DOXAZOSINA SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

DOXAZOSINA SANDOZ 2 mg compresse DOXAZOSINA SANDOZ 4 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

DOXAZOSINA SANDOZ 2 mg compresse Una compressa divisibile contiene: doxazosina mesilato 2,43 mg (pari a doxazosina base 2 mg) Eccipienti con effetto noto: una compresse divisibile contiene 46,07 mg di lattosio monoidrato DOXAZOSINA SANDOZ 4 mg compresse Una compressa divisibile contiene: doxazosina mesilato 4,85 mg (pari a doxazosina base 4 mg). Eccipienti con effetto noto: una compresse divisibile contiene 92,14 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compresse divisibili.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

 Ipertensione arteriosa essenziale.  DOXAZOSINA SANDOZ è indicato nel trattamento dei sintomi clinici associati all'iperplasia prostatica benigna (IPB).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte in monosomministrazione giornaliera con una quantità sufficiente di acqua. La durata del trattamento deve essere stabilita dal medico. Ipertensione arteriosa La dose abituale di DOXAZOSINA SANDOZ è da 1 a 8 mg al giorno. La massima dose raccomandata è di 16 mg al giorno. La dose iniziale è di 1 mg prima di coricarsi (1/2 compressa da 2 mg) e questa dose deve essere mantenuta da una a due settimane di trattamento. Dopo questo periodo il dosaggio può essere aumentato a 2 mg una volta al giorno e mantenuto per altre una-due settimane. Al bisogno, il dosaggio giornaliero può essere aumentato ancora gradualmente, sempre dopo lo stesso intervallo di tempo, a 4, 8 e 16 mg una volta al giorno, in base alla risposta del paziente. Iperplasia prostatica benigna All’inizio del trattamento con DOXAZOSINA SANDOZ, si raccomanda il seguente schema posologico:

- giorni da 1 a 8: 1 mg al giorno (1/2 compressa di DOXAZOSINA SANDOZ da 2 mg) - giorni da 9 a 14: 2 mg al giorno (1 compressa di DOXAZOSINA SANDOZ da 2 mg) In base ai parametri urodinamici e alla sintomatologia della IPB del paziente, questa dose può essere aumentata a 4 mg (1 compressa di DOXAZOSINA SANDOZ da 4 mg) e, successivamente, alla massima dose raccomandata di 8 mg (2 compresse di DOXAZOSINA SANDOZ da 4 mg). L’intervallo di tempo raccomandato tra un incremento posologico e quello successivo va da 1 a 2 settimane. La dose giornaliera abituale raccomandata è di 2-4 mg. DOXAZOSINA SANDOZ deve essere usato in monosomministrazione giornaliera. Se si interrompe la somministrazione di doxazosina per qualche giorno, la ripresa del trattamento andrà fatta a partire dal dosaggio iniziale di 1 mg. Pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale: la farmacocinetica della doxazosina rimane invariata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale. Inoltre, non ci sono evidenze che la doxazosina aggravi l’insufficienza renale preesistente. Pertanto, si raccomanda generalmente la dose abituale. Comunque, a causa della possibile comparsa di ipersensibilità in alcuni di questi pazienti, è necessario prestare particolare attenzione all’inizio del trattamento. Doxazosina non è dializzabile poiché è altamente legata alle proteine plasmatiche. Pazienti con insufficienza epatica: Il dosaggio deve essere aumentato con particolare prudenza nei pazienti con insufficienza epatica. Non è disponibile alcuna esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica severa (vedere il paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Doxazosina Sandoz nei bambini ed adolescenti non sono state stabilite.

4.3 Controindicazioni

DOXAZOSINA SANDOZ è controindicata nei seguenti casi: 1) pazienti con ipersensibilità alle chinazoline (p. es. prazosina, terazosina, doxazosina) o a uno qualsiasi degli eccipienti; 2) pazienti con anamnesi di ipotensione ortostatica; 3) pazienti con iperplasia prostatica benigna e concomitante ostruzione delle vie urinarie superiori, infezione cronica delle vie urinarie o calcoli vescicali; 4) durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6)1 5) pazienti con ipotensione2 . Doxazosina è controindicata come monoterapia nei pazienti con incontinenza da sovradistensione o con anuria, con o senza insufficienza renale progressiva. 1 Esclusivamente per le indicazioni di ipertensione 2 Esclusivamente per le indicazioni di iperplasia prostatica benign

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Inizio della terapia In relazione alle proprietà alfa-bloccanti di doxazosina, i pazienti potrebbero sperimentare ipotensione posturale, evidenziata da capogiri e debolezza o, raramente, perdita di coscienza (sincope), in particolare all’inizio della terapia. Pertanto è una buona pratica medica monitorare la pressione sanguigna all’avvio della terapia, allo scopo di ridurre al minimo il potenziale di effetti posturali. Il paziente deve essere avvertito affinché eviti situazioni che potrebbero provocare infortuni in caso si verifichino capogiri o debolezza durante l’avvio della terapia con doxazosina. Uso nei pazienti con disturbi cardiaci acuti Come per qualsiasi altro agente antipertensivo vasodilatatore, è una buona pratica medica prestare particolare attenzione quando si somministra doxazosina a pazienti con le seguenti condizioni cardiache acute:  edema polmonare dovuto a stenosi aortica o mitralica  scompenso cardiaco ad output elevato  insufficienza cardiaca destra dovuta a embolia polmonare o effusione pericardica  insufficienza cardiaca ventricolare sinistra con bassa pressione di riempimento. Pazienti con insufficienza epatica Come per qualsiasi farmaco metabolizzato dal fegato, doxazosina deve essere usata con particolare cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica comprovata. Poiché non è disponibile alcuna esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica grave, l’uso di doxazosina in questi pazienti non è raccomandato. Uso con gli inibitori della PDE-5 La somministrazione concomitante di doxazosina con gli inibitori della fosfodiesterasi-5 (per esempio sildenafil, tadalafil e vardenafil) deve essere effettuata con cautela, poiché entrambi i farmaci hanno effetti vasodilatatori e in alcuni pazienti potrebbero provocare ipotensione sintomatica. Per ridurre il rischio di ipotensione ortostatica si raccomanda di iniziare il trattamento con gli inibitori della fosfodiesterasi-5 solo se il paziente è stabilizzato emodinamicamente nell’ambito di una terapia con alfa-bloccanti. Inoltre si raccomanda di iniziare il trattamento con l’inibitore della fosfodiesterasi-5 con la dose più bassa possibile e di rispettare un intervallo di tempo di 6 ore dall’assunzione di doxazosina. Non sono stati condotti studi con formulazioni di doxazosina a rilascio prolungato. Uso nei pazienti sottoposti a chirurgia della cataratta Durante interventi di chirurgia della cataratta alcuni pazienti, precedentemente trattati o in trattamento con farmaci contenenti tamsulosina, hanno manifestato la sindrome dell'iride a bandiera (IFIS - Intraoperative Floppy Iris Syndrome). Si sono verificati casi isolati con altri antagonisti alfa-1 adrenergici e non può essere esclusa la possibilità di un effetto di classe. La comparsa di tale sindrome può aumentare le complicanze chirurgiche durante l'intervento; il chirurgo prima di procedere con l'intervento dovrebbe essere al corrente del trattamento in corso o precedente con antagonisti alfa-1 adrenergici. Priapismo Nell’esperienza post-marketing, sono stati riportati erezioni prolungate e priapismo con alfa1 bloccanti, compresa la doxazosina. Se il priapismo non viene trattato immediatamente,

potrebbe determinare un danno ai tessuti del pene e la perdita permanente della potenza pertanto, il paziente deve rivolgersi immediatamente a un medico. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Doxazosina Sandoz 2 mg contiene 46,07 mg di lattosio monoidrato per compressa. Doxazosina Sandoz 4 mg contiene 92,14 mg di lattosio monoidrato per compressa. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa , cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

In alcuni pazienti la somministrazione concomitante di doxazosina con un inibitore della PDE-5 potrebbe provocare ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati condotti studi con formulazioni di doxazosina a rilascio prolungato. La maggior parte (98%) della doxazosina si lega alle proteine plasmatiche. Dati in vitro relativi al plasma umano indicano che doxazosina non ha alcun effetto sul legame proteico di digossina, warfarina, fenitoina o indometacina. Studi in vitro indicano che la doxazosina è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). Deve essere prestata attenzione quando si somministrano contemporaneamente doxazosina con un forte inibitore del CYP 3A4, come claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina o voriconazolo (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza clinica ha dimostrato che la somministrazione di doxazosina nelle formulazioni standard non comporta interazioni con diuretici tiazidici, furosemide, beta-bloccanti, farmaci antinfiammatori non steroidei, antibiotici, farmaci ipoglicemizzanti orali, agenti uricosurici e anticoagulanti. Non sono tuttavia disponibili dati provenienti da studi formali di interazione farmaco/farmaco. Doxazosina potenzia l’attività antiipertensiva di altri alfa-bloccanti e di altri antipertensivi. In uno studio open-label randomizzato e controllato con placebo condotta su 22 volontari maschi sani, la somministrazione di una singola dose di 1 mg/die di doxazosina il 1° giorno di un regime posologico della durata di quattro giorni con cimetidina orale (400 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento del 10% della AUC media di doxazosina e nessuna alterazione statisticamente significativa del Cmax medio e dell’emivita media di doxazosina. L’aumento del 10% della AUC media di doxazosina con cimetidina rimane nell’ambito della variazione inter-soggetto (27%) della AUC media di doxazosina con placebo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Per le indicazioni dell’ipertensione Gravidanz

Poiché non sono stati condotti studi adeguati o ben controllati su donne in gravidanza, la sicurezza di doxazosina durante la gravidanza non è stata stabilita. Pertanto doxazosina deve essere utilizzata durante la gravidanza solo se i potenziali benefici superano i rischi. Sebbene non siano stati osservati effetti teratogeni nel corso dei test sugli animali, a dosaggi elevati è stata osservata una riduzione della sopravvivenza fetale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento E’ stato dimostrato che l’escrezione della doxazosina nel latte materno è molto bassa (con la corrispondente dose nel lattante inferiore all’1%), tuttavia i dati nell’uomo sono molto limitati. Il rischio per il neonato o lattante non può essere escluso pertanto la doxazosina deve essere utilizzata solo quando, secondo il parere del medico, il potenziale beneficio supera il potenziale rischio. Per le indicazioni dell’iperplasia prostatica benigna Questo paragrafo non è pertinente.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Doxazosina potrebbe esercitare un effetto negativo sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento.

4.8 Effetti indesiderati

Le frequenze usate sono le seguenti: molto comune 1/10, comune da 1/100 a 1/10, non comune da 1/1000 a 1/100, raro da 1/10.000 a 1/1000, molto raro 1/10.000 Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Effetti indesiderati Infezioni e infestazioni Comune Infezione delle vie aeree, infezione delle vie urinarie Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Leucopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Reazione allergica da farmaci Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Gotta, aumento dell’appetito, anoressia Disturbi psichiatrici Non comune Agitazione, depressione, ansia, insonnia, nervosismo Patologie del sistema nervoso Comune Capogiri, cefalea, sonnolenza Non comune Accidente cerebrovascolare, ipoestesia, sincope, tremore Molto raro Capogiri posturali, parestesia Patologie dell’occhio Molto raro Visione offuscata Non nota Sindrome dell’iride a bandiera (veder

paragrafo 4.4) Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Vertigini Non comune Tinnito Patologie cardiache Comune Palpitazioni, tachicardia Non comune Angina pectoris, infarto miocardico Molto raro Bradicardia, aritmie cardiache Patologie vascolari Comune Ipotensione, ipotensione posturale Molto raro Vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Bronchite, tosse, dispnea, rinite Non comune Epistassi Molto raro Broncospasmo Patologie gastrointestinali Comune Dolori addominali, dispepsia, secchezza delle fauci, nausea Non comune Stipsi, flatulenza, vomito, gastroenterite, diarrea Patologie epatobiliari Non comune Valori anomali nei test della funzionalità epatica Molto raro Colestasi, epatite, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Prurito Non comune Rash cutaneo Molto raro Orticaria, alopecia, porpora Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Mal di schiena, mialgia Non comune Artralgia Raro Crampi muscolari, debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Comune Cistite, incontinenza urinaria Non comune Disuria, frequenza della minzione, ematuria, Raro Poliuria Molto raro Aumento della diuresi, disturbi della minzione, nicturia Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Impotenza Molto raro Ginecomastia, priapismo Non nota Eiaculazione retrograda Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia, dolore toracico, sintomi influenzali, edema periferico Non comune Dolore, edema facciale Molto raro Affaticamento, malessere Esami diagnostici Non comune Aumento del peso Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsias

reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni avverse.

4.9 Sovradosaggio

Se un sovradosaggio dovesse causare ipotensione, il paziente deve essere immediatamente posto in posizione supina con la testa in posizione declive. Se ritenuto appropriato nei singoli casi, devono essere adottate altre misure di supporto. Se questa misura si rivela inadeguata, lo shock deve essere trattato inizialmente con espansori di volume. In seguito, se necessario, devono essere usati vasopressori. La funzionalità renale deve essere monitorata e supportata a seconda delle necessità. Poiché doxazosina esercita un elevato legame proteico, la dialisi non è indicata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Codice ATC: C02CA04 (antipertensivi, bloccanti dei recettori alfa-adrenergici), G04CA (urologici, antagonisti dei recettori alfa-adrenergici) La somministrazione di doxazosina produce una significativa riduzione della pressione arteriosa conseguente alla diminuzione delle resistenze vascolari periferiche. La monosomministrazione giornaliera risulta in una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa, che persiste per 24 ore. Dopo la somministrazione, la pressione arteriosa si abbassa gradualmente; all’inizio del trattamento possono verificarsi effetti ortostatici. La massima riduzione della pressione arteriosa si ottiene da 2 a 6 ore circa dopo la somministrazione. Durante il trattamento con doxazosina nei pazienti ipertesi, la pressione arteriosa sarà uguale in posizione supina ed eretta. Durante il trattamento con doxazosin è stata riferita la regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Contrariamente a quanto si verifica con i bloccanti non selettivi dei recettori alfa-adrenergici, non è stato osservato alcun fenomeno di tolleranza durante il trattamento a lungo termine con doxazosina. Solo raramente, durante il trattamento prolungato sono stati osservati. aumenti dell’attività della renina plasmatica e tachicardia Gli studi clinici hanno dimostrato che doxazosin causa una piccola riduzione delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi, colesterolo totale e frazione LDL. È stato inoltre riportato un lieve aumento del rapporto HDL/colesterolo totale (dal 4 al 13% circa del valore iniziale). La rilevanza clinica di questi risultati resta da stabilire. La doxazosina aumenta la sensibilità all’insulina nei pazienti con metabolismo glucidico alterato. La somministrazione di doxazosina a pazienti con IPB sintomatica risulta in un miglioramento dei disturbi urodinamici. Gli studi hanno dimostrato che questo effetto è imputabile al blocco selettivo dei recettori alfa-adrenergici situati nella muscolatura liscia del collo della vescica, della vescica, della capsula prostatica e dell’uretra.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo somministrazione orale, doxazosina è ben assorbita. I picchi plasmatici sono raggiunti dopo 2 ore e la biodisponibilità assoluta è del 63% circa. Il legame della doxazosina con l

proteine plasmatiche è elevato (98 % circa). L’eliminazione dal plasma avviene in due fasi. L’emivita terminale è di 16 - 30 ore, il che rende il farmaco adatto alla monosomministrazione giornaliera. La doxazosina è metabolizzata prevalentemente a livello epatico ed è escreta principalmente con le feci (63 - 65%); meno del 5% della dose è escreto come doxazosina immodificata. La 6-idrossi-doxazosina è un bloccante potente e selettivo dei recettori alfaadrenergici e nell’uomo il 5% di una dose orale viene convertito in questo metabolita, che pertanto contribuisce in minima misura all’effetto ipotensivo di doxazosin. Gli studi di farmacocinetica condotti negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale non hanno mostrato differenze farmacocinetiche significative rispetto ai pazienti con funzione renale nella norma. Sono disponibili solo dati limitati sull’uso della doxazosina nei pazienti con insufficienza epatica e sugli effetti dei farmaci che notoriamente influenzano il metabolismo epatico (ad es., cimetidina). In uno studio clinico su 12 pazienti con insufficienza epatica lieve, la somministrazione di una dose singola di doxazosina per via orale ha determinato un aumento dell’area sottesa alla curva concentrazione-tempo (AUC) del 43% ed una riduzione della clearance del 40%.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno evidenziato alcun rischio specifico per gli esseri umani in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno, tossicità riproduttiva.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido glicolato sodico, magnesio stearato, sodio laurilsolfato.

6.2 Incompatibilità

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenutodel contenitore

Blister termosaldato bianco opaco PVC/PVDC/Al in astuccio in cartone litografato. Astuccio contenente 30 compresse divisibili da 2 mg in blister. Astuccio contenente 20 compresse divisibili da 4 mg in blister. Astuccio contenente 30 compresse divisibili da 4 mg in blister. Astuccio contenente 60 compresse divisibili da 4 mg in blister.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimentoe la manipolazione

Nessuna. 7 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio SANDOZ S.p.A.– L.go U.Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)

8. Numero(i) diell’ autorizzazione all’immissione in commercio

DOXAZOSINA SANDOZ 2 mg compresse – 30 compresse divisibili AIC n. 037244050 DOXAZOSINA SANDOZ 4 mg compresse – 20 compresse divisibili AIC n. 037244062 DOXAZOSINA SANDOZ 4 mg compresse – 30 compresse divisibili AIC n. 037244074 DOXAZOSINA SANDOZ 4 mg compresse – 60 compresse divisibili AIC n. 037244086

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 9 agosto 2007 Data del rinnovo più recente: 9 agosto 2012

10. Data di revisione del testo