DURFENTA

1. Denominazione del medicinale

DURFENTA 12 microgrammi/ora cerotto transdermico DURFENTA 25 microgrammi/ora cerotto transdermico DURFENTA 50 microgrammi/ora cerotto transdermico DURFENTA 75 microgrammi/ora cerotto transdermico DURFENTA 100 microgrammi/ora cerotto transdermico

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni cerotto transdermico DURFENTA 12 microgrammi/ora contiene 1,375 mg di fentanil in un cerotto di 5 cm 2 che rilascia12 microgrammi di fentanil/ora Ogni cerotto transdermico DURFENTA 25 microgrammi/ora contiene 2,75 mg di fentanil in un cerotto di 10 cm 2 che rilascia25 microgrammi di fentanil/ora Ogni cerotto transdermico DURFENTA 50 microgrammi/ora contiene 5,5 mg di fentanil in un cerotto di 20 cm 2 che rilascia50 microgrammi di fentanil/ora Ogni cerotto transdermico di DURFENTA 75 microgrammi/ora contiene 8,25 mg di fentanil in un cerotto di 30 cm 2 che rilascia75 microgrammi di fentanil/ora Ogni cerotto transdermico di DURFENTA 100 microgrammi/ora contiene 11,0 mg di fentanil in un cerotto di 40 cm 2 che rilascia 100 microgrammi di fentanil/ora. Per un elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Cerotto transdermico. DURFENTA cerotto transdermico è di forma rettangolare con i bordi arrotondati e una stampa sullo strato di supporto. È posizionato tra due pellicole protettive trasparenti sovradimensionate che devono essere rimosse prima dell'applicazionedel cerotto. Ciascun cerotto porta impresso:  DURFENTA 12 µg/h: strisce diagonali beige con ripetuto “Fentanyl” in caratteri arancioni alternate a strisce diagonali arancioni con ripetuto “12 μg/h” in carattere beige.  DURFENTA 25 µg/h: strisce diagonali beige con ripetuto “Fentanyl” in caratteri rossi alternate a strisce diagonali rossecon ripetuto “25 μg/h” in carattere beige.  DURFENTA 50 µg/h: strisce diagonali beige con ripetuto “Fentanyl” in caratteri verdi alternate a strisce diagonali verdi con ripetuto “50 μg/h” in carattere beige.  DURFENTA 75 µg/h strisce diagonali beige con ripetuto “Fentanyl” in caratteri blu alternate a strisce diagonali blu con ripetuto “75 μg/h” in carattere beige  DURFENTA 100 µg/h: striscediagonali beigecon ripetuto “Fentanyl” in caratteri grigi alternatea striscediagonali grigiecon ripetuto “100 μg/h” in carattere beige 4 INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni terapeutiche Adulti: DURFENTA è indicato nel trattamento del dolore cronico severo che richiede somministrazione continua a lungo termine di oppioidi. Bambini: Trattamento a lungo termine del dolore cronico severo nei bambini di età superiore a 2 anni chesono già in trattamento con oppioidi. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologi

2 di 18 La posologia di DURFENTA deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente e deve essere valutata ad intervalli regolari dopo l'applicazione. Deve essere utilizzata la dose minima efficace. I cerotti sono progettati per rilasciare circa 12, 25, 50, 75 e 100 mcg/h di fentanil nella circolazione sistemica,che rappresentano rispettivamente circa 0,3, 0,6,1,2, 1,8 e 2,4 mg al giorno. Scelta del dosaggio iniziale La dose appropriata iniziale di DURFENTA deve basarsi sull'uso corrente di oppioidi da parte del paziente. Si raccomanda di utilizzare DURFENTA in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi. Altri fattori da considerare sono le condizioni generali e mediche del paziente, inclusi il peso, l’età eil grado di debilitazione nonché il grado di tolleranza agli oppioidi. Adulti Pazienti con tolleranza agli oppioidi Per convertire i pazienti con tolleranza agli oppioidi per via orale o parenterale al trattamento con DURFENTA, fare riferimento alla tabella di Conversione di potenza Equianalgesica sottostante. La dose potrà essere successivamente aumentata o diminuita gradualmente, se necessario, con variazioni di 12 o 25 microgrammi/ora in modo da raggiungere la doseminima appropriata di DURFENTA a seconda dellarisposta edelleesigenzeanalgesichesupplementari. Pazienti naive agli oppioidi Generalmente la via di somministrazione transdermica non è raccomandata in pazienti naïveagli oppioidi. Devono essere considerate vie alternative di somministrazione (orale, parenterale). Per prevenire il sovradosaggio si raccomanda che i pazienti naïve ricevano basse dosi di oppioidi a rilascio immediato (ad es. morfina,idromorfone, ossicodone, tramadolo e codeina) che devono essere aumentate gradualmente fino a raggiungere una dose analgesica equivalente a DURFENTA con un rilascio di 12 mcg/h o 25 mcg/h. A questo punto i pazienti possonopassarea DURFENTA. In circostanze in cui è impossibile cominciare con oppioidi orali e DURFENTA è l’unica opzione di trattamento appropriata per un paziente naïve agli oppioidi, la dose iniziale deve essere quella più bassa (cioè 12 mcg/h). In tali circostanze il paziente deve essere attentamente monitorato. Nei pazienti naïve agli oppioidi, la possibilità di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita esiste anche se per iniziare la terapia viene utilizzata la dose più bassa di DURFENTA (vedere paragrafi 4.4 e4.9). Conversione della potenza equianalgesica Nei pazienti che stanno assumendo analgesici oppioidi, la dose iniziale di DURFENTA deve essere basata sulla dose giornaliera dell’oppioide precedente. Per calcolare la dose iniziale appropriata di DURFENTA, seguire i passaggi riportati di seguito. 1. Calcolarela doseanalgesica delle24 ore (mg/die) dell’oppioideprecedentemente utilizzato. 2. Convertire questa quantità nella dose equianalgesica di morfina orale delle 24 ore, utilizzando i fattori di moltiplicazionenella Tabella1 per la viadi somministrazioneappropriata. 3. Per ricavare la dose di DURFENTA corrispondente alla dose equianalgesica calcolata di morfina per le 24 ore, usare la Tabella 2 o Tabella 3 di conversionedelladosecomesegue: a. La Tabella 2 indica le dosi per pazienti adulti che necessitano di rotazione dell’oppioide o che sono meno stabili clinicamente (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 150:1). b. La Tabella 3 indica le dosi per pazienti adulti che sono in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi (rapporto di conversioneda morfinaoralea fentanil transdermico ècirca pari 100:1). Tabella 1: Tabella di conversione - Fattori di moltiplicazione per convertire la dose giornaliera degli oppioidi precedenti alla dose equianalgesica di morfina orale per le 24 ore (mg/die di oppioide precedente x fattore di moltiplicazione= dose equianalgesicadi morfinaorale per le24 ore) Oppioide precedente Via di somministrazione Fattore di moltiplicazione morfina Orale 1 a Parenterale 3 buprenorfina Sublinguale 75 Parenterale 100 codeina Orale 0.15 Parenterale 0.23

3 di 18 diamorfina Orale 0.5 Parenterale 6 b Fentanil Orale - Parenterale 300 idromorfone Orale 4 Parenterale 20 b Ketobemidone Orale 1 Parenterale 3 levorfanolo Orale 7.5 Parenterale 15 b metadone Orale 1.5 Parenterale 3 b ossicodone Orale 1.5 Parenterale 3 ossimorfone Rettale 3 Parenterale 30 b petidina Orale - Parenterale 0.4 b Tapentadolo Orale 0.4 Parenterale - Tramadolo Orale 0.25 Parenterale 0.3 a La potenza orale/IMper la morfina èbasata sull'esperienza clinicain pazienti con dolorecronico. b Basato su studi con dose singola in cui una dose IM di ciascun principio attivo elencato è stata confrontata con morfina per stabilirne la potenza relativa. Le dosi orali sono quelle raccomandate quando si passadalla viaparenteraleallaviaorale. Bibliografia: Adattamento da 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95; 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing.Bethesda,MD: American Society of Health-System Pharmacists;2010:1-15 Tabella 2: Dose iniziale raccomandata di DURFENTA in base alla dose giornaliera orale di morfina (per i pazienti con necessità di rotazione dell’oppioide o per i pazienti clinicamente meno stabili il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermicoècircapari a 150:1) (1) Morfina orale nelle 24 ore (mg/die) Dose di DURFENTA (microgrammi /ora) <90 12 90-134 25 135-224 50 225-314 75 315-404 100 405-494 125 495-584 150 585-674 175 675-764 200 765-854 225 855-944 250 945-1034 275 1035-1124 300 (1) Negli studi clinici questi intervalli di dose giornaliera orale di morfina sono stati impiegati come base per la conversione al trattamento con DURFENTA.

4 di 18 Tabella 3: Dose iniziale raccomandata di DURFENTA in base alla dose giornaliera orale di morfina (per pazienti in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 100:1) Morfina oralenelle24 ore (mg/die) Dosedi DURFENTA (microgrammi/ora) ≤ 44 12 45-89 25 90-149 50 150-209 75 210-269 100 270-329 125 330-389 150 390-449 175 450-509 200 510-569 225 570-629 250 630-689 275 690-749 300 La valutazione iniziale del massimo effetto analgesico di DURFENTA non può essere effettuata prima di 24 ore dalla applicazione del cerotto, in quanto la concentrazione plasmatica di fentanil aumenta gradualmente nelle 24 ore successiveallaprima applicazionedel cerotto transdermico. Pertanto, dopo l'applicazione del primo cerotto transdermico, la terapia analgesica precedente deve essere eliminata gradualmentesino a quando vieneraggiunta l'efficaciaanalgesica con DURFENTA. Aumento gradualedella dose e Terapia di mantenimento Il cerotto di DURFENTA deve esseresostituito ogni 72 ore. La dose deve essere aumentata gradualmente e personalizzata sulla base dell’impiego giornaliero medio di analgesici supplementari, fino a raggiungere un equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità. L’aumento graduale della dose normalmente deve essere eseguito con incrementi di 12 o 25 mcg/ora, sebbene si debba tenere conto delle esigenze analgesichesupplementari (morfina orale45/90 mg/die≈DURFENTA 12 /25 mcg/h) e dell'entità del doloredel paziente. In seguito a un incremento della dose,il paziente può impiegare fino a 6 giorni per raggiungere un equilibrio con il nuovo livello di dose. Pertanto, dopo un incremento della dose,i pazienti devono indossareil cerotto della dose più alta per due applicazioni di 72 ore prima di effettuare qualsiasi altro incremento della dose. Per dosi superiori a 100 mcg/h è possibile usare più di un cerotto di DURFENTA alla volta. I pazienti potrebbero avere periodicamente necessità di dosi integrative di un analgesico a breve azione per il dolore “breakthrough”. Quando la dose di DURFENTA supera i 300 mcg/h per alcuni pazienti potrebbero esserenecessari metodi addizionalio alternativi di somministrazionedell’oppioide. Se l’analgesia è insufficiente, soltanto durante la prima applicazione, il cerotto di DURFENTA può essere sostituito dopo 48 ore con un cerotto della stessadose,oppurela dosepuò essereaumentata dopo 72 ore. Se il cerotto deve essere sostituito (ad es. se si stacca) prima di 72 ore, si deve applicare un cerotto della stessa dose in una zona cutanea differente. Ciò può provocare un aumento delle concentrazioni sieriche (vedere paragrafo 5.2) e il pazientedeve essereattentamente monitorato. Durata e obiettivideltrattamento Prima di iniziare il trattamento con DURFENTA deve essere concordata con il paziente una strategia di trattamento che comprenda la durata e gli obiettivi dello stesso, e un piano per la conclusione del trattamento, in accordo con le linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento, vi deve essere un contatto frequente tra il medico e il paziente al fine di valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare l’interruzione del trattamento e, se necessario, adeguare la posologia. In assenza di un adeguato controllo del dolore, deve essere considerata la possibilità di iperalgesia,tolleranza eprogressionedellamalattiadi base(vedereparagrafo 4.4).

5 di 18 Interruzione della terapiacon DURFENTA Se fosse necessario interrompere la terapia con DURFENTA, la sua sostituzione con altri farmaci oppioidi dovrà essere graduale iniziando con una dose bassa da aumentare progressivamente poiché i livelli plasmatici di fentanil scendono gradualmente dopo la rimozione di DURFENTA. Possono essere necessarie oltre 20 ore perché la concentrazione plasmaticadi fentanil diminuiscadel 50%. In generale, l'interruzione di una analgesia di tipo oppiaceo deve essere graduale, al fine di prevenire i sintomi da astinenza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Vi sono state segnalazioni in merito alla comparsa di gravi sintomi da astinenza e doloreincontrollato dovuta a un’interruzione rapida di analgesici oppioidi in pazienti con dipendenza fisica da oppioidi. La riduzione progressiva della dose deve basarsi sulla dose individuale, sulla durata del trattamento e sulla risposta del paziente al dolore e ai sintomi di astinenza. Nei pazienti in trattamento a trattamento da lungo tempo, può essere necessaria una riduzione della dose ancora più graduale. Nei pazienti in trattamento da breve tempo, si può prendere in considerazioneuno schema di riduzionepiù rapida. I sintomi da astinenza da oppiacei possono insorgerein alcuni pazienti dopo laconversioneo l’aggiustamento della dose. Le Tabelle 1,2 e 3 devono essere utilizzate solo per la conversione da oppioidi a DURFENTA e non da DURFENTA ad altre terapie,per evitaredi sovrastimarelanuova doseanalgesica edi causareun possibilesovradosaggio. Popolazioni speciali Pazienti anziani I pazienti anziani devono essere osservati attentamente e la dose deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente(vedere paragrafi 4.4 e5.2). Nei pazienti anziani naïve agli oppioidi il trattamento deve essere considerato solo sei benefici superano i rischi. In questi casi per il trattamento inizialedeveessereconsideratasolo ladosedi 12 mcg/h di DURFENTA. Compromissione renale ed epatica I pazienti con compromissione renale o epatica devono essere osservati attentamente e la dose deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti naïve agli oppioidi con compromissione renale o epatica, il trattamento deve essere considerato solo se i benefici superano i rischi. In questi casi per il trattamento iniziale deve essereconsiderata solola dosedi 12 mcg/h di DURFENTA. Popolazione pediatrica Bambini di età uguale o superiore a 16 anni Seguirela posologiaraccomandata per gli adulti. Bambini di età compresa tra 2 e 16 anni: DURFENTA deve essere somministrato solo a pazienti pediatrici con tolleranza agli oppioidi (età 2-16 anni) chestanno già ricevendo almeno 30 mg di morfina orale equivalenti al giorno. Per la conversione di pazienti pediatrici da oppioidi orali o parenterali a DURFENTA, fare riferimento alla Conversione della potenza Equianalgesica (Tabella 1) e alla dose raccomandata di DURFENTA in basealla dosegiornalieradi morfinaorale(Tabella4). Tabella 4: Dose raccomandata di DURFENTA per pazienti pediatrici1in basealladosegiornaliera di morfinaorale2 Morfina orale nelle 24 ore (mg/die) Dose di DURFENTA (mcg/h) 30-44 12 45-134 25 1 La conversionea DURFENTA per dosi superiori a 25 mcg/h è ugualea quella dei pazienti adulti (vedere Tabella 2). 2 Negli studi clinici questi intervalli di dose giornaliera di morfina orale sono stati impiegati come base per la conversionea DURFENTA. In due studi pediatrici la dose necessaria di fentanil cerotto transdermico è stata calcolata conservativamente: una dose giornaliera da 30mg a 44 mg di morfina orale o di oppioide equivalente è stata sostituita con un cerotto di DURFENTA da 12 mcg/h. Questa tabella di conversione per i bambini si deve applicare solo in caso di passaggio da morfina orale (o su

6 di 18 equivalente) a DURFENTA cerotti. La tabella di conversione non deve essere usata per conversioni da DURFENTA ad altri oppioidi,poichépotrebbecomportareun sovradosaggio. L’effetto analgesico dellaprima dosedei cerotti di DURFENTA non sarà ottimalenelleprime24 ore. Pertanto, durante le prime 12 ore dopo il passaggio a DURFENTA, il paziente dovrà ricevere la precedente dose usuale di analgesici.Nellesuccessive12 orequesti analgesici devono esseresomministrati in baseallanecessità clinica. Si raccomanda di monitorare il paziente per la valutazione degli eventi avversi, che possono includere ipoventilazione, per almeno 48 ore dopo l’inizio della terapia con DURFENTA o durante l’aumento graduale della dose (vedere Paragrafo 4.4). DURFENTA non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore a 2 anni poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite. Aumento graduale della dose e Terapia di mantenimento nei bambini Il cerotto di DURFENTA deve essere sostituito ogni 72 ore. La dose deve essere aumentata gradualmente e personalizzata fino a raggiungereun equilibrio tra efficaciaanalgesicaetollerabilità. La dose non deve essere aumentata ad intervalli inferiori alle 72 ore. Se l’effetto analgesico di DURFENTA è insufficiente, si deve somministrare una dose integrativa di morfina o di un altro oppioide a breve durata d’azione. A seconda delle esigenze analgesiche supplementari e dell’entità del dolore del bambino, si può decidere di aumentare la dose. Gli aggiustamenti della dosedevono essere eseguiti con incrementi/decrementi di 12 mcg/h. Modo di somministrazione DURFENTA è un cerotto per uso transdermico. DURFENTA deve essere applicato su una superficie piatta di epidermide non irritata e non irradiata del tronco o della partesuperioredel braccio. Nei bambini piccoli, la parte superiore del dorso è la sede preferibile per minimizzare la possibilità che il bambino rimuova il cerotto. La sede di applicazione deve essere depilata (un’area glabra è preferibile) utilizzando delle forbici (non un rasoio) prima dell’applicazione. Se la sede di applicazione necessita di una pulizia preliminare, questa va fatta con sola acqua (pulita). Non devono essere o usati saponi, oli, lozioni o qualsiasi altro agente che possa irritare la pelle o alterarne le caratteristiche. La pelle deve essere perfettamente asciutta prima che venga applicato il cerotto. I cerotti devono essere ispezionati visivamenteprima dell’uso.Cerotti tagliati,divisi,o danneggiati inqualsiasi modo non devono essereutilizzati. DURFENTA deve essere applicato immediatamente dopo averlo estratto dall'involucro sigillato. Per rimuove il cerotto dalla bustina di protezione, individuare la tacca pre-tagliata (indicata sull’etichetta da una freccia) lungo il bordo sigillato. Piegare la bustina a livello della tacca, quindi strappare attentamente. Aprire ulteriormente l’involucro lungo entrambi i lati in modo da avere la bustina aperta come un libro. Rimuovere lo strato protettivo facilmente rimovibile. Quindi rimuovere il rivestimento partendo da un angolo del cerotto. Evitare di toccare il lato adesivo del cerotto. Applicare il cerotto sulla pelle esercitando una leggera pressione con il palmo della mano per circa 30 secondi accertandosi che i bordi siano ben aderenti,quindi lavarsi lemani inacquacorrente. DURFENTA deve essere portato per 72 ore ininterrottamente. Ogni nuovo cerotto transdermico deve essere applicato in un punto diverso dal precedente, dopo la rimozione di quest'ultimo. Lasciare passare diversi giorni prima di applicare un nuovo cerotto nella stessaareacutanea. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Dolore acuto o postoperatorio, poiché non è possibile aumentare gradualmente la dose durante un impiego a breve termine e potrebbe inoltre comportare un possibile rischio di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita. - Severa depressione respiratoria. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego I pazienti che hanno manifestato eventi avversi seri devono essere monitorati per almeno 24 ore dopo la rimozione di DURFENTA o anche più a lungo se i sintomi clinici lo impongono, poiché le concentrazioni sieriche di fentanil diminuiscono gradualmentee si riducono a circail 50%dopo 20-27 ore.

7 di 18 I pazienti e le persone che si prendono cura di loro devono essere informati che DURFENTA contiene un principio attivo in una quantità che può essere fatale, soprattutto per un bambino. Pertanto, essi devono tenere tutti i cerotti fuori dalla vista edalla portata dei bambini,sia prima chedopo l'uso. A causa dei rischi, inclusi gli esiti fatali, associati all’ingestione accidentale, all’uso improprio e all’abuso, è necessario raccomandare ai pazienti e alle persone che li assistono di conservare DURFENTA in un luogo sicuro e protetto, inaccessibilead altri. Pazienti naive e pazienti che non hanno tolleranza agli oppioidi L’uso di DURFENTA in pazienti naive agli oppioidi è stato associato con rari casi di depressione respiratoria significativa e/o morte quando viene utilizzato come terapia con oppioidi iniziale, soprattutto in pazienti con dolore non oncologico Esiste il rischio potenziale di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita anche se viene utilizzata la dose più bassa di DURFENTA come terapia iniziale in pazienti naive agli oppioidi, soprattutto in pazienti anziani o con compromissione epatica o renale. La tendenza a sviluppare tolleranza ha un’ampia variabilità interindividuale. Si raccomanda di utilizzareDURFENTA in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi (vedere paragrafo 4.2). Depressione respiratoria Con DURFENTA in alcuni pazienti si può verificare una significativa depressione respiratoria; i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per questi effetti. La depressione respiratoria può persistere anche dopo la rimozione del cerotto di DURFENTA. L’incidenza di depressione respiratoria aumenta con l’aumentare della dose di DURFENTA (vedere paragrafo 4.9). Sostanze ad azione depressiva del SNC possono aggravare la depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.5). Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori durante il sonno, come apnea centrale del sonno (ACS) e ipossia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di ACS in maniera dose-dipendente. Nei pazienti che presentano ACS, valutarela riduzionedel dosaggio totaledi oppioidi. Rischio derivante dall’ uso concomitante di depressivi del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati, alcol e farmaci narcotici depressivi del SNC L’uso concomitante di DURFENTA e medicinali sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati, alcol o medicinali narcotici depressivi del SNC, può provocare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di medicinali sedativi deve essere riservata per quei pazienti per cui non sono disponibili opzioni alternative di trattamento. Se si è deciso di prescrivere DURFENTA in concomitanza con medicinali sedativi,deve essere utilizzata lapiù bassa doseefficacee la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere strettamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. In virtù di ciò, si raccomanda fortemente di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura di essere consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Malattia polmonare cronica DURFENTA può avere effetti indesiderati più severi in pazienti con malattie polmonari croniche, ostruttive o di altro tipo. In questi pazienti gli oppioidi possono ridurreil driverespiratorio eaumentare la resistenza dellevieaeree. Effetti del trattamento a lungo termine e tolleranza In tutti i pazienti, in caso di somministrazione ripetuta di oppioidi si possono sviluppare tolleranza agli effetti analgesici, iperalgesia, dipendenza fisica e dipendenza psicologica mentre si sviluppa una tolleranza incompleta per alcuni effetti indesiderati come la stipsi indotta da oppioidi. In particolare nei pazienti con dolore cronico non oncologico, è stato segnalato che possono non sperimentare un miglioramento significativo dell'intensità del dolore dal trattamento continuo con oppioidi a lungo termine. Durante il trattamento, vi deve essere un contatto frequente tra il medico e il paziente al fine di valutarela necessità di proseguireil trattamento (vedere paragrafo 4.2). Quando si decide che non vi sono benefici per la continuazione, si deve applicare una graduale riduzione della dose per affrontare i sintomi di astinenza. Non interrompere bruscamente l’assunzione di DURFENTA in pazienti con dipendenza fisica da oppioidi. In caso di brusca interruzione della terapia o riduzione della dose può insorgere una sindrome di astinenza da sostanza d’abuso. Vi sono state segnalazioni in merito alla comparsa di gravi sintomi di astinenza e dolore incontrollato dovuta a una riduzione rapida di DURFENTA in pazienti con dipendenza fisica da oppioidi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Quando un paziente non necessita più della terapia, è consigliabile ridurre la dose gradualmente per minimizzare i sintomi di astinenza.La riduzionegradualedi una doseelevata può richiedereda settimane a mesi.

8 di 18 La sindrome da astinenza da medicinali oppioidi è caratterizzata da alcuni o da tutti i seguenti sintomi: irrequietezza, lacrimazione,rinorrea,sbadigli, sudorazione,brividi,mialgia,midriasi epalpitazioni.Possono insorgereanchealtri sintomi come irritabilità, agitazione, ansia, ipercinesia, tremore, debolezza, insonnia, anoressia, crampi addominali, nausea, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza respiratoria o della frequenza cardiaca. Disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) L'uso ripetuto di DURFENTA può portare a Disturbo da Uso di Oppioidi (OUD). Una dose più elevata e una durata prolungata del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di DURFENTA può provocare sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei consumatori di tabacco o in pazienti con anamnesi personale di altri disturbi di salute mentale (ad es. depressionemaggiore, ansia edisturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con DURFENTA e durante il trattamento, è necessario concordare con il paziente gli obiettivi e un piano di interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento il paziente deve inoltre essere informato in merito ai rischi e ai segni di OUD. Se si manifestano questi segni, i pazienti devono essere avvisati di contattareil medico. I pazienti trattati con medicinali oppioidi devono essere monitorati per segni di OUD, come comportamento di ricerca di sostanza da abuso (ad es. richieste di nuove somministrazioni troppo precoci), in particolare in caso di pazienti a rischio aumentato. Ciò include la revisione di oppioidi concomitanti e farmaci psicoattivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, deve essere presa in considerazione la consultazione con uno specialista delle dipendenze. Se si deve sospendere l’assunzionedegli oppioidi vedereparagrafo 4.4. Patologie del Sistema nervoso centrale inclusa ipertensione intracranica DURFENTA deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere particolarmente sensibili agli effetti endocranici della ritenzione di CO2, come quelli con segni di aumento della pressione intracranica, alterazione della coscienza o coma. DURFENTA deve essereusato con cautela nei pazienti affetti da tumori cerebrali. Malattie cardiache Fentanil può produrre bradicardia epertanto deve essere usato con cautela in pazienti con bradiaritmie. Ipotensione Gli oppioidi possono causare ipotensione, in particolare in pazienti con ipovolemia acuta. Ipotensione e/o l’ipovolemia sintomatica sottostanti devono essere corrette prima di iniziareil trattamento con cerotti transdermici di fentanil. Compromissione epatica Poiché fentanil viene metabolizzato a metaboliti inattivi nel fegato, la compromissione epatica può ritardarne l'eliminazione. Se i pazienti con compromissione epatica ricevono DURFENTA, devono essere tenuti sotto stretto controllo per i sintomi di tossicità da fentanil e la dose di DURFENTA deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Sebbene non ci si aspetti che la compromissione della funzione renale influenzi l’eliminazione di fentanil in misura clinicamente rilevante, si consiglia cautela poiché la farmacocinetica di fentanil non è stata valutata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento deve essere preso in considerazione solo se i benefici superano i rischi. Se pazienti con compromissione renale ricevono DURFENTA, questi devono essere tenuti sotto stretto controllo per i sintomi di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta se necessario. Ulteriori limitazioni vanno applicateai pazienti naïveagli oppioidi con compromissionerenale(vedere paragrafo 4.2). Febbre/esposizione a sorgentiesterne di calore Le concentrazioni sieriche di fentanil possono aumentare se la temperatura cutanea aumenta (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, i pazienti con febbre devono essere monitorati per gli effetti indesiderati degli oppioidi e la dose di DURFENTA deve essere aggiustata se necessario. È possibile che avvenga un aumento temperatura-dipendente del rilascio di fentanil dal sistema chepuò portarea sovradosaggio emorte. Tutti i pazienti devono evitare l'esposizione del sito di applicazione di DURFENTA a sorgenti di calore esterne dirette quali termofori, termocoperte, letti ad acqua riscaldati, lampade termiche o abbronzanti, esposizioni intensive al sole, borse di acqua calda,lunghi bagni in acquacalda,saunee idromassaggi termali caldi.

9 di 18 Sindrome serotoninergica Si raccomanda cautela quando DURFENTA è somministrato in concomitanza a medicinali che interessano i sistemi di trasmissioneserotoninergica. Lo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente pericolosa per la vita può verificarsi con l’uso concomitante di sostanze che agiscono sulla serotonina come gli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) e gli Inibitori della Ricaptazione della Serotonina-Noradrenalina (SNRI) e alcuni medicinali che alterano il metabolismo della serotonina (compresi gli Inibitori delle Monoamino Ossidasi [IMAO]). La sindrome serotoninergica può verificarsi alle dosi raccomandate(vedere paragrafo4.5). La sindrome serotoninergica può includere alterazioni dello stato mentale (es. agitazione, allucinazioni, coma),instabilità del sistema nervoso autonomo (es. tachicardia, pressione arteriosa instabile, ipertermia), alterazioni neuromuscolari (es. iperriflessia,incoordinazione,rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (es.nausea,vomito,diarrea). Se si sospetta la sindromeserotoninergica,il trattamento con DURFENTA deve essereinterrotto. Interazioni con altri medicinali Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante di DURFENTA con gli inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, che possono portare ad un aumento o ad un prolungamento sia degli effetti terapeutici che degli eventi avversi,nonché causaredepressionerespiratoria grave. Quindi, l’uso concomitante di DURFENTA e inibitori del CYP3A4 non è raccomandato a meno che i benefici superino l’aumento del rischio di effetti indesiderati. In generale, il paziente deve attendere 2 giorni dopo l’interruzione del trattamento con un inibitore del CYP3A4 prima di applicare il primo cerotto di DURFENTA. La durata dell’inibizione, comunque, è variabile e per alcuni inibitori del CYP3A4 con lunga emivita di eliminazione, come amiodarone, o per gli inibitori tempo-dipendenti come eritromicina, idelalisib, nicardipina e ritonavir, può essere richiesto un periodo più lungo. Pertanto, prima di applicare il primo cerotto di DURFENTA, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore del CYP3A4 per conoscerne l’emivita del principio attivo e la durata dell’effetto inibitorio. Un paziente in trattamento con DURFENTA deve attendere almeno 1 settimana dopo la rimozione dell’ultimo cerotto prima di iniziare un trattamento con un inibitore del CYP3A4. Se l’uso concomitante di DURFENTA con un inibitore di CYP3A4 non può essere evitato, è necessario un attento monitoraggio dei segni e sintomi di aumento o prolungamento sia degli effetti terapeutici sia degli eventi avversi di fentanil (in particolare la depressione respiratoria), e la dose di DURFENTA deve essere ridotta o sospesa come ritenuto necessario (vedere paragrafo 4.5). Esposizione accidentale per trasferimento del cerotto Il trasferimento accidentale di un cerotto di fentanil alla cute di un soggetto non-utilizzatore (particolarmente nei bambini), mentre si dorme nello stesso letto o in caso di stretto contatto fisico con un utilizzatore, può causare un’overdose da oppioidi per il non-utilizzatore. I pazienti devono essere allertati che in caso di trasferimento accidentale,il cerotto deve essere rimosso immediatamente dalla cutedel non-utilizzatore(vedere Paragrafo 4.9). Uso in pazienti anziani I dati di studi con somministrazione endovenosa di fentanil suggeriscono che i pazienti anziani possono presentare una minore capacità di eliminazione, un’emivita prolungata del farmaco, e una maggiore sensibilità al principio attivo rispetto a pazienti più giovani. I pazienti anziani in trattamento con DURFENTA vanno tenuti sotto attento controllo per eventuali segni di tossicità da fentanil ela dosedeve essere ridotta,se necessario (vedere paragrafo 5.2). Tratto gastrointestinale Gli oppioidi aumentano il tono e diminuiscono le contrazioni propulsive della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale. Il risultante prolungamento del tempo di transito gastrointestinale può essere responsabile dell’effetto costipante di fentanil. I pazienti devono adottare misure per prevenire la stipsi e deve essere considerato l’uso profilattico di lassativi. Cautela aggiuntiva deve essere usata in pazienti con stipsi cronica. Se è presente o sospettato ileo paralitico,il trattamento con DURFENTA deve essere interrotto. Pazienti con miastenia grave Possono comparire reazioni (mio)cloniche non epilettiche. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti affetti da miastenia grave. Uso concomitante con agonisti/antagonisti misti L’uso concomitante di buprenorfina,nalbufina epentazocina non è raccomandato (vedere ancheparagrafo 4.5).

10 di 18 Popolazione pediatrica DURFENTA non deve esser somministrato a pazienti pediatrici naive agli oppioidi (vedere paragrafo 4.2). Esiste il potenziale rischio di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita indipendentemente dalla dose somministrata di DURFENTA sistema transdermico. DURFENTA non è stato studiato in bambini di età inferiore a 2 anni. DURFENTA deve essere somministrato solo a bambini tolleranti gli oppiodi di età pari o superiorea 2 anni (vedere paragrafo 4.2). Per premunirsi dall’ingestione accidentale da parte dei bambini, scegliere con cura il sito di applicazione di DURFENTA (vedere paragrafo 4.2 e 6.6) e monitorarel’adesionedel cerotto. Iperalgesia indotta da oppioidi L’iperalgesia indotta da oppioidi (IIO) è una risposta paradossa a un oppioide caratterizzata da un aumento della percezione del dolore malgrado l’esposizione stabile o aumentata all’oppioide stesso. È diversa dalla tolleranza, in cui è necessario aumentare la dose di un oppioide per ottenere lo stesso effetto analgesico o trattare un dolore ricorrente. L’IIO può manifestarsi come un aumento del livello del dolore, un dolore più generalizzato (ossia meno focale) o un dolore derivante da stimoli (allodinia) normali (ossia non dolorosi) senza evidenze di progressione della malattia.In caso di sospetta IIO,la dosedi oppioidi deveessere ridotta o diminuita gradualmente, se possibile. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Interazioni farmacodinamiche Medicinali ad azione centrale/sostanze con azione depressiva sul sistema nervoso centrale (SNC), inclusi alcol e farmaci narcotici con azione depressiva sul SNC. L'uso concomitante di DURFENTA ed altri medicinali con azione depressiva sul sistema nervoso centrale (comprendenti benzodiazepine ed altri sedativi/ipnotici, oppioidi, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, antistaminici sedativi, alcolici e farmaci narcotici con azione depressiva sul SNC), miorilassanti e gabapentinoidi (gabapetin e pregabalin),può provocaredepressionerespiratoria,ipotensione,sedazioneprofonda,coma o morte. La prescrizione concomitante di sostanze depressive del SNC e di DURFENTA deve essere riservata ai pazienti per cui non sono possibili opzioni terapeutiche alternative. L'uso di uno qualsiasi di questi medicinali in concomitanza a DURFENTA richiedeun monitoraggio intenso e l’osservazione. La dose e la durata dell’uso concomitantedevono essere limitate(vedere paragrafo 4.4). Inibitori della monoamino ossidasi (I-MAO) L’uso di DURFENTA non è raccomandato in pazienti che richiedono la somministrazi one contemporanea di I-MAO. Sono state segnalate interazioni severe e imprevedibili con I-MAO comprendenti un potenziamento degli effetti degli oppioidi o degli effetti serotoninergici. Pertanto DURFENTA non deve essere utilizzato nei 14 giorni successivi all’interruzionedella terapiacon I-MAO. Medicinali serotoninergici La co-somministrazione di fentanil con medicinali serotoninergici, come un Inibitore Selettivo della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) o un Inibitore della Ricaptazione della Serotonina-Noradrenalina (SNRI) o un Inibitore delle Monoamino Ossidasi (IMAO) può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita. Usare in concomitanza con cautela. Osservare attentamente il paziente, in particolare durante l’inizio del trattamento e l’aggiustamento della dose(vedere paragrafo 4.4). Uso concomitante con agonisti/antagonisti oppioidi misti L’uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato. Questi medicinali hanno elevata affinità per i recettori oppioidi con un’attività intrinseca relativamente bassa, quindi antagonizzano in parte l’effetto analgesico di fentanil e possono indurre sintomi da astinenza nei pazienti con dipendenza dagli oppioidi (vedere anche paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Inibitori del Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) Fentanil,principio attivo ad elevata clearance,vienerapidamente metabolizzato principalmentedal citocromo CYP3A4. L’uso concomitante di DURFENTA e di inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può comportare un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil, che potrebbe aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici, che quelli indesiderati epotrebbecausaredepressionerespiratoriagrave. Ci si aspetta che l’entità dell’interazione con gli inibitori potenti di CYP3A4 sia maggiore di quella con gli inibitori deboli o moderati. Sono stati segnalati casi di depressione respiratoria grave dopo la co-somministrazione di inibitori del CYP3A4 con fentanil transdermico, compreso un caso fatale dopo la co-somministrazione con un inibitore moderat

11 di 18 del CYP3A4. L’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e DURFENTA non è raccomandato, a meno che il paziente sia monitorato attentamente (vedere paragrafo 4.4). Esempi di principi attivi che possono aumentare le concentrazioni di fentanil sono: amiodarone, cimetidina, claritromicina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, ritonavir, verapamil e voriconazolo (l’elenco non è completo). Dopo la cosomministrazione di inibitori deboli, moderati o potenti del CYP3A4 con fentanil e.v. a breve durata d’azione, la diminuzione della clearance di fentanil è stata generalmente ≤25%, tuttavia con ritonavir (inibitore potente di CYP3A4), la clearance media di fentanil è diminuita in media del 67%. L’entità dell’interazione degli inibitori di CYP3A4 con fentanil transdermico a lunga durata d’azione è nota, ma può essere maggiore che con la somministrazionee.v. a breve durata d’azione. Induttori del Citocromo P450 3A4 (CYP3A4) L’uso concomitante di fentanil transdermico con induttori del citocromo CYP3A4 può comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fentanil e una diminuzione dell’effetto terapeutico. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di induttori di CYP3A4 e DURFENTA. La dose di DURFENTA può richiedere un aumento oppure può essere necessario passare a un altro medicinale analgesico. In previsione dell’interruzione di un trattamento concomitante con un induttore di CYP3A4 è necessario diminuire la dose di fentanil e monitorare attentamente il paziente. Gli effetti dell’induttore diminuiscono gradualmente e ciò può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, le quali possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli effetti indesiderati, e potrebbero causare una grave depressione respiratoria. L’attento monitoraggio deve continuare fino al raggiungimento di effetti stabili del farmaco. Esempi di principi attivi che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di fentanil sono: carbamazepina,fenobarbital,fenitoina erifampicina(l’elenco non ècompleto). Popolazionepediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso di DURFENTA nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato una certa tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale nell’uomo sebbene fentanil, quando utilizzato per via endovenosa come anestetico, abbia dimostrato di attraversarela barriera placentare in gravidanza. E’ stata riportata sindrome da sospensione in neonati nati da madri in terapia cronica con DURFENTA durante la gravidanza. DURFENTA non deve essere utilizzato durantela gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. L’uso di DURFENTA durante il parto non è raccomandato poiché non può essere utilizzato nel trattamento del dolore acuto o post-operatorio (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, poiché fentanil passa attraverso la placenta, l’uso di DURFENTA durante il parto può provocare depressionerespiratorianel neonato. Allattamento Fentanil viene escreto nel latte materno e può provocaresedazione/depressionerespiratoria nel neonato allattato. L’allattamento con latte materno dovrà pertanto essere interrotto durante il trattamento con DURFENTA e per almeno 72 ore dopo la rimozione del cerotto. Fertilità Non ci sono dati clinici sugli effetti di fentanil sulla fertilità. Alcuni studi nei ratti hanno evidenziato una riduzione della fertilità e un aumento della mortalità embrionalea dosi tossiche per lemadri (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari DURFENTA può compromettere le capacità psico-fisiche necessarie per eseguire compiti potenzialmente pericolosi come guidareveicoli o usaremacchinari. 4.8. Effetti indesiderati La sicurezza di DURFENTA è stata valutata in 1565 soggetti adulti e 289 pediatrici che hanno preso parte a 11 studi clinici (1 in doppio cieco, controllato vs placebo; 7 in aperto, vs controllo attivo; 3 in aperto, non controllati) nel trattamento del dolore cronico oncologico o non oncologico. Tutti questi soggetti hanno ricevuto almeno 1 dose di DURFENTA e hanno fornito dati di sicurezza. Sulla base dei dati di sicurezza aggregati di questi studi clinici, le reazioni avverse riportate più comunemente (incidenza ≥10%) sono state: nausea (35,7%), vomito (23,2%), stipsi (23,1%), sonnolenza (15,0%), capogiri (13,1%) e cefalea (11,8%). Le reazioni avverse riportate con l’uso di DURFENTA negli studi clinici, incluse quelle elencate sopra, e quelle nell’esperienza post-marketing sono elencate sotto nella Tabella 5.

12 di 18 Le frequenze sono riportate in accordo alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dai dati disponibili). Le reazioni avverse sono presentate secondo la Classificazione per Sistemi e Organi e in ordinedecrescente di gravità all’interno di ciascunacategoria di frequenza. Tabella 5: Reazioni avverse in pazienti adulti e pediatrici Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non noto Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Shock anafilattico reazione anafilattico, Reazione anafilattoide Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Disturbi psichiatrici Insonnia, Depressione, Ansia, stato confusionale, allucinazione Agitazione, disorientament o, umore euforico Delirium Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, Capogiri, Cefalea Tremore, Parestesia Ipoestesia, convulsioni (incluse convulsioni cloniche e convulsioni da grande male), amnesia, riduzione del livello di coscienza, perdita di coscienza Patologie dell'occhio Visione offuscata Miosi Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Palpitazioni, Tachicardia Bradicardia, Cianosi Patologie vascolari Ipertensione Ipotensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Depressione respiratoria, distress respiratorio Apnea, Ipoventilazione Bradipnea Patologie gastrointestinali Nausea, Vomito, Stipsi Diarrea, Bocca secca, Dolore addominale, Dolore addominale superiore, Dispepsia Ileo Sub ile

13 di 18 Tabella 5: Reazioni avverse in pazienti adulti e pediatrici Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non noto Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo iperidrosi, prurito, rash, eritema Eczema, Dermatite allergica, patologia della pelle, Dermatite, Dermatite da contatto Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Contrazione muscolare Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile, disfunzione sessuale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento , Edema periferico, Astenia, Malessere, Sensazione di freddo Reazione nel sito di applicazione, malattia simili – influenzale, Sensazione di alterazione della temperatura corporea, Ipersensibilit à nel sito di applicazione, Sindrome da sospensione, Piressia* Dermatite nel sito di applicazione, Eczema nel sito di applicazione Tolleranza Con l’uso ripetuto può svilupparsi tolleranza. Patologie endocrine Carenza di androgeni Disturbi psichiatrici Dipendenza da sostanze d’abuso L’uso ripetuto di DURFENTA può causare dipendenza da sostanze d’abuso, anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza da sostanze d’abuso può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, della posologia e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4).

14 di 18 * La frequenza assegnata (non comune) si basa sulle analisi di incidenza che comprendono solo adulti e bambini con dolorenon oncologico valutati in studi clinici. Popolazione pediatrica La sicurezza di DURFENTA è stata valutata in 289 pazienti pediatrici (< 18 anni) che hanno partecipato a 3 studi clinici per la gestione del dolore cronico o continuo di origine oncologica o non oncologica. Questi pazienti hanno assunto almeno una dose di DURFENTA e hanno fornito dati di sicurezza (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con DURFENTA è stato simile a quello osservato negli adulti. Non sono stati identificati rischi nella popolazione pediatrica oltre a quelli attesi con l’uso di oppioidi per il sollievo dal dolore associato a gravi malattie e non sembra esserci alcun rischio specifico pediatrico associato all’uso di DURFENTA in bambini anchedi solo 2 anni di età se utilizzato come indicato. Sulla base dei dati aggregati di sicurezza da questi 3 studi clinici nei pazienti pediatrici, le reazioni avverse riportate più comunemente (incidenza ≥10%) sono state: vomito (33,9%), nausea (23,5%) cefalea (16,3%), stipsi (13,5%), diarrea (12,8%) e prurito (12,8%). Sintomi da astinenza da oppioidi (come nausea, vomito, diarrea, ansia e brividi) sono possibili in alcuni pazienti in seguito alla conversione del precedente trattamento analgesico con oppioidi a DURFENTA o se la terapia viene interrotta all’improvviso (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sono stati riportati casi molto rari di neonati con sindrome da sospensione neonatale nel caso di madri che hanno fatto uso cronico di DURFENTA durante la gravidanza (vedereparagrafo 4.6). Casi di sindrome serotoninergica sono stati riportati quando fentanil è stato somministrato in concomitanza a farmaci altamente serotoninergici (vedere paragrafi 4.4 e4.5). Segnalazionedellereazioni avversesospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazione-reazioni-avverse 4.9. Sovradosaggio Sintomi e segni Le manifestazioni del sovradosaggio di fentanil sono un potenziamento delle sue azioni farmacologiche, il cui effetto più grave è la depressione respiratoria. Con il sovradosaggio di fentanil è stata osservata anche leucoencefalopatia tossica. Trattamento Per la gestione della depressione respiratoria le contromisure immediate comprendono la rimozione del cerotto di DURFENTA e la stimolazione fisica o verbale del paziente. Queste azioni possono essere seguite dalla somministrazionedi un antagonista oppioidespecifico comeil naloxone. La depressione respiratoria dopo un sovradosaggio può durare oltre la durata d’azione dell’antagonista oppioide. L’intervallo tra le somministrazioni endovenose di antagonista deve essere scelto con cura, data la possibilità di “rinarcotizzazione” dopo la rimozione del cerotto; può essere necessaria la somministrazione ripetuta o l’infusione continua di naloxone. L’inversione dell’effetto narcotico può avere come risultato l’insorgenza acuta del dolore e del rilascio di catecolamine. Se la situazione clinica lo giustifica, si deve instaurare e mantenere la pervietà delle vie aeree, possibilmente per via orofaringea o con una cannula endotracheale, se appropriato si deve procedere alla somministrazione di ossigeno e all’assistenza o al controllo dellarespirazione.Vanno mantenuti temperatura corporea e bilancio idrico adeguati. Se insorge ipotensione grave o persistente, deve essere considerata la presenza di un’i povolemia e la condizione deve essere trattata con un’adeguata fluido terapia per via parenterale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica:analgesici;oppioidi;derivati della fenilpiperidina. Codice ATC: N02AB03 Meccanismo d’azione Il fentanil è un analgesico oppioide che interagisce prevalentemente con il recettore oppioide µ. Le sue principali azioni terapeutichesono l’analgesia ela sedazione.

15 di 18 PopolazionePediatrica La sicurezza di DURFENTA è stata valutata in 3 studi in aperto in 289 pazienti pediatrici con dolore cronico, di età compresa tra 2 e 17 anni,dei quali 80 avevano da 2 a 6 anni. Dei 289 soggetti arruolati nei 3 studi,110 hanno iniziato DURFENTA alla dosedi 12 mcg/h. Tra questi 110 soggetti, 23 (20,9%) avevano ricevuto in precedenza <30 mg di equivalenti di morfina orale al giorno, 66 (60,0%) 30-44 mg, e 12 (10,9%) >45 mg (dati non disponibili per 9 [8,2%] soggetti). I restanti 179 soggetti hanno usato dosaggi iniziali ≥25 mcg/h, 174 (97,2%) dei quali ricevevano dosi di oppioidi >45 mg di equivalenti di morfina orale al giorno. Per quanto riguarda i 5 soggetti la cui dose iniziale è stata ≥25 mcg/h e la dose degli oppioidi precedenti era <45 mg equivalenti di morfina oraleal giorno,1 (0,6%) soggetto riceveva <30 mg e 4 (2,2%) ricevevano 30-44 mg (vedere paragrafo 4.8). 5.2. Proprietà farmacocinetiche Assorbimento DURFENTA fornisceil rilascio sistemico continuo di fentanil durantetutto il periodo di applicazionedi 72 ore. In seguito all’applicazione di DURFENTA, la cute al di sotto del sistema assorbe il fentanil, e un deposito di fentanil si concentra negli strati superiori della cute. Fentanil quindi entra nella circolazione sistemica. La matrice polimerica e la diffusione del fentanil attraverso gli strati epidermici assicurano che la velocità di rilascio sia relativamente costante. Il gradiente di concentrazione esistente tra il sistema e la minore concentrazione cutanea spinge il rilascio del farmaco. La biodisponibilità media di fentanil dopo l’applicazione del cerotto transdermico è del 92%. Dopo la prima applicazione di DURFENTA le concentrazioni plasmatiche di fentanil aumentano gradualmente, stabilizzandosi generalmente tra 12 e 24 ore, e rimanendo relativamente costanti per il resto del periodo di applicazione di 72 ore. Al termine della seconda applicazione di 72 ore viene raggiunta la concentrazione di steady state, che viene mantenuta durante le successive applicazioni di un cerotto della stessa dimensione. A causa dell’accumulo, i valori di AUC e di Cmax nell’intervallo tra due somministrazioni allo steady state sono superiori del 40% circa a quelli dell’applicazione singola. I pazienti raggiungono e mantengono una concentrazione plasmatica di steady-state che è determinata dalla variabilità individuale della permeabilità cutanea e dell’eliminazione del fentanil dall’organismo. È stata osservata un’elevata variabilità interindividualedelleconcentrazioni plasmatiche. Un modello farmacocinetico ha suggerito che le concentrazioni sieriche di fentanil possono aumentare del 14% (range 026%) se un nuovo cerotto viene applicato dopo 24 ore invece dell’applicazione raccomandata dopo 72 ore. Un rialzo della temperatura cutanea può accentuare l’assorbimento di fentanil per via transdermica (vedere paragrafo 4.4). Un aumento della temperatura cutanea ottenuto collocando un termoforo (cuscinetto riscaldante) regolato a calore basso sopra il cerotto di DURFENTA durante le prime 10 ore di un’applicazione singola ha aumentato il valore medio dell’AUC di fentanil di 2,2 volteela concentrazionemedia al terminedell’applicazionedel caloredel 61%. Distribuzione Fentanil è rapidamente distribuito ai diversi tessuti e organi,come indicato dall’ampio volume di distribuzione (3-10 L/kg dopo somministrazione endovenosa nei pazienti). Fentanil si accumula nella muscolatura scheletrica e nel grasso e viene rilasciato lentamentenel sangue. In uno studio in pazienti oncologici trattati con fentanil transdermico, il legame alle proteine plasmatiche era mediamente del 95% (range 77-100%). Fentanil attraversa facilmente la barriera emato-encefalica; attraversa anche la placenta evieneescreto nel lattematerno. Biotrasformazione Fentanil è un farmaco con elevata clearance ed è rapidamente ed estesamente metabolizzato, principalmente dal citocromo CYP3A4, nel fegato. Il metabolita principale, norfentanil, e gli altri metaboliti sono inattivi. Non sembra che la pelle metabolizzi fentanil rilasciato per via transdermica. Questo è stato determinato in un test in cheratociti umani e in studi clinici in cui il 92% della doserilasciatadal cerotto è stato ritrovato come fentanil immodificato apparso nella circolazionesistemica. Eliminazione Dopo applicazione del cerotto per 72 ore, l’emivita media di fentanil varia da 20 a 27 ore. In conseguenza all’'assorbimento continuato di fentanil dal deposito cutaneo dopo la rimozione del cerotto, l’emivita del fentanil dopo somministrazionetransdermicaècirca2-3 voltepiù lungachedopo somministrazione endovenosa. Dopo somministrazione endovenosa, i valori medi della clearance totale di fentanil nei diversi studi in generale vanno da 34 a 66 L/h.

16 di 18 Entro 72 ore dalla somministrazione di fentanil per via endovenosa, il 75% della dose viene escreto attraverso le urine e circa il 9% nelle feci. L’escrezione avviene per la maggior parte sotto forma di metaboliti, con meno del 10% sotto forma di principio attivo. Linearità/Non Linearità Le concentrazioni plasmatiche di fentanil raggiunte sono proporzionali alla dimensione del cerotto di DURFENTA. La farmacocinetica di fentanil transdermico non cambia con applicazioni ripetute. Relazionefarmacocinetica/farmacodinamica Esiste un’elevata variabilità interindividuale nella farmacocinetica di fentanil, nelle relazioni tra concentrazioni, effetti terapeutici e indesiderati, e nella tolleranza agli oppioidi. La concentrazione minima efficace di fentanil dipende dall’intensità del dolore e dal precedente uso di terapia con oppioidi. Sia la concentrazione minima efficace sia la concentrazione tossica aumentano con la tolleranza. Pertanto non può essere stabilito un range di concentrazioni terapeutiche ottimali di fentanil. L’aggiustamento della dose individuale di fentanil deve essere necessariamente basato sullarisposta del paziente e sul suo livello di tolleranza.Si deve tenere conto di un tempo di latenza di 1224 ore dopo l’applicazionedel primo cerotto e dopo un incremento della dose. Popolazioni speciali Anziani I dati derivanti dagli studi con fentanil somministrato per via endovenosa suggeriscono che i pazienti anziani potrebbero avere una clearance ridotta, un’emivita prolungata e potrebbero essere più sensibili al farmaco rispetto ai pazienti giovani. In uno studio condotto con DURFENTA, soggetti anziani sani mostravano una farmacocinetica di fentanil che non differiva significativamente dai soggetti giovani sani sebbene i picchi delle concentrazioni plasmatiche tendessero ad essere inferiori e i valori medi di emivita erano prolungati a circa 34 ore. I pazienti anziani devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità da fentanil e la dose deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale Ci si aspetta che l’influenza della compromissione renale sulla farmacocinetica di fentanil sia limitata, poiché l’escrezione urinaria di fentanil immodificato è inferiore al 10% e non sono noti metaboliti attivi eliminati per via renale. Tuttavia,poiché taleinfluenza non è stata valutata,si raccomandacautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica I pazienti con funzione epatica compromessa devono essere monitorati accuratamente per i segni di tossicità da fentanil e la dose di DURFENTA deve essere ridotta se necessario (vedere paragrafo 4.4). I dati in soggetti con cirrosi e i dati simulati in soggetti con differenti gradi di compromissione della funzionalità epatica trattati con fentanil transdermico suggeriscono che le concentrazioni di fentanil possano essere aumentate e la clearance ridotta rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. Le simulazioni suggeriscono che l’AUC allo steady-state dei pazienti con malattia epatica di Grado B di Child-Pugh (Punteggio Child-Plugh = 8) sia circa 1,36 volte maggiore rispetto ai pazienti con funzione epatica normale (Grado A; Punteggio Child-Pugh = 5,5). Per quanto riguarda i pazienti con epatopatia di Grado C (Punteggio Child-Pugh = 12,5), i risultati indicano che la concentrazione di fentanil si accumula ad ogni somministrazione,portando questi pazienti ad avere una AUC allo steady state circa 3,72 voltemaggiore. Popolazione pediatrica Le concentrazioni di fentanil sono state misurate in oltre 250 bambini di età da 2 a 17 anni che hanno ricevuto cerotti di fentanil nel range di dose da 12,5 a 300 mcg/h. Aggiustando per il peso corporeo, la clearance (L/h/kg) sembra essere maggiore di circa l’80% nei bambini di età da 2 a 5 anni e del 25% in quelli di 6-10 anni, in confronto ai bambini di 11-16 anni che ci si aspetta abbiano una clearance simile agli adulti. Questi dati sono stati presi in considerazione per determinare le raccomandazioni posologicheper i pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sullabasedi studi convenzionali di tossicitàa dosi ripetute. Gli studi convenzionali di tossicità sulla riproduzione e lo sviluppo embrionale sono stati condotti somministrando fentanil per via parenterale. In uno studio sui ratti fentanil non ha influenzato la fertilità maschile. Alcuni studi su ratti femmina hanno mostrato riduzionedella fertilità eaumento della mortalità embrionale. Gli effetti sull’embrione erano dovuti a tossicità materna e non ad effetti diretti della sostanza sull’embrione in via di sviluppo. Non c’è stata indicazione di effetti teratogeni in studi in due specie (ratto e coniglio). In uno studio sullo sviluppo pree post-natale il tasso di sopravvivenza della prole era significativamente ridotto a dosi che riducevan

17 di 18 leggermente il peso delle madri. Questo effetto potrebbe essere dovuto a modi ficazioni delle cure materne o a un effetto diretto di fentanil sui piccoli. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo somatico e sul comportamento della prol e. I test di mutagenicità nei batteri e nei roditori hanno prodotto risultati negativi. Fentanil ha indotto effetti mutageni in cellule di mammifero in vitro, analogamente agli altri analgesici oppioidi. Un rischio mutageno per l’uso di dosi terapeutiche s embra improbabile, poiché gli effetti sono apparsi solo a concentrazioni elevate. Uno studio di carcinogenicità (iniezioni sottocutanee giornaliere di fentanil HCl per due anni in ratti Sprague Dawley) non ha indotto reperti indicativi di potenziale oncogenico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Lista degli eccipienti Strato esterno di rivestimento Filmdi polietilenetereftalato con rivestimento di rilascio in fluorocarbonio. Strato di supporto Filmcolorato di polietilenetereftalato/etilen-vinil-acetato copolimero. Strato adesivo del farmaco Siliconeadesivo (polidimetilsiloxano,resinadi silicati) Polidimetilsiloxano. Membrana che controlla il rilascio Filmdi etilene vinilacetato copolimero. Strato adesivo della pelle Siliconeadesivo (polidimetilsiloxano,resinadi silicati) Polidimetilsiloxano. Strato di protezione Filmdi polietilenetereftalato con rivestimento di rilascio in fluorocarbonio. Inchiostri di stampa Beige e arancioneo rosso o verde o blu o grigio. 6.2. Incompatibilità Per prevenire interferenze con le proprietà adesive del cerotto, non si devono applicare creme, oli, lozioni o polveri sull’area dellacutedove è applicato il cerotto. 6.3. Periodo di validità 3 anni 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Non conservarea temperatura superiorea 25°C. Conservarenella confezione originaleper proteggere il medicinaledall’umidità. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Ciascun cerotto è confezionato in buste a prova di bambino, con alluminio come barriera principale e uno strato saldato a caldo dal lato del medicinale. Il medicinale è posto tra le 2 pareti della busta, con lo strato termosaldato (poli(etilen-coacido metacrilico)copolimero) di entrambe le sezioni a contatto con il medicinale. Confezioni da 3 cerotti transdermici. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Istruzioni per lo smaltimento: I cerotti usati devono essere piegati in modo tale chela parte adesiva del cerotto aderisca su se stessa e successivamente devono essere eliminati in sicurezza. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità allanormativalocalevigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

BRUNO FARMACEUTICI SPA VIA DELLE ANDE, 15 00144 ROMA Italia

8. Numero di autorizzazione all’immissione in commercio

DURFENTA 12 microgrammi/ora cerotto transdermico – 3 cerotti AIC 043518012

18 di 18 DURFENTA 25 microgrammi/ora cerotto transdermico – 3 cerotti AIC 043518024 DURFENTA 50 microgrammi/ora cerotto transdermico – 3 cerotti AIC 043518036 DURFENTA 75 microgrammi/ora cerotto transdermico – 3 cerotti AIC 043518048 DURFENTA 100 microgrammi/ora cerotto transdermico – 3 cerotti AIC 043518051

9. Data di prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:13 Luglio 2015 Data rinnovo AIC: 28 luglio 2020

10. Data di revisione del testo