,9 – 3,9 mm. 10 mg/5 mg:

Compressa a rilascio prolungato rosa, oblunga, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati, con una lunghezza di 10,2 mm, una larghezza di 4,7 mm e un’altezza di 3,0 – 4,0 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali. 20 mg/10 mg: Compressa a rilascio prolungato bianca, oblunga, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati, con una lunghezza di 11,2 mm, una larghezza di 5,2 mm e un’altezza di 3,3 – 4,3 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali. 30 mg/15 mg: Compressa a rilascio prolungato gialla, oblunga, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati, con una lunghezza di 12,2 mm, una larghezza di 5,7 mm e un’altezza di 3,3 – 4,3 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali. 40 mg/20 mg: Compressa a rilascio prolungato rosa, oblunga, biconvessa, con linea di frattura su entrambi i lati, con una lunghezza di 14,2 mm, una larghezza di 6,7 mm e un’altezza di 3,6 – 4,6 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dolore severo che può essere adeguatamente gestito solo con oppioidi analgesici. Trattamento sintomatico di seconda linea di pazienti affetti da sindrome delle gambe senza riposo idiopatica da grave a molto grave dopo il fallimento della terapia dopaminergica. L’antagonista oppioide naloxone è aggiunto per contrastare la stipsi indotta dall’oppioide, bloccando l’azione dell’ossicodone a livello dei recettori oppioidi nell’intestino. Dolstip è indicato negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Analgesia L’efficacia analgesica di Dolstip è equivalente a quella delle formulazioni a rilascio prolungato di ossicodone cloridrato. La dose deve essere aggiustata in base all’intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente. Senza diversa prescrizione, Dolstip deve essere somministrato come di seguito indicato: Adulti La dose iniziale abituale per un paziente mai trattato con oppioidi è di 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato, ad intervalli di 12 ore. I pazienti che sono già in trattamento con oppioidi possono iniziare con dosi più alte di Dolstip in base alla precedente esperienza. In caso di inizio terapia con oppioidi o di aggiustamento della dose è indicato il dosaggio Dolstip da 5 mg/2,5 mg.

La dose massima giornaliera di Dolstip è 160 mg di ossicodone cloridrato e 80 mg di naloxone cloridrato. La dose massima giornaliera è riservata ai pazienti che sono stati precedentemente trattati con una dose giornaliera stabile e che necessitano ora di una dose maggiore. Particolare attenzione deve essere posta nel valutare l'opportunità di un aumento della dose in caso di pazienti con funzionalità renale compromessa e pazienti con insufficienza epatica lieve. Per quei pazienti che richiedono dosi maggiori, deve essere presa in considerazione la somministrazione di dosi supplementari di ossicodone cloridrato a rilascio prolungato agli stessi intervalli di tempo, tenendo conto della massima dose giornaliera di 400 mg di ossicodone cloridrato a rilascio prolungato. In caso di dose supplementare di ossicodone cloridrato, l’effetto benefico di naloxone cloridrato sulla funzione intestinale potrebbe essere compromesso. Dopo la completa interruzione della terapia con ossicodone/naloxone e conseguente passaggio ad altro oppioide si può verificare un peggioramento della funzione intestinale. Alcuni pazienti in trattamento con queste compresse a rilascio prolungato secondo un regolare schema temporale, possono necessitare di analgesici a rilascio immediato come “farmaco di soccorso” per il trattamento del dolore episodico intenso. Dolstip è una formulazione a rilascio prolungato e per questo non indicato per il trattamento del dolore episodico intenso. Per il trattamento del dolore episodico intenso, una singola dose di “farmaco di soccorso” dovrebbe corrispondere a 1/6 dell’equivalente dose giornaliera di ossicodone cloridrato. La necessità di più di due somministrazioni di “farmaco di soccorso” al giorno generalmente indica un aggiustamento in aumento della dose di Dolstip. Questo aggiustamento deve essere effettuato ogni 1–2 giorni con incrementi di 5 mg/2,5 mg due volte al giorno o, dove richiesto, 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato fino a quando non venga raggiunta una dose adeguata. Lo scopo è quello di stabilire la specifica dose individuale da assumere due volte al giorno, che mantenga un’adeguata analgesia e che ricorra il meno possibile ad un altro “farmaco di soccorso” per tutto il tempo necessario alla terapia del dolore. Dolstip è assunto ad un determinato dosaggio due volte al giorno secondo un regolare schema terapeutico. Mentre una somministrazione simmetrica (stesso dosaggio mattina e sera) soggetta ad uno schema temporale fisso (ogni 12 ore) è appropriata per la maggior parte dei pazienti, alcuni pazienti, in base alla situazione di dolore individuale, possono trarre beneficio da un dosaggio asimmetrico adattato all’andamento del proprio dolore. Generalmente deve essere scelta la dose analgesica efficace più bassa. Nella terapia del dolore non maligno, dosi giornaliere fino a 40 mg/ 20mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato sono generalmente sufficienti, ma possono essere necessarie dosi più alte. Per dosi non praticabili con questa posologia, sono disponibili altre posologie di questo medicinale. Sindrome delle gambe senza riposo (RLS) Dolstip è indicato per i pazienti affetti da RLS da almeno 6 mesi. I sintomi di RLS devono essere presenti quotidianamente e durante il giorno (per almeno 4 giorni per settimana). Dolstip deve essere utilizzato dopo il fallimento della terapia dopaminergica precedente. Il fallimento del trattamento dopaminergico è definito come una risposta iniziale inadeguata, una risposta diventata inadeguata con il tempo, l’aggravarsi della malattia o tollerabilità inaccettabile nonostante dosi adeguate. Il trattamento precedente con almeno un medicinale dopaminergico deve aver avuto una durata in generale di 4 settimane. Un periodo più breve può essere accettabile in caso di tollerabilità inaccettabile con la terapia dopaminergica. La dose deve essere aggiustata in base alla sensibilità individuale del paziente.

Il trattamento con ossicodone/naloxone dei pazienti con sindrome delle gambe senza riposo deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo. Salvo diversa prescrizione medica, Dolstip deve essere somministrato come segue: Adulti La dose iniziale abituale è di 5 mg/2,5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato, ad intervalli di 12 ore. La titolazione su base settimanale è raccomandata in caso siano necessarie dosi più elevate. La dose media giornaliera nello studio pilota era di 20 mg/10 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato. Alcuni pazienti possono trarre beneficio da dosi giornaliere più alte fino a un massimo di 60 mg/30 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato. Dolstip è assunto ad un determinato dosaggio due volte al giorno secondo un regolare schema terapeutico. Mentre una somministrazione simmetrica (stesso dosaggio mattina e sera) soggetta ad uno schema temporale fisso (ogni 12 ore) è appropriata per la maggior parte dei pazienti, alcuni pazienti, in base alla situazione individuale, possono trarre beneficio da un dosaggio asimmetrico adattato all’andamento del proprio dolore. Generalmente deve essere scelta la dose efficace più bassa. Per dosi non praticabili con questa posologia, sono disponibili altre posologie di questo medicinale. Analgesia/sindrome delle gambe senza riposo Pazienti anziani Come per i giovani adulti il dosaggio deve essere aggiustato in base all'intensità del dolore o ai sintomi delle gambe senza riposo e alla sensibilità del singolo paziente. Pazienti con funzione epatica compromessa Uno studio clinico nei pazienti con compromissione epatica ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche sia di ossicodone che di naloxone, sono elevate. Le concentrazioni di naloxone sono incrementate in modo maggiore rispetto all'ossicodone (vedere paragrafo 5.2). Non è ancora nota la rilevanza clinica di un'esposizione relativamente alta a naloxone nei pazienti con compromissione epatica. Deve essere usata particolare attenzione quando si somministra ossicodone/naloxone a pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 4.4). Dolstip è controindicato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con funzione renale compromessa. Uno studio clinico nei pazienti con compromissione renale ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche sia di ossicodone che di naloxone sono elevate (vedere paragrafo 5.2). Le concentrazioni di naloxone sono incrementate in modo maggiore rispetto all'ossicodone. Non è ancora nota la rilevanza clinica di un’esposizione relativamente alta a naloxone nei pazienti con compromissione renale. Deve essere usata cautela quando si somministra ossicodone/naloxone a pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Dolstip non è stata stabilita nei bambini al di sotto dei 18 anni. Non esistono dati disponibili.

Modo di somministrazione Uso orale. Queste compresse a rilascio prolungato sono assunte al dosaggio stabilito due volte al giorno in accordo ad uno schema temporale fisso. Le compresse a rilascio prolungato possono essere assunte con o senza cibo. 5mg/2,5 mg: Dolstip deve essere inghiottita intera con una quantità sufficiente liquido e non deve essere divisa, spezzata, masticata o frantumata (vedere paragrafo 4.4). 10 mg/5 mg: 20 mg/10 mg: 30 mg/15 mg: 40 mg/20 mg: La compressa può essere divisa in dosi uguali. Dolstip deve essere inghiottita con sufficiente liquido, e non deve essere rotta, masticata o frantumata (vedere paragrafo 4.4). Obiettivi e interruzione del trattamento (Analgesia) Prima di iniziare il trattamento con Dolstip, insieme al paziente e in conformità alle linee guida sulla gestione del dolore, deve essere concordata una strategia di trattamento, che includa la durata e gli obiettivi del trattamento e un piano per l'interruzione del trattamento. Durante il trattamento, i contatti tra medico e paziente devono essere frequenti per valutare la necessità di proseguire il trattamento, prendere in considerazione l'interruzione e aggiustare il dosaggio, se necessario. Quando un paziente non necessita più della terapia a base di ossicodone, è consigliabile ridurre la dose in maniera graduale per prevenire i sintomi da astinenza. In assenza di un adeguato controllo del dolore, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (vedere paragrafo 4.4 ). Durata del trattamento Dolstip non deve essere assunto per un periodo di tempo superiore al necessario. Sindrome delle gambe senza riposo Durante la terapia con Dolstip, almeno ogni 3 mesi i pazienti devono essere sottoposti a valutazione clinica. II trattamento deve essere proseguito solo se Dolstip è considerato efficace ed il benenficio supera gli effetti avversi e i possibili rischi nei singoli pazienti. Prima di continuare il trattamento di RLS per piu di 1 anno deve essere preso in considerazione un regime di interruzione con riduzione graduale di Dolstip in un periodo di circa una settimana per stabilire se ii trattamento continuato con ossicodone/naloxone sia indicato. Se un paziente non necessita più della terapia con oppioidi, si raccomanda l'interruzione del trattamento tramite riduzione graduale lungo un periodo di circa una settimana per ridurre il rischio di reazioni da astinenza (vedere paragrafo 4.4 ).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Grave depressione respiratoria con ipossia e/o ipercapnia. • Grave malattia polmonare ostruttiva cronica.

• Cuore polmonare. • Asma bronchiale grave. • Ileo paralitico non indotto da oppioidi. • Compromissione epatica da moderata a grave. Inoltre per la sindrome delle gambe senza riposo: • Storia di abuso di oppioidi.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Deve essere usata cautela nel somministrare Dolstip a pazienti con: • Funzionalità respiratoria gravemente compromessa • Apnea del sonno • Co-somministrazione di depressori del SNC (vedere sotto e il paragrafo 4.5) • Inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO, vedere sotto e il paragrafo 4.5) • Tolleranza, dipendenza fisica e astinenza (vedere sotto) • Dipendenza psicologica, profilo di abuso e storia di abuso di sostanze e/o alcol (vedere sotto) • Anziani o infermi • Trauma cranico, lesioni intracraniche o aumento della pressione intracranica, • Disturbo epilettico o predisposizione alle convulsioni • Ipotensione • Ipertensione • Pancreatite • Lieve compromissione epatica • Compromissione renale • Ileo paralitico indotto da oppioidi • Mixedema • Ipotiroidismo • Morbo di Addison (insufficienza corticosurrenale) • Ipertrofia prostatica • Psicosi tossica • Alcolismo • Delirium tremens • Colelitiasi • Malattia cardiovascolare preesistente Depressione respiratoria Il rischio maggiore causato dall’eccesso di oppioidi è la depressione respiratoria. Disturbi respiratori legati al sonno Questo medicinale può causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa apnea centrale del sonno (CSA) e l’ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dosedipendente. Nei pazienti che si presentano con CSA, prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Rischio derivante dall'uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati L'uso concomitante di ossicodone/naloxone e medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi,

la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili opzioni di trattamento alternative. Se si prende la decisione di prescrivere ossicodone/naloxone in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere utilizzata la dose minima efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere seguiti attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A questo proposito, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e chi se ne prende cura di essere consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Inibitori delle MAO Dolstip deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono inibitori delle MAO o che hanno ricevuto gli inibitori delle MAO nelle due settimane precedenti. Si consiglia cautela nel trattamento con ossicodone/naloxone della sindrome delle gambe senza riposo in pazienti affetti anche da sindrome di apnea del sonno a causa del rischio aggiuntivo di depressione respiratoria. Non esistono dati relativi a tale rischio perché i pazienti con sindrome di apnea del sonno sono stati esclusi dagli studi clinici. Compromissione epatica e renale Deve inoltre essere usata cautela nel somministrare ossicodone/naloxone a pazienti con lieve compromissione epatica o renale. Un attento monitoraggio medico è particolarmente necessario per pazienti con grave compromissione renale. Diarrea La diarrea può essere considerata un possibile effetto del naloxone. Disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) In caso di somministrazione ripetuta di oppioidi, quali l’ossicodone, è possibile che si sviluppino tolleranza e dipendenza fisica e/o psicologica. L’uso ripetuto di Dolstip può dare luogo al disturbo da uso di oppioidi (Opioid Use Disorder, OUD). Un dosaggio più elevato ed una durata del trattamento con oppioidi più lunga possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L’abuso o l’uso errato intenzionale di Dolstip possono comportare un sovradosaggio e/o il decesso. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con storia personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (compresi i disturbi da uso di alcol), negli attuali consumatori di tabacco o in pazienti con storia personale di altri disturbi della salute mentale (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Dolstip e durante il trattamento, devono essere concordati con il paziente gli obiettivi del trattamento e un piano di interruzione (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento il paziente deve anche essere informato sui rischi e sui segni di OUD. Se si verificano questi segni, i pazienti devono essere avvisati di contattare il proprio medico. I pazienti dovranno essere monitorati per rilevare eventuali segni di un comportamento di ricerca di sostanza d'abuso (ad es. richieste troppo anticipate di una nuova prescrizione). Ciò include il riesame degli oppioidi e degli psicofarmaci concomitanti (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, deve essere preso in considerazione il consulto con uno specialista di problemi di dipendenza. Interruzione della terapia e sintomi da astinenza La somministrazione cronica di ossicodone/naloxone può condurre ad una dipendenza fisica. A seguito di brusca interruzione della terapia possono manifestarsi sintomi da astinenza. Se non è più necessario il trattamento con ossicodone/naloxone, può essere consigliabile ridurne gradualmente la dose giornaliera al fine di evitare la sindrome da astinenza (vedere paragrafo 4.2).

Dolstip non è indicato per il trattamento di sintomi da astinenza. L’ esperienza clinica con ossicodone/naloxone nel trattamento a lungo termine di RLS superiore ad 1 anno è limitata (vedere paragrafo 4.2). 5mg/2,5 mg: Al fine di non compromettere la caratteristica di rilascio prolungato delle compresse a rilascio prolungato, le compresse non devono essere rotte, masticate o frantumate. Ingerire le compresse a rilascio prolungato rompendole, masticandole o frantumandole comporta un più veloce rilascio dei principi attivi e l’assorbimento di una possibile dose fatale di ossicodone (vedere paragrafo 4.9). 10 mg/5 mg: 20 mg/10 mg: 30 mg/15 mg: 40 mg/20 mg: La compressa può essere divisa in dosi uguali. Però, al fine di non compromettere la caratteristica di rilascio prolungato delle compresse a rilascio prolungato, le compresse non devono essere ulteriormente rotte, masticate o frantumate. Ingerire le compresse a rilascio prolungato rompendole, masticandole o frantumandole comporta un più veloce rilascio dei principi attivi e l’assorbimento di una possibile dose fatale di ossicodone (vedere paragrafo 4.9). La matrice vuota della compressa a rilascio prolungato può essere visibile nelle feci. I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio di sonno improvviso devono astenersi dal guidare o dall’utilizzo di macchinari. Inoltre, può essere presa in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione della terapia. A causa dei possibili effetti additivi, occorre raccomandare ai pazienti di fare attenzione quando assumono altri farmaci sedativi in combinazione con ossicodone/naloxone (vedere paragrafi 4.5 e 4.7). Alcol L’uso concomitante di alcool e Dolstip potrebbe aumentare gli effetti indesiderati di Dolstip; l’uso concomitante deve essere evitato. Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi sulla sicurezza ed efficacia di Dolstip nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età. Per questo motivo non è raccomandato l’uso nei bambini ed adolescenti sotto i 18 anni di età. Cancro Non esiste esperienza clinica nei pazienti con cancro associato a carcinomatosi peritoneale o sindrome subocclusiva negli stadi avanzati dei tumori dell’apparato digerente e pelvico. Perciò l’uso di ossicodone/naloxone non è raccomandato in questi soggetti. Operazioni chirurgiche Ossicodone/naloxone non è raccomandato per uso preoperatorio o entro le 12/24 ore post operatorie. Sulla base del tipo e della misura dell’intervento, della procedura anestetica selezionata, di altro co-medicamento e della condizione individuale del paziente, il tempo esatto per l’inizio di un trattamento post operatorio con ossicodone/naloxone dipende dall’attenta valutazione del rapporto rischio/ beneficio per ogni singolo paziente. Abuso È fortemente scoraggiato ogni abuso di Dolstip da parte di tossicodipendenti.

L’abuso per via parenterale, intranasale o orale da parte di individui dipendenti da agonisti oppioidi, come l’eroina, la morfina o il metadone, produce marcati sintomi da astinenza –a causa delle caratteristiche del naloxone di antagonista del recettore oppioide – o intensifica i sintomi da astinenza già presenti (vedere paragrafo 4.9). Queste compresse sono destinate solo per l’uso orale. Iniezioni per via parenterale per uso illecito dei componenti della compressa a rilascio prolungato (specialmente talco) possono provocare necrosi locale del tessuto e granulomi polmonari o possono portare ad altri effetti indesiderati gravi e potenzialmente fatali. Sistema endocrino Gli oppioidi come l'ossicodone possono influenzare l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene o -gonade. Alcuni cambiamenti che possono essere osservati includono un aumento della prolattina sierica e una diminuzione del cortisolo plasmatico e del testosterone. I sintomi clinici possono manifestarsi da questi cambiamenti ormonali. Trattamento con oppioidi a lungo termine In pazienti sottoposti a trattamento con oppioidi a lungo termine, il passaggio al trattamento con ossicodone/naloxone può provocare inizialmente sindrome da astinenza o diarrea. Iperalgesia L'iperalgesia che non risponde a un ulteriore aumento della dose di ossicodone può verificarsi in particolare a dosi elevate. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di ossicodone o una modifica nella scelta dell’oppioide. Patologie epatobiliari Ossicodone può causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, con conseguente aumento del rischio di sintomi a carico delle vie biliari e pancreatite. Pertanto, ossicodone/naloxone deve essere somministrato con cautela nei pazienti con pancreatite e malattie delle vie biliari. Doping L’uso di questo medicinale può produrre risultati positivi nei controlli antidoping. L’uso di Dolstip come agente dopante può diventare pericoloso per la salute. Dolstip contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1mmol di sodio (23 mg) per compressa a rilascio prolungato, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati: L'uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto additivo depressivo del sistema del SNC. La dose e la durata dell'utilizzo di medicinali concomitanti devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Le sostanze che hanno un effetto depressivo sul SNC includono, ma non sono limitate a: altri oppioidi, gabapentinoidi come pregabalin, ansiolitici, ipnotici, sedativi (incluse le benzodiazepine) antidepressivi, antipsicotici, antistaminici e antiemetici. Dolstip deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono inibitori delle MAO o che hanno ricevuto gli inibitori delle MAO nelle due settimane precedenti.

L’uso concomitante di ossicodone con anticolinergici o medicinali con attività anticolinergica (per es. antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, medicinali anti-Parkinson) può provocare un aumento degli effetti indesiderati anticolinergici. La somministrazione concomitante di ossicodone con agenti serotoninergici, quali un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) o un inibitore della ricaptazione di serotoninanorepinefrina (SNRI), può causare tossicità da serotonina. I sintomi della tossicità da serotonina possono includere alterazioni dello stato mentale (ad es., agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (ad es., tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad es., iperreflessia, incoordinazione, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea). L’ossicodone deve essere usato con cautela e potrebbe essere necessario ridurne il dosaggio nei pazienti che assumono tali medicinali. L’alcool può aumentare gli effetti farmacodinamici di Dolstip; l’uso concomitante deve essere evitato. Sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell’International Normalized Ratio (INR o tempo di Quick) in entrambe le direzioni quando ossicodone e gli anticoagulanti cumarinici sono assunti contemporaneamente. L’ossicodone è metabolizzato principalmente attraverso le vie citocromiali CYP3A4 e parzialmente dal CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). L’attività di queste vie metaboliche può essere inibita o indotta dalla contemporanea somministrazione di altre sostanze attive o da elementi della dieta. Il dosaggio di Dolstip può essere modificato di conseguenza. Gli inibitori di CYP3A4, come gli antibiotici della classe dei macrolidi (per es. claritromicina, eritromicina, telitromicina), gli antifungini azolici (per es. ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo), gli inibitori delle proteasi (per es. ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir), la cimetidina e il succo di pompelmo possono causare una diminuita clearance di ossicodone da cui può derivare una sua aumentata concentrazione plasmatica. Potrebbe essere quindi necessaria una riduzione della dose di Dolstip e una conseguente ri-titolazione. Gli induttori di CYP3A4, come la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoina e l’erba di San Giovanni possono aumentare il metabolismo di ossicodone e possono causare aumento della clearance del principio attivo, da cui può risultare una sua diminuita concentrazione plasmatica. Si consiglia di usare cautela poiché potrebbe essere necessaria una nuova titolazione per ottenere un livello adeguato nel controllo del dolore. Teoricamente, i medicinali che inibiscono l’attività di CYP2D6, come la paroxetina, la fluoxetina, e la chinidina possono provocare una diminuzione della clearance di ossicodone che può portare ad una sua aumentata concentrazione plasmatica. La somministrazione concomitante di inibitori di CYP2D6 non ha effetto significativo sull’eliminazione di ossicodone e non ha influenza sui suoi effetti farmacodinamici. Studi in vitro sul metabolismo indicano che non sono previste interazioni clinicamente rilevanti tra ossicodone e naloxone. A concentrazioni terapeutiche, è minimo il rischio di interazioni clinicamente rilevanti tra paracetamolo, acido acetilsalicilico o naltrexone e l’associazione di ossicodone e naloxone.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ossicodone/naloxone nelle donne in gravidanza e durante il parto. I limitati dati clinici nell’essere umano sull’uso di ossicodone durante la gravidanza non rivelano un aumentato rischio di anomalie congenite. Per il naloxone sono disponibili dati clinic

insufficienti sull’esposizione in gravidanza. Tuttavia, l’esposizione sistemica delle donne al naloxone dopo l’uso di Dolstip è relativamente bassa (vedere paragrafo 5.2). Sia naloxone che ossicodone penetrano nella placenta. Non sono stati condotti studi sugli animali con ossicodone e naloxone in associazione (vedere paragrafo 5.3). Gli studi sugli animali con ossicodone o naloxone somministrati singolarmente non hanno rilevato alcun effetto teratogeno o embriotossico. La somministrazione di ossicodone per un lungo periodo durante la gravidanza può portare sintomi di astinenza nel neonato. Se somministrato durante il parto, ossicodone può provocare depressione respiratoria nel neonato. Dolstip deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici superano i possibili rischi del nascituro o neonato. Allattamento L’ossicodone passa nel latte materno. È stato misurato un rapporto di concentrazione latte - plasma di 3,4:1 e pertanto sono ipotizzabili effetti dell’ossicodone nel lattante. Non è noto se anche il naloxone penetri nel latte materno. Comunque dopo l’assunzione di Dolstip i livelli sistemici di naloxone sono molto bassi (vedere paragrafo 5.2). Non può essere escluso un rischio per il lattante, in particolare dopo l’assunzione di dosi multiple di Dolstip da parte della madre che allatta. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Dolstip. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di ossicodone e naloxone sulla fertilita negli esseri umani. Nei ratti , non vi e stato alcun effetto sull'accoppiamento o sulla fertilita durante ii trattamento con Dolstip (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

L’ossicodone/naloxone altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ciò è particolarmente probabile all’inizio del trattamento con Dolstip, dopo un aumento del dosaggio o “rotazione” del farmaco e se Dolstip è in combinazione con altri agenti depressivi del SNC. I pazienti che si sono stabilizzati con uno specifico dosaggio non richiedono necessariamente misure limitative. Pertanto è necessario che i pazienti consultino il medico per verificare se possono guidare veicoli o usare macchinari. I pazienti in trattamento con Dolstip che presentano sonnolenza e/o episodi improvvisi di sonno devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere attività in cui un’alterazione della vigilanza possa mettere sé stessi o gli altri a rischio di lesioni gravi o morte (per esempio l’uso di macchinari) fino a quando tali episodi ricorrenti e la sonnolenza siano scomparsi (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

4.8 Effetti indesiderati

Le seguenti frequenze sono la base per valutare gli effetti indesiderati: Molto comune ≥1/10 Comune da ≥1/100 a <1/10 Non comune da ≥1/1.000 a <1/100 Raro da ≥1/10.000 a <1/.,000 Molto raro <1/10.000 Non nota La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibil

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Effetti indesiderati nel trattamento del dolore Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Comune Non comune Raro Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito fino a perdita dell’appetito Disturbi psichiatrici Insonnia Alterazioni del pensiero Ansia Confusione Depressione Riduzione della libido Nervosismo Irrequietezza Tossicodipendenza Euforia Allucinazioni Incubi Aggressività Patologie del sistema nervoso Capogiro Emicrania Sonnolenza Convulsioni1 Disturbi dell’attenzione Disgeusia Disordini del linguaggio Sincope Tremori Letargia Parestesia Stato di sedazione Patologie dell'occhio Problemi nella vista Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Angina pectoris2 Palpitazioni Tachicardia Patologie vascolari Vampate di calore Diminuzione della pressione sanguigna Aumento della pressione sanguigna Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Rinorrea Tosse Sbadiglio Depressione respiratoria Sindrome da apnea centrale del sonn

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Comune Non comune Raro Non nota Patologie gastrointestinali Dolore addominale Costipazione Diarrea Bocca secca Dispepsia Vomito Nausea Flatulenza Distensione addominale Patologie dentali Eruttazione Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici Colica biliare Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Reazioni della pelle Iperidrosi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Crampi muscolari Spasmi muscolari Mialgia Patologie renali e urinarie Urgenza nella minzione Ritenzione urinaria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Affaticamento Sindrome da astinenza da droghe Dolore al petto Brividi Malessere Dolore Edema periferico Sete Esami diagnostici Calo ponderale Aumento ponderale Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Lesioni per incidenti 1 particolarmente in persone con epilessia o soggette a convulsioni 2 particolarmente in pazienti con una storia clinica di malattia coronarica Per la sostanza attiva ossicodone cloridrato sono noti i seguenti ulteriori effetti indesiderati: A causa delle sue proprietà farmacologiche, ossicodone cloridrato può causare depressione respiratoria, miosi, broncospasmo, spasmi della muscolatura liscia, nonché sopprimere il riflesso della tosse.

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Herpes simplex Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disidratazione Aumento dell’appetito Disturbi psichiatrici Sbalzi di umore e cambiamenti della personalità Diminuzione dell’attività Iperattività psicomotoria Agitazione Disturbi della percezione (ad esempio derealizzazione) Patologie del sistema nervoso Difficoltà di concentrazione Emicrania Ipertonia Contrazioni muscolari involontarie Ipoestesia Coordinamento anormale Iperalgesia Patologie dell'orecchio e del labirinto Alterazioni dell’udito Patologie vascolari Vasodilatazione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disfonia Patologie gastrointestinali Singhiozzo Disfagia Ileo Ulcerazioni della bocca Stomatite Melena Sanguinamento gengivale Carie dentali Patologie epatobiliari Colestasi Disfunzione dello sfintere di Oddi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Cute secca Orticaria Patologie renali e urinarie Disuri

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Comune Non comune Raro Non nota Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Ipogonadismo Amenorrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema Tolleranza al medicinale Sindrome da astinenza da sostanza d’abuso neonatale Effetti indesiderati nel trattamento della sindrome delle gambe senza riposo Il seguente elenco riflette le reazioni avverse osservate con ossicodone/naloxone in uno studio clinico di 12 settimane, randomizzato, controllato con placebo per un totale di 150 pazienti trattati con ossicodone/naloxone e 154 pazienti trattati con placebo con dosaggi giornalieri tra 10 mg/5 mg e 80 mg/40 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato. Gli effetti indesiderati associati ad ossicodone/naloxone nel trattamento del dolore e non osservati negli studi su popolazione RLS sono stati aggiunti con la frequenza non nota. Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non comune Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito fino a perdita di appetito Disturbi psichiatrici Insonnia Depressione Diminuzione della libido Attacchi di sonno Alterazioni del pensiero Ansia Confusione Nervosismo Irrequietezza Euforia Allucinazione Incubi Tossicodipendenz a Aggressivit

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non comune Non nota Patologie del sistema nervoso Mal di testa Sonnolenza Vertigini Disturbo dell’attenzione Tremore Parestesia Disgeusia Convulsioni1 Sedazione Disordini del linguaggio Sincope Letargia Patologie dell'occhio Compromissione della visione Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Angina pectoris2 Palpitazioni Tachicardia Patologie vascolari Vampate di calore Diminuzione della pressione sanguigna Aumento della pressione sanguigna Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Tosse Rinorrea Depressione respiratoria Sbadiglio Patologie gastrointestinali Costipazione Nausea Dolore addominale Bocca secca Vomito Flatulenza Distensione addominale Diarrea Dispepsia Eruttazione Disturbi ai denti Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici3 Colica biliare Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi Prurito Reazioni cutanee Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Contrazioni muscolari Mialgia Patologie renali e urinarie Urgenza della minzione Ritenzione urinari

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non comune Non nota Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento Dolore al petto Brividi Sete Dolore Sindrome da astinenza da droghe Edema periferico Malessere Astenia Esami diagnostici Diminuzione di peso Aumento di peso Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Lesioni da incidenti 1 particolarmente in persone con epilessia o soggette a convulsioni 2 particolarmente in pazienti con una storia clinica di malattia coronarica 3 aumento della alanina aminotransferasi, aumento della gamma-glutamil transferasi Dipendenza da sostanze d’abuso L'uso ripetuto di Dolstip può portare a dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, del dosaggio e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi di intossicazione A seconda della storia del paziente, un sovradosaggio di ossicodone/naloxone può manifestarsi con sintomi indotti sia da ossicodone (agonista dei recettori oppioidi) che da naloxone (antagonista dei recettori oppioidi). Sintomi di un sovradosaggio da ossicodone includono miosi, depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino a stupore, ipotonia, bradicardia come pure ipotensione. Nei casi più gravi possono verificarsi coma, edema polmonare non cardiogeno e insufficienza circolatoria che possono portare ad un esito fatale. E’ stata osservata leucoencefalopatia tossica con il sovradosaggio di ossicodone. Sono improbabili sintomi di sovradosaggio da solo naloxone. Trattamento del sovradosaggi

Sintomi da astinenza dovuti a sovradosaggio di naloxone devono essere trattati sintomaticamente in un ambiente strettamente controllato. Sintomi clinici che suggeriscano un sovradosaggio di ossicodone devono essere trattati con la somministrazione di antagonisti oppioidi (es: naloxone cloridrato 0,4 – 2 mg per via endovenosa). La somministrazione deve essere ripetuta ad intervalli di 2 – 3 minuti, come clinicamente richiesto. È inoltre possibile applicare una infusione di 2 mg di naloxone cloridrato in 500 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% o destrosio al 5% (0,004 mg/ml di naloxone). L’infusione deve essere somministrata ad una velocità corrispondente per dosaggio alle dosi precedentemente somministrate in bolo e in base alla risposta del paziente. Deve essere presa in considerazione la lavanda gastrica. Misure di supporto (ventilazione artificiale, ossigeno, vasopressori e infusione di fluidi) devono essere impiegate, se necessario, per gestire lo shock circolatorio che accompagna un sovradosaggio. L’arresto cardiaco o le aritmie possono richiedere il massaggio cardiaco o la defibrillazione. Se necessario deve essere praticata la ventilazione artificiale. Devono essere preservati l’equilibrio idroelettrolitico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici; Oppioidi; Alcaloidi naturali dell’oppio - Codice ATC: N02AA55 Meccanismo d’azione Ossicodone e naloxone hanno un’affinità per i recettori oppioidi kappa, mu e delta del cervello, midollo spinale ed organi periferici (per esempio l’intestino). Ossicodone agisce come un agonista del recettore oppioide legandosi ai recettori oppioidi endogeni del SNC. Al contrario, naloxone è un antagonista puro che agisce su tutti i tipi di recettori oppioidi. Effetti farmacodinamici A causa del marcato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità di naloxone con la somministrazione orale è < 3%, quindi un effetto sistemico clinicamente rilevante è improbabile. A causa dell’antagonismo competitivo locale del naloxone sull’effetto dell’ossicodone sul recettore oppioide del tratto intestinale, il naloxone riduce i disturbi della funzione intestinale tipici di un trattamento con oppioidi. Efficacia e sicurezza clinica Per gli effetti degli oppioidi sul sistema endocrino, vedere il paragrafo 4.4. Studi preclinici mostrano diversi effetti degli oppioidi naturali sui componenti del sistema immunitario. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati. Non è noto se ossicodone, oppioide semisintetico, abbia gli stessi effetti degli oppioidi naturali sul sistema immunitario. Analgesia In uno studio di 12 settimane, in doppio cieco con gruppo parallelo condotto su 322 pazienti con stipsi indotta da oppioidi, i pazienti che sono stati trattati con ossicodone cloridrato/ naloxone cloridrato nell’ultima settimana di trattamento hanno avuto in media un extra movimento intestinale spontaneo (senza lassativi), rispetto ai pazienti che hanno continuato ad usare dosaggi comparabili di ossicodone cloridrato compresse a rilascio prolungato (p<0,0001). L’uso di lassativi nelle prime 4 settimane è stato significativamente inferiore nel gruppo trattato con ossicodone/naloxone rispetto a quello in monoterapia con ossicodone (31% versus 55%, rispettivamente, p<0,0001). Risultati simili sono stati osservati in uno studio su 265 pazienti non malati di cancro confrontando dosi giornalier

di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato di 60 mg/30 mg sino a 80 mg/40 mg, con ossicodone cloridrato in monoterapia allo stesso dosaggio. Sindrome delle gambe senza riposo In uno studio di efficacia di 12 settimane, in doppio cieco, 150 pazienti con sindrome delle gambe senza riposo idiopatica da grave a molto grave sono stati trattati alla randomizzazione con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato. La sindrome grave è definita come punteggio IRLS tra 21 e 30, e molto grave come punteggio tra 31 e 40. I pazienti hanno mostrato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo del punteggio IRLS medio rispetto al placebo durante l’intero periodo di trattamento con una diminuzione media del punteggio IRLS di 5,9 punti rispetto al placebo alla dodicesima settimana (assumendo un effetto simile a quello del placebo per i pazienti che hanno interrotto lo studio, questo rappresenta un approccio molto conservativo). L’insorgenza di efficacia è stata dimostrata già a partire dalla prima settimana di trattamento. Risultati simili sono stati mostrati per il miglioramento della gravità dei sintomi di RLS (come misurato dalla scala di valutazione RLS-6), in qualità di vita come misurato dal questionario QoL-RLS, in qualità del sonno (misurata dalla scala del sonno MOS), e per la percentuale di punteggio IRLS rimesso. Nessun soggetto ha registrato, nel corso dello studio, un caso confermato di aggravamento.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Ossicodone cloridrato Assorbimento Ossicodone ha un’alta biodisponibilità assoluta fino al 87% in seguito a somministrazione orale. Distribuzione Una volta assorbito, ossicodone è distribuito in tutto l’organismo. Circa il 45% è legato alle proteine plasmatiche. Ossicodone attraversa la placenta e può essere rilevato nel latte materno. Biotrasformazione Ossicodone viene metabolizzato nell’intestino e nel fegato a norossicodone e ossimorfone e a vari glucuronidi coniugati. Norossicodone, ossimorfone e norossimorfonesono prodotti attraverso il sistema del citocromo P450. La chinidina riduce la produzione di ossimorfone nell’uomo senza influenzare sostanzialmente la farmacodinamica di ossicodone. Il contributo dei metaboliti sull’effetto farmacodinamico complessivo è insignificante. Eliminazione Ossicodone e suoi metaboliti vengono eliminati sia nelle urine che nelle feci. Naloxone cloridrato Assorbimento In seguito a somministrazione orale, naloxone ha una disponibilità sistemica molto bassa di <3%. Distribuzione Naloxone attraversa la barriera della placenta. Non è noto, se il naloxone passi anche nel latte materno. Biotrasformazione ed eliminazione Dopo la somministrazione per via parenterale, l’emivita plasmatica è di circa un’ora. La durata d’azione dipende dalla dose e via di somministrazione, l’iniezione intramuscolare produce un effetto più prolungato rispetto a dosi somministrate per via endovenosa. E’ metabolizzato nel fegato ed escreto nelle urine. I metaboliti principali sono naloxone glucuronide, 6β-naloxolo e il suo glucuronide.

Combinazione di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato (Dolstip) Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Le caratteristiche farmacocinetiche dell’ossicodone di Dolstip sono equivalenti a quelle delle compresse a rilascio prolungato di ossicodone cloridrato somministrate in combinazione con le compresse a rilascio prolungato di naloxone cloridrato. Tutti i dosaggi di Dolstip sono intercambiabili. Dopo la somministrazione orale di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella massima dose a soggetti sani, le concentrazioni plasmatiche di naloxone sono così basse che non è possibile effettuare una analisi farmacocinetica. Per condurre un’analisi farmacocinetica, viene utilizzato come marker surrogato il naloxone-3-glucuronide, fino a quando la sua concentrazione plasmatica è sufficientemente elevata per essere misurata. Nel complesso, dopo l’ingestione di un pasto ad alto contenuto di grassi, la biodisponibilità e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di ossicodone sono aumentate di una media rispettivamente del 16% e del 30% rispetto alla somministrazione a digiuno. Questo è stato definito come clinicamente non rilevante, quindi le compresse a rilascio prolungato di Dolstip possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2). Studi in vitro sul metabolismo hanno indicato che l'insorgenza di interazioni clinicamente rilevanti riguardanti ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato sembrano improbabili. Pazienti anziani Ossicodone Per AUC di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 118% (IC 90%: 103, 135), per gli anziani rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di ossicodone, in media, c’è stato un aumento fino al 114% (IC 90%: 102, 127). Per Cmin di ossicodone, in media, c’è stato un aumento fino al 128% (IC 90%: 107, 152). Naloxone Per AUC di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 182% (IC 90%: 123, 270) per gli anziani rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 173% (IC 90%: 107, 280). Per Cmin di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 317% (IC 90%: 142, 708). Naloxone-3-glucuronide Per AUC di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 128% (IC 90%: 113, 147), per gli anziani rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 127% (IC 90%: 112, 144). Per Cmin di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 125% (IC 90%: 105, 148). Pazienti con compromissione della funzionalità epatica Ossicodone Per AUCINF di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 143% (IC 90%: 111, 184), 319% (IC 90%: 248, 411) e 310% (IC 90%: 241, 398) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 120% (IC 90%: 99, 144), al 201% (IC 90%: 166, 242) e al 191% (IC 90%: 158, 231) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 108% (IC 90%: 70, 146), 176% (IC 90%: 138, 215) e 183% (IC 90%: 145, 221) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani.

Naloxone Per AUCt di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 411% (IC 90%: 152, 1112), 11518% (IC 90%: 4259, 31149) e 10666% (IC 90%: 3944, 28847) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 193% (IC 90%: 115, 324), 5292% (90% CI: 3148, 8896) e 5252% (90% CI: 3124, 8830) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. A causa di una quantità insufficiente di dati disponibili, il t1/2Z e il corrispondente AUCINF di naloxone non sono stati calcolati. I confronti sulla biodisponibilità di naloxone sono pertanto basati sui valori AUCt. Naloxone-3-glucuronide Per AUCINF di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 157% (IC 90%: 89, 279),128% (IC 90%: 72, 227) e 125% (IC 90%: 71, 222) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 141% (IC 90%: 100, 197), 118% (IC 90%: 84, 166) e un calo al 98% (IC 90%: 70, 137) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento a 117% (IC 90%: 72, 161), un calo al 77% (IC 90%: 32, 121) e un calo al 94% (IC 90%: 49, 139) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Pazienti con compromissione della funzionalità renale Ossicodone Per AUCINF di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 153% (IC 90%: 130, 182), 166% (IC 90%: 140, 196) e 224% (IC 90%: 190, 266) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 110% (IC 90%: 94, 129), 135% (IC 90%: 115, 159) e 167% (IC 90%: 142, 196) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di ossicodone, in media, c’è stato un aumento a 149%, 123% e 142% nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Naloxone Per AUCt di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 2850% (IC 90%: 369, 22042), 3910% (IC 90%: 506, 30243) e 7612% (IC 90%: 984, 58871), nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 1076% (90% CI: 154, 7502), 858% (IC 90%: 123, 5981) e 1675% (IC 90%: 240, 11676), nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. A causa di una quantità insufficiente di dati disponibili, i valori t1/2Z e il corrispondente valore AUCINF di naloxone non sono stati calcolati. I confronti della biodisponibilità del naloxone sono pertanto basati sui valori di AUCt. I rapporti possono essere stati influenzati dall’impossibilità di caratterizzare pienamente i profili di naloxone nel plasma di soggetti sani. Naloxone-3-glucuronide Per AUCINF di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 220% (IC 90%: 148, 327), 370% (IC 90%: 249, 550) e 525% (IC 90%: 354, 781) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai soggetti sani. Per la Cmax di naloxone-3glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 148% (IC 90%: 110, 197), 202% (IC 90%: 151, 271) e 239% (IC 90%: 179, 320) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai soggetti sani. Per il valore t1/2Z di naloxone-3-glucuronide, in media, non c’è stato alcun cambiamento significativo tra i soggetti con compromissione renale e quelli sani. Abus

Per evitare danni alla proprietà di rilascio prolungato delle compresse, le compresse di Dolstip non devono essere rotte, frantumate o masticate in quanto questo porta ad un rapido rilascio dei principi attivi. 10 mg/5 mg: 20 mg/10 mg: 30 mg/15 mg: 40 mg/20 mg: Comunque le compresse possono essere divise in due dosi uguali Inoltre naloxone, se somministrato per via intranasale, ha una velocità di eliminazione più lenta. Entrambe le proprietà indicano che l’abuso di Dolstip non avrà l’effetto desiderato. Nei ratti dipendenti da ossicodone, la somministrazione endovenosa di ossicodone cloridrato /naloxone cloridrato in un rapporto di 2:1 ha prodotto sintomi di astinenza.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati relativi a studi sulla tossicità riproduttiva della combinazione di ossicodone e naloxone. Studi sui singoli componenti hanno mostrato che ossicodone non ha avuto effetti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 8 mg/ kg di peso corporeo e non ha provocato malformazioni nei ratti a dosi fino a 8 mg / kg e nei conigli a dosi di 125 mg / kg per peso corporeo. Tuttavia, nei conigli, quando sono stati utilizzati singoli feti ai fini della valutazione statistica, è stato osservato un aumento di anomalie nello sviluppo dose-correlato (aumento dell'incidenza di 27 vertebre pre-sacrali e di costole soprannumerarie).Quando questi parametri sono stati statisticamente valutati utilizzando cucciolate, solo l'incidenza delle 27 vertebre pre-sacrali è risultata aumentata e solo nel gruppo trattato con 125 mg/kg, un livello di dose che ha prodotto gravi effetti farmacotossici negli animali gravidi. In uno studio sullo sviluppo pre e postnatale nei ratti, con dosi 6 mg/kg/die i pesi corporei F1 sono risultati inferiori se paragonati al peso corporeo del gruppo di controllo con dosi che hanno ridotto il peso materno e l'assunzione di cibo (NOAEL 2 mg/kg di peso corporeo). Non sono stati rilevati effetti né sui parametri di sviluppo fisico, riflessologico e sensoriale né sugli indici di comportamento e riproduttivi. Gli studi standard sulla tossicità riproduttiva con naloxone per via orale mostrano che ad alte dosi orali naloxone non è risultato teratogenico e /o embrio-fetotossico e non influisce sullo sviluppo pre/postnatale. A dosi molto elevate (800 mg/kg/die) il naloxone ha causato un’aumentata mortalità dei cuccioli nell’immediato periodo postparto a dosaggi che hanno prodotto una significativa tossicità nei ratti madre (es: perdita del peso corporeo, convulsioni). Tuttavia, nei cuccioli sopravvissuti, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo o sul comportamento. Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità a lungo termine con ossicodone/naloxone in combinazione. La cancerogenicità è stata valutata in uno studio di 2 anni con sonda gastrica condotto su ratti Sprague-Dawley. L'ossicodone, a dosi fino a 6 mg/kg/die, non ha aumentato l'incidenza di tumori nei ratti di sesso maschile e femminile. Tali dosi erano limitate dagli effetti farmacologici dell'ossicodone correlati agli oppioidi. È stato condotto uno studio di carcinogenicità orale nei ratti della durata di 24 mesi a dosi fino a 100 mg/kg/die a e uno studio di carcinogenicità nei topi TgrasH2 della durata di 6 mesi a dosi fino a 200 mg/kg/die. I risultati dei due studi indicano che naloxone non è stato carcinogenico in queste condizioni. Ossicodone e naloxone come entità singole mostrano un potenziale clastogenico nei test in vitro. Effetti simili non sono stati osservati, tuttavia, nei test in vivo, anche se a dosi tossiche. I risultati indicano che il rischio mutageno di ossicodone/naloxone sull’uomo alle concentrazioni terapeutiche può essere escluso con sufficiente certezza.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Acetato di polivinile Povidone K30 Sodio laurilsolfato Silice colloidale anidra Cellulosa microcristallina Stearato di magnesio Rivestimento della compressa 5 mg/2.5 mg; 20/10 mg: Alcol polivinilico Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350 Talco 10 mg/5 mg; 40mg/20mg: Alcol polivinilico Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350 Talco Ossido di ferro rosso (E172) 30 mg/15 mg Alcol polivinilico Biossido di titanio (E171) Macrogol 3350 Talco Ossido di ferro giallo (E 172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni Periodo di validità dopo prima apertura: 3 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Blister: Non conservare a temperatura superiore ai 25°C Flacone: Non conservare a temperatura superiore ai 30°C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister:

Blister perforati a dose singola in alluminio/PVC/PE/PVDC a prova di bambino “con apertura a spinta”. Blister perforati a dose singola in alluminio/PVC/PE/PVDC a prova di bambino “con apertura sollevabile”. Blister in alluminio/PVC/PE/PVDC a prova di bambino Flacone: Flaconi in HDPE con tappo a vite in PP con chiusura a prova di bambino, anti manomissione Dimensione delle confezioni: Blister a dose singola: 10x1 (confezione ospedaliera), 14x1, 20x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 60x1, 98x1 e 100x1 compresse a rilascio prolungato. Blister: 28, 56 e 84 compresse a rilascio prolungato. Flacone: 50 e 100 compresse a rilascio prolungato. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

BLISTER AL/PVC/PE/PVDC CONFEZIONE OSPEDALIERA BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC AL/PVC/PE/PVDC AL/PVC/PE/PVDC AL/PVC/PE/PVD

BLISTER AL/PVC/PE/PVDC CONFEZIONE OSPEDALIERA BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC AL/PVC/PE/PVDC AL/PVC/PE/PVDC AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC CONFEZIONE OSPEDALIERA BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC AL/PVC/PE/PVDC AL/PVC/PE/PVDC AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC CONFEZIONE OSPEDALIERA BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVD

BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC AL/PVC/PE/PVDC A.I.C. N. 044164667 "30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC A.I.C. N. 044164679 "30 MG/15 MG COMPRESSE A RILASCIO PROLUNGATO" 84 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC CONFEZIONE OSPEDALIERA BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC BLISTER AL/PVC/PE/PVDC AL/PVC/PE/PVDC AL/PVC/PE/PVDC AL/PVC/PE/PVDC 044164465 -"5 Mg/2,5 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 50 Compresse In Flacone Hdpe 044164477 -“5 Mg/2,5 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 100 Compresse In Flacone Hdpe 044164489 -"10 Mg/5 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 50 Compresse In Flacone Hdpe 044164491 -"10 Mg/5 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 100 Compresse In Flacone Hdpe 044164503 -"20 Mg/10 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 50 Compresse In Flacone Hdpe 044164515 -“20 Mg/10 Mg Compresse A Rilascio Prolungato"100 Compresse In Flacone Hdpe 044164527 -"30 Mg/15 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 50 Compresse In Flacone Hdpe 044164539-"30 Mg/15 Mg Compresse A Rilascio Prolungato"100 Compresse In Flacone Hdpe 044164541 -"40 Mg/20 Mg Compresse A Rilascio Prolungato" 50 Compresse In Flacone Hdpe 044164554-"40 Mg/20 Mg Compresse A Rilascio Prolungato"100 Compresse In Flacone Hdpe

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 29/09/2016 Data del rinnovo più recente: 15/09/2020

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Dolstip 60 mg/30 mg compresse a rilascio prolungato Dolstip 80 mg/40 mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Dolstip 60 mg/30 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 60 mg di ossicodone cloridrato (equivalente a 54 mg di ossicodone) e 30 mg di naloxone cloridrato (come 32,7 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalente a 27 mg di naloxone). Dolstip 80 mg/40 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 80 mg di ossicodone cloridrato (equivalente a 72 mg di ossicodone) e 40 mg di naloxone cloridrato (come 43,6 mg di naloxone cloridrato diidrato, equivalente a 36 mg di naloxone). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa a rilascio prolungato. Dolstip 60 mg/30 mg compresse a rilascio prolungato Compresse rivestite con film di colore arancione, oblunghe, biconvesse, con linea di frattura su entrambi i lati, con una lunghezza di 15 mm, una larghezza di 7 mm e un’altezza di 3,8 – 4,8 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Dolstip 80 mg/40 mg compresse a rilascio prolungato Compresse rivestite con film di colore rosso, oblunghe, biconvesse, con linea di frattura su entrambi i lati, con una lunghezza di 16 mm, una larghezza di 7,5 mm e un’altezza di 4,5 – 5,6 mm. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dolore severo che può essere gestito adeguatamente solo con oppioidi analgesici. L’antagonista oppioide naloxone è aggiunto per contrastare la stipsi indotta dall’oppioide, bloccando l’azione dell’ossicodone a livello dei recettori oppioidi nell’intestino. Dolstip è indicato negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia L’efficacia analgesica di Dolstip è equivalente a quella delle formulazioni a rilascio prolungato di ossicodone cloridrato.

La dose deve essere aggiustata in base all’intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente. Ad eccezione di una differente prescrizione, Dolstip deve essere somministrato come indicato di seguito: Adulti La dose iniziale abituale per un paziente mai trattato con oppioidi è di 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato, ad intervalli di 12 ore. Sono disponibili dosaggi inferiori per facilitare la titolazione della dose all’inizio della terapia con oppioidi e per aggiustare la dose su base individuale. I pazienti che sono già in trattamento con oppioidi possono iniziare con dosi più elevate di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato in base alla precedente esperienza. La dose massima giornaliera è 160 mg di ossicodone cloridrato e 80 mg di naloxone cloridrato. La dose massima giornaliera è riservata ai pazienti che sono stati precedentemente trattati con una dose giornaliera stabile e che necessitano ora di una dose maggiore. Particolare attenzione deve essere posta nel valutare l'opportunita di un aumento della dose in caso di pazienti con funzionalita renale compromessa e pazienti con insufficienza epatica lieve. Per i pazienti che richiedono dosi maggiori, deve essere presa in considerazione la somministrazione di dosi supplementari di ossicodone cloridrato a rilascio prolungato agli stessi intervalli di tempo, tenendo conto della massima dose giornaliera di 400 mg di ossicodone cloridrato a rilascio prolungato. In caso di dose supplementare di ossicodone cloridrato, l’effetto benefico di naloxone cloridrato sulla funzionalità intestinale potrebbe essere compromesso. Dopo la completa interruzione della terapia con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato e successivo passaggio ad altro oppioide si può verificare un peggioramento della funzionalità intestinale. Alcuni pazienti in trattamento con queste compresse a rilascio prolungato secondo uno schema di assunzione fisso, possono necessitare di analgesici a rilascio immediato come “medicinale di soccorso” per il trattamento del dolore episodico intenso. Dolstip è una formulazione a rilascio prolungato e pertanto non è indicato per il trattamento del dolore episodico intenso. Per il trattamento del dolore episodico intenso, una singola dose di “medicinale di soccorso” dovrebbe corrispondere a circa 1/6 dell’equivalente dose giornaliera di ossicodone cloridrato. La necessità di più di due somministrazioni di “medicinale di soccorso” al giorno generalmente indica un aggiustamento verso l’aumento della dose di Dolstip. Questo aggiustamento deve essere effettuato ogni 1–2 giorni con incrementi di 5 mg/2,5 mg due volte al giorno o, dove richiesto, 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato fino al raggiungimento della dose adeguata. Lo scopo è quello di stabilire una dose individuale specifica da assumere due volte al giorno, che consenta un’adeguata analgesia e di ricorrere il meno possibile ad un altro “medicinale di soccorso” per tutto il tempo in cui la terapia del dolore risulta necessaria. Dolstip è assunto ad un determinato dosaggio due volte al giorno secondo uno schema di assunzione fisso. Mentre una somministrazione simmetrica (stesso dosaggio mattina e sera) soggetta ad uno schema di assunzione fisso (ogni 12 ore) è appropriata per la maggior parte dei pazienti, alcuni pazienti, in base alla condizione di dolore individuale, possono trarre beneficio da un dosaggio asimmetrico adattato all’andamento del proprio dolore. Generalmente deve essere scelta la dose analgesica efficace più bassa. Nella terapia del dolore non maligno, dosi giornaliere fino a 40 mg/ 20mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato sono generalmente sufficienti, ma possono essere necessarie dosi più elevate. Per dosi non praticabili con questo dosaggio, sono disponibili altri dosaggi di questo medicinale. Durata del trattamento Dolstip non deve essere somministrato per un tempo maggiore superiore al necessario.

Popolazioni speciali Pazienti anziani Come per i giovani adulti la dose deve essere aggiustata in base all'intensità del dolore e alla sensibilità del singolo paziente. Pazienti con funzionalità renale compromessa Uno studio clinico ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche sia di ossicodone che di naloxone sono elevate nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Le concentrazioni di naloxone mostrano un livello superiore rispetto all'ossicodone. Non è ancora nota la rilevanza clinica di un’esposizione relativamente alta a naloxone nei pazienti con compromissione renale. Deve essere usata cautela quando si somministra ossicodone/naloxone a pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con funzionalità epatica compromessa Uno studio clinico ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche sia di ossicodone che di naloxone, sono elevate nei pazienti con compromissione epatica. Le concentrazioni di naloxone mostrano un livello superiore rispetto all'ossicodone (vedere paragrafo 5.2). Non è ancora nota la rilevanza clinica di un'esposizione relativamente alta a naloxone nei pazienti con compromissione epatica. Deve essere usata cautela quando si somministra ossicodone/naloxone a pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 4.4). Dolstip è controindicato nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Dolstip non sono state stabilite nei bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. Dolstip è assunto al dosaggio stabilito due volte al giorno secondo uno schema di assunzione fisso. Le compresse a rilascio prolungato possono essere assunte con o senza cibo con una sufficiente quantità di liquido. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Le compresse di Dolstip devono essere deglutite intere con una sufficiente quantità di liquido e non devono essere rotte, masticate o frantumate (vedere paragrafo 4.4). Obiettivi del trattamento e sospensione Prima di iniziare il trattamento con Dolstip, è necessario concordare con il paziente una strategia terapeutica che includa la durata del trattamento e gli obiettivi del trattamento e un piano per la fine del trattamento, in conformità con le linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento, devono esserci frequenti contatti tra il medico e il paziente per valutare la necessità di continuare il trattamento, prendere in considerazione l'interruzione e aggiustare i dosaggi se necessario. Quando un paziente non necessita più della terapia con ossicodone, sarebbe opportuno ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi di astinenza. In assenza di un’adeguata gestione del dolore, si deve considerare la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Grave depressione respiratoria con ipossia e/o ipercapnia • Grave malattia polmonare ostruttiva cronic

• Cuore polmonare • Asma bronchiale grave • Ileo paralitico non indotto da oppioidi • Compromissione epatica da moderata a grave

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Deve essere usata cautela quando si somministrano queste compresse a pazienti con: • Funzionalità respiratoria gravemente compromessa • Apnea del sonno • Co-somministrazione di depressori del SNC (vedere sotto e il paragrafo 4.5) • Inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO, vedere sotto e il paragrafo 4.5) • Tolleranza, dipendenza fisica e astinenza (vedere sotto) • Dipendenza psicologica, profilo di abuso e storia di abuso di sostanze e/o alcol (vedere sotto) • Anziani o infermi • Traumatismo al capo, lesioni intracraniche o pressione endocranica aumentata, ridotto livello di coscienza di origine incerta • Disturbo epilettico o predisposizione alle convulsioni • Ipotensione • Ipertensione • Pancreatite • Lieve compromissione epatica • Compromissione renale • Ileo paralitico indotto da oppioidi • Mixedema • Ipotiroidismo • Morbo di Addison (insufficienza corticale surrenale) • Ipertrofia prostatica • Psicosi tossica • Alcolismo • Delirium tremens • Colelitiasi • Malattie cardiovascolari preesistenti Depressione respiratoria Il rischio maggiore causato dall’eccesso di oppioidi è la depressione respiratoria. Disturbi respiratori legati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa apnea centrale nel sonno (CSA, central sleep apnoea) e l’ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, si prenda in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Rischio derivante dall'uso concomitante di medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati L'uso concomitante di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato e medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali non sono possibili alternative terapeutiche. Se si prende la decisione di prescrivere ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A questo proposito, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e chi se ne prende cura di essere consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori delle MAO Ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono inibitori delle MAO o che hanno ricevuto gli inibitori delle MAO nelle due settimane precedenti. Compromissione epatica e renale Inoltre deve essere usata cautela nel somministrare ossicodone/naloxone a pazienti con lieve compromissione epatica o renale. Un attento monitoraggio medico è particolarmente necessario per pazienti con grave compromissione renale. Diarrea La diarrea può essere considerata un possibile effetto del naloxone. Disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) In caso di somministrazione ripetuta di oppioidi, quali l’ossicodone, è possibile che si sviluppino tolleranza e dipendenza fisica e/o psicologica. L’uso ripetuto di Dolstip può dare luogo al disturbo da uso di oppioidi (Opioid Use Disorder, OUD). Un dosaggio più elevato ed una durata del trattamento con oppioidi più lunga possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L’abuso o l’uso errato intenzionale di Dolstip possono comportare un sovradosaggio e/o il decesso. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con storia personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (compresi i disturbi da uso di alcol), negli attuali consumatori di tabacco o in pazienti con storia personale di altri disturbi della salute mentale (ad es. depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Dolstip e durante il trattamento, devono essere concordati con il paziente gli obiettivi del trattamento e un piano di interruzione (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento il paziente deve anche essere informato sui rischi e sui segni di OUD. Se si verificano questi segni, i pazienti devono essere avvisati di contattare il proprio medico. I pazienti dovranno essere monitorati per rilevare eventuali segni di un comportamento di ricerca di sostanza d'abuso (ad es. richieste troppo anticipate di una nuova prescrizione). Ciò include il riesame degli oppioidi e degli psicofarmaci concomitanti (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, deve essere preso in considerazione il consulto con uno specialista di problemi di dipendenza. Dolstip non è indicato per il trattamento di sintomi da astinenza. La compressa può essere divisa in dosi uguali. Tuttavia, al fine di non compromettere la caratteristica di rilascio prolungato delle compresse a rilascio prolungato, le compresse non devono essere ulteriormente rotte, masticate o frantumate. Ingerire le compresse a rilascio prolungato rompendole, masticandole o frantumandole comporta un rilascio più veloce dei principi attivi e l’assorbimento di una possibile dose fatale di ossicodone (vedere paragrafo 4.9). Popolazione pediatrica Non sono stati condotti studi sulla sicurezza e sull’efficacia di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Per questo motivo l’uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non è raccomandato. Alcol L’uso concomitante di alcool e Dolstip potrebbe aumentare gli effetti indesiderati di Dolstip; l’uso concomitante deve essere evitato.

Cancro Non esiste esperienza clinica nei pazienti con cancro associato a carcinomatosi peritoneale o sindrome sub-occlusiva negli stadi avanzati dei tumori pelvici e dell’apparato digerente. Pertanto, l’uso di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato non è raccomandato in questi soggetti. Intervento chirurgico Ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato non è raccomandato per uso pre-operatorio o entro le 12/24 ore post-operatorie. Sulla base del tipo e della misura dell’intervento, della procedura anestetica selezionata, di un ulteriore trattamento concomitante e della condizione individuale del paziente, il momento esatto per l’inizio di un trattamento post-operatorio con ossicodone/naloxone dipende dall’attenta valutazione del rapporto rischio/ beneficio per ogni singolo paziente. Abuso Qualsiasi abuso di Dolstip da parte di tossicodipendenti è fortemente scoraggiato. L’abuso per via parenterale, intranasale o orale da parte di individui dipendenti da agonisti oppioidi, come eroina, morfina o metadone, produce marcati sintomi da astinenza –a causa delle caratteristiche del naloxone come antagonista del recettore oppioide – o intensifica i sintomi da astinenza già presenti (vedere paragrafo 4.9). Queste compresse sono destinate solo per l’uso orale. Iniezioni per via parenterale per uso illecito dei componenti (specialmente talco) della compressa a rilascio prolungato possono provocare necrosi locale del tessuto e granulomi polmonari o possono portare ad altri effetti indesiderati gravi e potenzialmente fatali. La matrice vuota della compressa a rilascio prolungato può essere visibile nelle feci. Sistema endocrino Gli oppioidi, come ossicodone, possono influenzare l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene o -gonade. Alcuni cambiamenti che possono essere osservati includono un aumento della prolattina sierica e una diminuzione nel plasma del cortisolo e del testosterone. Tali cambiamenti ormonali possono dar luogo alla manifestazione di sintomi clinici. Trattamento con oppioidi a lungo termine In pazienti sottoposti a trattamento con oppioidi a lungo termine, il passaggio al trattamento con ossicodone/naloxone può provocare inizialmente sindrome da astinenza o diarrea. Iperalgesia L'iperalgesia che non risponde a un ulteriore aumento della dose di ossicodone può verificarsi in particolare a dosi elevate. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di ossicodone o una modifica nella scelta dell’oppioide. Patologie epatobiliari Ossicodone può causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, con conseguente aumento del rischio di sintomi a carico delle vie biliari e pancreatite. Pertanto, ossicodone/naloxone deve essere somministrato con cautela nei pazienti con pancreatite e malattie delle vie biliari. Doping L’uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test antidoping. L’uso di Dolstip come agente dopante può diventare pericoloso per la salute. Sodi

Questo medicinale contiene meno di 1mmol (23 mg) di sodio per compressa a rilascio prolungato, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati: L'uso concomitante di oppioidi con medicinali sedativi come benzodiazepine o medicinali correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto additivo depressivo sul SNC. La dose e la durata dell'utilizzo di medicinali concomitanti devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Le sostanze che hanno un effetto depressivo sul SNC includono, ma non sono limitate a: altri oppioidi, gabapentinoidi come pregabalin, ansiolitici, ipnotici, sedativi (incluse le benzodiazepine) antidepressivi, antipsicotici, antistaminici e antiemetici. L’uso concomitante di ossicodone con anticolinergici o medicinali con attività anticolinergica (per es. antidepressivi triciclici, antistaminici, antipsicotici, miorilassanti, medicinali anti-Parkinson) può provocare un aumento degli effetti indesiderati anticolinergici. Ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato deve essere somministrato con cautela nei pazienti che assumono inibitori delle MAO o che hanno ricevuto gli inibitori delle MAO nelle due settimane precedenti. La somministrazione concomitante di ossicodone con agenti serotoninergici, quali un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI) o un inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI), può causare tossicità da serotonina. I sintomi della tossicità da serotonina possono includere alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (ad es. tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad es. iperreflessia, incoordinazione, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito, diarrea). Ossicodone deve essere usato con cautela e potrebbe essere necessario ridurne il dosaggio nei pazienti che assumono tali medicinali. L'alcol può aumentare gli effetti farmacodinamici di Dolstip; l'uso concomitante deve essere evitato. Sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dell’International Normalized Ratio (INR o tempo di Quick) in entrambe le direzioni quando ossicodone e gli anticoagulanti cumarinici sono assunti contemporaneamente. Ossicodone è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4 e parzialmente dal CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). L’attività di queste vie metaboliche può essere inibita o indotta dalla somministrazione concomitante di altre sostanze attive o da elementi della dieta. Le dosi di Dolstip possono essere aggiustate di conseguenza. Gli inibitori del CYP3A4, come gli antibiotici della classe dei macrolidi (ad es. claritromicina, eritromicina, telitromicina), gli antifungini azolici (ad es. ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo), gli inibitori delle proteasi (per es. ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir), la cimetidina e il succo di pompelmo possono causare una riduzione della clearance di ossicodone da cui può derivare un aumento della concentrazione plasmatica di ossicodone. Potrebbe essere quindi necessaria una riduzione della dose di Dolstip e una conseguente ri-titolazione. Gli induttori del CYP3A4, come rifampicina, carbamazepina, fenitoina e l’erba di San Giovanni possono aumentare il metabolismo di ossicodone e possono causare un aumento della clearance del principio attivo, da cui può risultare una diminuzione della concentrazione plasmatica di ossicodone. Si consiglia di usare cautela poiché potrebbe essere necessaria una nuova titolazione per ottenere un livello adeguato nel controllo del dolore.

Teoricamente, i medicinali che inibiscono l’attività del CYP2D6, come paroxetina, fluoxetina, e chinidina possono provocare una diminuzione della clearance di ossicodone che può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di ossicodone. La somministrazione concomitante di inibitori del CYP2D6 non ha un effetto significativo sull’eliminazione di ossicodone e non ha alcuna influenza sui suoi effetti farmacodinamici. Studi in vitro sul metabolismo indicano che non sono previste interazioni clinicamente rilevanti tra ossicodone e naloxone. A concentrazioni terapeutiche, è minimo il rischio di interazioni clinicamente rilevanti tra paracetamolo, acido acetilsalicilico o naltrexone e l’associazione di ossicodone e naloxone.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nelle donne in gravidanza e durante il parto. I limitati dati clinici nell’essere umano sull’uso di ossicodone durante la gravidanza non rivelano un aumentato rischio di anomalie congenite. Per il naloxone sono disponibili dati clinici insufficienti sull’esposizione in gravidanza. Tuttavia, l’esposizione sistemica delle donne al naloxone dopo l’uso di Dolstip è relativamente bassa (vedere paragrafo 5.2). Sia naloxone che ossicodone penetrano nella placenta. Non sono stati condotti studi sugli animali con ossicodone e naloxone in associazione (vedere paragrafo 5.3). Gli studi sugli animali con ossicodone o naloxone somministrati singolarmente non hanno rilevato alcun effetto teratogeno o embriotossico. La somministrazione di ossicodone per un lungo periodo durante la gravidanza può comportare sintomi di astinenza nel neonato. Se somministrato durante il parto, ossicodone può provocare depressione respiratoria nel neonato. Dolstip deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici superano i possibili rischi del nascituro o neonato. Allattamento Ossicodone è escreto nel latte materno. È stato misurato un rapporto di concentrazione latte - plasma di 3,4:1 e pertanto gli effetti di ossicodone nel lattante sono possibili. Non è noto se anche naloxone sia escreto nel latte materno. Tuttavia, dopo l’assunzione di Dolstip i livelli sistemici di naloxone sono molto bassi (vedere paragrafo 5.2). Non può essere escluso un rischio per il lattante, in particolare dopo l’assunzione di dosi multiple di Dolstip da parte della madre che allatta. Durante il trattamento con Dolstip l’allattamento al seno deve essere interrotto. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di ossicodone e naloxone sulla fertilita negli esseri umani. Nei ratti , non vi e stato alcun effetto sull'accoppiamento o sulla fertilita durante ii trattamento con Dolstip (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ciò è particolarmente probabile all’inizio del trattamento con Dolstip, a seguito di un aumento della dose o della “rotazione” del medicinale e se Dolstip è in combinazione con altri agenti depressivi del SNC. I pazienti che si sono stabilizzati con uno specifico dosaggio non richiedono necessariamente misure limitative. Pertanto è necessario che i pazienti consultino il medico per verificare se possono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le seguenti frequenze sono la base per valutare gli effetti indesiderati:

Molto comune ≥1/10 Comune da ≥1/100 a <1/10 Non comune da ≥1/1.000 a <1/100 Raro da ≥1/10.000 a <1/.000 Molto raro <1/10.000 Non nota La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Comune Non comune Raro Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto fino a perdita dell’appetito Disturbi psichiatrici Insonnia Pensiero anormale Ansia Confusione Depressione Libido diminuita Nervosismo Irrequietezza Dipendenza da sostanze d’abuso (vedere paragrafo 4.4) Umore euforico Allucinazioni Incubi Aggressività Patologie del sistema nervoso Capogiro Emicrania Sonnolenza Convulsioni1 Alterazione dell’attenzione Disgeusia Disturbo dell’eloquio Sincope Tremore Letargia Parestesia Sedazione Patologie dell'occhio Compromissione della visione Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigine Patologie cardiache Angina pectoris2 Palpitazioni Tachicardia Patologie vascolari Vampata di calore Pressione arteriosa ridotta Pressione arteriosa aumentata Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Rinorrea Tosse Sbadigli Depressione respiratoria Sindrome di apnea centrale del sonn

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Comune Non comune Raro Non nota Patologie gastrointestinali Dolore addominale Stipsi Diarrea Bocca secca Dispepsia Vomito Nausea Flatulenza Distensione addominale Patologia dei denti Eruttazione Patologie epatobiliari Enzimi epatici aumentati Colica biliare Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Reazioni della cute Iperidrosi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Contrazione muscolare Mialgia Patologie renali e urinarie Urgenza della minzione Ritenzione di urina Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Stanchezza Dolore toracico Brividi Sindrome di astinenza da sostanza d’abuso Malessere Dolore Edema periferico Sete Esami diagnostici Peso diminuito Peso aumentato Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Lesioni per incidenti 1 particolarmente in persone con epilessia o soggette a convulsioni 2 particolarmente in pazienti con anamnesi di malattia coronarica Per la sostanza attiva ossicodone cloridrato sono noti i seguenti ulteriori effetti indesiderati: A causa delle sue proprietà farmacologiche, ossicodone cloridrato può causare depressione respiratoria, miosi, broncospasmo, spasmi della muscolatura liscia, nonché sopprimere il riflesso della tosse. Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Comune Non comune Raro Non not

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Comune Non comune Raro Non nota Infezioni ed infestazioni Herpes simplex Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disidratazione Appetito aumentato Disturbi psichiatrici Alterazione dell’umore e cambiamenti della personalità Attività diminuita Iperattività psicomotoria Agitazione Disturbi della percezione (ad es. derealizzazione) Patologie del sistema nervoso Concentrazione compromessa Emicrania Ipertonia Contrazioni muscolari involontarie Ipoestesia Coordinazione anormale Iperalgesia Patologie dell'orecchio e del labirinto Udito compromesso Patologie vascolari Vasodilatazione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disfonia Sindrome di apnea centrale nel sonno Patologie gastrointestinali Singhiozzo Disfagia Ileo Ulcerazione della bocca Stomatite Melena Sanguinamento gengivale Carie dentaria Patologie epatobiliari Colestasi Disfunzione dello sfintere di Oddi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Cute secca Orticaria Patologie renali e urinarie Disuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Ipogonadismo Amenorre

Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Comune Non comune Raro Non nota Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema Tolleranza al farmaco Sindrome da astinenza da sostanza d’abuso neonatale Dipendenza da sostanze d’abuso L'uso ripetuto di Dolstip può portare a dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, del dosaggio e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi di intossicazione A seconda della storia del paziente, un sovradosaggio di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato può manifestarsi con sintomi indotti sia da ossicodone (agonista dei recettori oppioidi) che da naloxone (antagonista dei recettori oppioidi). Sintomi di un sovradosaggio da ossicodone includono leucoencefalopatia tossica, miosi, depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino a stupore, ipotonia, bradicardia come pure ipotensione. Nei casi più gravi possono verificarsi coma, edema polmonare non cardiogeno e deficienza circolatoria che possono portare ad un esito fatale. I sintomi di sovradosaggio da solo naloxone sono improbabili. Trattamento del sovradosaggio Sintomi da astinenza dovuti a sovradosaggio di naloxone devono essere trattati sintomaticamente sotto scrupolosa sorveglianza. Sintomi clinici che suggeriscano un sovradosaggio di ossicodone devono essere trattati con la somministrazione di antagonisti oppioidi (ad es. naloxone cloridrato 0,4 – 2 mg per via endovenosa). La somministrazione deve essere ripetuta ad intervalli di 2 – 3 minuti, come clinicamente richiesto. È inoltre possibile applicare una infusione di 2 mg di naloxone cloridrato in 500 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0.9% o destrosio al 5% (0,004 mg/ml di naloxone). L’infusione deve essere somministrata ad una velocità corrispondente per dosaggio alle dosi precedentemente somministrate in bolo e in base alla risposta del paziente. Deve essere presa in considerazione la lavanda gastrica. Misure di supporto (ventilazione artificiale, ossigeno, vasopressori e infusione di fluidi) devono essere impiegate, se necessario, per gestire lo shock circolatorio che accompagna un sovradosaggio. L’arresto cardiaco o le aritmie possono richiedere il massaggio cardiaco o la defibrillazione. Se necessario deve essere praticata la ventilazione artificiale. L’equilibrio idro-elettrolitico deve essere preservato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici; oppioidi; alcaloidi naturali dell’oppio Codice ATC: N02AA55 Meccanismo d’azione Ossicodone e naloxone hanno un’affinità per i recettori oppioidi kappa, mu e delta localizzati in cervello, midollo spinale ed organi periferici (per esempio l’intestino). Ossicodone agisce come un agonista del recettore oppioide e induce sollievo dal dolore legandosi ai recettori oppioidi endogeni del SNC. Al contrario, naloxone è un antagonista puro che agisce su tutti i tipi di recettori oppioidi. Effetti farmacodinamici A causa del marcato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità di naloxone con la somministrazione orale è < 3%, quindi un effetto sistemico clinicamente rilevante è improbabile. A causa dell’antagonismo competitivo locale di naloxone sull’effetto di ossicodone sul recettore oppioide del tratto intestinale, naloxone riduce i disturbi della funzionalità intestinale tipici di un trattamento con oppioidi. Efficacia e sicurezza clinica In uno studio di 12 settimane, in doppio cieco con gruppo parallelo condotto su 322 pazienti con stipsi indotta da oppioidi, i pazienti che sono stati trattati con ossicodone cloridrato/ naloxone cloridrato nell’ultima settimana di trattamento hanno avuto in media un extra movimento intestinale spontaneo (senza lassativi) completo, rispetto ai pazienti che hanno continuato ad usare dosi comparabili di ossicodone cloridrato compresse a rilascio prolungato (p<0,0001). L’uso di lassativi nelle prime 4 settimane è stato significativamente inferiore nel gruppo trattato con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato rispetto a quello in monoterapia con ossicodone (31% versus 55%, rispettivamente, p<0,0001). Risultati simili sono stati osservati in uno studio su 265 pazienti non malati di cancro confrontando dosi giornaliere di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato di 60 mg/30 mg sino a 80 mg/40 mg, con ossicodone cloridrato in monoterapia alla stessa dose. Per gli effetti degli oppioidi sul sistema endocrino, vedere il paragrafo 4.4. Studi preclinici mostrano diversi effetti degli oppioidi naturali sui componenti del sistema immunitario. Non è nota la rilevanza clinica di questi risultati. Non è noto se ossicodone, un oppioide semisintetico, abbia gli stessi effetti degli oppioidi naturali sul sistema immunitario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Ossicodone cloridrato Assorbimento Ossicodone ha una biodisponibilità assoluta elevata fino all’87% in seguito a somministrazione per via orale. Distribuzione Una volta assorbito, ossicodone è distribuito in tutto l’organismo. Circa il 45% è legato alle proteine plasmatiche. Ossicodone attraversa la placenta e può essere rilevato nel latte materno. Biotrasformazione Ossicodone viene metabolizzato nell’intestino e nel fegato a norossicodone e ossimorfone e a vari glucuronidi coniugati. Norossicodone, ossimorfone e norossimorfonesono sono prodotti attraverso il sistema del citocromo P450. La chinidina riduce la produzione di ossimorfone nell’uomo senza influenzare sostanzialmente la farmacodinamica di ossicodone. Il contributo dei metaboliti sull’effetto farmacodinamico complessivo è insignificante. Eliminazione Ossicodone e relativi metaboliti vengono eliminati sia nelle urine che nelle feci.

Naloxone cloridrato Assorbimento In seguito a somministrazione per via orale, naloxone ha una disponibilità sistemica molto bassa di <3%. Distribuzione Naloxone attraversa la placenta. Non è noto se naloxone passi anche nel latte materno. Biotrasformazione ed eliminazione Dopo la somministrazione per via parenterale, l’emivita plasmatica è di circa un’ora. La durata d’azione dipende dalla dose e dalla via di somministrazione, l’iniezione intramuscolare produce un effetto più prolungato rispetto a dosi somministrate per via endovenosa. E’ metabolizzato nel fegato ed escreto nelle urine. I metaboliti principali sono naloxone glucuronide, 6β-naloxolo e il suo glucuronide. Combinazione di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato (Dolstip) Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Le caratteristiche farmacocinetiche di ossicodone di Dolstip sono equivalenti a quelle delle compresse a rilascio prolungato di ossicodone cloridrato somministrate in combinazione con le compresse a rilascio prolungato di naloxone cloridrato. Tutti i dosaggi di Dolstip sono intercambiabili. Dopo la somministrazione per via orale di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato nella massima dose a soggetti sani, le concentrazioni plasmatiche di naloxone sono così basse che non è possibile effettuare una analisi farmacocinetica. Per condurre un’analisi farmacocinetica, viene utilizzato come marker surrogato il naloxone-3-glucuronide, fino a quando la sua concentrazione plasmatica è sufficientemente elevata per essere misurata. Nel complesso, dopo l’ingestione di un pasto ad alto contenuto di grassi, la biodisponibilità e il picco plasmatico (Cmax) di ossicodone sono aumentate in media rispettivamente del 16% e del 30% rispetto alla somministrazione a digiuno. Questo è stato definito come clinicamente non rilevante, quindi le compresse a rilascio prolungato di Dolstip possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2). Studi in vitro sul metabolismo hanno indicato che l'insorgenza di interazioni clinicamente rilevanti riguardanti ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato sono improbabili. Pazienti anziani Ossicodone Per AUC di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 118% (IC 90%: 103, 135), per gli anziani rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di ossicodone, in media, c’è stato un aumento fino al 114% (IC 90%: 102, 127). Per Cmin di ossicodone, in media, c’è stato un aumento fino al 128% (IC 90%: 107, 152). Naloxone Per AUC di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 182% (IC 90%: 123, 270) per gli anziani rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 173% (IC 90%: 107, 280). Per Cmin di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 317% (IC 90%: 142, 708). Naloxone-3-glucuronide Per AUC di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 128% (IC 90%: 113, 147), per gli anziani rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stat

un aumento al 127% (IC 90%: 112, 144). Per Cmin di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 125% (IC 90%: 105, 148). Pazienti con compromissione della funzionalità epatica Ossicodone Per AUCINF di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 143% (IC 90%: 111, 184), 319% (IC 90%: 248, 411) e 310% (IC 90%: 241, 398) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 120% (IC 90%: 99, 144), al 201% (IC 90%: 166, 242) e al 191% (IC 90%: 158, 231) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 108% (IC 90%: 70, 146), 176% (IC 90%: 138, 215) e 183% (IC 90%: 145, 221) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Naloxone Per AUCt di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 411% (IC 90%: 152, 1112), 11518% (IC 90%: 4259, 31149) e 10666% (IC 90%: 3944, 28847) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 193% (IC 90%: 115, 324), 5292% (IC 90%: 3148, 8896) e 5252% (IC 90%: 3124, 8830) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. A causa di una quantità insufficiente di dati disponibili, il t1/2Z e il corrispondente AUCINF di naloxone non sono stati calcolati. I confronti sulla biodisponibilità di naloxone sono pertanto basati sui valori AUCt. Naloxone-3-glucuronide Per AUCINF di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 157% (IC 90%: 89, 279), 128% (IC 90%: 72, 227) e 125% (IC 90%: 71, 222) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone-3glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 141% (IC 90%: 100, 197), 118% (IC 90%: 84, 166) e un calo al 98% (IC 90%: 70, 137) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento a 117% (IC 90%: 72, 161), un calo al 77% (IC 90%: 32, 121) e un calo al 94% (IC 90%: 49, 139) nei soggetti con compromissione epatica rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Pazienti con compromissione della funzionalità renale Ossicodone Per AUCINF di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 153% (IC 90%: 130, 182), 166% (IC 90%: 140, 196) e 224% (IC 90%: 190, 266) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di ossicodone, in media, c’è stato un aumento al 110% (IC 90%: 94, 129), 135% (IC 90%: 115, 159) e 167% (IC 90%: 142, 196) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di ossicodone, in media, c’è stato un aumento a 149%, 123% e 142% nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Naloxone Per AUCt di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 2850% (IC 90%: 369, 22042), 3910% (IC 90%: 506, 30243) e 7612% (IC 90%: 984, 58871), nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone, in media, c’è stato un aumento al 1076% (IC 90%: 154, 7502), 858% (IC 90%: 123, 5981) e 1675% (IC 90%: 240, 11676), nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. A causa di una quantità insufficiente di dati disponibili, i valori t1/2Z e il corrispondente valore AUCINF di naloxone non sono stati calcolati. I confronti della biodisponibilità di naloxone sono pertanto basati sui valori di AUCt. I rapporti possono essere stati influenzati dall’impossibilità di caratterizzare pienamente i profili di naloxone nel plasma di soggetti sani.

Naloxone-3-glucuronide Per AUCINF di naloxone-3-glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 220% (IC 90%: 148, 327), 370% (IC 90%: 249, 550) e 525% (IC 90%: 354, 781) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai soggetti sani. Per la Cmax di naloxone-3glucuronide, in media, c’è stato un aumento al 148% (IC 90%: 110, 197), 202% (IC 90%: 151, 271) e 239% (IC 90%: 179, 320) nei soggetti con compromissione renale rispettivamente lieve, moderata e grave, rispetto ai soggetti sani. Per il valore t1/2Z di naloxone-3-glucuronide, in media, non c’è stato alcun cambiamento significativo tra i soggetti con compromissione renale e quelli sani. Abuso Per evitare danni alla proprietà di rilascio prolungato delle compresse, le compresse di Dolstip non devono essere rotte, frantumate o masticate in quanto questo porta ad un rapido rilascio dei principi attivi. Tuttavia, le compresse possono essere divise in dosi uguali. Inoltre naloxone, se somministrato per via intranasale, ha una velocità di eliminazione più lenta. Entrambe le proprietà indicano che l’abuso di Dolstip non produrrà l’effetto desiderato. Nei ratti dipendenti da ossicodone, la somministrazione per via endovenosa di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato in un rapporto di 2:1 ha prodotto sintomi di astinenza.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati relativi a studi sulla tossicità riproduttiva della combinazione di ossicodone e naloxone. Studi sui singoli componenti hanno mostrato che ossicodone non ha avuto effetti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 8 mg/ kg di peso corporeo e non ha provocato malformazioni nei ratti a dosi fino a 8 mg / kg e nei conigli a dosi di 125 mg / kg per peso corporeo. Tuttavia, nei conigli, quando sono stati utilizzati singoli feti ai fini della valutazione statistica, è stato osservato un aumento di anomalie nello sviluppo dose-correlato (aumento dell'incidenza di 27 vertebre pre-sacrali e di costole soprannumerarie).Quando questi parametri sono stati statisticamente valutati utilizzando cucciolate, solo l'incidenza delle 27 vertebre pre-sacrali è risultata aumentata e solo nel gruppo trattato con 125 mg/kg, un livello di dose che ha prodotto gravi effetti farmacotossici negli animali gravidi. In uno studio sullo sviluppo pre e post-natale nei ratti, con dosi 6 mg/kg/die i pesi corporei F1 sono risultati inferiori se paragonati al peso corporeo del gruppo di controllo con dosi che hanno ridotto il peso materno e l'assunzione di cibo (NOAEL 2 mg/kg di peso corporeo). Non sono stati rilevati effetti né sui parametri di sviluppo fisico, riflessologico e sensoriale né sugli indici di comportamento e riproduttivi. Gli studi standard sulla tossicità riproduttiva con naloxone per via orale mostrano che ad alte dosi orali naloxone non è risultato teratogenico e /o embrio-fetotossico e non influisce sullo sviluppo pre/post-natale. A dosi molto elevate (800 mg/kg/die) naloxone ha causato un’aumentata mortalità dei cuccioli nell’immediato periodo postparto a dosaggi che hanno prodotto una significativa tossicità nei ratti madre (es: perdita del peso corporeo, convulsioni). Tuttavia, nei cuccioli sopravvissuti, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo o sul comportamento. Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità a lungo termine con ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato. La cancerogenicità è stata valutata in uno studio di 2 anni con sonda gastrica condotto su ratti Sprague-Dawley. L'ossicodone, a dosi fino a 6 mg/kg/die, non ha aumentato l'incidenza di tumori nei ratti di sesso maschile e femminile. Tali dosi erano limitate dagli effetti farmacologici dell'ossicodone correlati agli oppioidi. È stato condotto uno studio di carcinogenicità orale nei ratti della durata di 24 mesi a dosi fino a 100 mg/kg/die e uno studio di carcinogenicità nei topi TgrasH2 della durata di 6 mesi a dosi fino a 200 mg/kg/die.I risultati dei due studi indicano che naloxone non è stato cancerogeno in queste condizioni. Ossicodone e naloxone come entità singole mostrano un potenziale clastogenico nei test in vitro. Effetti simili non sono stati osservati, tuttavia, nei test in vivo, anche se a dosi tossiche. I risultat

indicano che il rischio mutageno di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato sull’uomo alle concentrazioni terapeutiche può essere escluso con sufficiente certezza.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Dolstip 60 mg/30 mg compresse a rilascio prolungato Nucleo della compressa Acetato di polivinile Povidone Sodio laurilsolfato Silice colloidale anidra Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Rivestimento della compressa Alcol polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 Talco Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso Dolstip 80 mg/40 mg compresse a rilascio prolungato Nucleo della compressa Acetato di polivinile Povidone Sodio laurilsolfato Silice colloidale anidra Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Rivestimento della compressa Alcol polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 Talco Ossido di ferro rosso

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister divisibili per dose unitaria in alluminio/PVC/PE/PVDC con apertura a pressione a prova di bambino. Blister divisibili per dose unitaria in alluminio/PVC/PE/PVDC con apertura con pellicola rimovibile a prova di bambino. Blister in alluminio/PVC/PE/PVDC con apertura a prova di bambino. Confezioni Blister divisibili per dose unitaria: 28x1, 50x1, 60x1, compresse a rilascio prolungato. Blister: 60 compresse a rilascio prolungato. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A. Viale Luigi Sturzo 43 20154 Milano Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Divisibile Per Dose Unitaria Al/Pvc/Pe/Pvdc Con Apertura A Pressione Divisibile Per Dose Unitaria Al/Pvc/Pe/Pvdc Con Apertura A Pressione Divisibile Per Dose Unitaria Al/Pvc/Pe/Pvdc Con Apertura A Pressione Divisibile Per Dose Unitaria Al/Pvc/Pe/Pvdc Con Pellicola Rimovibile Divisibile Per Dose Unitaria Al/Pvc/Pe/Pvdc Con Pellicola Rimovibile Divisibile Per Dose Unitaria Al/Pvc/Pe/Pvdc Con Pellicola Rimovibile Al/Pvc/Pe/Pvdc Divisibile Per Dose Unitaria Al/Pvc/Pe/Pvdc Con Apertura A Pressione Divisibile Per Dose Unitaria Al/Pvc/Pe/Pvdc Con Apertura A Pressione Divisibile Per Dose Unitaria Al/Pvc/Pe/Pvdc Con Apertura A Pressione Divisibile Per Dose Unitaria Al/Pvc/Pe/Pvdc Con Pellicola Rimovibile Divisibile Per Dose Unitaria Al/Pvc/Pe/Pvdc Con Pellicola Rimovibile Divisibile Per Dose Unitaria Al/Pvc/Pe/Pvdc Con Pellicola Rimovibile Al/Pvc/Pe/Pvd

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 19 settembre 2023

10. Data di revisione del testo