DORZOLAMIDE E TIMOLOLO MYLAN GENERICS

1. Denominazione del medicinale

Dorzolamide e Timololo Mylan Generics 20 mg/ml + 5 mg/ml, collirio

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 20 mg di dorzolamide (come dorzolamide cloridrato) e 5 mg di timololo (come timololo maleato). Eccipienti con effetto noto Ogni ml di collirio soluzione contiene 0,15 mg di benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica.

Collirio, soluzione (collirio). Soluzione acquosa limpida e incolore, leggermente viscosa con un pH compreso tra 5,4 e 5,8 e un’osmolarità di 242-323 mOsmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dorzolamide e Timololo Mylan Generics è indicato per il trattamento della pressione intraoculare elevata (PIO) nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto o con glaucoma pseudoesfoliativo, quando un betabloccante per uso topico in monoterapia non è sufficiente.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose è una goccia di Dorzolamide e Timololo Mylan Generics nel sacco congiuntivale dell’occhio o degli occhi affetto/i due volte al giorno. Se si usa un altro agente oftalmico topico, Dorzolamide e Timololo Mylan Generics e l’altro agente devono essere somministrati ad almeno 10 minuti di distanza. Bisogna informare il paziente di lavarsi le mani prima dell’uso e di evitare che la punta del contagocce venga a contatto con l’occhio o con le zone circostanti. Al fine di assicurare un corretto dosaggio non si deve allargare la punta del contagocce. Bisogna inoltre informare il paziente che, le soluzioni oftalmiche, se manipolate impropriamente, possono essere contaminate da batteri comuni che notoriamente causano infezioni oculari. L’uso di soluzioni infette può causare gravi danni all’occhio e conseguente perdita della visione. I pazienti devono essere informati sul corretto uso dei contenitori.

Modo di somministrazione Per uso oculare. Istruzioni per l’uso: 1. Lavarsi le mani 2. Aprire il contenitore. Fare particolare attenzione che la punta del contenitore contagocce non tocchi l’occhio, la pelle intorno all’occhio o le dita. 3. Inclinare il capo all’indietro e tenere il contenitore capovolto sopra l’occhio. 4. Tirare la palpebra inferiore verso il basso e guardare in alto. Tenere il contenitore e premere delicatamente sui lati appiattiti del contenitore e lasciare cadere una goccia nello spazio tra la palpebra inferiore e l’occhio. 5. Premere con un dito l’angolo interno dell’occhio, vicino al naso, o chiudere le palpebre per 2 minuti. Questo aiuta a impedire che il medicinale passi nel resto del corpo. 6. Ripetere i punti da 3 a 5 con l’altro occhio se prescritto dal medico. 7. Rimettere il tappo e chiudere con fermezza il contenitore. Utilizzando l’occlusione nasolacrimale o la chiusura delle palpebre per 2 minuti, l’assorbimento sistemico viene ridotto. Ciò può comportare una diminuzione degli effetti collaterali sistemici e un aumento dell’attività a livello locale. Popolazione pediatrica L’efficacia nei pazienti pediatrici non è stata dimostrata. La sicurezza nei pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni non è stata dimostrata (per informazioni riguardanti il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici di età ≥ 2 anni e <6 anni vedere paragrafo 5.1).

4.3 Controindicazioni

Dorzolamide e Timololo Mylan Generics è controindicato nei pazienti con: • ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • malattia reattiva delle vie aeree, incluse asma bronchiale o anamnesi di asma bronchiale o malattia polmonare cronica ostruttiva grave; • bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, blocco seno striale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato con il pace-maker. Insufficienza cardiaca conclamata, shock cardiogeno; • grave compromissione renale (CrCl<30 ml/min) o acidosi ipercloremica. Le suddette controindicazioni sono basate sui componenti e non sono specifiche dell’associazione.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni Cardiovascolari/Respiratorie Come altri agenti oftalmici per uso topico, dorzolamide e timololo vengono assorbiti per via sistemica. A causa della presenza del componente beta-adrenergico, il timololo, si possono verificare gli stessi tipi di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari ed altre reazioni avverse osservate con agenti bloccanti beta adrenergici sistemici. L’incidenza delle ADR dopo somministrazione topica oftalmica è più bassa di quella osservata per somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie Cardiache:

In pazienti con disturbi cardiovascolari (ad esempio cardiopatia coronarica, angina di Prinzmetal ed insufficienza cardiaca) ed ipotensione la terapia con beta-bloccanti deve essere attentamente valutata e deve essere presa in considerazione la terapia con altri principi attivi. I pazienti con disturbi cardiovascolari devono essere tenuti sotto osservazione per segni di peggioramento di questi disturbi e di reazioni avverse. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione cardiaca, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela solo nei pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Reazioni Vascolari: I pazienti con gravi disturbi/disordini circolatori periferici (ad esempio forme gravi della malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Disturbi Respiratori: In seguito alla somministrazione di beta-bloccanti oftalmici sono state riportate reazioni respiratorie, compreso il decesso per broncospasmo in pazienti con asma. Dorzolamide e Timololo Mylan Generics deve essere usato con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) lieve/moderata e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio. Compromissione Epatica Questo medicinale non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica; in tali pazienti deve pertanto essere usato con cautela. Immunologia e Ipersensibilità Come nel caso di altri agenti oftalmici per uso topico, questo medicinale può essere assorbito per via sistemica. La dorzolamide contiene un gruppo sulfonamide, che si trova anche nei sulfonamidi. Pertanto, in seguito all’uso oculare possono verificarsi gli stessi tipi di reazioni avverse riscontrati con la somministrazione sistemica delle sulfonamidi, comprese gravi reazioni quali Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Qualora si manifestino segni di reazioni gravi o di ipersensibilità, sospendere l’uso di questa preparazione. Con l’uso di questo medicinale sono state osservate reazioni avverse oculari locali simili a quelle osservate con il collirio a base di dorzolamide cloridrato. Se si verificano queste reazioni, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con questo medicinale. Quando assumono beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi di atopia o di grave reazione anafilattica verso una varietà di allergeni possono essere più reattivi nei confronti di una ripetuta esposizione a tali allergeni e possono non rispondere alle dosi abituali di adrenalina usate per trattare le reazioni anafilattiche. Terapia Concomitante L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti del blocco sistemico dei recettori betaadrenergici possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato ai pazienti che già assumono agenti betabloccanti sistemici. La risposta di questi pazienti deve essere strettamente monitorata. L’uso di due agenti topici bloccanti dei recettori beta-adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). L’uso di dorzolamide e inibitori dell’anidrasi carbonica per via orale non è raccomandato. Sospensione della Terapia Come nel caso dei beta-bloccanti sistemici, se nei pazienti con cardiopatia coronarica è necessaria la sospensione di timololo oftalmico, la terapia deve essere sospesa in modo graduale. Ulteriori Effetti dei Beta-Bloccanti Ipoglicemia/diabete: Nei pazienti affetti da diabete labile o ipoglicemia spontanea i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela, in quanto i beta-bloccanti possono mascherare segni e sintomi di ipoglicemia acuta.

I beta-bloccanti possono anche mascherare i sintomi dell’ipertiroidismo. La brusca sospensione della terapia con beta-bloccanti può accelerare il peggioramento dei sintomi. Patologie corneali: I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza oculare. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela. Anestesia chirurgica: Le preparazioni oftalmologiche beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici beta-agonisti, ad esempio dell’adrenalina. L’anestesista deve essere informato se il paziente è in trattamento con timololo. La terapia con beta-bloccanti può aggravare i sintomi di miastenia gravis. Ulteriori Effetti dell’Inibizione dell’Anidrasi Carbonica A causa dell’alterazione dell’equilibrio acido-basico, la terapia con inibitori orali dell’anidrasi carbonica è stata associata a urolitiasi, specialmente nei pazienti con una precedente anamnesi di calcoli renali. Sebbene con questo medicinale non siano state osservate alterazioni dell’equilibrio acido-basico, è stata riportata urolitiasi con frequenza non comune. Poiché Dorzolamide e Timololo Mylan Generics contiene un inibitore topico dell’anidrasi carbonica che viene assorbito per via sistemica, in corso di terapia con questo medicinale i pazienti con una precedente anamnesi di calcoli renali possono essere maggiormente a rischio di urolitiasi. Altro La gestione dei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso in fase acuta richiede interventi terapeutici in aggiunta agli agenti ipotensivi oculari. Questo medicinale non è stato studiato nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso in fase acuta. Nei pazienti con difetti corneali cronici preesistenti e/o anamnesi di chirurgia intraoculare, con l’uso di dorzolamide sono stati riportati edema corneale e scompenso corneale irreversibile. Nei pazienti con una conta ridotta delle cellule endoteliali vi è un aumento della possibilità di sviluppare edema corneale. Si deve usare cautela quando si prescrive Dorzolamide e Timololo Mylan Generics in questi gruppi di pazienti. Distacco della coroide: A seguito della somministrazione di terapie che riducono l’umore acqueo (ad esempio timololo, acetazolamide) dopo procedure di filtrazione è stato riportato distacco della coroide. Come anche a seguito della somministrazione di altri medicinali utilizzati per il trattamento del glaucoma, dopo terapia prolungata in alcuni pazienti è stata riportata una riduzione della risposta a timololo maleato oftalmico. Tuttavia, nel corso di studi clinici nei quali 164 pazienti sono stati seguiti per almeno tre anni, dopo la stabilizzazione iniziale non sono state osservate differenze significative nella pressione intraoculare media. Popolazione pediatrica I pazienti con significativa immaturità tubulare renale devono ricevere la dorzolamide solo dopo un’attenta considerazione del rapporto rischio/beneficio a causa del possibile rischio di acidosi metabolica. Vedere paragrafo 5.1. Benzalconio cloruro È stato riportato che il benzalconio cloruro provoca irritazione agli occhi, sintomi di secchezza oculare e può influenzare il film lacrimale e la superficie corneale. Deve essere usato con cautela in pazienti con secchezza oculare e in pazienti in cui la cornea potrebbe essere compromessa. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato. Dai limitati dati disponibili, non vi è alcuna differenza nel profilo degli eventi avversi nei bambini rispetto agli adulti. In genere, però, gli occhi dei bambini mostrano una reazione più forte ad un dato stimolo rispetto all'occhio degli adulti. L’irritazione può avere un effetto sull’aderenza al trattamento nei bambini. Uso di lenti a contatt

Il benzalconio cloruro può essere assorbito dalle lenti a contatto morbide e può portare al cambiamento del loro colore. Tolga le lenti a contatto prima di usare questo medicinale e aspetti 15 minuti prima di riapplicarle.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione di medicinali con dorzolamide e timololo. Nel corso di studi clinici questo medicinale è stato usato in concomitanza con i seguenti medicinali sistemici senza alcuna evidenza di interazioni avverse: ACE-inibitori, calcio antagonisti, diuretici, medicinali antiinfiammatori non steroidei, incluso aspirina, e ormoni (come estrogeni, insulina, tiroxina). Quando la soluzione oftalmica di beta-bloccanti viene co-somministrata con bloccanti dei canali del calcio orali, medicinali depletori di catecolamine o agenti beta-bloccanti, antiaritmici (incluso amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, guanetidina, narcotici e inibitori delle monoaminossidasi (MAO) esiste il potenziale di effetti additivi con conseguente ipotensione e/o marcata bradicardia. Durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo è stato riportato un potenziamento del blocco sistemico dei recettori beta adrenergici (per esempio riduzione della frequenza cardiaca, depressione). Benché l’associazione dorzolamide/timololo da sola abbia un effetto minimo o nullo sulle dimensioni della pupilla, in seguito all’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici ed adrenalina (epinefrina) è stata occasionalmente riportata midriasi. I beta-bloccanti possono incrementare l’effetto ipoglicemizzante dei medicinali antidiabetici. Gli agenti bloccanti beta-adrenergici orali possono esacerbare l’ipertensione “di rimbalzo” che può far seguito alla sospensione di clonidina.

4.6 Fertilità. gravidanza e allattamento

Gravidanza Dorzolamide e Timololo Mylan Generics non deve essere usato durante la gravidanza. Dorzolamide Non sono disponibili dati clinici adeguati su donne esposte in gravidanza. Nei conigli, la dorzolamide produce effetti teratogeni a dosi maternotossiche (vedere paragrafo 5.3). Timololo Non ci sono dati adeguati sull’uso di timololo in donne in gravidanza. Timololo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Studi epidemiologici non hanno evidenziato effetti di malformazione ma mostrano un rischio di ritardo della crescita intra-uterina quando i beta-bloccanti vengono somministrati per via orale. Inoltre, sono stati osservati nel neonato segni e sintomi di blocco sistemico dei recettori beta adrenergici (ad esempio bradicardia, ipotensione, sindrome da distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti sono stati somministrati fino al momento del parto. Se questo medicinale viene somministrato fino al parto, il neonato deve essere attentamente monitorato durante i primi giorni di vita. Allattamento Non è noto se la dorzolamide venga escreta nel latte materno. In ratti durante l’allattamento è stata osservata una riduzione del peso corporeo nella prole. I beta-bloccanti vengono escreti nel latte materno. Non si ritien

tuttavia probabile che la somministrazione di dosi terapeutiche di timololo in forma di collirio possa determinare la presenza di quantità sufficienti di prodotto nel latte materno tali da causare sintomi clinici di blocco dei recettori beta adrenergici nel neonato. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Se è richiesto il trattamento con Dorzolamide e Timololo Mylan Generics, l’allattamento non è raccomandato.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e/o usare macchinari. Possono verificarsi possibili effetti indesiderati, come visione offuscata, che possono influire sulla capacità dei pazienti di guidare veicoli e/o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Nel corso di studi clinici per Dorzolamide e Timololo Mylan Generics le reazioni avverse osservate sono state consistenti con quelle riportate in precedenza con dorzolamide cloridrato e/o timololo maleato. Nel corso di studi clinici 1 035 pazienti sono stati trattati con l’associazione fissa dorzolamide e timololo. Il 2,4% circa di tutti i pazienti ha sospeso la terapia con questo medicinale a causa di reazioni avverse oculari a livello locale, l’1,2% circa di tutti i pazienti l’ha sospesa a causa di reazioni avverse locali indicative di allergia o ipersensibilità (come infiammazione della palpebra e congiuntivite). Come con altri medicinali oftalmici per uso topico, il timololo viene assorbito a livello sistemico. Questo può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con agenti beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche a seguito di somministrazione oftalmica topica è più bassa di quella sistemica. Durante gli studi clinici o durante l’esperienza post-marketing con l’associazione fissa dorzolamide e timololo o con uno dei suoi componenti sono state riportate le seguenti reazioni avverse: Le frequenze sono definite come: Molto comuni: (≥1/10), Comuni: (≥1/100 a <1/10), Non comuni: (≥1/1 000 a <1/100), Rari: (≥1/10 000 a <1/1 000), Molto rari <1/10 000) e Non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema immunitario Dorzolamide e timololo soluzione oftalmica Rari: segni e sintomi di reazioni allergiche sistemiche, inclusi angioedema, orticaria, prurito, eruzione cutanea, anafilassi. Timololo maleato soluzione oftalmica Rari: segni e sintomi di reazioni allergiche sistemiche che includono angioedema, orticaria, eruzione cutanea localizzata e generalizzata, anafilassi. Non nota**: prurito. Patologie del metabolismo e della nutrizione Timololo maleato soluzione oftalmica Non nota **: ipoglicemia Disturbi psichiatrici Timololo maleato soluzione oftalmica Non comune: depressione* Rari: Insonnia*, incubi*, perdita di memoria. Non nota**: allucinazioni Patologie del sistema nervoso Dorzolamide cloridrato soluzione oftalmic

Comuni: cefalea* Rari: capogiri*, parestesia* Timololo maleato soluzione oftalmica Comune: cefalea* Non comuni: capogiri*, sincope* Rari: parestesia*, aumento dei segni e sintomi di miastenia gravis, diminuzione della libido*, accidente cerebrovascolare*, ischemia cerebrale. Patologie dell’occhio Dorzolamide/Timololo soluzione oftalmica Molto comuni: bruciore e sensazione puntoria Comuni: iniezione congiuntivale, visione offuscata, erosione della cornea, prurito oculare, lacrimazione Non nota: sensazione di corpo estraneo nell’occhio, fotofobia. Dorzolamide cloridrato soluzione oftalmica Comuni: infiammazione delle palpebre*, irritazione delle palpebre* Non comuni: iridociclite* Rari: irritazione inclusi arrossamento*, dolore*, incrostazione delle palpebre*, miopia transitoria (che si è risolta dopo l’interruzione della terapia), edema corneale*, ipotonia oculare*, distacco della coroide (a seguito di chirurgia filtrante)*. Non nota**: sensazione di corpo estraneo nell’occhio, fotofobia. Timololo maleato soluzione oftalmica Comuni: segni e sintomi di irritazione oculare incluse blefarite*, cheratite*, ridotta sensibilità corneale e secchezza oculare* Non comuni: disturbi visivi, incluse alterazioni della rifrazione (dovute in alcuni casi alla sospensione della terapia miotica)* Rari: ptosi, diplopia, distacco della coroide a seguito di chirurgia filtrante (vedere paragrafo 4.4)* Non nota**: prurito, lacrimazione, arrossamento, visione offuscata, erosione corneale. Patologie dell’orecchio e del labirinto Timololo maleato soluzione oftalmica Rari: tinnito* Patologie cardiache Timololo maleato soluzione oftalmica Non comuni: bradicardia* Rari: dolore toracico*, palpitazione*, edema*, aritmia*, insufficienza cardiaca congestizia*, arresto cardiaco*, blocco cardiaco Non nota**: blocco atrio-ventricolare, insufficienza cardiaca. Dorzolamide cloridrato soluzione oftalmica Non nota**: palpitazioni, tachicardia Patologie vascolari Timololo maleato soluzione oftalmica Rari: ipotensione*, claudicazione, fenomeno di Raynaud*, mani e piedi freddi* Dorzolamide cloridrato soluzione oftalmica Non nota: ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dorzolamide/Timololo soluzione oftalmica Comuni: sinusite Rari: respiro corto, insufficienza respiratoria, rinite, raramente broncospasm

Dorzolamide cloridrato soluzione oftalmica Rari: epistassi* Non nota**: dispnea Timololo maleato soluzione oftalmica Non comuni: dispnea* Rari: broncospasmo (principalmente in pazienti con malattie broncospastiche pre-esistenti)*, insufficienza respiratoria, tosse* Patologie gastrointestinali Dorzolamide/Timololo soluzione oftalmica Molto comuni: disgeusia Dorzolamide cloridrato soluzione oftalmica Comuni: nausea* Rari: irritazione della gola, bocca secca* Timololo maleato soluzione oftalmica Non comuni: nausea*, dispepsia* Rari: diarrea, bocca secca* Non nota**: disgeusia, dolore addominale, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dorzolamide/Timololo soluzione oftalmica Rari: dermatite da contatto, Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica Dorzolamide cloridrato soluzione oftalmica Rari: rash* Timololo maleato soluzione oftalmica Rari: alopecia*, eruzione cutanea psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi* Non nota**: eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Timololo maleato soluzione oftalmica Rari: lupus eritematoso sistemico Non nota**: mialgia Patologie renali e urinarie Dorzolamide/Timololo soluzione oftalmica Non comuni: urolitiasi Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Timololo maleato soluzione oftalmica Rari: malattia di Peyronie*, diminuzione della libido Non nota**: disfunzione sessuale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dorzolamide cloridrato soluzione oftalmica Comuni: astenia/affaticamento* Timololo maleato soluzione oftalmica Non comuni: astenia/affaticamento*

* Queste reazioni avverse sono anche state osservate con l’associazione fissa dorzolamide e timololo durante l’esperienza postmarketing. ** Ulteriori reazioni avverse sono state osservate con i beta-bloccanti oftalmici e possono potenzialmente verificarsi con Dorzolamide e Timololo Mylan Generics. Esami diagnostici Nel corso di studi clinici l’associazione fissa dorzolamide e timololo non è stata associata a squilibri elettrolitici clinicamente rilevanti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nell’uomo non sono disponibili dati sul sovradosaggio per ingestione accidentale o intenzionale dell’associazione dorzolamide/timololo. Sintomi Sono stati riportati casi di sovradosaggio involontario con la soluzione oftalmica di timololo maleato, che hanno causato effetti sistemici simili a quelli osservati con agenti di blocco beta-adrenergico somministrati per via sistemica, quali capogiri, cefalea, respiro corto, bradicardia, broncospasmo e arresto cardiaco. I segni e sintomi più comuni prevedibili in seguito a sovradosaggio di dorzolamide sono squilibrio elettrolitico, sviluppo di uno stato di acidosi e possibili effetti sul sistema nervoso centrale. Nell’uomo sono disponibili solo informazioni limitate sul sovradosaggio da ingestione accidentale o volontaria di dorzolamide cloridrato. In seguito a ingestione orale è stata riportata sonnolenza. In seguito all’applicazione topica sono stati riportati: nausea, capogiri, cefalea, affaticamento, sogni anormali e disfagia. Trattamento Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Devono essere monitorati i livelli degli elettroliti sierici (in particolare del potassio) e i livelli di pH ematico. Gli studi hanno dimostrato che timololo non viene dializzato facilmente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparazioni antiglaucoma e miotici - agenti beta-bloccanti, Timololo associazioni, Codice ATC: S01ED51 Meccanismo d’Azione Dorzolamide e Timololo Mylan Generics è formato da due componenti: dorzolamide cloridrato e timololo maleato. Ciascuno di questi due componenti riduce la pressione intraoculare elevata diminuendo la secrezione di umore acqueo, ma mediante un meccanismo di azione differente. Dorzolamide cloridrato è un potente inibitore dell’anidrasi carbonica II umana. L’inibizione dell’anidrasi carbonica nei processi ciliari dell’occhio riduce la secrezione di umore acqueo, presumibilmente rallentando la formazione di ioni di bicarbonato, con conseguente riduzione del trasporto di sodio e di fluidi. Timololo maleato è un agente bloccante non selettivo dei recettori beta-adrenergici. Il meccanismo di azione preciso di timololo maleato nell’abbassamento della pressione intraoculare non è stato ancora chiaramente stabilito, sebbene uno studio con fluoresceina e alcuni studi di tonografia indichino che l’azione predominante può essere correlata alla ridotta formazione di umore acqueo. In alcuni studi è stato tuttavia anche osservato u

lieve incremento nella facilità di deflusso. L’effetto combinato di questi due agenti determina una riduzione ulteriore della pressione intraoculare rispetto a ciascuno dei due componenti somministrato da solo. In seguito a somministrazione oculare, questo medicinale riduce la pressione intraoculare elevata, associata o meno a glaucoma. La pressione intraoculare elevata è il principale fattore di rischio nella patogenesi del danno del nervo ottico e della perdita del campo visivo glaucomatoso. Questo medicinale riduce la pressione intraoculare senza le comuni reazioni avverse degli agenti miotici, quali cecità notturna, spasmo dell’accomodazione e costrizione pupillare. Effetti farmacodinamici Effetti Clinici Pazienti adulti Al fine di confrontare l’effetto sulla riduzione della PIO dell’associazione dorzolamide e timololo b.i.d. (somministrata al mattino e alla sera) rispetto a timololo 0,5% e dorzolamide 2% somministrati singolarmente e in concomitanza in pazienti con glaucoma o ipertensione oculare, per i quali la terapia di associazione era stata considerata appropriata negli studi, sono stati condotti studi clinici fino a 15 mesi di durata. Questi hanno incluso sia pazienti non trattati sia pazienti non controllati adeguatamente mediante monoterapia con timololo. La maggior parte dei pazienti era stata trattata con monoterapia topica con betabloccanti prima dell’arruolamento nello studio. In un’analisi degli studi combinati l’effetto dell’associazione fissa di dorzolamide e timololo b.i.d. nella riduzione della PIO è stato maggiore rispetto a quello della monoterapia con dorzolamide 2% b.i.d. o con timololo 0,5% b.i.d. L’effetto dell’associazione fissa di dorzolamide e timololo b.i.d. nella riduzione della PIO è risultato equivalente a quello della terapia concomitante con dorzolamide b.i.d. e timololo b.i.d. L’effetto dell’associazione fissa di dorzolamide e timololo b.i.d. nella riduzione della PIO è stato dimostrato quando la pressione è stata misurata in vari momenti nel corso della giornata e questo effetto è stato mantenuto nel corso della somministrazione a lungo termine. Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio controllato di 3 mesi il cui obiettivo primario era quello di documentare la sicurezza della soluzione oftalmica di dorzolamide cloridrato al 2% nei bambini sotto i 6 anni di età. In questo studio 30 pazienti con età inferiore ai 6 anni e superiore o uguale a 2 anni, la cui PIO non era adeguatamente controllata con la monoterapia a base di dorzolamide o di timololo, hanno ricevuto l’associazione fissa di dorzolamide/timololo in una fase open label. L’efficacia in questi pazienti non è stata stabilita. In questo piccolo gruppo di pazienti la somministrazione di Dorzolamide e Timololo Mylan Generics due volte al giorno è stata in generale ben tollerata, con 19 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento e 11 pazienti che lo hanno interrotto a causa di un intervento chirurgico, di una sostituzione di terapia o per altri motivi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dorzolamide Cloridrato: Diversamente dagli inibitori dell’anidrasi carbonica per uso orale, la somministrazione topica di dorzolamide cloridrato consente un’azione diretta del principio attivo sull’occhio con dosi sostanzialmente inferiori e, quindi, con una minore esposizione sistemica alla sostanza attiva. Negli studi clinici, questo ha comportato una riduzione della PIO senza squilibri acido-base o elettrolitici caratteristici degli inibitori dell'anidrasi carbonica per uso orale. Quando applicata topicamente, la dorzolamide raggiunge il circolo sistemico. Per valutare la potenzialità di un’inibizione dell’anidrasi carbonica a livello sistemico dopo somministrazione topica, sono state misurate le concentrazioni di sostanza attiva e del suo metabolita negli eritrociti (GR) e nel plasma, nonché il grado di inibizione dell’anidrasi carbonica negli eritrociti. Con la terapia cronica, la dorzolamide si accumula negli eritrociti a causa di un legame selettivo con l’AC-II, mentre le concentrazioni plasmatiche della sostanza attiva in forma libera rimangono estremamente basse. Dalla sostanza attiva si forma un singolo N-deseti

metabolita, che inibisce la AC-II meno potentemente della sostanza attiva da cui deriva ma che inibisce anche un isoenzima meno attivo (AC-I). Anche il metabolita si accumula nei globuli rossi dove si lega principalmente alla AC-I. La dorzolamide si lega per il 33% circa alle proteine plasmatiche. La dorzolamide viene escreta principalmente nelle urine in forma immodificata; anche il metabolita è escreto nelle urine. A fine trattamento, la dorzolamide viene eliminata dai globuli rossi secondo una cinetica non lineare, il che determina inizialmente un rapido declino delle concentrazioni della sostanza attiva, cui fa seguito una fase di eliminazione più lenta con un’emivita del farmaco di circa 4 mesi. Quando la dorzolamide è stata somministrata per via orale per simulare la massima esposizione sistemica dopo somministrazione topica oculare a lungo termine, lo stato stazionario è stato raggiunto in 13 settimane. Allo stato stazionario, non erano praticamente presenti nel plasma in forma libera né la sostanza attiva né il suo metabolita; inoltre, l’inibizione dell'AC a livello degli eritrociti è risultata inferiore a quella ritenuta necessaria per osservare un effetto farmacologico sulla funzionalità renale o respiratoria. Simili risultati farmacocinetici sono stati osservati dopo somministrazione topica cronica della dorzolamide. Tuttavia, in alcuni pazienti anziani con compromissione renale (clearance della creatinina stimata 30-60 ml/min) sono state rilevate maggiori concentrazioni di metabolita negli eritrociti, ma ciò non è stato associato direttamente a differenze significative nell’inibizione dell’anidrasi carbonica o ad effetti indesiderati sistemici clinicamente significativi. Timololo Maleato: In uno studio sulle concentrazioni plasmatiche di sostanza attiva in 6 soggetti, l’esposizione sistemica a timololo è stata determinata in seguito a somministrazione oculare due volte al giorno di soluzione oftalmica allo 0,5% di timololo maleato. La concentrazione plasmatica media di picco è stata di 0,46 ng/ml dopo la dose mattutina e di 0,35 ng/ml dopo la dose serale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è ben dimostrato. Dorzolamide Nei conigli a cui erano state somministrate dosi maternotossiche di dorzolamide associata ad acidosi metabolica, sono state osservate malformazioni dei corpi vertebrali. Timololo Studi su animali non hanno mostrato effetto teratogeno. Inoltre, non sono state osservate reazioni oculari avverse in animali trattati topicamente con soluzioni oftalmiche di dorzolamide cloridrato e timololo maleato o con dorzolamide cloridrato e timololo maleato somministrati in concomitanza. Studi in vitro e in vivo con ciascuno dei componenti non hanno rivelato un potenziale mutagenico. Con dosi terapeutiche di Dorzolamide e Timololo Mylan Generics non si prevede pertanto alcun rischio significativo per la sicurezza nell’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo Idrossietilcellulosa Sodio citrato Sodio idrossido Benzalconio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni Dopo la prima apertura: 28 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone bianco opaco di polietilene a media densità con dosatore contagocce sigillato in LDPE e un tappo a vite in HDPE con sigillo di prova in una scatola di cartone. Confezioni: 1, 3 o 6 flaconi da 5 ml. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano Italia

8. Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

040792018 “20mg/ml+5mg/ml soluzione collirio” 1 flacone in MDPE da 5 ml 040792020 “20mg/ml+5mg/ml soluzione collirio” 3 flaconi in MDPE da 5 ml 040792032 “20mg/ml+5mg/ml soluzione collirio” 6 flaconi in MDPE da 5 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 08 luglio 2011 Data del rinnovo più recente: 29 febbraio 2016

10. Data di revisione del testo

Aprile 2026