DULOXETINA SANDOZ

1. Denominazionedel medicinale

DuloxetinaSandoz30 mg capsule rigide gastroresistenti DuloxetinaSandoz60 mg capsule rigide gastroresistenti

2. Composizionequalitativa e quantitativa

DuloxetinaSandoz 30 mg capsule rigide gastroresistenti Ogni capsulacontiene 30 mg di duloxetina(come cloridrato). Eccipienti coneffetti noti: Ogni capsulacontiene 1,95 mg di lattosio(come monoidrato). Ogni capsulacontiene 0,167 mg di rossoAlluraAC(E 129) DuloxetinaSandoz60 mg capsule rigide gastroresistenti Ogni capsulacontiene 60 mg di duloxetina(come cloridrato). Eccipienti coneffetti noti: Ogni capsulacontiene 0,152 mg di giallo TramontoFCF(E110). Ogni capsulacontiene 3,9 mgdi lattosio(come monoidrato). Ogni capsulacontiene 0,390 mg di rossoAlluraAC(E 129) Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsularigidagastroresistente. DuloxetinaSandoz 30 mg capsule rigide gastroresistenti Capsula,Corpodi colore biancoopaco, con stampato ‘30’ e testadi colore bluscuroopaco, contenente 4 compresse di colore dabiancoa biancastro,tonde,biconvesse Dimensionedellacapsula:circa18 mm. DuloxetinaSandoz 60 mg capsule rigide gastroresistenti Capsula,corpodi colore giallo-verde,capsuladi dimensione 0E,constampato ‘60’ e testadi colore blu scuro opaco,contenente 8compresse di colore dabiancoa biancastro,tonde,biconvesse Dimensionedellacapsula:circa24 mm.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamentodel disturbodepressivomaggiore. Trattamentodel dolore neuropaticodiabeticoperiferico. Trattamentodel disturbod’ansiageneralizzato. DuloxetinaSandozè indicatanegli adulti. Perulteriori informazioni vedere paragrafo5.1.

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Posologia Disturbo depressivo maggiore Il dosaggiodi partenzae di mantenimentoraccomandatoè 60 mg una voltaal giorno indipendentemente dall’assunzionedi cibo.Dosaggi superioria60 mg una volta al giorno,finoaduna dose massimadi 120 mg al giorno,sonostati valutati instudi clinici dal puntodi vistadellasicurezza. Tuttavia,nonc’è evidenzaclinicache suggeriscache i pazienti che nonrispondonoal dosaggioiniziale raccomandatopossano trarre beneficiodainnalzamenti delladose. La rispostaterapeuticasi osservaabitualmente dopo2-4settimane di trattamento. Dopo consolidamentodellarispostaantidepressiva,si raccomandadi continuare il trattamentoper diversi mesi,al fine di evitare laricaduta.Nei pazienti conunastoriadi ripetuti episodi di depressione maggiore e che rispondonoalladuloxetina,puòessere presoinconsiderazioneunulteriore trattamento a lungotermine condosaggioda60 a 120 mg al giorno. Disturbo d’ansia generalizzato Il dosaggiodi partenzaraccomandato nei pazienti condisturbod’ansiageneralizzatoè 30 mg una voltaal giornoindipendentemente dall’assunzionedi cibo.Nei pazienti che presentanounarispostainsufficiente il dosaggiodeve essere aumentatoa60 mg, che è la dose di mantenimentoabitualenellamaggiorparte dei pazienti. Nei pazienti conco-morbilitàperil disturbodepressivomaggiore,il dosaggiodi partenzae di mantenimentoè 60 mg una voltaal giorno(vedere anche le raccomandazioni sul dosaggiosopra riportate). Negli studi clinici,dosaggi finoa120 mg al giornohannodimostratodi essere efficaci e sonostati valutati da un puntodi vistadellasicurezza.Nei pazienticoninsufficienterispostaa60 mg,possonopertanto essere consideratiaumentifinoa90 mgo a 120 mg.Un aumentodel dosaggiodeveessereeffettuatoin base allarispostaclinicaedallatollerabilità. Dopo il consolidamentodellarisposta,si raccomandadi continuare il trattamentoperdiversi mesi,al fine di evitare unaricaduta. Dolore neuropatico diabetico periferico Il dosaggiodi partenzae di mantenimentoraccomandatoè 60 mg al giornoindipendentemente dall’assunzionedi cibo.Dosaggi superiori a60 mg unavoltaal giorno,finoaduna dose massimadi 120 mg al giornosomministrataindosi frazionate inparti uguali,sonostati valutati instudi clinici dal punto di vistadellasicurezza.Laconcentrazione plasmatica delladuloxetinamostraun’ampiavariabilità interindividuale (vedere paragrafo5.2) pertanto,pazienti che nonrispondonosufficientementea60 mg possonotrarre beneficioconundosaggiopiùelevato. La rispostaal trattamentodeve essere valutatadopo2mesi.Dopoquestoperiododi tempo,nei pazienti con rispostainizialeinadeguataè improbabileunarispostatardiva. Il beneficioterapeuticodeve essere rivalutatoregolarmente (almenoogni tre mesi) (vedere paragrafo 5.1).

Particolari popolazioni Anziani Nei pazienti anzianinonè raccomandatoun aggiustamentodel dosaggiosolamente inbase all’età. Tuttavia,come con qualsiasi medicinale,deve essereosservatacautelanel trattamentodei pazienti anziani,specialmente nel disturbodepressivomaggiore onel disturbod’ansiageneralizzatocon120 mg di duloxetinaal giorno,peril quale i dati sonolimitati (vedere paragrafi 4.4e 5.2). Compromissioneepatica La duloxetinanondeve essere usatanei pazienti conepatopatiacon compromissione epatica(vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Danno renale Nei pazienti conlieveomoderataalterazionedellafunzionalitàrenale (clearance dellacreatininada30 a 80 ml/min) nonè necessariounaggiustamentodel dosaggio. Laduloxetinanondeve essere usatanei pazienti congrave dannorenale (clearance dellacreatinina<30 ml/min;vedereparagrafo4.3). Popolazionepediatrica La duloxetinanondeve essere usatanei bambini e negli adolescentidi etàinferiore ai 18 anni peril trattamentodel disturbodepressivomaggiore acausadi problemi di sicurezzaedefficacia(vedere ai paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). La sicurezzae l’efficaciadelladuloxetinaperil trattamentodel disturbod’ansiageneralizzatonei pazienti pediatrici di etàcompresatra 7 e 17 anni non sonostate stabilite.Idati attualmente disponibili sono descritti ai paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. La sicurezzae l’efficaciadelladuloxetinaperil trattamentodel dolore neuropaticodiabeticoperiferico nonsono state studiate.Nonci sonodati disponibili. Sospensionedeltrattamento La sospensione bruscadeve essere evitata.Quandos’interrompe il trattamentoconladuloxetinaladose deve essere gradualmenteridottainunperiododi almenouna-due settimanealloscopodi ridurre il rischiodi comparsa di reazioni dasospensione (vedere paragrafi 4.4e 4.8). Se a seguitodellariduzione delladose odellasospensionedel trattamentosi presentinosintomi intollerabili,è datenere in considerazionelapossibilitàdi riprendere il trattamentoconladose precedentemente prescritta. Successivamente,il medicopuòdecidere di continuarearidurre ladose inmanierapiùgraduale. Modo di somministrazione Peruso orale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilitàal principioattivooaduno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1. L’usocontemporaneodelladuloxetinacongli InibitoridellaMonoaminoOssidasi (IMAO) nonselettivied irreversibili è controindicato(vedere paragrafo4.5). Epatopatiacon compromissioneepatica(vedere paragrafo5.2).

La duloxetinanondeve essere usatainassociazione confluvoxamina,ciprofloxacinaoenoxacina(potenti inibitori del CYP1A2) poiché tale associazione determinaconcentrazioniplasmatiche elevate di duloxetina(vedere paragrafo4.5). Grave dannorenale (clearance dellacreatinina<30 ml/min) (vedereparagrafo4.4). L’iniziodel trattamentoconladuloxetinaè controindicatonei pazienti conipertensionenoncontrollata, che potrebbe esporre i pazienti adunpotenzialerischiodi crisi ipertensiva(vedere paragrafi 4.4e 4.8).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Mania e convulsioni La duloxetinadeveessere usataconcautelanei pazienti conunastoriadi maniao una diagnosi di disturbobipolare e/oconvulsioni. Midriasi In associazione con laduloxetinaè statariportatamidriasi,perciòdeveessere usatacautelaquandola duloxetinavieneprescrittaapazienti conaumentatapressioneintraoculare,oarischiodi glaucoma acuto ad angolochiuso. Pressionearteriosa e frequenza cardiaca In alcuni pazienti laduloxetinaè stataassociataad un aumentodellapressionearteriosa e ad ipertensione clinicamente significativa.Questopuòessere dovutoall’effettodelladuloxetinasul sistema noradrenergico.Con laduloxetinasonostati riportati casi di crisi ipertensive,soprattuttonei pazienti con ipertensione pre-esistente.Pertanto,nei pazienti condiagnosi di ipertensione e/oaltrapatologia cardiaca, si raccomanda un monitoraggiopressorio,soprattuttodurante il primomese di trattamento. La duloxetinadeve essere usataconcautelanei pazientile cui condizioni cliniche potrebberorisultare compromesse dapatologie che comportanounaumentodellafrequenzacardiacaodellapressione arteriosa.Deve inoltre essere usatacautelaquando laduloxetinaviene somministratainconcomitanzaa medicinaliche possonoalterarne il metabolismo(vedereparagrafo4.5).Pazienti che durante terapiacon duloxetinapresentanounaumentodellapressionearteriosapersistente neltempo,deve essere considerataunariduzione delladose,ounagraduale sospensione del trattamento(vedereparagrafo 4.8). La terapiaconduloxetinanondeve essereiniziatanei pazienticonipertensione arteriosanon controllata(vedere paragrafo4.3). Danno renale Nei pazienti congrave alterazionedellafunzionalitàrenale inemodialisi(clearancedellacreatinina <30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche delladuloxetinarisultanoaumentate.Peri pazienti congrave dannorenale,vedere paragrafo4.3.Perinformazioni sui pazienti conlieveomoderataalterazionedella funzionalitàrenale,vedere paragrafo4.2. Sindromeserotoninergica Come con altri medicinaliadazione serotoninergica,lasindrome serotoninergica,unacondizione potenzialmentepericolosaperlavita,puòverificarsi durante il trattamentoconduloxetina,in particolare conil contemporaneousodi altri medicinali serotoninergici (inclusi gli SSRI,gli antidepressivi triciclici SNRIoi triptani),conmedicinali che alteranoil metabolismodellaserotoninacome gli IMAO,o con antipsicotici oaltri antagonisti delladopaminache possonoinfluenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici (vedere paragrafi 4.3e 4.5).

I sintomi dellasindrome serotoninergicapossonoincludere alterazioni dellostatomentale (ades. agitazione,allucinazioni,coma),instabilitàdel sistemanervosoautonomo(ades.tachicardia,pressione arteriosainstabile,ipertermia),anomalie neuromuscolari (ades,iperriflessia,incoordinazione),e/o sintomi gastrointestinali(ades.nausea,vomito,diarrea). Se un trattamentoconcomitante conduloxetinaedaltri medicinali serotoninergici che possono influenzare i sistemineurotrasmettitoriali serotoninergici e/odopaminergici è clinicamente giustificato, si consigliaun’attentaosservazione del paziente,inparticolareall’iniziodel trattamentoe durante gli aumenti delladose. Erba di S.Giovanni Le reazioni avverse possonoessere piùcomuni durante l’usodi duloxetinainassociazionecon preparazioni abase di piante medicinali contenenti Erbadi S. Giovanni (Hypericumperforatum). Suicidio Disturbo depressivo maggioreedisturbo d’ansia generalizzato:Ladepressione si associaadun aumentatorischiodi pensieri suicidari,autolesionismoe suicidio(eventicorrelati al suicidio).Questo rischiopersiste finoache nonsi verificaunaremissionesignificativadellamalattia.Poiché il miglioramentodei sintomi puònonverificarsi siadurante le prime settimane di trattamentoche nelle settimane successive,intale periodoi pazienti devonoessere strettamente monitorati.E’esperienza clinicacomune che il rischiodi suicidiopuòaumentare nelleprime fasi delprocessodi guarigione. Altre condizioni psichiatriche perle quali vieneprescrittaladuloxetinapossonoessereassociate anche con un aumentatorischiodi eventi correlati al suicidio.Inoltre,queste situazioni patologichepossono coesistere conil disturbodepressivomaggiore.Pertantole stesse precauzioni adottate durante il trattamentodi pazienti condisturbodepressivomaggiore devonoessere osservate duranteil trattamentodi pazienti conaltri disturbi psichiatrici. I pazienti conunastoriadi eventi correlati al suicidiooche presentanopensieri suicidari primadell’inizio del trattamentosononoti peravere unrischiopiùelevatodi sviluppare pensieri suicidari otentativi di suicidio,e pertanto devonoessere attentamente monitorati duranteil trattamento.Unametanalisi degli studi clinici condotti conmedicinali antidepressivi inconfrontoconplacebonellaterapiadi disturbi psichiatrici,hamostratounaumentodel rischiodi comportamentosuicidarioneipazienti di etàinferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi rispettoal placebo. Durante la terapiacon duloxetinaodentropocotempodallasospensionedel trattamentosonostati riportati casi di pensieri suicidarie comportamenti suicidari (vedere paragrafo4.8). Una stretta sorveglianzadei pazienti,e inparticolare di quelliadaltorischio,deve accompagnare la terapiafarmacologicaspecialmente nellefasi iniziali del trattamentoe dopocambiamenti di dose.I pazienti (ochi si prende cura di loro) devonoessere avvisati dellanecessitàdi controllare e di riferire immediatamenteal medicocurante qualsiasi peggioramentodel quadroclinico,l’insorgenzadi comportamentoopensieri suicidari odi insoliti cambiamenti comportamentali,qualoraquesti sintomi si manifestano. Dolore neuropatico diabetico periferico:Come con altri medicinaliaventisimile azione farmacologica (antidepressivi),durante laterapiaconduloxetinaodentropocotempodallasospensione del trattamentosonostati riportati casi isolati di ideazionesuicidariae comportamentisuicidari.Perquanto riguardai fattori di rischioperil suicidionelladepressione,si rimandaaquantodettoinprecedenza.

medici devonoincoraggiare i pazientiariferire qualsiasi pensieroosensazione di angosciainqualsiasi momento. Uso nei bambinie negli adolescentidi età sotto i 18 anni La duloxetinanondeve essere usatonel trattamentodi bambini e adolescenti di etàsottoi 18 anni. Comportamenti correlati al suicidio(tentativi di suicidioe pensieri suicidari) edatteggiamentoostile (soprattuttocomportamentoaggressivo,oppositivoe ira) sonostati osservati piùfrequentemente in studi clinici subambini edadolescentitrattati conantidepressivirispettoaquelli trattati conplacebo.Se, inbase alla necessitàclinica,il trattamentoviene comunque iniziato,il paziente deve essere attentamente monitoratoperlacomparsadi sintomi suicidari(vedereparagrafo5.1).Inoltre,nei bambini e negli adolescentinonesistonodati di sicurezzaalungotermine relativi allacrescita,alla maturitàedallosviluppocognitivoe comportamentale (vedere paragrafo4.8). Emorragie Con l’assunzione di InibitoriSelettivi dellaRicaptazionedellaSerotonina(SSRI)e di Inibitori della Ricaptazione dellaSerotonina/Noradrenalina(SNRI),duloxetinainclusa,sonostate segnalate manifestazioni emorragichecome ecchimosi,porporaedemorragiagastrointestinale.Si consigliacautela nei pazienti che stannoassumendoanticoagulanti e/omedicinalinoti peravere effetti sullafunzionalità piastrinica[ades.Farmaci anti-infiammatoriNonSteroidei (FANS) ol’AcidoAcetilsalicilico(ASA)],e nei pazienti conaccertate tendenze al sanguinamento. Iposodiemia Durante la somministrazionedelladuloxetinaè statariportata iposodiemia,inclusicasi consodiemia inferiore a110 mmol/l.L’iposodiemiapuòessere dovutaadunasindrome dainappropriatasecrezione dell’ormone antidiuretico(SIADH).Lamaggioranzadei casi di iposodiemiasonostati riportati negli anziani,soprattuttose collegati adunastoriarecente di,oad una condizione predisponentead alterazioni dell’equilibrioelettrolitico.Si richiede cautelanei pazienti adaumentatorischiodi iposodiemia,cosìcome nei pazienti anziani,cirrotici odisidratati,onei pazienti intrattamentocon farmaci diuretici. Sospensionedeltrattamento I sintomi dasospensione sonocomuni dopointerruzione deltrattamentosoprattuttose ciòavviene in modorapido(vedere paragrafo4.8).In studi clinici,eventiavversi osservatiallasospensione bruscadel trattamentosi sonoverificati incircail 45% dei pazienti trattati conduloxetinae nel 23% dei pazienti trattati conplacebo.Il rischiodi sintomi dasospensione osservati congli SSRIe gli SNRI possono dipendere damolteplici fattori,inclusiladurata,ladose del trattamentoe la velocitàdi riduzione della dose.Le reazioni piùcomunemente riportatesonoelencate al paragrafo4.8. Generalmentequestisintomisonodi intensitàvariabile dalieve amoderata,tuttaviainalcuni pazienti possonoessere di intensitàgrave. Abitualmente questi sintomi si manifestanoentroi primi giorni dalla sospensione del trattamento,maci sonostate segnalazioni piuttostorare di sintomi comparsi dopo mancata assunzione di unasingoladose.Generalmentesi trattadi sintomi auto-limitantiche abitualmentesi risolvonoentro2settimane,anche se talvoltapossonoessereprolungati (2-3mesi o più).Si consigliapertantoche laduloxetinavengagradualmente ridottainunperiodononinferiorealle 2 settimane primadellasospensione deltrattamento,secondole necessitàdel paziente (vedere paragrafo 4.2). Anziani Ci sonodati limitati sull’usodi duloxetina120 mg nei pazienti anziani condisturbodepressivomaggiore e con disturbod’ansiageneralizzato.Pertanto,deve essere osservatacautelanel trattamentodei pazienti anziani conil massimodosaggio(vedereparagrafi 4.2e 5.2).

Acatisia/Irrequietezza psicomotoria L’usodelladuloxetinaè statoassociatocon losviluppodi acatisia,caratterizzatadaun’irrequietezza soggettivamente spiacevoleopenosae dal bisognodi muoversi spessoaccompagnatodaun’incapacitàa stare sedutoo immobile.Questoè piùprobabile che si verifichi entrole primesettimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppanoquesti sintomi,l’aumentodelladose puòessere dannoso. Medicinali contenentiduloxetina La duloxetinaviene commercializzatacondiversi nomi commerciali perdifferenti indicazioni (trattamentodel dolore neuropaticodiabetico,disturbodepressivomaggiore,disturbod’ansia generalizzatoe incontinenzaurinariadasforzo).L’usocontemporaneodi piùdi unodi questi prodotti deve essere evitato. Epatite/aumentativalorideglienzimi epatici Con laduloxetina(vedere paragrafo4.8) sonostati riportati casi di dannoepatico,conmarcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (>10volte il limite normale superiore),epatiteedittero.Lamaggiorparte dei casi si è verificatadurante i primi mesi di trattamento.Il tipodi dannoepaticoè statoessenzialmente epatocellulare.Duloxetinadeve essereusataconcautelanei pazienti intrattamentoconaltri medicinali che possonoprovocare undannoepatico. DuloxetinaSandoz30 mg e 60 mg contiene lattosio.Ipazienti affettidarari problemi ereditaridi intolleranzaal galattosio,dadeficitdi Lapplattasi,oda malassorbimentodi glucosio-galattosio,non devonoassumere questomedicinale. DuloxetinaSandoz30 mg e 60 mg contiene rossoAlluraAC(E129) che può causare reazioni allergiche. DuloxetinaSandoz30 mg e 60 mg contiene gialloTramontoFCF(E110) che puòcausare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

Inibitori della Monoamino Ossidasi(IMAO) A causa del rischiodi comparsadellasindrome serotoninergica,duloxetinanondeve essere usatain associazione congli IMAOnonselettiviedirreversibili,oalmenoentroi 14 giorni immediatamente successivi allasospensione deltrattamentoconunIMAO.In base all’emivitadi duloxetina,si devono attendere almeno5giorni dopolasospensione di duloxetinaprimadi iniziare il trattamentoconun IMAO (vedere paragrafo4.3). L’usodelladuloxetinainassociazioneconunIMAO selettivoe reversibile,come moclobemide,nonè raccomandato(vedere paragrafo4.4).L’antibioticolinezolidè unIMAOreversibile nonselettivoe non deve essere somministratoapazienti intrattamentoconduloxetina(vedere paragrafo4.4). Inibitori del CYP1A2 Poiché il CYP1A2 è coinvoltonel metabolismodi duloxetina,è probabile che l’usodi duloxetinain associazione conpotenti inibitori del CYP1A2determini concentrazioni piùalte di duloxetina.La fluvoxamina(100 mguna voltaal giorno),unpotente inibitore delCYP1A2,hadiminuitolaclearance plasmaticaapparente di duloxetinadi circail 77% edha aumentatodi 6 volte l’AUC0-t.Pertanto duloxetinanondeve essere somministratainassociazione conpotenti inibitori del CYP1A2come la fluvoxamina(vedere paragrafo4.3).

Medicinali per il SNC Il rischiodi assunzione di duloxetinainassociazione conaltri medicinaliattivi sul SNCnonè stato valutatoinmanierasistematica,adeccezionedei casi descritti inquestoparagrafo.Pertanto,si consiglia cautelaquandoduloxetinaviene assunto inassociazioneconaltri medicinali odaltre sostanze che agisconoa livellodel sistemanervosocentrale,inclusil’alcool edi medicinali sedativi (adesempio benzodiazepine,morfinomimetici,antipsicotici,fenobarbitale,antistaminicisedativi). Medicinali serotoninergici In rari casi,nei pazienti che assumonoSSRI/SNRIinassociazione conmedicinaliserotoninergici è stata riportatasindrome serotoninergica.Si consigliacautelase duloxetinaviene usatocontemporaneamente con medicinaliserotoninergici come SSRI,SNRI,antidepressivi triciclici come clomipraminao amitriptilina,IMAOcome moclobemideolinezolid,Erbadi S.Giovanni (Hypericumperforatum) o triptani,tramadolo,petidinae triptofano(vedere paragrafo4.4). Effetti di duloxetina su altri medicinali Medicinali metabolizzatidalCYP1A2: La farmacocineticadellateofillina,unsubstratodel CYP1A2,nonè risultatasignificativamente alteratadallasomministrazione contemporaneaconduloxetina(60mg due volte al giorno). Medicinali metabolizzatidalCYP2D6: La duloxetinaè uninibitoremoderatodel CYP2D6.Quando duloxetinaè statasomministrataadundosaggiodi 60 mg due volte al giornoin associazione conuna singoladose di desipramina,unsubstratodel CYP2D6,l’AUCdi desipraminaè aumentatadi 3 volte.La somministrazionecontemporaneadi duloxetina(40mgdue volte al giorno) aumental’AUCallosteady state di tolterodina(2mg due volte al giorno) del 71% ma noninfluenzale farmacocinetiche delsuo metabolitaattivo5-idrossile,e nonsi raccomandaun aggiustamentodel dosaggio.Si consigliacautelase la duloxetinaè somministratainassociazione conmedicinali che sonoprevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone,antidepressivi triciclici[TCA] come nortriptilina,amitriptilinaedimipramina)in particolare se questi hannounbassoindice terapeutico(cosìcome flecainide,propafenonee metoprololo). Contraccettiviorali ed altri agenti steroidei:I risultati di studi invitrodimostranoche duloxetinanon induce l’attivitàcataliticadel CYP3A.Nonsonostati effettuatistudi specifici sull’interazione delfarmaco invivo. Anticoagulantied agentiantipiastrinici:Deve essere usatacautelaquandoduloxetinaviene somministratainassociazione conanticoagulanti orali oconagenti antipiastrinici acausadi un potenziale aumentodel rischiodi sanguinamentoattribuibile adunainterazionefarmacodinamica. Inoltre,quandoduloxetinaè statasomministrataapazienti intrattamentoconwarfarinsonostati riferiti aumenti dei valori INR.Tuttavia,lasomministrazionedi duloxetinainassociazione awarfarin allosteady state , in volontari sani,come parte di uno studiodi farmacologiaclinica, nonhadatoluogoad una variazione clinicamente significativadel valore INR rispettoal basale odellafarmacocineticadi RoSwarfarin. Effetti di altri medicinali sulla duloxetina: Antiacidi ed antagonistidei recettori H2: La somministrazionedi duloxetinainassociazione conantiacidi contenenti alluminioe magnesioodi duloxetinaconfamotidinanonhaavuto uneffettosignificativo sullavelocitàoentitàdell’assorbimentodi duloxetinadoposomministrazione di unadose orale di 40 mg.

Induttoridel CYP1A2: Studi di analisi dellafarmacocineticadi popolazionehannoevidenziatoche i fumatori presentanoconcentrazioniplasmatiche di duloxetinaquasi del 50% piùbasse rispettoai non fumatori.

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza Nonvi sonodati sufficienti sull’usodi duloxetinaindonne ingravidanza. Studi effettuatisuanimali hannoevidenziatounatossicitàriproduttivaperl’esposizioneaconcentrazioni sistemiche (AUC) di duloxetinapiùbasse rispettoall’esposizione clinicamassimale (vedere paragrafo5.3). Il rischiopotenzialepergli esseri umani nonè noto. Dati epidemiologici hannosuggeritoche l’usodegliSSRIingravidanza,specialmente nelle fasi avanzate dellagravidanza,puòaumentare il rischiodi ipertensione polmonarepersistente nelneonato(PPHN). Sebbene nessunostudioabbiainvestigatol’associazione di PPHN al trattamentoconSNRI,questorischio potenziale nonpuòessereesclusoconduloxetina,considerandoil meccanismod’azione (inibizione della ricaptazione dellaserotonina). Come con altri medicinaliserotoninergici,sintomi dasospensione possonoverificarsi nelneonatodopo un usomaterno delladuloxetinainprossimitàdel parto.Sintomi dasospensioneosservati conduloxetina possonoincludere ipotonia,tremore,nervosismo,difficoltànell’allattamento,difficoltàrespiratoriae convulsioni.Lamaggiorparte dei casi si sonoverificati siaallanascitasiaentropochi giorni dallanascita. La duloxetinadeveessere usataingravidanzasolose il potenziale beneficiogiustificail potenzialerischio peril feto.Le donne devonoessere informate di riferire al loromedicodell’iniziodi unagravidanzao dell’intenzione di intraprendere unagravidanzadurante laterapia. Allattamento Sullabase di unostudioeffettuatosu6 donne inperiododi allattamento,che nonallattavanoal senoi lorobambini,è emersoche laduloxetinaviene scarsamenteeliminatanel latte materno.Calcolatain mg/kg,la dose infantile giornalierastimatacorrisponde circaallo0,14% delladose materna(vedere paragrafo5.2). Poiché lasicurezzadi duloxetinanei neonati nonè nota,l’usodi DuloxetinaSandoz durante l’allattamentoal senononè raccomandato. Fertilità Duloxetinanonhaavuto effetti sullafertilitàmaschile,e gli effetti nelle femmine sonostati evidenti solo a dosi che hannocausato unatossicitàmaterna.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Nonsonostati effettuatistudi sullacapacitàdi guidare veicoli e sull’usodi macchinari.L’assunzione di duloxetinapuòessere associataasedazionee capogiro.Ipazienti devonoessere avvertiti di evitare di svolgere compiti potenzialmente pericolosi come guidare veicoli ousare macchinari nel casoincui presentinosedazione ocapogiro.

4.8 Effetti indesiderati

Sommario delprofilo di sicurezz

Nei pazienti trattati conduloxetinale reazioni avverse piùcomunemente riportate sonostate nausea, cefalea,secchezzadellabocca,sonnolenzae capogiro.Tuttavia,lamaggioranzadelle reazioni avverse comuni si è presentatadalieve amoderata,generalmente esse sonoiniziate precocemente durante la terapiae la maggiorparte di esse tendevaaridursi conil proseguimentodellaterapia. Tabella riassuntiva delle reazioniavverse La Tabella1 mostrale reazioni avverse osservate insegnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo. Tabella 1: Reazioniavverse Valutazione dellafrequenza:moltocomune (≥1/10),comune (da≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), moltoraro (<1/10.000). Perciascuna classe di frequenza,gli effetti indesiderati sonoriportati inordinedecrescentedi gravità. Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Infezionied infestazioni Laringite Disturbidel sistema immunitario Reazione anafilattica Disturboda ipersensibilità Patologieendocrine Ipotiroidismo Disturbidel metabolismo edella nutrizione Diminuzione dell’appetito Iperglicemia (riportata specialmente nei pazienti diabetici) Disidratazione Iposodiemia SIADH6 Disturbipsichiatrici Insonnia Agitazione Diminuzione dellalibido Ansia Orgasmo anormale Sogni anormali Ideazione suicidaria5,7 Disturbodel sonno Bruxismo Disorientamento Apatia Comportamento suicidario5,7 Mania Allucinazioni Comportamento aggressivoe ira4 Patologiedelsistema nervoso Cefalea Sonnolenza Capogiro Letargia Tremore Parestesia Mioclono Acatisia7 Nervosismo Disturbo dell’attenzione Disgeusia Discinesia Sindrome delle gambe senza Sindrome serotoninergica6 Convulsioni1 Irrequietezza psicomotoria6 Sintomi extrapiramidali6

riposo Scarsa qualità del sonno Patologiedell’occhio Visione offuscata Midriasi Deterioramento visivo Glaucoma Patologiedell’orecchio edel labirinto Tinnito1 Vertigini Otalgia Patologiecardiache Palpitazioni Tachicardia Aritmia sopraventricolare , principalmente fibrillazione atriale Patologievascolari Aumentodella pressione sanguigna3 Vampate Sincope2 Ipertensione3,7 Ipotensione ortostatica2 Estremitàfredde Crisi ipertensive3,6 Patologierespiratorie, toracicheemediastiniche Sbadiglio Costrizione alla gola Epistassi Patologiegastrointestinali Nausea Secchezzadella bocca Stipsi DiarreaDolore addominale VomitoDispepsia Flatulenza Emorragia gastrointestinale 7 Gastroenterite Eruttazione Gastrite Disfagia Stomatite Ematochezia Alitosi Colite microscopica9 Patologieepatobiliari Epatite3 Enzimi epatici elevati (ALT, AST, fosfatasi alcalina) Dannoepatico acuto Insufficienza epatica6 Ittero6 Patologiedella cute e del tessuto sottocutaneo Aumentata sudorazione Eruzione cutanea Sudorazioni notturne Orticaria Dermatite da contatto Sindrome di Stevens-Johnson6 Edema angioneurotico6 Vasculite cutane

Sudorazione fredda Reazioni di fotosensibilità Aumentata tendenzaa sviluppare lividi Patologiedelsistema muscoloscheletrico edeltessuto connettivo Dolore muscoloscheletrico Spasmo muscolare Rigidità muscolare Contrazione muscolare Trisma Patologierenalie urinarie Disuria Pollachiuria Ritenzione urinaria Difficoltàad iniziare la minzione Nicturia Poliuria Ridottoflusso urinario Odore alteratodelle urine Patologiedell’apparatoriproduttivo edella mammella Disfunzione erettile Disturbi dell’eiaculazione Eiaculazione ritardata Emorragiaa carico dell’apparato riproduttivo femminile Disturbo mestruale Disfunzionidi naturasessuale Dolore testicolare Sintomi della menopausa Galattorrea Iperprolattinemia Patologiesistemicheecondizionirelative alla sededi somministrazione Cadute8 Affaticamento Dolore toracico7 Sensazionedi anormalità Sensazionedi freddo Sete Brividi di freddo Malessere Sensazionedi caldo Disturbodella deambulazione Esamidiagnostici Riduzione di peso Aumentodipeso Aumentodella creatina Aumentodella colesterolemi

fosfochinasi ematica Aumentodella potassiemia 1 Casi di convulsione e casi di tinnitosonostati inoltre riportati dopolasospensione deltrattamento. 2 Casi di ipotensioneortostaticae sincope sonostati riportati soprattuttoall’iniziodel trattamento. 3 Vedere paragrafo4.4. 4 Casi di comportamentoaggressivoe irasonostati riportati specialmente nelle fasi precoci del trattamentoo dopola suasospensione. 5 Casi di ideazione suicidariae comportamenti suicidari sonostati riportati durante terapiaconduloxetina o nelle fasi precoci dopolasospensionedel trattamento(vedere paragrafo4.4). 6 Frequenzastimatadelle reazioni avverse riportatedurante il periododi farmacovigilanzasuccessivoalla commercializzazione;nonosservateneglistudi clinici controllati conplacebo. 7 Differenzanonstatisticamente significativadal placebo. 8 Le cadute sonostate piùcomuni nei soggetti anziani (≥65anni di età) 9 Frequenzastimatainbase atutti i dati degli studi clinici. Descrizione di reazioni avverseselezionate La sospensione dellaterapiaconduloxetina(specialmentequandoavviene inmanierabrusca) porta comunemente allacomparsadi sintomi dasospensione.Le reazioni piùcomunemente riportatesono capogiro,disturbi del sensorio(incluseparestesieosensazioni tiposcossaelettrica,conparticolare localizzazione cranica),disturbi del sonno(insonniae sogni vividi),affaticamento,sonnolenza,agitazione o ansia,nauseae/ovomito,tremore,cefalea,mialgia,irritabilità,diarrea,iperidrosi e vertigini. Generalmente,pergli SSRIe gli SNRI, questi eventi sonodi entitàdalieveamoderataedauto-limitanti, tuttavia,inalcuni pazienti possonoesseregravi e/oprolungati.Pertanto,quandoil trattamentocon duloxetinanonè piùnecessario,si consigliadi effettuareunasospensionegraduale dellaterapia mediante unaprogressivariduzione delladose (vedere paragrafi 4.2e 4.4). In tre studi clinici nellafase acutadelladuratadi 12 settimane conduloxetina,inpazienti condolore neuropaticodiabetico,è statoosservatounaumentodella glicemiaadigiunodi lieveentitàma statisticamentesignificativoneipazienti trattati conduloxetina.Il valore di HbA1cè risultatostabile sia nei pazienti trattati conduloxetinache inquellitrattati conplacebo.Nellafase di estensione di questi studi,duratafinoa 52 settimane,c’è statounaumentodel valore di HbA1c inentrambi i gruppi di pazienti trattati conduloxetinae contrattamentodi routine,mal’aumentomedioè statomaggiore dello 0,3% nel gruppotrattato con duloxetina.C’è statoanche unlieve aumentodellaglicemiaadigiunoe del colesterolototalenei pazienti trattati conduloxetinamentre i testdi laboratoriohannomostratouna lieve diminuzione nel grupposottopostoatrattamentodi routine. Nei pazienti trattati conduloxetinal’intervalloQTcorrettoperla frequenzacardiacanonè risultato diversodaquelloosservatoneipazienti trattati conplacebo.Nei pazientitrattati conduloxetinae in quelli trattati conplacebononsonostate osservate differenze clinicamente significative perle misurazioni del QT,PR,QRS,o QTcB. Popolazionepediatrica In studi clinici,509 pazienti pediatrici di etàcompresatra7 e 17 anni condisturbodepressivomaggiore e 241 pazienti pediatrici di etàcompresatra7 e 17 anni con disturbod’ansiageneralizzatosonostat

trattati conduloxetina.Ingenerale,il profilodelle reazioniavverseconduloxetinainbambinie adolescenti è statosimileaquelloosservatonegliadulti. Un totale di 467 pazienti pediatrici inizialmenterandomizzati aduloxetinainstudi clinici,hanno presentatounadiminuzionemediadi pesodi 0,1 kg alladecimasettimanarispettoadunaumentomedio di 0,9 kg nei 353 pazienti trattati conplacebo.Nellafase successiva,durante il periododi 4-6mesi di estensionedellostudio,i pazientihannopresentatomediamente latendenzaal recuperodel percentile attesoperil loro pesobasale previstosullabase dei dati di popolazionedi soggetti sani di pari etàe sesso. In studi delladuratafinoa9 mesi nei pazienti pediatrici trattati conduloxetina(vedereparagrafo4.4) è stata osservataunadiminuzione mediacomplessivadell’1% del percentilealtezza[unadiminuzione del 2% nei ragazzi (di età compresatra 7-11 anni) edun aumentodello0,3% negli adolescenti (di età compresatra 12-17 anni)]. Segnalazionedellereazioni avversesospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggiocontinuodel rapportobeneficio/rischiodel medicinale. Agli operatori sanitari è richiestodi segnalare qualsiasireazione avversasospettatramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzowww.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Sonostati riportati casi di sovradosaggiodi duloxetinacondosi di 5.400 mg,in monoterapiaoin combinazione conaltri medicinali.Si sonoverificati alcunidecessi,principalmente consovradosaggi di vari medicinali inassociazione,maanche conduloxetinainmonoterapiaadunadose di circa 1.000 mg. Segni e sintomi di sovradosaggio(conduloxetinainmonoterapiaoinassociazioneconaltri medicinali) comprendevanosonnolenza,coma,sindromeserotoninergica,convulsioni,vomitoe tachicardia. Nonè conosciutounantidotospecificoperduloxetina,maincaso di comparsa di segni e sintomi di sindrome serotoninergicapuòessere presoinconsiderazione untrattamentospecifico(come quellocon ciproeptadinae/oil controllodellatemperatura).Intal casodeve essere assicuratalapervietàdellevie respiratorie.Si raccomandaunmonitoraggiodei segnicardiaci e vitali,insieme conappropriate terapie di supportoe sintomatiche.Il lavaggiogastricopuòessereindicatose viene effettuatopocodopo l’ingestionedi duloxetinaoinpazienti sintomatici.Il carbone attivopuòessere utile nel ridurne l’assorbimento.Duloxetinahaun ampiovolume di distribuzionee ladiuresi forzata,l’emoperfusione e la perfusioneascambioè improbabile che dianobeneficio.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoriafarmaco-terapeutica:Altri antidepressivi.Codice ATC:N06AX21. Meccanismo d’azione Duloxetinaè uninibitore combinatodellaricaptazionedi serotonina(5-HT) e noradrenalina(NA). Duloxetinainibisce debolmente laricaptazionedelladopamina senzanessunaaffinitàsignificativaperi recettori istaminergici,dopaminergici,colinergici edadrenergici.Duloxetinaaumentainmanieradosedipendente i livelli extracellulari di serotoninae noradrenalinainvarie aree cerebrali degli animali.

Effetti farmacodinamici Duloxetinahanormalizzatolasogliadel dolore invari modellipreclinicidi dolore neuropaticoed infiammatorioedhaattenuatoil comportamentolegatoal dolore inunmodellodi dolore persistente. L’azione inibitoriadi duloxetinasul doloreè ritenutaessereil risultatodi unpotenziamentodellevie discendentiinibitorie deldolore presenti nel sistemanervosocentrale. Efficacia e sicurezza clinica Disturbo depressivo maggiore:Duloxetinaè statastudiatainun programmaclinicocomprendente3.158 pazienti (1.285 anni-pazientedi esposizione) che rispondevanoai criteri del DSM-IV perladepressione maggiore.L’efficaciadi duloxetinaal dosaggioraccomandatodi 60 mg una voltaal giornoè stata dimostrataintutti e tre gli studi clinici inacutoa dosaggiofisso,randomizzati,indoppiociecoe controllati conplaceboeffettuati supazienti ambulatoriali adulticondisturbodepressivomaggiore. Complessivamente,l’efficaciadi duloxetinaè statadimostratacon dosaggi giornalieritra60 e 120 mg in cinque susette studi clinici inacutoa dosaggiofisso,randomizzati,indoppiociecoe controllati con placeboeffettuati supazientiambulatoriali adulti condisturbodepressivomaggiore. Duloxetinahadimostratounasuperioritàstatisticarispettoal placebomisuratacome miglioramentodel punteggiototale allaHamiltonDepressionRatingScale (HAM-D) a17-item(che comprende siai sintomi somatici siaquelli emotividelladepressione).Anchei tassi di rispostae di remissione sonorisultati statisticamentee significativamentepiùalti conduloxetinarispettoal placebo.Solounapiccolaparte dei pazienti compresi negli studiclinici principali avevaunadepressionegrave (HAM-Ddi base >25). In unostudiodi prevenzione dellaricaduta,i pazientiche rispondevanoaduntrattamentoacutoa 12 settimane conduloxetinainapertoa 60 mg una voltaal giornosonostati randomizzati aricevere sia duloxetina60 mg unavoltaal giornoche placeboperunulteriore periododi 6 mesi. Laduloxetina60 mg una voltaal giornoha dimostratounasuperioritàstatisticamentesignificativainconfrontoal placebo (p=0,004) perquantoconcerne l’esitoprincipale,laprevenzione dellaricadutadepressiva,misurata come tempointercorsoperlaricaduta. L’incidenzadellaricadutadurante il periododi 6mesi di followup indoppiociecofu,rispettivamente,del17% e del 29% per duloxetinae placebo. Durante un trattamentodi 52 settimane indoppiociecocontrollatoconplacebo,i pazienti condisturbo depressivomaggiore ricorrentetrattati conduloxetinaavevanounperiododi temposenza sintomatologiasignificativamente piùlungo(p<0.001) rispettoai pazienti randomizzatiaplacebo. Tutti i pazienti avevanoprecedentemente rispostoalladuloxetinadurante untrattamentoinaperto(da28 a 34 settimane) alladose da60 a 120 mg al giorno.Durante lafase di trattamentodi 52 settimane indoppio ciecocontrollatoconplaceboil 14,4% dei pazienti trattati conla duloxetinae il 33,1% dei pazienti trattati con placebopresentavanounaricomparsadei lorosintomidepressivi (p<0.001). L’effettodelladuloxetina60mg una voltaal giornonei pazienti depressi anziani(≥65anni) è stato specificamente verificatoinunostudioche mostravaunadifferenzastatisticamente significativanella riduzione del punteggiodellascalaHAM-D17 nei pazienti trattati conduloxetinarispettoaquellicon placebo.La tollerabilitàdi duloxetina60 mg unavoltaal giornonei pazienti anzianiè stataparagonabile a quellaosservatanegli adulti piùgiovani.Tuttavia,i dati sui pazientianziani trattati conladose massima (120 mg al giorno) sonolimitati e pertantosi raccomandacautelanel trattamentodi questapopolazione di pazienti. Disturbo d’ansia generalizzato:Laduloxetinahadimostratounasuperioritàstatisticamente significativa nei confronti del placeboincinque sucinque studi comprendenti4studi inacuto randomizzati,indoppio cieco,controllati conplacebo edunostudiodi prevenzione delle ricadute inpazienti adulti condisturbo d’ansiageneralizzato.

La duloxetinahadimostratounasuperioritàstatisticamente significativarispettoal placebomisurata come miglioramentodelpunteggiototaleallaHamiltonAnxietyScale (HAM-A)e del punteggiorelativoal deficitdi funzionamentoglobale allaSheehanDisabilityScale (SDS).Anche le percentuali di rispostae di remissionesonostate piùalte conduloxetinarispettoal placebo. Laduloxetinahamostratorisultati di efficaciacomparabiliavenlafaxinainterminidi miglioramentodel punteggiototale allaHAM-A. In unostudiodi prevenzione dellericadute,i pazienti che rispondevanoaduntrattamentoacuto con duloxetinainapertoa6 mesi sonostati randomizzati aricevere siaduloxetinache placeboperun ulteriore periododi 6mesi.L’impiegodi duloxetinada60 mg finoa 120 mguna voltaal giornoha dimostratounasuperioritàstatisticamente significativainconfrontoal placebo(p<0.001) per quanto concerne laprevenzionedelle ricadute,misuratacome tempointercorsoperlaricaduta.L’incidenza delle ricadute durante il periododi 6mesi di follow-upindoppiociecoè statadel 14% con duloxetinae del 42% con placebo. L’efficaciadelladuloxetina30-120 mg (dosaggioflessibile) unavoltaal giornonei pazienti anziani(oltre 65 anni) con disturbod’ansiageneralizzatoè statavalutatainuno studioche ha dimostratoun miglioramentostatisticamente significativonel punteggiototale dellaHAM-A nei pazienti trattati con duloxetinarispettoai pazienti trattati conplacebo.L’efficaciae lasicurezzadelladuloxetina30-120 mg una voltaal giornonei pazienti anziani condisturbod’ansiageneralizzatoè statosimile aquello osservatonegli studi conpazientiadulti piùgiovani.Comunque,i dati sui pazienti anziani trattati conil massimodosaggio(120 mg al giorno) sonolimitati e,pertanto,si raccomandacautelaquandosi usa questodosaggionellapopolazioneanziana. Dolore neuropatico diabetico periferico:L’efficaciadelladuloxetinacome trattamentoperil dolore neuropaticodiabeticoè stataaccertata in 2 studi randomizzati,di 12 settimane,indoppiocieco, controllati conplacebo,adose fissainpazienti adulti (etàcompresatra22 e 88 anni) sofferentiper dolore neuropaticodiabeticoperalmeno6mesi.Sonostati esclusi daquesti studi i pazienti che soddisfacevanoi criteri diagnostici peril disturbodepressivomaggiore.L’outcomeclinicoprimarioè stato lamediasettimanale deldolore medionelle 24ore,misuratocon la scaladi Likertdi 11 punti inun diariocompilatogiornalmentedai pazienti. In entrambi gli studi,duloxetina60 mg una voltaal giornoe 60 mg due volte al giornoha ridotto significativamenteil dolore inconfronto al placebo.Inalcuni pazienti l’effettoè statoevidente nella primasettimanadi trattamento.La differenzanel miglioramentomediotrai due bracci attivi del trattamentononè risultatasignificativa.Circail 65% dei pazienti trattati conduloxetina, rispettoal 40% di quelli trattati conplacebo,haregistratounariduzione del doloreriferitodi almenoil 30%.Ivalori corrispondenti adunariduzione deldolore di almenoil 50% sonostati 50% e 26% rispettivamente.Le percentuali di rispostaclinica (miglioramentodel doloredi almenoil 50%) sonostate analizzate inbase al fattose il paziente avessepresentatoomenosonnolenzadurante il trattamento.Nei pazientiche non avevanomostratosonnolenza,larispostaclinicafuosservatanel 47% dei pazienti che ricevettero duloxetinae nel 27% dei pazienti conplacebo.Le percentuali di rispostaclinicanei pazientiche avevano mostratosonnolenzasonostate il 60% con duloxetinae il 30% con placebo.Ipazienti che nonavevano dimostratounariduzione del dolore del 30% entro60 giorni difficilmente hannoraggiuntoquestolivello nel corso dell’ulteriore trattamento. In unostudioinapertonon controllatoalungotermine,lariduzionedel dolore,nei pazienti che avevano rispostoall’ottavasettimanadel trattamentoinacutoconduloxetina60 mg inun’unica somministrazionegiornaliera,venivamantenutanei successivi seimesi;come misuratoattraversole variazioni nel campodel dolore medionelle24 ore del questionarioBPI(Brief PainInventory).

Popolazionepediatrica Duloxetinanonè stata studiatainpazienti di etàsottoi 7 anni. Due studi clinici inparallelo,randomizzati,indoppiocieco,sonostati effettuatiin800 pazienti pediatrici di età variabile da7 a 17 anni con disturbodepressivomaggiore (vedere paragrafo4.2).Questi due studi includevanounafase acutacontrollataconplaceboe principioattivo(fluoxetina) seguitadaunperiodo di sei mesi di estensione del trattamentocontrollatoconprincipioattivo.Né laduloxetina(30-120 mg) né il braccio di controllocon principioattivo(fluoxetina20-40mg) sonorisultati statisticamente differenti dal placebosul cambiamentodal basale all’endpointnel punteggiototaledellaChildren’s DepressionRatingScale-Rivisitata(CDRS-R).Lasospensione acausadi eventi avversi è statapiùaltanei pazienti che assumevanoduloxetinarispettoaquelli trattati confluoxetina,soprattuttoperquanto riguardala nausea.Durante il periododi trattamentoacutodi 10 settimane,sonostati riportati comportamenti suicidari(conduloxetina0/333 [0%],con fluoxetina2/225 [0,9%],con placebo1/220 [0,5%]).Durante tuttoil periododi 36 settimane dellostudio,6dei 333 pazienti inizialmente randomizzati aduloxetinae 3 dei 225 pazienti inizialmente randomizzati afluoxetinaavevano manifestatouncomportamentosuicidario(incidenzaaggiustataperl’esposizione 0,039eventi per pazienti/annoconduloxetina,e 0,026 con fluoxetina).Inoltre,unpazienteche erapassatoda placeboa duloxetinaavevamanifestatouncomportamentosuicidariodurante il trattamentoconduloxetina. Uno studiorandomizzato,indoppiocieco,controllatoconplacebo,è statoeffettuatosu272 pazienti di età compresatra 7 e 17 anni condisturbod’ansiageneralizzato.Lostudiocomprendevaunafase acuta placebocontrollatadelladuratadi 10 settimane,seguitadaunperiododi estensione del trattamentodi 18 settimane.Inquestostudioè statousatoundosaggioflessibile,perconsentireunlentoaumentodel dosaggioda 30 mg unavoltaal giornoai dosaggi piùalti (finoaun massimodi 120 mg una voltaal giorno).Il trattamentoconduloxetinahamostratoun miglioramentostatisticamentee significativamentemaggiore deisintomiassociati al disturbod’ansiageneralizzato, come è risultatodal punteggiodi gravitàPARSperil disturbod’ansiageneralizzato[conunadifferenzamediatraduloxetinae placebodi 2,7 punti (95%CI 1,3-4,0)], dopo10 settimane di trattamento.Il mantenimentodell’effetto nonè stato valutato.Durante lafase acuta di trattamentodi 10 settimane nonc’è statauna differenza statisticamentesignificativanellasospensione del trattamentoacausa degli eventiavversitrai gruppi con duloxetinae conplacebo.Due pazienti che eranopassati daplacebo aduloxetinadopolafase acuta hannomostratocomportamenti suicidari conl’assunzione di duloxetinadurante lafase di estensione.In questafasciadi età nonè stata stabilitaunaconclusione sul rapportobeneficio/rischiocomplessivo (vedere anche paragrafi 4,2e 4,8). L’AgenziaEuropeadei Medicinali haprevistol’esonerodall’obbligodi presentare i risultati degli studi con duloxetinaintutti i sottogruppi dellapopolazionepediatricaperil trattamentodel disturbodepressivo maggiore,del dolore neuropaticodiabeticoe del disturbod’ansiageneralizzato.Vedere paragrafo4.2 perinformazioni sull’usopediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La duloxetinaviene somministratacome singoloenantiomeroedè ampiamentemetabolizzatadai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2e il polimorfoCYP2D6),seguiti daquelli di coniugazione.La farmacocineticadi duloxetinadimostraun’ampiavariabilitàinterindividuale (generalmentedel 50-60%), inparte dovutaal sesso,età,fumoe condizione delmetabolitaCYP2D6. Assorbimento:

La duloxetinaè benassorbitadoposomministrazione orale conunaCmax che viene raggiunta6 ore dopo la dose.La biodisponibilitàorale assolutadi duloxetinavariadal 32% all’80%(inmediadel 50%).Il cibo rallentada6 a 10 ore il tempoperraggiungere il piccodi concentrazione e diminuisce marginalmente l’entitàdell’assorbimento(circal’11%).Queste variazioninonhannoalcunarilevanzaclinica. Distribuzione: La duloxetinaè legataalle proteine plasmatiche umane approssimativamente peril 96%.Duloxetinasi legasiaall’albuminache all’alfa-1glicoproteinaacida.Il legame conle proteine nonè influenzato dall’alterazionedellafunzionalitàrenale oepatica. Biotrasformazione: La duloxetinaviene estensivamente metabolizzataedi metaboliti vengonoeliminatiprincipalmente nell’urina.Entrambi i citocromi P450-2D6 e 1A2 catalizzanolaformazione dei due maggiori metaboliti,il glucoronide coniugatodi 4-idrossiduloxetinaedil solfatoconiugatodel 5-idrossi 6-metossi duloxetina.In base a studi condotti invitro,i metaboliticircolanti di duloxetinasonoconsideratifarmacologicamente inattivi.Lafarmacocineticadi duloxetinanei pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6 nonè stata studiatainmanieraspecifica.Dati limitati suggerisconoche inquesti pazienti i livelli plasmatici di duloxetinasonopiùelevati. Eliminazione:L’emivitadi eliminazionedelladuloxetinavariada8 a 17 ore (inmedia,12 ore).Dopo una dose pervia endovenosalaclearance plasmaticadi duloxetinavariada22 l/oraa 46 l/ora(inmedia,36 l/ora).Dopouna dose orale laclearance plasmaticaapparente di duloxetinavariada33 a 261 l/ora(in media,101 l/ora). Popolazioniparticolari Sesso:Tra maschi e femmine sonostate identificate differenzefarmacocinetiche (laclearance plasmatica apparente è circa il 50% piùbassanelle femmine).Inbase allasovrapposizione nellavariabilitàdella clearance,le differenze farmacocinetiche legate al sessonongiustificanolaraccomandazione di usare un dosaggiopiùbassonei pazienti di sessofemminile. Età Differenzefarmacocinetiche sonostate riscontrate trale donne piùgiovani e quelle anziane (≥65anni) (nell’anzianol’AUCaumentadi circail 25% e l’emivitaè piùlungadi circail 25%), sebbene lagrandezzadi queste variazioninonsiasufficienteagiustificare aggiustamentidel dosaggio.Come raccomandazione generale,deveessere osservatacautelanel trattamentodei pazienti anziani(vedereparagrafi 4.2e 4.4). Danno renale I pazienti conpatologie renali allostadioterminale (ESRD) interapiadialiticahannovalori dellaCmax e dell’AUCdelladuloxetina2volte piùelevatirispettoai soggetti sani.Nei pazienticon danno renale lieve o moderatoi dati di farmacocineticadelladuloxetinasonolimitati. Compromissioneepatica L’epatopatiadi gradomoderato(di classe B secondolaclassificazionedi Child-Pugh) influenzale proprietàfarmacocinetiche delladuloxetina.Nei pazienticonepatopatiadi gradomoderatolaclearance plasmaticaapparente di duloxetinarisultaessere piùbassadel 79%,l’emivitaterminaleapparente è 2,3 volte piùlungae l’AUCè 3,7 volte piùelevatarispettoai soggetti sani.Lafarmacocinetica della duloxetinae dei suoi metabolitinonè statastudiatanei pazienti con insufficienza epaticadi gradolieve o grave. Donnedurantel’allattament

La distribuzione delladuloxetinaè statastudiatain6 donne post-partumdaalmeno12 settimane edin allattamento.Laduloxetinaè stataritrovatanel latte maternoconconcentrazioni allosteady-statedi circa 1/4 di quelle presenti nel plasma.Laquantitàdi duloxetinanel latte maternoè statacirca 7 µg/die perun dosaggiogiornalierodi 40mg due volte al giorno.L’allattamentononhamostratoinfluenza sulla farmacocineticadelladuloxetina. Popolazionepediatrica La farmacocineticadelladuloxetinainpazienti pediatricidi etàvariabile da7a 17 anni con disturbo depressivomaggiore aseguitodellasomministrazione orale di unregime di dosaggiouna voltaal giorno variabile da20 a 120 mg è stata caratterizzatamediante un’analisimodellisticadellapopolazione basata sui dati provenienti da3studi.Nei pazienti pediatrici le concentrazioni plasmatiche delladuloxetinaallo steady-state come predette dal modellosonorisultate perlopiùessereall’internodell’intervallodi concentrazione osservatonei pazienti adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Duloxetinanonsi è rivelatagenotossicainunaserie di teststandarde nonsi è rivelatacancerogenanei ratti.In studi di cancerogenesi suratto,cellule multinucleate sonostate osservate nelfegatoinassenza di altre modificazioniistopatologiche.Il meccanismosottostante e l’importanzaclinicasonosconosciuti. Topi femminariceventi duloxetinaper2 anni hannopresentatoun’aumentataincidenzadi adenomi e carcinomi epatocellulari soltantoconil dosaggiopiùalto(144 mg/kg/die),maquesti sonostati ritenuti secondari all’induzionedel sistemamicrosomiale epatico.Larilevanzaperl’uomodi questi dati sul topo è sconosciuta.Ratti femminaintrattamentoconduloxetina(45mg/kg/die) primae durante l’accoppiamentoe le fasi iniziali di gravidanzahannoavutounadiminuzione del consumodi cibo maternoe del pesocorporeo,un’interruzionedel ciclodi estro,unadiminuzione degli indici di vitalità allanascitae di sopravvivenzadellaprogenie edunritardodi crescitadellaprogenieperlivelli di esposizione sistemicaritenutiessere almenouguali ai livellidi esposizione clinicamassima(AUC).Inuno studiodi embriotossicitàeffettuatonel coniglio,è stataosservataunapiùalta incidenzadi malformazioni cardiovascolari e scheletriche perlivellidi esposizione sistemicaal di sottodell’esposizione clinica massima(AUC).Inun altrostudioeffettuatopertestare unadose piùaltadi unsale diversodi duloxetina,nonsonostate osservate malformazioni.Instudi di tossicitàpre-natale e post-natale effettuati sul ratto,duloxetinahaindottoeffetti comportamentali avversi nellaprole perlivelli di esposizione sistemicaal di sottodell’esposizioneclinicamassima(AUC). Studi inratti giovani condosaggiodi 45 mg/kg/die rivelanotransitori effetti neurocomportamentali,così come una diminuzione significativadel pesocorporeoe del consumodi cibo;induzionedi enzimiepatici; e vacuolizzazione epatocellulare.Il profilodi tossicitàgenerale delladuloxetinanei ratti giovaniè stato simile aquelloriscontratonei ratti adulti.Lasogliapernessuneventoavversoè statadeterminataessere 20 mg/kg/die.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Contenutodellacapsula: Amidopregelatinizzato(di mais) Cellulosamicrocristallina Povidone K30 Talco Magnesiostearat

Sodiostearil fumarato Ipromellosaacetatosuccinato Biossidodi titanio(E171) Lattosiomonoidrato Ipromellosa/HPMC2910 3 cP Ipromellosa/HPMC2910 15 cP Ipromellosa/HPMC2910 50 c Macrogol 4000, Rivestimentodellacapsula: Gelatina Biossidodi titanio(E171) Blubrillante FCF(E133) RossoAlluraAC(E 129) Inoltre perDuloxetinaSandoz 60 mg: Giallochinolina(E104) GiallotramontoFCF(E110) Inchiostro di stampa: Gomma lacca Lacca d’alluminiodi Indigotina(E132) Biossidodi titanio(E171) Propilenglicole(E1520)

6.2 Incompatibilità

6.3 Periododi validità

21 mesi Flacone HDPE: validitàdopoprimaapertura30 giorni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Nonconservare a temperaturasuperioreai 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

BlisterPVC/PE/PCTFE//Al BlisterPA/Al/PVC//Al. Confezioni. DuloxetinaSandoz30 mg: 7, 28 e 98 capsule DuloxetinaSandoz60 mg: 28, 56, 84 e 98 capsule Flacone inHDPE con tappoa vite inPPa provadi bambin

Confezione:30capsule È possibile che nontutte le confezioni sianocommercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimento

Il medicinale nonutilizzatoe i rifiuti derivatidatale medicinale devonoessere smaltitiinconformitàalla normativalocale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

SandozS.p.A. L.go U. Boccioni 1 21040 Origgio(VA) Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissionein commercio

044699015 - " 30 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 7 CAPSULE IN BLISTER PVC/PE/PCTFE/AL 044699027 - " 30 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 7 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 044699039 - " 30 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 28 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 044699041 - " 30 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 28 CAPSULE IN BLISTER PVC/PE/PCTFE/AL 044699066 - " 30 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 98 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 044699078 - " 30 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 98 CAPSULE IN BLISTER PVC/PE/PCTFE/AL 044699080 - " 60 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 28 CAPSULE IN BLISTER PVC/PE/PCTFE/AL 044699092 - " 60 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 28 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 044699104 - " 60 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 56 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 044699116 - " 60 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 56 CAPSULE IN BLISTER PVC/PE/PCTFE/AL 044699128 - " 60 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 84 CAPSULE IN BLISTER PVC/PE/PCTFE/AL 044699130 - " 60 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 84 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 044699142 - " 60 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 98 CAPSULE IN BLISTER PA/AL/PVC/AL 044699155 - " 60 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 98 CAPSULE IN BLISTER PVC/PE/PCTFE/AL 044699167 - " 30 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 30 CAPSULE IN FLACONEHDPE 044699179 - " 60 MG CAPSULERIGIDE GASTRORESISTENTI" 30 CAPSULE IN FLACONEHDPE

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovodell’ autorizzazione

Data dellaprimaautorizzazione: