ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE HEXAL AG

1. Denominazione del medicinale

Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG 20 mg/6 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 20 mg di enalapril maleato e 6 mg di idroclorotiazide. Eccipienti con effetto noto: ogni compressa contiene 112,3 mg di lattosio (come lattosio monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. Compressa bianca, ovale, biconvessa, con incisione mediana su un lato, incisa e marcata con il codice „EN 20“ sull’altro lato. La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni Terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione essenziale. Questa associazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata con il solo enalapril. Questa dose fissa può anche sostituire la combinazione di enalapril maleato 20 mg e idroclorotiazide 6 mg nei pazienti che sono stati stabilizzati con le singole sostanze attive somministrate alle stesse dosi come medicinali separati. Questa associazione a dose fissa non è adatta per iniziare la terapia.

4.2 Posologia e modo di Somministrazione

Posologia La dose raccomandata è di una compressa una volta al giorno. Terapia diuretica precedente In seguito a una dose iniziale di Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG può verificarsi ipotensione sintomatica; questo è più probabile nei pazienti con deplezione di liquidi o di sale a seguito di una precedente terapia diuretica. La terapia diuretica deve essere interrotta per 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza renale Dal momento che la dose iniziale di enalapril nel caso di lieve danno renale (clearance della creatinina superiore a 30 ml/min a meno di 80 ml/min) è di 5-10 mg, Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG non è raccomandato come terapia iniziale in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Enalapril maleato Idroclorotiazide Hexal AG è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina minore o uguale a 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatric

Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l’efficacia. Modo di somministrazione Uso orale. Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG può essere somministrato in una dose singola al giorno con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

- ipersensibilità ai principi attivi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - grave danno renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) - anuria - storia di angioedema in relazione con un precedente trattamento con ACE inibitori - angioedema ereditario o idiopatico - ipersensibilità a medicinali derivati della sulfonamide - secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) - grave compromissione epatica - l'uso concomitante di Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o danno renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Enalapril maleato / idroclorotiazide Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi in terapia con enalapril maleato/idroclorotiazide, l’ipotensione sintomatica è più probabile che si verifichi se il paziente è volume-depleto, es. terapia diuretica,dieta iposodica,diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). La determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati in questipazienti. Una particolare attenzione deve essere riservata a pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi cerebrovascolari nei quali una eccessiva caduta pressoria può portare a un infarto miocardico o a un evento cerebrovascolare. Ipotensione sintomatica è stata osservata in pazienti ipertesi con scompenso cardiaco, associato o meno a insufficienza renale. Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione sodio cloruro. Una transitoria risposta ipotensiva non è una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa è aumentata dopo l'espansione del volume sanguigno. Danno renale Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina  80 ml/min. e >30 ml/min) finché la titolazione di enalapril non abbia dimostrato la necessità della dose presente in questa formulazione (vedere paragrafo 4.2). In alcuni pazienti ipertesi senza precedente nefropatia visibile si è rilevato un aumento dell’urea e della creatinina ematica durante la somministrazione concomitante di enalapril ed un diuretico (vedere paragrafo 4.4, Enalapril Maleato, Danno renale; Idroclorotiazide, Danno renale). Se dovesse verificarsi questo caso, il trattamento con EnalaprilIdroclorotiazide HexalAGdeve essere sospeso. In questa situazione si deve allertare della possibilità di una stenosi basale dell’arteria renale (vedere paragrafo 4.4, Enalapril Maleato, Ipertensione renovascolare). Iperpotassiemia L’associazione di enalapril e un diuretico a basse dosi non esclude l’insorgenza di iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4, Enalapril Maleato, Iperpotassiemia). Liti

In generale l’associazione di enalapril con litio e agenti diuretici non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Lattosio Enalapril Idroclorotiazide HexalAGcontiene meno di 200 mg di lattosio per compressa.I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosiogalattosio non devono assumere questo medicinale. Enalapril maleato Stenosi aortica/cardiomiopatia ipertrofica Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere usaticon cautela in pazienti con ostruzione del tratto di deflusso della valvola ventricolare sinistra e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione emodinamica significativa. Danno renale L’insufficienza renale è stata riportata in associazione con l’enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta precocemente ed adeguatamente trattata, l’insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è usualmente reversibile (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4, Enalapril maleato/idroclorotiazide, Danno renale; Idroclorotiazide, Danno renale). Ipertensione renovascolare Quando i pazienti affettida stenosibilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante sono trattati con ACE-inibitori c’è un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita di funzionalità renale può avere luogo anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica e monitoraggio della funzionalità renale. Trapianto di rene Non ci sono esperienze disponibili riguardo la somministrazione di enalapril in pazienti con recente trapianto renale. Per questa ragione il trattamento con enalapril non è raccomandato. Pazienti in emodialisi L’uso di enalapril non è indicato in pazienti in dialisi a causa diinsufficienza renale. Sono state riportate reazioni anafilattoidi nei pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (es. AN69® ) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antiipertensivi. Insufficienza epatica Raramente,l’uso diACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talora) alla morte. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguata supervisione medica (vedere paragrafo 4.4, Idroclorotiazide, Malattia epatica). Neutropenia/agranulocitosi In pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altre complicanze, raramente compare neutropenia. Enalaprildeve essere somministrato con estrema cautela in pazienti con collagenopatie vascolari, in pazienti trattati con agenti immunosoppressori, con allopurinolo o procainamide, o che presentino una combinazione di questifattoridi complicanze,specialmente in presenza dipre-esistente compromissione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casi non hanno risposto a una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con enalapril si raccomanda di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi e di invitarli a segnalare qualunque episodio di infezione. Iperpotassiemi

In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, enalapril incluso, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. I fattori di rischio per l’iperpotassiemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (> 70 anni), diabete mellito, eventi intercorrenti in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenentipotassio; oppure pazienti che assumono altri medicinali associati ad aumenti del potassio sierico (es. eparina, cotrimossazolo noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, particolarmente nei pazienti con funzionalità renale ridotta, può portare ad un aumento significativo del potassio sierico. L’iperpotassiemia può causare gravi aritmie, talvolta ad esito fatale. Se l’uso concomitante di enalapril ed uno qualsiasi dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia (vedere paragrafo 4.4, Enalapril maleato/idroclorotiazide, Iperpotassiemia; Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini, e paragrafo 4.5). Ipoglicemia In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina che iniziano una terapia con un ACE-inibitore, si deve tenere sotto stretto controllo l’ipoglicemia, specialmente durante il primo mese di trattamento combinato (vedere paragrafo 4.4, Idroclorotiazide, Effetti metabolici e endocrini, e paragrafo 4.5). Ipersensibilità/angioedema Angioedema delviso, delle estremità,delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, incluso enalapril maleato. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nei casi in cui l’edema sia limitato alle labbra, senza difficoltà respiratorie, i pazienti possono richiedere il prolungamento dell’osservazione nel caso in cui gli antistaminici e i corticosteroidi non siano sufficienti. Molto raramente l’angioedema associato a un edema laringeo o edema della lingua può essere fatale. In pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe si può verificare ostruzione delle vie aeree, specialmente in pazienti con una storia di chirurgia delle vie aeree. Qualora siano interessate lingua, glottide o laringe, che probabilmente causano un'ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia, che può comprendere una soluzione di epinefrina 1:1000 sottocute (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree. È stato riportato che pazienti neri che assumono ACE-inibitori hanno una incidenza più elevata di angioedema rispetto a quelli bianchi. Comunque, generalmente sembra che i pazienti neri presentino un rischio maggiore di angioedema. Pazienti con pregressi episodi di angioedema non correlato al trattamento con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di angioedema quando trattati con un ACE inibitore (vedere anche paragrafo 4.3). L’uso concomitante di inibitori mTOR (es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) I pazienti che assumono terapie concomitanti di inibitori mTOR (ad es. sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono essere a maggior rischio di angioedema (es. gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (Vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi con pericolo di morte, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitore prima di ogni desensibilizzazione. Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LD

Raramente pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato sviluppano reazioni anafilattiche pericolose per la vita. Queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitore prima di ogni aferesi. Tosse In seguito alla somministrazione di ACE inibitori è stata riportata la tosse. Caratteristicamente questa tosse è non-produttiva, persistente e sirisolve alla sospensione deltrattamento. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nel porre diagnosi differenziale di tosse. Intervento chirurgico/anestesia Enalapril blocca la formazione di angiotensina II compromettendo la possibilità di sottoporsi ad interventi chirurgici importanti o ad anestesia con agenti che provocano ipotensione per compensare il sistema reninaangiotensina. Se si manifesta ipotensione e la si ritiene correlata al suddetto meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.5). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta).Ilduplice blocco delRAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Gravidanza La terapia con ACE inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene accertata una gravidanza,iltrattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Differenze etniche Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’enalapril sembra essere meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri rispetto ai non-neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa. Idroclorotiazide Danno renale I tiazidici possono non essere idiureticiappropriati per l'uso in pazienti con insufficienza renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min. o al di sotto (es. moderata o grave insufficienza renale) (vedere paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4, Enalapril maleato/idroclorotiazide, Danno renale; Enalapril maleato, Danno renale). Malattia epatica I tiazidici devono essere usaticon prudenza in pazienti con compromessa funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché minime alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono precipitare il coma epatico (vedere paragrafo 4.4, Enalapril maleato, Insufficienza epatica). Effetti metabolici e endocrini La terapia con diuretici tiazidici può compromettere la tolleranza del glucosio. Nei pazienti diabetici può essere necessario adattare il dosaggio degli agenti antidiabetici inclusa l’insulina (vedere paragrafo 4.4, Enalapril maleato, Ipoglicemia).

Aumenti nei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla terapia diuretica a base di tiazidici; alla dose di 12,5 mg di idroclorotiazide non sono stati tuttavia segnalati effetti, se non minimi. Inoltre, nell’ambito di studi clinici con 6 mg di idroclorotiazide, non sono stati segnalati effetti clinicamente significativi su glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio. La terapia con tiazidici è stata associata allo sviluppo di iperuricemia e/o la gotta in alcuni pazienti. Questo effetto iperuricemico sembra essere dose-correlato, e non è clinicamente significativo alla dose di 6 mg di idroclorotiazide contenuta in enalapril/idroclorotiazide. L’enalapril può inoltre aumentare l’escrezione di acido urico attenuando in questo modo l’effetto iperuricemico dell’idroclorotiazide. Come nel caso di qualsiasi paziente sottoposto a terapia diuretica la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati. I tiazidici (incluso l’idroclorotiazide) possono provocare squilibrio idrico o elettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, crampi o dolore muscolare, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastro-intestinali tipo nausea e vomito. Sebbene l’ipopotassiemia si possa sviluppare con l’impiego dei diuretici tiazidici, la terapia concomitante con enalapril può ridurre l’ipopotassiemia indotta dai diuretici. Il rischio di ipopotassiemia è altissimo nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi veloce, in pazienti con assunzione orale inadeguata di elettroliti e in pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). Iponatriemia può aversi in pazienti edematosi col tempo caldo. Un deficit di cloruri è normalmente lieve e non necessita solitamente di trattamento. I tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio e provocare l’incremento leggero e intermittente di calcio sierico in assenza dipatologie note nelmetabolismo del calcio. Un’ipercalcemia marcata può essere prova di latente iperparatiroidismo. I tiazidici devono essere sospesi prima di controllare la funzionalità delle paratiroidi. È stato osservato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, la quale può portare a ipomagnesiemia. Test antidoping L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può dare un risultato positivo in un test antidoping. Ipersensibilità In pazienti che ricevono tiazidici possono comparire reazioni di sensibilizzazione con o senza un’anamnesi di allergia o asma bronchiale. La possibilità di esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico è stata segnalata con l’uso di tiazidici. Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso I farmaci sulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di diminuita acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere da entro poche ore a settimane dall'inizio del medicinale. Il glaucoma ad angolo chiuso acuto non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario è l’interruzione dell’idroclorotiazide più rapidamente possibile. Può essere necessario un trattamento medico o chirurgico se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma ad angolo chiuso acuto possono includere una storia di sulfamidici o allergia alla penicillina. Cancro della pelle non melanom

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8).

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Enalapril maleato/idroclorotiazide Altri agenti antiipertensivi L’uso concomitante di questi agenti può aumentare l’effetto ipotensivo dell’enalapril e dell’idroclorotiazide. L’uso concomitante di nitroglicerina e di altri nitrati, o di altri vasodilatatori, può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna. Litio Durante la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche e della tossicità di litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli di litio e incrementare la già aumentata tossicità del litio con ACE-inibitori. L’uso di Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG con il litio non è raccomandato; se tuttavia l’associazione dovesse essere necessaria, deve essere adottato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi gli inibitori selettivi delle cicloossigenasi-2 (COX-2) I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi delle cicloossigenasi-2 (inibitori delle COX-2), possono ridurre l'effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Pertanto, l'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, degli ACE inibitori o dei diuretici può essere attenuato dai FANS che includono gli inibitori selettivi delle COX-2. La cosomministrazione di FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e possono provocare un deterioramento della funzionalità renale. In genere questi effetti sono reversibili. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa (come gli anziani o i pazienti volume-depleti, inclusi quelli in trattamento diuretico). Pertanto, la combinazione deve essere somministrata con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Enalapril maleato Diuretici risparmiatori di potassio e integratori di potassio Gli ACE-inibitori riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (p.e. spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i surrogati del sale contenenti potassio possono provocare aumentisignificativi delle concentrazionisieriche di potassio. Se l’uso concomitante dei farmaci sopra citati è ritenuto appropriato a causa di una ipopotassiemia accertata, essi devono essere impiegati con cautela e con frequenti controlli della potassiemia (vedere paragrafo 4.4). Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

Il precedente trattamento con alte dosi di diuretici può dare luogo a deplezione del volume e a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, aumentando il volume o l’assunzione di sali. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici La somministrazione concomitante di ACE inibitori e taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici può provocare una ulteriore diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). Simpaticomimetici I farmaci simpaticomimetici possono ridurre l’effetto antiipertensivo degli ACE inibitori. Antidiabetici I risultati ottenuti negli studi epidemiologici suggeriscono che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto di abbassamento dei livelli di glucosio nel sangue, con conseguente rischio di ipoglicemia. Ciò appare più probabile nel corso delle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Alcool L’alcool potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE inibitori. Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti Enalapril può essere utilizzato in tutta sicurezza insieme ad acido acetilsalicilico (alle dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti. Oro Sono state riportate raramente reazioninitritoidi (sintomi che includono arrossamento delvolto,nausea,vomito e ipotensione) in pazienti in terapia con oro per via iniettabile (aurotiomalato di sodio) e trattati contemporaneamente con un ACE-inibitore, compreso l’enalapril. Inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) I pazienti che assumono terapia concomitante di inibitori possono essere a maggior rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo) I pazienti che assumono cotrimossazolo concomitante (trimetoprim/sulfametossazolo) possono essere esposti a un maggiore rischio di iperpotassiemia (vedere paragrafo 4.4). Idroclorotiazide Rilassanti non depolarizzanti della muscolatura scheletrica I tiazidici possono aumentare la risposta alla tubocurarina. Alcool, barbiturici o oppioidi analgesici Può verificarsi potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina) Può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidiabetico (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Resine di colestiramina e colestipolo L’assorbimento dell’idroclorotiazide viene compromesso in presenza di resine a scambio anionico. Singole dosi, sia di resine di colestiramina che di colestipolo, si legano all’idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento nel tratto gastrointestinale fino a livelli superiori all’85 ed al 43%, rispettivamente. Aumento dell'intervallo QT (ad esempio chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo) Aumento del rischio di torsioni di punta. Glicosidi digitalici L'ipopotassiemia può sensibilizzare o esagerare la risposta delcuore agli effetti tossici della digitale (ad esempio una maggiore irritabilità ventricolare). Corticosteroidi, ACTH Intensificato squilibrio elettrolitico, in particolare l’ipopotassiemia. Diuretici kaliuretici (ad es. furosemide), carbenoxolone o abuso di lassativi L’idroclorotiazide può causare un aumento delle perdite di potassio e/o magnesio. Amine pressorie (es. noradrenalina) Possibile diminuzione della risposta alle amine pressorie. Farmaci citotossici (ad es. ciclofosfamide, metotressato) I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei medicinali citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Gravidanza ACE-inibitori L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito di esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non è stata conclusiva; tuttavia un piccolo aumento del rischio non può essere escluso. A meno che il proseguimento della terapia con ACE inibitori sia considerato essenziale, le pazienti che pianifichino una gravidanza devono passare ad altro trattamento antiipertensivo che abbia un profilo di sicurezza consolidato per l’uso in gravidanza. Quando viene accertata la gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere interrotto immediatamente e, ove appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa. L’esposizione a una terapia con ACE inibitori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce fetotossicità umana (funzionalità renale ridotta, oligoidramnios, rallentamento nell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione ed iperpotassiemia) (vedere paragrafo 5.3). Si sono verificati oligoidramnios materni, che presumibilmente rappresentano una diminuzione della funzionalità renale fetale, e possono causare contratture degli arti, deformazioni craniofacciali e sviluppo polmonare ipoplastico. In caso di esposizione a ACE inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I bambini le cui madri hanno assunto ACE inibitori devono essere strettamente monitorati per ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazid

Vi è un’esperienza limitata con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Studi sugli animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo farmacologico dell’azione di idroclorotiazide il suo utilizzo durante il secondo e il terzo trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti al feto e al neonato come ittero, squilibrio dei livelli elettrolitici e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere usato per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia poiché può esserci il rischio di una diminuzione del volume del plasma e di ipoperfusione placentare, senza effetti benefici sul corso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere utilizzato per ipertensione essenziale in donne incinte ad eccezione di rari casi dove non può essere usato altro trattamento. Allattamento Enalapril Limitati dati di farmacocinetica dimostrano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Sebbene queste concentrazioni sembrano essere clinicamente irrilevanti, l’uso di Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG durante l’allattamento al seno non è raccomandato per i neonati pretermine e nelle prime settimane dopo il parto, a causa del rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non c’è abbastanza esperienza clinica. Nel caso di un neonato più grande, se ritenuto necessario per la madre che allatta al seno, Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG può essere assunto durante l’allattamento, ma in questo caso il neonato deve essere seguito per la possibile comparsa di effetti avversi. Idroclorotiazide: L’idroclorotiazide è escreto nel latte umano in piccole quantità. I tiazidici assunti ad alte dosi che causano diuresi intensa possono inibire la produzione di latte. L’uso di Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG durante l’allattamento non è raccomandato. Se Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG viene usato durante l’allattamento, le dosi devono essere le più basse possibili.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, occorre prendere in considerazione la possibilità di capogiri o stanchezza occasionali (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Enalapril maleato/idroclorotiazide è generalmente ben tollerato. Negli studi clinici, le reazioni avverse sono state generalmente di natura lieve e transitoria e, in molti casi, non hanno richiesto la sospensione della terapia. Le più comuni reazioni avverse riportate con enalapril maleato/idroclorotiazide durante gli studi clinici sono state cefalea e tosse. Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati per enalapril maleato/idroclorotiazide, enalapril da solo o idroclorotiazide da sola sia durante gli studi clinici sia dopo che il farmaco è stato commercializzato: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000 fino <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Effetti indesiderati di Enalapril maleato/idroclorotiazide Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Tumori Cancr

benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia (Compresa aplastica ed emolitica) Neutropenia, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrit o trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, leucopenia, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokalemia, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi, iperuricemia Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4), ipomagnesemi a, gotta ** Aumento di glucosio nel sangue Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4) Disturbi psichiatrici Depressione Confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, diminuzione della libido ** Alterazioni dell’attività onirica, disturbi del sonno Patologie del sistema nervoso Mal di testa, sincope, alterazione del gusto Parestesia, vertigini, Paresi (a causa dell'ipocalcemia) Patologie dell'occhio Visione offuscata Effusione coroidale, miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo chiuso Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnit

Patologie cardiache Ipotensione, ipotensione ortostatica, disturbi del ritmo, angina pectoris, tachicardia Palpitazioni, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare *, eventualmente secondario a ipotensione eccessiva nei pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari Capogiri Vampate Fenomeno di Raynaud Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dispnea Rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma Infiltrati polmonari, disturbi respiratori (inclusa polmonite ed edema polmonare), rinite, alveolite allergica/polm onite eosinofila Patologie gastrointestin ali Nausea Diarrea, dolore addominale Ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, costipazione, anoressia, irritazioni gastriche, bocca secca, ulcera peptica, flatulenza ** Stomatite/ulce ra aftosa, glossite Angioedema intestinale Patologie epatobiliari Insufficienza epatica, necrosi epatica (che può essere fatale), epatite - sia epatocellulare che colestatica, itterizia, colecistiti (in particolare in pazienti con pre-esistente colelitiasi). Patologie Rash Diaforesi, Eritema È stat

della cute e del tessuto sottocutaneo (esantema), ipersensibilità/ angioedema: è stato riportato angioedema del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4). prurito, orticaria, alopecia multiforme, sindrome di StevensJohnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso cutaneo, eritrodermia, pemfigo segnalata una sintomatologi a complessa, che può includere alcuni o tutti i seguenti sintomi: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrit e positività dell’ANA, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono manifestarsi rash, fotosensibilità e altri disturbi dermatologici. Patologie del sistema muscoloscheletrici e del tessuto connettivo Crampi muscolari*** Artralgia** Patologie renali e urinarie Disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria Oliguria, nefrite interstiziale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one Astenia Dolore al torace, affaticamento Malessere, febbre Esami diagnostici Iperkaliemia, aumento della creatinina sierica Incremento dell’urea ematica, iponatremia Aumento degli enzimi epatici e della bilirubina sierica * I tassi di incidenza sono comparabili a quelli del placebo e dei gruppi di controllo attivi negli studi clinici **osservato solo con dosi di idroclorotiazide 12,5 mg e 25 m

*** la frequenza dei crampi muscolari come comune si riferisce a dosi di idroclorotiazide 12,5 mg e 25 mg, mentre la frequenza dell’effetto indesiderato è non comune per quello che attiene alla dose da 6 mg di idroclorotiazide. Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativaassunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili specifiche informazioni circa il trattamento di un sovradosaggio di enalapril maleato/idroclorotiazide. Il trattamento è sintomatico e di supporto. La terapia con Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG deve essere sospesa ed il paziente attentamente monitorato. Le misure suggerite consistono nell'induzione dell'emesi, nella somministrazione di carbone attivato e di un lassativo se l’ingestione è recente e nella correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell'ipotensione tramite procedure stabilite. Enalapril maleato Il più evidente sintomo di sovradosaggio riportato fino ad oggi è una grave ipotensione che si verifica in maniera concomitante alla inibizione del sistema renina-angiotensina circa sei ore dopo l'assunzione delle compresse, così come stupore. I sintomi associati al sovradosaggio con ACE inibitori possono includere shock circolatorio, alterazione degli elettroliti, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, senso di vertigine, ansia e tosse. Dopo l’assunzione di rispettivamente 300 e 440 mg di enalapril maleato sono state osservate concentrazioni di enalaprilato in siero da 100 a 200 volte più alte rispetto a quanto solitamente riscontrato dopo la somministrazione di dosi terapeutiche. In caso di sovradosaggio siraccomanda il trattamento con una infusione endovenosa di soluzione sodio cloruro. Se si manifesta ipotensione il paziente deve essere posizionato come in caso di shock. Ove disponibile, deve essere anche preso in considerazione il trattamento con angiotensina II per infusione e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione è recente devono essere messe in atto misure per eliminare l’enalapril maleato (quali vomito, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti e solfato di sodio). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale attraverso emodialisi (vedere paragrafo 4.4).La terapia con pacemaker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia. Sidevono controllare continuamente i segni vitali, gli elettroliti del siero e le concentrazioni della creatinina. Idroclorotiazide I segni e sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia, iponatriemia) e la disidratazione secondaria ad una diuresi eccessiva. Se è stata somministrata anche digitale, l'ipopotassiemia può accentuare le aritmie cardiache.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà Farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, inibitori ACE, combinazioni, ACE-inibitori e diuretici Codice ATC: C09BA02

Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG è l'associazione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (enalapril maleato) e un diuretico (idroclorotiazide) che ha effetto nel trattamento dell’ipertensione. L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi, che catalizza la conversione dell’angiotensina I nell’angiotensina II, una sostanza ad azione pressoria. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, portando ad un aumento dell’attività reninica plasmatica (dovuto all’interruzione del feedback negativo esercitato sul rilascio di renina) e ad una diminuita secrezione di aldosterone. L'idroclorotiazide è un agente diuretico ed antipertensivo che aumenta l'attivita reninica plasmatica. Il meccanismo dell’effetto antiipertensivo delle tiazidi non è noto. L’ idroclorotiazide di solito non influenza la pressione sanguigna normale. Enalapril Idroclorotiazide Hexal AG fornisce attività antipertensiva e diuretica. Enalapril maleato e idroclorotiazide sono stati usati singolarmente e in associazione per il trattamento dell'ipertensione. Sebbene 6 mg di idroclorotiazide da solo non produce un effetto antipertensivo clinicamente significativo rispetto al placebo, quando 6 mg di idroclorotiazide è combinato con enalapril, si ottiene un effetto clinicamente sinergico sulla pressione sanguigna. L'effetto sulla riduzione della pressione sanguigna è significativamente maggiore di quello osservato con l'enalapril dato da solo. Inoltre, l'effetto antiipertensivo di enalapril maleato /idroclorotiazide si è mantenutoper almeno 24 ore. ACE è identico alla kininasi II; di conseguenza l'enalapril può anche bloccare la degradazione della bradichinina, un potente vasodepressore peptidico. Tuttavia il ruolo di quest'ultimo sugli effetti terapeutici dell'enalapril è ancora da chiarire. Meccanismo di azione Anche se si ritiene che il meccanismo attraverso il quale l’enalapril riduce la pressione sanguigna sia in primo luogo la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’enalapril ha un’azione antiipertensiva anche nei pazienti con ipertensione a bassi livelli di renina. Effetti farmacodinamici La somministrazione di enalapril nei pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione sanguigna sia in piedi sia in posizione supina, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. L’ipotensione posturale sintomatica è infrequente. In alcuni pazienti lo sviluppo di una riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. La brusca sospensione di enalapril non è stata associata a un rapido aumento della pressione sanguigna. Un’inibizione efficace dell’attività dell’ACE si verifica in genere da 2 a 4 ore dopo la somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’insorgenza di attività antiipertensiva è stata in genere osservata in un’ora, con la riduzione massima della pressione del sangue ottenuta da 4 a 6 ore dopo la somministrazione. La durata dell’effetto è dose-correlata. Tuttavia, alle dosi raccomandate, gli effetti antiipertensivi ed emodinamici vengono mantenuti per un periodo di almeno 24 ore. Nel corso di studi emodinamici condotti in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione sanguigna è stata accompagnata da una riduzione della resistenza arteriosa periferica con un aumento della gittata cardiaca e poca o nessuna alterazione della frequenza cardiaca. Dopo la somministrazione di enalapril si è verificato un aumento del flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare è rimasta invariata. Non vi è stata alcuna evidenza di ritenzione sodica o idrica. Tuttavia, nei pazienti con ridotta velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, in genere i flussi sono aumentati. Il trattamento antiipertensivo con enalapril porta ad una regressione significativa dell’ipertrofia del ventricolo sinistro con la conservazione delle prestazioni sistoliche del ventricolo sinistro. L'effetto della combinazione di dose fissa di enalapril e idroclorotiazide sulla morbilità e sulla mortalità non è stata studiato. Duplice blocc

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativaassunta Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di BCC e 8 629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,231,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ,: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25 000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100 000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4).

5.2 Proprietà Farmacocinetiche

Assorbimento L’enalapril maleato viene assorbito rapidamente in caso di assunzione orale e le concentrazioni sieriche massime vengono raggiunte entro un’ora. Giudicando dalle quantità rinvenute nelle urine, l’assorbimento orale dell’enalapril è pari al 60%. L’assorbimento dell’enalapril per via orale non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. L’enalapril, una volta assorbito, viene rapidamente ed ampiamente idrolizzato in enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Le concentrazioni sieriche di picco dell’enalaprilato si osservano 3-4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato. Il profilo delle concentrazioni seriche di enalaprilato mostra una prolungata fase terminale, chiaramente associata al legame con l’ACE. In soggetti con normale funzionalità renale, lo stato di equilibrio delle concentrazioni seriche viene raggiunto dopo quattro giorni di terapia con enalapril maleato. L'assorbimento orale dell'idroclorotiazide è relativamente rapido.

La biodisponibilità dell'idroclorotiazide varia tra il 60 e l'80%. Il tempo di concentrazione plasmatica di picco (Tmax) varia da 1,5 a 5 ore, con una media di circa 4 ore. Distribuzione Il grado di assorbimento e di idrolisi dell’enalapril sono simili per tutte le dosi comprese nel range terapeutico raccomandato. Nell'intervallo di concentrazioni che sono terapeuticamente rilevanti, l'enalaprilato legato alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%. Il legame proteico di idroclorotiazide è di circa il 40%. L'emivita media plasmatica nei soggetti a digiuno è stata riportata da 5 a 15 ore. Biotrasformazione Fatta eccezione per la conversione in enalaprilato, non vi sono prove di significativo metabolismo di enalapril. Idroclorotiazide non è metabolizzato. Eliminazione L'escrezione di enalaprilato è principalmente renale. I principali componenti dell'urina sono l'enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose e l'enalapril intatto (circa il 20%). Idroclorotiazide viene eliminato rapidamente dal rene. Almeno il 61% della dose orale viene eliminato immodificato entro 24 ore. Danno renale L'esposizione di enalapril e enalaprilato è aumentata nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40-60 ml / min), l'AUC di enalaprilato allo stato stazionario è circa due volte superiore rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. In caso di grave danno renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml / min), l'AUC è aumentata di circa 8 volte. L'emivita effettiva di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato è prolungata a questo livello di insufficienza renale e il tempo allo stato stazionario è ritardato. (Vedere paragrafo 4.2.). L'enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale mediante emodialisi. La clearance della dialisi è di 62 ml / min. Allattamento Dopo una singola dose orale di 20 mg in 5 donne nel periodo post partum il livello medio di picco di enalapril nel latte e stato di 1,7 μg/L (intervallo da 0,54 a 5,9 μg/L) da 4 a 6 ore dopo la dose. Il livello medio di picco di enalaprilato eè stato di 1,7 μg/L (intervallo da 1,2 a 2,3 μg/L); i picchi si sono verificati a tempi diversi nel periodo di 24 ore. Usando i dati dei livelli di picco nel latte, l’assunzione massima stimata di un neonato allattato esclusivamente al seno sarebbe circa 0,16% del dosaggio materno adattato al peso. Una donna che aveva assunto per os enalapril 10 mg al giorno per 11 mesi aveva livelli di picco di enalapril nel latte di 2 μg/L 4 ore dopo una dose e livelli di picco di enalaprilato di 0,75 μg/L 9 ore circa dopo la dose. Il quantitativo totale di enalapril e enalaprilato misurato nel latte durante il periodo di 24 ore era rispettivamente di 1,44 μg/L e 0,63 μg/L. I livelli di enalaprilato nel latte non erano misurabili (<0,2 μg/L) 4 ore dopo una singola dose di enalapril 5 mg in una madre e 10 mg in due madri; i livelli di enalapril non sono stati determinati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici provenienti dagli studi convenzionali di safety pharmacology, sulla tossicità a dosi ripetute, sulla genotossicità e sulla cancerogenesi non hanno rilevato rischi specifici per l’uomo. Gli studi condotti sulla tossicità riproduttiva suggeriscono che l’enalapril non incide sulla fertilità e sulla capacità riproduttiva dei ratti e che non è teratogeno. In uno studio nel quale a femmine di ratto sono state somministrate dosi del prodotto prima dell’accoppiamento, si è evidenziato un aumento dell’incidenza delle morti di cuccioli durante l’allattamento.

Il composto attraversa la placenta e viene secreto nel latte. Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, hanno dimostrato di essere fetotossici (causando danno e/o morte del feto), quando assunti nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella emato-encefalica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Magnesio stearato Amido di mais Sodio bicarbonato Talco.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C. Conservare nella confezione originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister di alluminio/alluminio ed inserite in una scatola. Le confezioni contengono 14, 20, 28, 30, 49, 49x1, 50, 50x1, 98, 100, e 100x1 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Qualsiasi prodotto medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

HEXAL AG – Industriestrasse, 25 – 83607 Holzkirchen (Germania) Rappresentante per l’Italia: Sandoz Spa – Largo U. Boccioni, 1 – 21040 Origgio (VA)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

20 mg + 6 mg compresse 20 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038012011 20 mg + 6 mg compresse 28 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038012023 20 mg + 6 mg compresse 30 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038012035 20 mg + 6 mg compresse 49 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038012047 20 mg + 6 mg compresse 49X1 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038012050 20 mg + 6 mg compresse 50 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038012062 20 mg + 6 mg compresse 50X1 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038012074 20 mg + 6 mg compresse 98 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038012086 20 mg + 6 mg compresse 100 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038012098 20 mg + 6 mg compresse 100X1 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038012100 20 mg + 6 mg compresse 14 compresse in blister AL/AL - AIC n. 038012112

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima Autorizzazione: 21 novembre 2007

Data di ultimo Rinnovo: 16 novembre 2010

10. Data di revisione del testo