DULOXETINA TEVA

1. Denominazione del medicinale

Duloxetina Teva 30 mg capsule rigide gastroresistenti Duloxetina Teva 60 mg capsule rigide gastroresistenti

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene duloxetina cloridrato equivalente a 30 mg di duloxetina. Ogni capsula contiene duloxetina cloridrato equivalente a 60 mg di duloxetina. Eccipienti con effetti noti: Ogni capsula da 30 mg contiene 101 mg di saccarosio. Ogni capsula da Teva 60 mg contiene 201 mg di saccarosio.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida gastroresistente. Corpo grigio opaco che riporta la dicitura ‘DLX 30’ e cappuccio blu opaco che riporta la dicitura ‘DLX 30’, lunghezza 18 mm. Corpo grigio opaco che riporta la dicitura ‘DLX 60’ e cappuccio bianco opaco che riporta la dicitura ‘DLX 60’, lunghezza 20 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento del disturbo depressivo maggiore. Trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico. Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato. Duloxetina Teva è indicato negli adulti. Per ulteriori informazioni vedere il paragrafo 5.1.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Disturbo depressivo maggiore La dose iniziale e di mantenimento raccomandata è di 60 mg/die assunta con o senza cibo. I dosaggi al di sopra dei 60 mg/die, fino a una dose massima di 120 mg/die, sono stati valutati dal punto di vista della sicurezza nell'ambito di studi clinici. Tuttavia, non vi è alcuna evidenza clinica che suggerisca che i pazienti che non rispondono alla dose iniziale raccomandata possano beneficiare di ulteriori innalzamenti della dose. La risposta terapeutica si osserva abitualmente dopo 2-4 settimane di trattamento. Dopo il consolidamento della risposta antidepressiva, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi, al fine di evitare ricadute. Nei pazienti con una storia di episodi ripetuti di depressione maggiore e ch

2 rispondono alla duloxetina può essere preso in considerazione un ulteriore trattamento a lungo termine con una dose da 60 a 120 mg/die. Disturbo d'ansia generalizzato La dose iniziale consigliata nei pazienti con disturbo d'ansia generalizzato è di 30 mg una volta al giorno indipendendemente dall'assunzione di cibo. Nei pazienti che presentano una risposta insufficiente la dose va aumentata a 60 mg, che è la dose abituale di mantenimento nella maggior parte dei pazienti. Nei pazienti che presentano co-morbilità per il disturbo depressivo maggiore, la dose iniziale e di mantenimento è di 60 mg una volta al giorno (vedere anche le raccomandazioni sul dosaggio sopra riportate). Negli studi clinici ,le dosi fino a 120 mg al giorno si sono rivelate efficaci e sono state valutate dal punto di vista della sicurezza. Pertanto, nei pazienti con risposta insufficiente ai 60 mg, può essere preso in considerazione un aumento fino a 90 o a 120 mg. L'aumento della dose deve essere effettuato sulla risposta clinica e la tollerabilità. Dopo il consolidamento della risposta, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi, al fine di evitare ricadute. Dolore neuropatico diabetico periferico La dose iniziale e di mantenimento raccomandata è di 60 mg al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. I dosaggi al di sopra dei 60 mg al giorno, fino a una dose massima di 120 mg al giorno, somministrati in dosi frazionate in parti uguali, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista della sicurezza. La concentrazione plasmatica di duloxetina mostra un'ampia variabilità inter-individuale (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, pazienti che non rispondono sufficientemente a 60 mg possono trarre beneficio da una dose più elevata. La risposta al trattamento deve essere valutata dopo 2 mesi. Dopo questo periodo di tempo, nei pazienti con risposta iniziale inadeguata è improbabile una risposta tardiva. Il beneficio terapeutico deve essere rivalutato regolarmente (almeno ogni tre mesi) (vedere paragrafo 5.1). Popolazioni speciali Anziani Nei pazienti anziani non è raccomandato un aggiustamento del dosaggio esclusivamente in base all’età. Tuttavia, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani, specialmente nel disturbo depressivo maggiore o nel disturbo d’ansia generalizzato con duloxetina 120 mg al giorno per il quale i dati sono limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Duloxetina Teva non deve essere utilizzato in pazienti con epatopatia con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2) Compromissione renale Nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Duloxetina Teva non deve essere utilizzato in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min; vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica Duloxetina non deve essere impiegata nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni per il trattamento del disturbo depressivo maggiore a causa di problemi di sicurezza ed efficacia (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

La sicurezza e l’efficacia di duloxetina per il trattamento del disturbo d’ansia generalizzato nei pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti ai paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2. La sicurezza e l’efficacia di duloxetina per il trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili. Interruzione del trattamento Si deve evitare un’interruzione brusca del trattamento. Quando si interrompe il trattamento con Duloxetina Teva la dose deve essere ridotta gradualmente nell'arco di almeno 1-2 settimane per ridurre il rischio di reazioni da astinenza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se a seguito della riduzione della dose o al momento della interruzione del trattamento si dovessero manifestare, sintomi intollerabili, si può prendere in considerazione il ripristino della dose prescritta in precedenza. Successivamente, il medico può decidere di continuare a ridurre la dose in maniera più graduale. Modo di somministrazione Per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’uso concomitante di Duloxetina Teva con gli inibitori della monoamino ossidasi (IMAO) non selettivi ed irreversibili è controindicato (vedere paragrafo 4.5). Epatopatia con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Duloxetina Teva non deve essere usato in associazione con fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (potenti inibitori del CYP1A2) poiché tale associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina (vedere paragrafo 4.5). Compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4) L'inizio del trattamento con Duloxetina Teva è controindicato nei pazienti con ipertensione non controllata, in quanto può esporre i pazienti a un potenziale rischio di crisi ipertensiva (vedere paragrafo 4.4 e 4.8).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Mania e convulsioni Duloxetina Teva deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di mania o una diagnosi di disturbo bipolare e/o convulsioni. Midriasi In associazione a duloxetina è stata riferita midriasi, perciò deve essere usata cautela quando Duloxetina Teva viene prescritto a pazienti con aumentata pressione intraoculare, o a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso. Pressione arteriosa e frequenza cardiaca In alcuni pazienti duloxetina è stata associata a un aumento della pressione arteriosa e a ipertensione clinicamente significativa. Questo può essere dovuto all’effetto di duloxetina sul sistema noradrenergico. Con duloxetina sono stati riportati casi di crisi ipertensive, soprattutto nei pazienti con ipertensione pre-esistente.

Pertanto, nei pazienti con diagnosi di ipertensione e/o altra patologia cardiaca, si raccomanda un monitoraggio della pressione arteriosa, soprattutto durante il primo mese di trattamento. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti le cui condizioni cliniche possono risultare compromesse da un aumento della frequenza cardiaca o della pressione arteriosa. Deve inoltre essere usata cautela quando duloxetina viene somministrata in concomitanza a medicinali che possono alterarne il metabolismo (vedere paragrafo 4.5). In pazienti che durante la terapia con duloxetina presentano un aumento persistente della pressione arteriosa nel tempo, deve essere considerata una riduzione della dose o una graduale sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.8). In pazienti con ipertensione non controllata il trattamento con duloxetina non deve essere iniziato. Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale grave in emodialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di duloxetina risultano aumentate. Per pazienti con compromissione renale grave vedere paragrafo 4.3. Per informazioni relative a pazienti con disfunzione renale lieve o moderata, vedere paragrafo 4.2. Sindrome serotoninergica La sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale, può verificarsi durante il trattamento con duloxetina, in particolare con l'uso concomitante di altri medicinali serotoninergici (inclusi gli SSRI, gli antidepressivi triciclici SNRI o i triptani), con medicinali che compromettono il metabolismo della serotonina come gli IMAO, o con antipsicotici o altri antagonisti della dopamina che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità del sistema nervoso autonomo (ad es. tachicardia, pressione arteriosa alterata, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad es, iperreflessia, incoordinazione), e/o sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito, diarrea). Se un trattamento concomitante con duloxetina e altri medicinali serotoninergici che possono influenzare i sistemi neurotrasmettitoriali serotoninergici e/o dopaminergici è clinicamente giustificato, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e durante gli aumenti della dose. Erba di San Giovanni Le reazioni avverse possono essere più comuni durante l’uso concomitante di Duloxetina Teva e preparati a base di piante medicinali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Suicidio Disturbo depressivo maggiore e disturbo d’ansia generalizzato: La depressione è associata ad un aumentato rischio di ideazione suicidaria, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questo rischio persiste fino a quando non si ottiene una remissione significativa. Poiché il miglioramento dei sintomi può non verificarsi durante le prime settimane o più di trattamento, in tale periodo i pazienti devono essere monitorati attentamente. Si osserva generalmente nell’esperienza clinica che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi della guarigione. Anche altre condizioni psichiatriche per le quali viene prescritto Duloxetina Teva possono essere associate a un aumento del rischio di eventi correlati al suicidio. Inoltre, queste condizioni possono coesistere con il disturbo depressivo maggiore. Pertanto, quando si trattano i pazienti con altri disturbi psichiatrici, devono essere osservate le stesse precauzioni adottate per i pazienti con disturbo depressivo maggiore. Pazienti con anamnesi positiva per eventi correlati al suicidio o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione o comportamenti suicidari e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici controllati con placebo, condotti con medicinali antidepressivi nel trattamento di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nei pazienti di età inferiore ai 25 anni trattati con antidepressivi rispetto al placebo.

Durante la terapia con duloxetina o poco dopo l’interruzione del trattamento sono stati osservati casi di ideazione e comportamento suicidiario (vedere paragrafo 4.8) La terapia farmacologica con antidepressivi deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l’insorgenza di comportamento o ideazione suicidaria o di cambiamenti comportamentali. Dolore neuropatico diabetico periferico: Come con altri medicinali con simile azione farmacologica (antidepressivi), sono stati osservati casi isolati di ideazione e comportamenti suicidi ari durante la terapia con duloxetina o poco dopo l’interruzione del trattamento.Per quanto riguarda i fattori di rischio per il suicidio nella depressione, si rimanda a quanto indicato in precedenza. I medici devono incoraggiare i pazienti a riferire in qualsiasi momento qualsiasi pensiero o sensazione di angoscia. Uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni Duloxetina Teva non deve essere usato nel trattamento di bambini e adolescenti di età inferiore agli 18 anni. Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) ed atteggiamento ostile (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e ira) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze cliniche, si decida di effettuare comunque il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente relativamente alla comparsa di sintomi suicidari (vedere paragrafo 5.1). Inoltre, nei bambini e negli adolescenti non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine relativi alla crescita, la maturità ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale (vedere paragrafo 4.8). Emorragia Con gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina (SNRI), duloxetina inclusa sono state riferite manifestazioni emorragiche come ecchimosi, porpora ed emorragia gastrointestinale. Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo anticoagulanti e/o farmaci noti per avere effetti sulla funzionalità piastrinica [ad es. farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) o acido acetilsalicilico (ASA)], e nei pazienti con accertate tendenze al sanguinamento. Iponatremia Durante la somministrazione di duloxetina è stata riferita iponatremia, inclusi casi con sodiemia inferiore a 110 mml/l. L’iponatremia può essere dovuta a una sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH). La maggior parte dei casi di iponatremia sono stati riferiti negli anziani, in modo particolare quando collegati a una storia recente di, o a una condizione predisponente ad alterazioni dell’equilibrio elettrolitico. Si richiede cautela nei pazienti ad aumentato rischio di iponatremia, come pazienti anziani, cirrotici o disidratati o pazienti trattati con farmaci diuretici. Interruzione del trattamento I sintomi da astinenza quando si interrompe il trattamento sono comuni, soprattutto in caso di interruzione improvvisa (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici, eventi avversi osservati alla sospensione brusca del trattamento si sono verificati in circa il 45% dei pazienti trattati con duloxetina e nel 23% dei pazienti trattati con placebo. Il rischio di sintomi da astinenza osservati con gli SSRI e gli SNRI può dipendere da molteplici fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni riferite più comunemente sono elencate al paragrafo 4.8. Generalmente, questi sintomi sono di intensità da lieve a moderata, tuttavia in alcuni pazienti possono essere di grave intensità. Si verificano abitualmente entro i primi giorni dall’interruzione del trattamento, ma sono stati segnalati rari casi di insorgenza di questi sintomi in pazienti che avevano involontariamente saltato una dose. I sintomi sono generalmente autolimitanti e si risolvono entro 2 settimane, sebbene in alcuni individui possano persistere più a lungo (2-3 mesi o più). Si consiglia pertanto di ridurre gradualmente la dose di duloxetina, quando si interrompe il trattamento, in un periodo non inferiore alle 2 settimane, secondo le esigenze del paziente (vedere paragrafo 4.2). Pazienti Anzian

Ci sono dati limitati sull’uso di duloxetina 120 mg nei pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore e con disturbo d’ansia generalizzato. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti anziani con il massimo dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Acatisia/irrequietezza psicomotoria L’uso di duloxetina è stato associato allo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un’irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi spesso accompagnato da un’incapacità a stare seduto o immobile. Ciò è più probabile che accada entro le prime settimane di trattamento. In pazienti che sviluppino questi sintomi, l’aumento della dose può essere dannoso. Medicinali contenenti duloxetina Duloxetina viene usata con diversi nomi commerciali per differenti indicazioni (trattamento del dolore neuropatico diabetico, disturbo depressivo maggiore, disturbo d’ansia generalizzato e incontinenza urinaria da stress). L’uso concomitante di più di uno di questi prodotti deve essere evitato. Epatite/aumento degli enzimi epatici Con duloxetina (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno epatico, inclusi marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (>10 volte il limite normale superiore), epatite e ittero. La maggior parte dei casi si è verificata durante i primi mesi di trattamento. Il tipo di danno epatico è stato essenzialmente epatocellulare. Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci che possono provocare un danno epatico. Disfunzione sessuale Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e della serotonina-noradrenalina (SNRI) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedere paragrafo 4.8). Sono stati segnalati casi di disfunzione sessuale a lungo termine con persistenza dei sintomi dopo l’interruzione dell’uso di SSRI/SNRI. Saccarosio Duloxetina Teva capsule rigide gastroresistenti contiene saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO): A causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, duloxetina non deve essere impiegata in associazione agli inibitori della monoamino ossidasi (IMAO) non selettivi e irreversibili o entro i 14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO. In base all’emivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione di Duloxetina Teva prima di iniziare il trattamento con un IMAO (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di Duloxetina Teva con un IMAO selettivo e reversibile, come moclobemide non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). L’antibiotico linezolid è un IMAO reversibile non selettivo e non deve essere somministrato a pazienti in trattamento con Duloxetina Teva (vedere paragrafo 4.4). Inibitori del CYP1A2: poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo di duloxetina, è probabile che l’uso di duloxetina in concomitanza a potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni più alte di duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una volta/die), un potente inibitore del CYP1A2, ha diminuito la clearance plasmatica apparente di duloxetina di circa il 77% e ha aumentato di 6 volte l’AUCo-t. Pertanto Duloxetina Teva non deve essere somministrato in concomitanza a potenti inibitori del CYP1A2 come la fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). Medicinali per il SNC: il rischio di assunzione di duloxetina in associazione ad altri medicinali attivi sul SNC non è stato valutato in maniera sistematica, ad eccezione dei casi descritti in questo paragrafo. Pertanto, s

7 consiglia cautela quando Duloxetina Teva viene assunto in associazione ad altri farmaci o altre sostanze che agiscono a livello del sistema nervoso centrale, inclusi alcool e farmaci sedativi (ad esempio benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici sedativi). Medicinali serotoninergici: in rari casi, nei pazienti che assumono SSRI/SNRI in associazione con medicinali serotoninergici è stata riferita sindrome serotoninergica. Si consiglia cautela se Duloxetina Teva viene utilizzato in concomitanza ad agenti serotoninergici come SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici come clomipramina o amitriptilina, IMAO come moclobemide o linezolid, Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) o triptani, tramadolo, petidina e triptofano (vedere paragrafo 4.4). Effetti di duloxetina su altri medicinali Medicinali metabolizzati dal CYP1A2: la farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con duloxetina (60 mg due volte al giorno). Medicinali metabolizzati dal CYP2D6: la duloxetina è un inibitore moderato del CYP2D6. Quando duloxetina è stata somministrata a una dose di 60 mg due volte al giorno con una dose singola di desipramina, un substrato del CYP2D6, l'AUC di desipramina è aumentata di 3 volte. La somministrazione contemporanea di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta l’AUC allo steady-state di tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71% ma non influenza la farmacocinetica del suo metabolita attivo 5-idrossile, e un adeguamento del dosaggio non è raccomandato. Si consiglia cautela se Duloxetina Teva è somministrato in associazione a medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 (risperidone, antidepressivi triciclici [TCA] come nortriptilina, amitriptilina ed imipramina) in particolare se questi hanno un basso indice terapeutico (come flecainide, propafenone e metoprololo). Contraccettivi orali e altri medicinali steroidei: i risultati di studi in vitro dimostrano che duloxetina non induce l’attività catalitica del CYP3A. Non sono stati effettuati studi specifici sull’interazione del farmaco in vivo. Anticoagulanti e medicinali antipiastrinici: si deve usare cautela quando duloxetina viene utilizzata in associazione ad anticoagulanti orali o farmaci antipiastrinici a causa di un potenziale aumento del rischio di sanguinamento imputabile a una interazione farmacodinamica. Inoltre, quando duloxetina è stata somministrata a pazienti in trattamento con warfarina sono stati riferiti aumenti dei valori INR. Tuttavia, la somministrazione di duloxetina in associazione a warfarina in condizioni stabili, in volontari sani, come parte di uno studio di farmacologia clinica, non ha dato luogo a una variazione clinicamente significativa del valore INR rispetto al basale o della farmacocinetica di Ro S-warfarina. Effetti di altri medicinali sulla duloxetina Antiacidi e antagonisti dei recettori H2: la somministrazione di duloxetina in associazione ad antiacidi contenenti alluminio e magnesio o di duloxetina con famotidina non ha avuto un effetto significativo sulla velocità o entità dell’assorbimento di duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg. Induttori del CYP1A2: studi di analisi della farmacocinetica di popolazione hanno evidenziato che i fumatori presentano concentrazioni plasmatiche di duloxetina quasi del 50% più basse rispetto ai non fumatori.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati sufficienti sull’uso di duloxetina nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno rivelato una tossicità riproduttiva a concentrazioni sistemiche (AUC) di duloxetina più basse rispetto all’esposizione clinica massima (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

I dati epidemiologici hanno suggerito che l’uso di SSRI in gravidanza, specialmente nelle ultime fasi, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Sebbene nessuno studio abbia investigato l’associazione di PPHN al trattamento con SNRI, questo rischio potenziale non può essere escluso con duloxetina, considerando il meccanismo d’azione (inibizione della ricaptazione della serotonina). Come con altri farmaci serotoninergici, dopo un uso materno di duloxetina in prossimità del parto nel neonato possono verificarsi sintomi da sospensione. I sintomi da sospensione osservati con duloxetina possono includere ipotonia, tremore, nervosismo, difficoltà nell’allattamento, difficoltà respiratoria e convulsioni. La maggior parte dei casi si sono verificati sia alla nascita sia entro pochi giorni dalla nascita. Duloxetina Teva deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il feto. Le donne devono essere informate di riferire al loro medico dell’inizio di una gravidanza o dell’intenzione di intraprendere una gravidanza durante la terapia. Allattamento Sulla base di uno studio effettuato su 6 donne in periodo di allattamento, che non allattavano al seno i loro bambini, è emerso che duloxetina viene scarsamente secreta nel latte materno. Calcolata in mg/kg, la dose infantile giornaliera stimata corrisponde circa allo 0,14% della dose materna (vedere paragrafo 5.2). Poiché la sicurezza di duloxetina nei neonati non è nota, si sconsiglia l’uso di Duloxetina Teva durante l’allattamento al seno. Fertilità Negli studi animali, duloxetina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, e gli effetti nelle femmine sono stati evidenti solo a dosi che hanno causato una tossicità materna.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Duloxetina Teva può associarsi a sedazione e capogiro. È necessario avvertire i pazienti di evitare di svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli o usare macchinari nel caso in cui presentino sedazione o capogiro.

4.8 Effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente riferite nei pazienti trattati con duloxetina sono state nausea, cefalea, bocca secca, sonnolenza e capogiro. Tuttavia, la maggioranza delle reazioni avverse comuni si è presentata in forma da lieve a moderata, generalmente è iniziata precocemente durante la terapia e la maggior parte ha teso a ridursi con il proseguimento della terapia. b. Tabella riepilogativa delle reazioni avverse La Tabella 1 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo. Tabella 1: Reazioni avverse La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 e < 1/10); non comune (≥ 1/1000 e < All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Molto comune Comune Non comune Rara Molto rara Infezioni ed infestazioni Laringit

Molto comune Comune Non comune Rara Molto rara Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica Disturbo di ipersensibilità Patologie endocrine Ipotiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Iperglicemia (riferita specialmente nei pazienti diabetici) Disidratazione Iponatremia Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico6 Disturbi psichiatrici Insonnia Agitazione Riduzione della libido Ansia Alterazioni dell’orgasmo Sogni anormali Ideazione suicidaria5,7 Disturbo del sonno Bruxismo Disorientamento Apatia Comportamento suicidario5,7 Mania Allucinazioni Aggressività e collera4 Patologie del sistema nervoso Cefalea Sonnolenza Capogiro Letargia Tremore Parestesia Mioclono Acatisia7 Nervosismo Alterazione dell’attenzione Disgeusia Discinesia Sindrome delle gambe senza riposo Sonno di cattiva qualità Sindrome serotoninergica6 Convulsione1 Irrequietezza psicomotoria6 Sintomi extrapiramidali6 Patologie dell’occhio Vista offuscata Midriasi Compromissione della vista Glaucoma Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito1 Vertigine Otalgia Patologie cardiache Palpitazioni Tachicardia Aritmia sopraventricolare, principalmente fibrillazione atriale Patologie vascolari Innalzamento della Sincope2 Crisi ipertensiva3,6

10 pressione arteriosa 3 Rossore Ipertensione3,7 Ipotensione ortostatica2 Sensazione di freddo alle estremità Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sbadiglio Tensione della gola Epistassi Malattia polmonare interstiziale10 , polmonite eosinofila6 Patologie gastrointestinali Nausea Secchezza delle fauci Stipsi Diarrea Dolore addominale Vomito Dispepsia Flatulenza Emorragia gastrointestinale7 Gastroenterite Eruttazione Gastrite Disfagia Stomatite Ematochezia Alitosi Colite microscopica9 Patologie epatobiliari Epatite3 Enzimi epatici elevati (ALT, AST, fosfatasi alcalina) Lesione epatica acuta Insufficienza epatica6 Ittero6 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sudorazione aumentata Eruzione cutanea Sudorazione notturna Orticaria Dermatite da contatto Sudore freddo Reazione di fotosensibilità Tendenza all’ecchimosi aumentata Sindrome di StevensJohnson6 Edema angioneurotico6 Vasculite cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletrico Spasmo muscolare Tensione muscolare Contrazione muscolare Trisma Patologie renali e urinarie Disuria Pollachiuria Ritenzione urinaria Difficoltà iniziale alla minzione Nicturia Poliuria Flusso urinario diminuito Odore urinario anormale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile Disturbi dell'eiaculazione Emorragia a carico dell'apparato riproduttivo Sintomi di menopausa Galattorea Iperprolattinemi

Eiaculazione ritardata femminile Disturbi mestruali Disfunzione sessuale Dolore testicolare Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Cadute8 Affaticamento Dolore toracico7 Sensazioni anomale Sensazione di freddo Sete Brividi Malessere Sensazione di caldo Alterazioni dell’andatura Esami diagnostici Riduzione del peso corporeo Aumento del peso corporeo Innalzamento della creatinfosfochinasi ematica Innalzamento dei livelli ematici di potassio Innalzamento dei livelli ematici di colesterolo 1 Dopo la sospensione del trattamento sono stati riferiti inoltre casi di convulsione e casi di tinnito . 2 Sono stati riferiti casi di ipotensione ortostatica e sincope, soprattutto all’inizio del trattamento. 3 Vedere il paragrafo 4.4. 4 Sono stati riferiti casi di aggressione e collera, specialmente nelle fasi precoci del trattamento o dopo la sua sospensione. 5 Sono stati riferiti casi di ideazione suicidaria e comportamento suicidario durante la terapia con duloxetina o poco dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4) 6 Frequenza stimata delle reazioni avverse riportate durante il periodo di farmacovigilanza successivo alla commercializzazione; non osservate negli studi clinici controllati con placebo. 7 Differenza non statisticamente significativa dal placebo. 8 Le cadute sono state più comuni negli anziani (≥65 anni). 9 Frequenza stimata in base a tutti i dati degli studi clinici. 10 Frequenza stimata in base a studi clinici controllati con placebo. c. Descrizione di reazioni avverse selezionate L’interruzione del trattamento con duloxetina (in particolare se improvvisa) porta comunemente all’insorgenza di sintomi da astinenza. Le reazioni più comunemente riferite sono capogiro, disturbi sensoriali (incluse parestesie o sensazioni tipo scossa elettrica, particolarmente con localizzazione cranica), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), affaticamento, sonnolenza, agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea, mialgia, irritabilità, diarrea, iperidrosi e vertigini. Generalmente tali sintomi, per gli SSRI e gli SNRI, sono di intensità da lieve a moderata ed auto-limitanti, sebbene in alcuni individui possono essere gravi e/o durare nel tempo. Pertanto, quando il trattamento con duloxetina non è più necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, in pazienti con dolore neuropatico diabetico è stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entità ma statisticamente significativ

12 nei pazienti trattati con duloxetina. Il valore dell'HbA1c è risultato stabile sia nei pazienti trattati con duloxetina sia nei pazienti trattati con placebo. Nella fase di estensione di questi studi, durata fino a 52 settimane, si è presentato un aumento del valore dell'HbA1c in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma l’aumento medio è stato maggiore dello 0,3% nel gruppo trattato con duloxetina. È stato riferito inoltre un lieve incremento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio hanno mostrato una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine. Nei pazienti trattati con duloxetina, l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non è risultato diverso da quello osservato nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con duloxetina e in quelli trattati con placebo non sono state osservate differenze clinicamente significative per le misurazioni di QT, PR, QRS o QTcB tra i pazienti. d. Popolazione pediatrica In diversi studi clinici sono stati trattati con duloxetina 509 pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo depressivo maggiore e 241 pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo d’ansia generalizzato. In generale, il profilo delle reazioni avverse di duloxetina nei bambini e negli adolescenti è stato simile a quello osservato negli adulti. Un totale di 467 pazienti pediatrici inizialmente randomizzati a duloxetina negli studi clinici ha presentato una diminuzione media di peso di 0,1 kg alla settimana 10 rispetto a un aumento medio di 0,9 kg nei 353 pazienti trattati con placebo. Nella fase successiva, durante il periodo di 4-6 mesi di estensione dello studio, i pazienti hanno presentato mediamente la tendenza al recupero del percentile atteso per il loro peso basale previsto sulla base dei dati di popolazione di soggetti sani di pari età e sesso. In studi della durata fino a 9 mesi, nei pazienti pediatrici trattati con duloxetina (vedere paragrafo 4.4) è stata osservata una diminuzione media complessiva dell’1% del percentile altezza (una diminuzione del 2% nei ragazzi (di età compresa tra 7 e 11 anni) e un aumento dello 0,3% negli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/web/guest/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio a dosi di duloxetina pari a 5400 mg, in monoterapia o in associazione ad altri medicinali. Si sono verificati alcuni decessi, principalmente in associazione al sovradosaggio di vari medicinali, ma anche con duloxetina in monoterapia ad una dose di circa 1000 mg. Segni e sintomi di sovradosaggio (con duloxetina in monoterapia o in associazione ad altri farmaci) comprendevano sonnolenza, coma, sindrome serotoninergica, convulsioni, vomito e tachicardia. Non è conosciuto un antidoto specifico per duloxetina; tuttavia, qualora insorga la sindrome serotoninergica, può essere preso in considerazione un trattamento specifico (ad esempio con ciproeptadina e/o controllo della temperatura). In tal caso è necessario stabilire la pervietà delle vie respiratorie. Si raccomanda un monitoraggio dei segni cardiaci e vitali, unitamente alle misure sintomatiche e di supporto appropriate. La lavanda gastrica può essere indicata se effettuata immediatamente dopo l'ingestione o in pazienti sintomatici. Il carbone attivo può essere utile nella riduzione dell'assorbimento. Duloxetina ha un volume di distribuzione ampio ed è improbabile che la diuresi forzata, l’emoperfusione e la perfusione a scambio diano beneficio.

5. Proprietà farmacologiche

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5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Psicoanalettici; Altri antidepressivi, codice ATC: N06AX21 Meccanismo d’azione Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici e adrenergici. Duloxetina aumenta in maniera dose-dipendente i livelli extracellulari di serotonina e noradrenalina in varie aree cerebrali degli animali. Effetti farmacodinamici Duloxetina ha normalizzato la soglia del dolore in vari modelli preclinici di dolore neuropatico e infiammatorio e ha attenuato l’atteggiamento verso il dolore in un modello di dolore persistente. L’azione inibitoria sul dolore di duloxetina è ritenuta essere il risultato di un potenziamento delle vie discendenti inibitorie del dolore presenti nel sistema nervoso centrale. Efficacia e sicurezza clinica Disturbo depressivo maggiore: Duloxetina è stata studiata in un programma clinico che ha coinvolto 3.158 pazienti (1.258 anni-paziente di esposizione) che soddisfacevano i criteri del DSM-IV per la depressione maggiore. L'efficacia di duloxetina alla dose raccomandata di 60 mg una volta al giorno è stata dimostrata in tutti e tre gli studi clinici in acuto a dose fissa, randomizzati in doppio cieco e controllati con placebo, su pazienti ambulatoriali adulti con disturbo depressivo maggiore. Complessivamente, l'efficacia di duloxetina è stata dimostrata a dosi giornaliere tra 60 e 120 mg in cinque su 7 studi clinici in acuto a dose fissa randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, che hanno coinvolto pazienti ambulatoriali adulti con disturbo depressivo maggiore. Duloxetina ha dimostrato una superiorità statistica rispetto al placebo misurata come miglioramento del punteggio totale sulla Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) a 17 item (che comprende sia i sintomi emotivi sia quelli somatici della depressione). Anche le percentuali di risposta e di remissione sono state significativamente più elevate dal punto di vista statistico con duloxetina rispetto al placebo. Solo una piccola parte dei pazienti compresi negli studi clinici principali aveva una grave depressione (HAM-D di base >25). In uno studio di prevenzione della ricaduta, i pazienti che rispondevano a un trattamento acuto di 12 settimane con duloxetina in aperto a 60 mg una volta al giorno sono stati randomizzati a ricevere sia duloxetina 60 mg una volta/die sia placebo per un ulteriore periodo di 6 mesi. Duloxetina 60 mg una volta al giorno ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo (p = 0,004) per quanto concerne l'esito principale, la prevenzione della ricaduta depressiva, misurata come tempo intercorso per la ricaduta. L’incidenza della ricaduta durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco è stata, rispettivamente, del 17% e del 29% per duloxetina e placebo. Durante un trattamento di 52 settimane controllato con placebo in doppio cieco, i pazienti con disturbo depressivo maggiore recidivante trattati con duloxetina hanno avuto un periodo di tempo senza sintomatologia significativamente più lungo (p<0,001) rispetto ai pazienti randomizzati con placebo. Tutti i pazienti avevano precedentemente risposto a duloxetina durante un trattamento con duloxetina in aperto (da 28 a 34 settimane) a una dose da 60 a 120 mg al giorno. Durante la fase di trattamento di 52 settimane in doppio cieco controllato con placebo il 14,4% dei pazienti trattati con duloxetina e il 33,1% dei pazienti trattati con placebo presentavano una ricomparsa dei sintomi depressivi (p<0,001). L’effetto di duloxetina 60 mg una volta/die nei pazienti depressi anziani (≥ 65 anni) è stato specificamente verificato in uno studio che mostrava una differenza statisticamente significativa nella riduzione del punteggio della scala HAM-D 17 nei pazienti trattati con duloxetina rispetto al placebo. La tollerabilità di duloxetina 60 mg una volta/die nei pazienti anziani è stata paragonabile a quella osservata negli adulti più giovani. Tuttavia, i dati sui pazienti anziani trattati con la dose massima (120 mg/die) sono limitati e pertanto si raccomanda cautela nel trattamento di questa popolazione di pazienti.

Disturbo d'ansia generalizzato: Duloxetina ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa nei confronti del placebo in cinque studi su cinque comprendenti 4 studi in acuto randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e uno studio di prevenzione delle ricadute in pazienti adulti con disturbo d’ansia generalizzato. Duloxetina ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo misurata come miglioramento del punteggio totale sulla Hamilton Anxiety Scale (HAM-A) e del punteggio relativo al deficit di funzionamento globale sulla Sheehan Disability Scale (SDS). Anche le percentuali di risposta e di remissione sono state più alte con duloxetina rispetto al placebo. Duloxetina ha mostrato risultati di efficacia comparabili a venlafaxina in termini di miglioramento del punteggio totale sulla HAM-A. In uno studio di prevenzione delle ricadute, i pazienti che rispondevano a un trattamento acuto con duloxetina in aperto a 6 mesi sono stati randomizzati a ricevere sia duloxetina sia placebo per un ulteriore periodo di 6 mesi. L’utilizzo di duloxetina da 60 mg fino a 120 mg una volta al giorno ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa in confronto al placebo (p<0,001) relativamente alla prevenzione delle ricadute, misurata come tempo intercorso per la ricaduta. L’incidenza delle ricadute durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco è stata del 14% con duloxetina e del 42% con placebo. L’efficacia di duloxetina 30-120 mg (dosaggio flessibile) una volta/die nei pazienti anziani (oltre 65 anni) con disturbo d’ansia generalizzato è stata valutata in uno studio che ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo nel punteggio totale della HAM-A nei pazienti trattati con duloxetina rispetto ai pazienti trattati con placebo. L’efficacia e la sicurezza di duloxetina 30-120 mg una volta al giorno nei pazienti anziani con disturbo d’ansia generalizzato è stato simile a quello osservato negli studi con pazienti adulti più giovani. Comunque, i dati sui pazienti anziani trattati con la dose massima (120 mg al giorno) sono limitati e, pertanto, si raccomanda cautela quando si usa questo dosaggio nella popolazione anziana. Dolore neuropatico diabetico periferico: L’efficacia di duloxetina come trattamento per il dolore neuropatico diabetico è stata accertata in 2 studi randomizzati, di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa in pazienti adulti (età compresa tra 22 e 88 anni) con dolore neuropatico diabetico per almeno 6 mesi. Sono stati esclusi da questi studi i pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per il disturbo depressivo maggiore. Il risultato clinico primario è stato la media settimanale del dolore medio nelle 24 ore, misurato con la scala di Likert di 11 punti in un diario compilato giornalmente dai pazienti. In entrambi gli studi, duloxetina 60 mg una volta al giorno e 60 mg due volte al giorno ha ridotto significativamente il dolore in confronto al placebo. In alcuni pazienti l’effetto è stato evidente nella prima settimana di trattamento. La differenza nel miglioramento medio tra i due bracci attivi del trattamento non è risultata significativa. Circa il 65% dei pazienti trattati con duloxetina, rispetto al 40% di quelli trattati con placebo, ha registrato una riduzione del dolore riferito almeno del 30%. I valori corrispondenti a una riduzione del dolore di almeno il 50% sono stati 50% e 26% rispettivamente. Le percentuali di risposta clinica (miglioramento del dolore di almeno il 50%) sono state analizzate in base al fatto se il paziente soffrisse o meno di sonnolenza durante il trattamento. Nei pazienti che non avevano sofferto di sonnolenza, la risposta clinica è stata osservata nel 47% dei pazienti che hanno ricevuto duloxetina e nel 27% dei pazienti con placebo. Le percentuali di risposta clinica nei pazienti che avevano mostrato sonnolenza sono state il 60% con duloxetina e il 30% con placebo. I pazienti che non avevano dimostrato una riduzione del dolore del 30% entro 60 giorni difficilmente hanno raggiunto questo livello nel corso dell’ulteriore trattamento. In uno studio in aperto non controllato a lungo termine, la riduzione del dolore nei pazienti che avevano risposto a otto settimane di trattamento in acuto con duloxetina 60 mg una volta/die è stata mantenuta nei successivi sei mesi come misurato attraverso le variazioni nel campo del dolore medio nelle 24 ore del questionario BPI (Brief Pain Inventory). Popolazione pediatric

Duloxetina non è stata studiata in pazienti di età inferiore ai 7 anni. Sono stati effettuati due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, per gruppi paralleli su 800 pazienti pediatrici di età variabile da 7 a 17 anni con disturbo depressivo maggiore (vedere paragrafo 4.2). Questi due studi includevano una fase acuta controllata con placebo e principio attivo (fluoxetina) di 10 settimane e seguita da un periodo di sei mesi di estensione del trattamento controllato con principio attivo. Né la duloxetina (30-120 mg) né il braccio di controllo con principio attivo (fluoxetina 20-40 mg) sono risultati statisticamente differenti dal placebo sul cambiamento dal basale all’endpoint nel punteggio totale della Children’s Depression Rating Scale-Rivisitata (CDRS-R). La sospensione a causa di eventi avversi è stata più alta nei pazienti che assumevano duloxetina rispetto a quelli trattati con fluoxetina, soprattutto a causa della nausea. Durante il periodo di trattamento acuto di 10 settimane, sono stati riportati comportamenti suicidari (con duloxetina 0/333 [0%], con fluoxetina 2/225 [0,9%], con placebo 1/220 [0,5%]). Durante tutto il periodo di 36 settimane dello studio, 6 dei 333 pazienti inizialmente randomizzati a duloxetina e 3 dei 225 pazienti inizialmente randomizzati a fluoxetina avevano manifestato un comportamento suicidario (incidenza aggiustata per l’esposizione 0,039 eventi per pazienti/anno con duloxetina, e 0,026 con fluoxetina). Inoltre, un paziente che era passato da placebo a duloxetina aveva manifestato un comportamento suicidario durante il trattamento con duloxetina. È stato effettuato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 272 pazienti di età compresa tra 7 e 17 anni con disturbo d’ansia generalizzato. Lo studio comprendeva una fase acuta controllata con placebo della durata di 10 settimane, seguita da un periodo di estensione del trattamento di 18 settimane. In questo studio è stato usato un dosaggio flessibile, per consentire un lento aumento della dose da 30 mg una volta al giorno alle dosi più elevate (fino a un massimo di 120 mg una volta/die). Il trattamento con duloxetina ha mostrato un miglioramento statisticamente e significativamente maggiore dei sintomi associati al disturbo d’ansia generalizzato, come è risultato dal punteggio di gravità PARS per il disturbo d’ansia generalizzato [con una differenza media tra duloxetina e placebo di 2,7 punti (IC 95% 1,3-4,0)], dopo 10 settimane di trattamento. Il mantenimento di tale effetto non è stato valutato. Durante la fase acuta di trattamento di 10 settimane non c’è stata una differenza statisticamente significativa nella sospensione del trattamento a causa degli eventi avversi tra i gruppi con duloxetina e con placebo. Due pazienti che erano passati da placebo a duloxetina dopo la fase acuta hanno mostrato comportamenti suicidari con l’assunzione di duloxetina durante la fase di estensione. In questa fascia di età non è stata stabilita una conclusione sul rapporto beneficio/rischio complessivo (vedere anche paragrafi 4.2 e 4.8). L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con il prodotto medicinale di riferimento contenente duloxetina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del disturbo depressivo maggiore, del dolore neuropatico diabetico e del disturbo d’ansia generalizzato. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero. Duloxetina è ampiamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6), seguiti da quelli di coniugazione. La farmacocinetica di duloxetina dimostra un’ampia variabilità interindividuale (generalmente del 50-60%), in parte dovuta a sesso, età, fumo e condizione del metabolita CYP2D6. Assorbimento Duloxetina è ben assorbita dopo somministrazione orale con una Cmax che viene raggiunta 6 ore dopo la dose. La biodisponibilità orale assoluta di duloxetina varia dal 32% all’80% (in media del 50%). Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il picco di concentrazione e diminuisce marginalmente l’entità dell’assorbimento (circa l’11%). Queste variazioni non hanno alcuna rilevanza clinica. Distribuzione Nell'uomo, la duloxetina si lega per il 96% circa alle proteine plasmatiche. Duloxetina si lega sia all’albumina sia all’alfa-1 glicoproteina acida. Il legame con le proteine non è influenzato dalla compromissione della funzionalità renale o epatica.

Biotrasformazione Duloxetina viene ampiamente metabolizzata e i metaboliti vengono eliminati principalmente nell’urina. Entrambi i citocromi P450-2D6 e 1A2 catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucoronide coniugato di 4-idrossi duloxetina ed il solfato coniugato del 5-idrossi 6-metossi duloxetina. In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi. La farmacocinetica di duloxetina nei pazienti che metabolizzano poco con il CYP2D6 non è stata studiata in maniera specifica. Dati limitati suggeriscono che in questi pazienti i livelli plasmatici di duloxetina sono più elevati. Eliminazione L’emivita di eliminazione di duloxetina varia da 8 a 17 ore (in media, 12 ore). Dopo una dose per via endovenosa la clearance plasmatica di duloxetina varia da 22 l/ora a 46 l/ora (in media, 36 l/ora). Dopo una dose orale la clearance plasmatica apparente di duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media, 101 l/ora). Popolazioni speciali Sesso: Tra maschi e femmine sono state identificate differenze farmacocinetiche (la clearance plasmatica apparente è circa il 50% più bassa nelle femmine). In base alla sovrapposizione dell’intervallo della clearance, le differenze farmacocinetiche legate al sesso non giustificano la raccomandazione di usare una dose inferiore nei pazienti di sesso femminile. Età: Sono state riscontrate differenze farmacocinetiche tra le donne più giovani e quelle anziane (≥ 65 anni) (nell’anziano l’AUC aumenta di circa il 25% e l’emivita è più lunga di circa il 25%), sebbene la grandezza di queste variazioni non sia sufficiente a giustificare aggiustamenti della dose. Come raccomandazione generale, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione renale I pazienti con patologie renali allo stadio terminale (ESRD) in terapia dialitica hanno valori della Cmax e dell’AUC di duloxetina 2 volte più elevati rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata i dati di farmacocinetica della duloxetina sono limitati. Compromissione epatica: L’epatopatia di grado moderato (di classe B secondo la classificazione di ChildPugh) influenza le proprietà farmacocinetiche di duloxetina. Nei pazienti con epatopatia di grado moderato la clearance plasmatica apparente di duloxetina risulta essere più bassa del 79%, l’emivita terminale apparente è 2,3 volte più lunga e l’AUC è 3,7 volte più elevata rispetto ai soggetti sani. La farmacocinetica di duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve o grave. Donne durante l’ allattamento: La distribuzione di duloxetina è stata studiata in 6 donne post-partum da almeno 12 settimane e in allattamento. La duloxetina è stata rilevata nel latte materno con concentrazioni allo steady-state di circa 1/4 di quelle presenti nel plasma. La quantità di duloxetina nel latte materno è stata circa 7 μg/die per un dosaggio giornaliero di 40 mg due volte/die. L’allattamento non ha mostrato influenza sulla farmacocinetica della duloxetina. Popolazione pediatrica: La farmacocinetica di duloxetina in pazienti pediatrici di età variabile da 7 a 17 anni con disturbo depressivo maggiore a seguito della somministrazione orale di un regime di dosaggio una volta al giorno variabile da 20 a 120 mg è stata caratterizzata mediante un’analisi modellistica della popolazione basata sui dati provenienti da 3 studi. Nei pazienti pediatrici le concentrazioni plasmatiche di duloxetina allo steadystate come predette dal modello sono risultate per lo più essere all’interno dell’intervallo di concentrazione osservato nei pazienti adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Duloxetina non si è rivelata genotossica in una serie di test standard e non si è rivelata cancerogena nei ratti. In studi di cancerogenesi sui ratti, sono state osservate cellule multinucleate nel fegato in assenza di altre modificazioni istopatologiche. Il meccanismo sottostante e l’importanza clinica sono sconosciuti. Topi femmina trattati con duloxetina per 2 anni hanno presentato un’aumentata incidenza di adenomi e carcinom

17 epatocellulari soltanto con la dose più alta (144 mg/kg/die), ma questi sono stati ritenuti secondari all’induzione del sistema microsomiale epatico. La rilevanza per l’uomo di questi dati sul topo è sconosciuta. Ratti femmina trattati con duloxetina (45 mg/kg/die) prima e durante l’accoppiamento e le fasi iniziali di gravidanza hanno avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, un’interruzione del ciclo di estro, una diminuzione degli indici di vitalità alla nascita e di sopravvivenza della progenie e un ritardo di crescita della progenie per livelli di esposizione sistemica ritenuti essere almeno uguali ai livelli di esposizione clinica massima (AUC). In uno studio di embriotossicità effettuato nel coniglio, è stata osservata una più alta incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC). In un altro studio effettuato per testare una dose più alta di un sale diverso di duloxetina, non sono state osservate malformazioni. In studi di tossicità pre-natale e post-natale effettuati sul ratto, duloxetina ha indotto effetti comportamentali avversi nella prole per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC). Studi in ratti giovani con dose di 45 mg/kg/die rivelano effetti neurocomportamentali transitori, così come una diminuzione significativa del peso corporeo e del consumo di cibo; induzione di enzimi epatici; e vacuolizzazione epatocellulare. Il profilo di tossicità generale di duloxetina nei ratti giovani è stato simile a quello riscontrato nei ratti adulti. La soglia per nessun evento avverso è stata determinata in 20 mg/kg/die.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula Sfere di zucchero (saccarosio, amido di mais) Ipromellosa ftalato Ipromellosa Trietilcitrato Idrossipropilcellulosa Talco Involucro della capsula: 30 mg: Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Blu Brillante FCF (E133) Ossido di ferro nero (E172) Inchiostro di stampa. 60 mg: Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Ossido di ferro nero (E172) Inchiostro di stampa L’inchiostro di stampa contiene: Gommalacca Glicole propilenico Soluzione forte di ammoniaca Ossido di ferro nero (E172) Idrossido di potassio

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in HDPE con tappo a vite in PP con contenitore integrato con gel di silice come essiccante: - 100 capsule. Blister in OPA/Al/PVC-Al: - 30 mg: 7, 14, 28, 30, 56, 98 e 100 capsule. - 60 mg: 14, 28, 30, 56, 98 e 100 capsule. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V. - Swensweg 5 - 2031 GA Haarlem - Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

048010019 - "30 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 7 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048010021 - "30 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 14 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048010033 - "30 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 28 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048010045 - "30 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 30 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048010058 - "30 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 56 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048010060 - "30 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 98 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048010072 - "30 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 100 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048010146 - "30 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 100 Capsule In Contenitore Hdpe 048010084 - "60 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 14 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048010096 - "60 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 28 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048010108 - "60 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 30 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048010110 - "60 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 56 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048010122 - "60 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 98 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048010134 - "60 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 100 Capsule In Blister Opa/Al/Pvc-Al 048010159 - "60 Mg Capsule Rigide Gastro Resistenti" 100 Capsule In Contenitore Hdpe

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

10. Data di revisione del testo