ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE RATIOPHARM

1. Denominazione del medicinale

Enalapril Idroclorotiazide ratiopharm 20 mg/12,5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 20 mg di Enalapril maleato e 12,5 mg di Idroclorotiazide Eccipienti con effetto noto: Ogni compressa contiene 122,16 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa contiene 2,79 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compresse rotonde, bianche, piatte con bordi smussati e con una linea di frattura su un lato. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento dell’ipertensione essenziale nei pazienti che non possono essere adeguatamente trattati con una monoterapia utilizzando un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Questa combinazione a dose fissa non è adatta per una terapia iniziale. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Ogni compressa contiene 20 mg di enalapril maleato e 12,5 mg di idroclorotiazide. Posologia ENALAPRIL IDROCLOROTIAZIDE RATIOPHARM 20 mg/12,5 mg compresse può essere somministrato in una dose singola o in due dosi separate al giorno nei pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata solo con l’enalapril o solo con idroclorotiazide. Se non si raggiunge una soddisfacente riduzione della pressione arteriosa, può essere aggiunto un ulteriore medicinale antipertensivo (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). La dose deve essere personalizzata in base al profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) e alla risposta della pressione arteriosa. Dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale Il dosaggio abituale è di una compressa somministrata una volta al giorno.

Dosaggio nell’insufficienza renale  Nei pazienti con clearance della creatinina >30 e <80 ml/min, la posologia abituale è di ½ compressa somministrata una volta al giorno. Il potassio e la creatinina devono essere periodicamente monitorati in questi pazienti, ad esempio ogni 2 mesi quando il trattamento è stato stabilizzato (vedere paragrafo 4.4).  Clearance della creatinina <30 ml/min: vedere paragrafo 4.3. Popolazioni speciali Nei pazienti con deplezione salina/volemica, nei pazienti anziani e nei pazienti diabetici, la dose iniziale può essere ridotta a ½ compressa al giorno (vedere paragrafo 4.4). Uso negli anziani La dose deve essere conforme alla funzionalità renale del paziente anziano. In caso di compromissione della funzionalità renale, il trattamento deve essere iniziato con un dosaggio di ½ compressa (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Enalapril Idroclorotiazide ratiopharm 20 mg/12,5 mg non sono state stabilite. Modo di somministrazione Uso orale con o senza cibo. 4.3. Controindicazioni  Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1;  grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min);  anuria;  anamnesi di edema angioneurotico associato ad una precedente terapia con un ACE-inibitore;  uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan: enalapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5);  angioedema ereditario o idiopatico;  ipersensibilità a derivati sulfonamidici;  secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi4.4 e 4.6);  grave compromissione della funzionalità epatica/encefalopatia epatica;  l’uso concomitante di Enalapril/Idroclorotiazide con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (vedere paragrafo 4.4). 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Enalapril Maleato-Idroclorotiazide Ipotensione e Squilibrio idroelettrolitico Raramente è stata riscontrata ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi in terapia con enalapril/idroclorotiazide, l’insorgenza di ipotensione sintomatica è più probabile se il paziente ha subito una deplezione del volume, ad es. a causa di terapia diuretica, dieta iposodica, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In questi pazienti devono essere eseguiti controlli regolari ad intervalli appropriati dei livelli degli elettroliti sierici. Una speciale attenzione è richiesta per i pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare, per i quali un eccessivo abbassamento della pressione sanguigna potrebbe avere come conseguenza un infarto miocardico o u

accidente cerebrovascolare. Nei pazienti ipertesi con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. Se si manifesta ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario,essere sottoposto ad infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una transitoria risposta ipotensiva non rappresenta una controindicazione ad ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa sia aumentata dopo l’espansione del volume sanguigno. Compromissione della funzionalità renale Enalapril/idroclorotiazide non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina 80 ml/min. e >30 ml/min.) fino a quando non venga evidenziata la necessità della dose presente in questa formulazione tramite titolazione dell’enalapril (vedere paragrafo 4.2). Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renale preesistente hanno sviluppato aumenti dell’urea ematica e della creatinina quando l’enalapril è stato somministrato in concomitanza con un diuretico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato, Compromissione della funzionalità renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale nel paragrafo 4.4). Se ciò si verifica, la terapia con enalapril/idroclorotiazide deve essere interrotta. In questo contesto, può essere presa in considerazione la possibilità di una stenosi dell’arteria renale di base (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato, Ipertensione Renovascolare nel paragrafo 4.4). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclussa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraversol'uso combinato diACEinibitori, antagonistidelrecettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato(vedere paragrafi4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria,ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Durante l’uso di enalapril/idroclorotiazide è opportuno eseguire un monitoraggio della funzione renale. Iperkaliemia L’associazione di enalapril e di un diuretico a basso dosaggio non esclude la possibilità di insorgenza di iperkaliemia (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato, Iperkaliemia nel paragrafo 4.4). Litio L’associazione di litio ed enalapril con agenti diuretici non è generalmente raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica Esiste un‘esperienza limitata riguardo l’efficacia e la sicurezza nei bambini ipertesi, in particolare rispetto all’associazione di enalapril e idroclorotiazide. Enalapril Maleato Stenosi Aortica/Cardiomiopatia ipertrofic

Come tutti i vasodilatatori, gli ACE inibitori devono essere usaticon cautela in pazienti con ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogenico ed ostruzione emodinamicamente significativa. Compromissione della funzionalità renale L’insufficienza renale è stata segnalata in associazione con l’enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta precocemente e trattata adeguatamente,l’insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è generalmente reversibile (vedere paragrafo 4.2 e Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato - Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale nel paragrafo 4.4). Ipertensione Renovascolare I pazienti affettida stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con ACE inibitori presentano un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita di funzionalità renale può manifestarsi anche solo con lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti, la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica con monitoraggio della funzionalità renale. Trapianto di rene Non c’è esperienza riguardo la somministrazione di enalapril maleato in pazienti sottoposti recentemente a trapianto di rene. Pertanto il trattamento con enalapril non è raccomandato. Pazienti in emodialisi L’uso di enalapril non è indicato in pazienti che necessitano di dialisi per l’insufficienza renale. Sono state segnalate reazioni anafilattoidi nei pazienti in dialisi con membrane ad alto flusso (ad es., AN 69 ) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. Per questi pazienti deve essere preso in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrane per dialisi o di una classe diversa di agenti antipertensivi. Insufficienza epatica Raramente il trattamento con ACE inibitori è stato associato ad una sindrome che ha inizio con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi epatica fulminante e (talvolta) al decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è chiaro. I pazienti che assumono ACE inibitori e sviluppano ittero o marcati aumento degli enzimi epatici devono interrompere l’uso dell’ACE inibitore ed essere sottoposti a follow-up medico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità epatica nel paragrafo 4.4). Neutropenia/Agranulocitosi Nei pazienti trattati con ACE inibitori sono stati riscontrati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale ed in assenza di altre complicanze, raramente compare neutropenia. Enalapril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con collagenopatie vascolari, pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, pazienti trattati con allopurinolo o procainamide, o che presentino un’associazione di questi fattori di complicanza, specialmente in presenza di una preesistente compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi, che in pochi casinon hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva. Se questi pazienti vengono trattati con enalapril, si consiglia di eseguire un controllo periodico della conta dei globuli bianchi, e di istruire i pazienti a riferire qualsiasi segno di infezione. Potassio sierico In alcuni pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso enalapril, è stato segnalato un aumento delle concentrazioni sieriche di potassio. Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma. Tuttavia, nei pazienti con una funzione renale compromessa e/o ne

pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell’aldosterone o bloccanti del recettore dell’angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell’angiotensina devono essere usaticon cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5). I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia comprendono età (>70 anni), diabete mellito, eventi concomitanti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica o altri farmaci associati ad incremento dei valori di potassio sierico (ad es. Eparina). L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta fatali. (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Enalapril Maleato - Idroclorotiazide, Iperkaliemia; Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini nel paragrafo 4.4 e nel paragrafo 4.5). Pazienti diabetici I pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina che iniziano il trattamento con un ACE inibitore devono essere avvisati di tenere sotto stretto controllo un’eventuale ipoglicemia, specialmente durante il primo mese di uso combinato (vedere Avvertenze speciali e precauzioni di impiego, Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini nel paragrafo 4.4 e nel paragrafo 4.5). Ipersensibilità/Angioedema Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato segnalato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso enalapril maleato. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, l’enalapril deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa risoluzione dei sintomi prima della dimissione del paziente. Anche nei casi in cui l’edema sia limitato solo alla lingua, senza presenza di sofferenza respiratoria, i pazienti potrebbero richiedere un’osservazione prolungata in quanto il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente. Molto raramente sono stati segnalati casi di decesso dovuti ad angioedema associato ad edema laringeo o edema della lingua. È probabile che i pazienti che presentano coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe, possano manifestare un’ostruzione delle vie aeree,specie quelli con anamnesi di interventi chirurgici alle vie respiratorie. Laddove vi sia un coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe con conseguente possibilità di ostruzione respiratoria, deve essere prontamente somministrata un’appropriata terapia, che può comprendere una soluzione di epinefrina 1:1000 sottocute (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree. È stato segnalato che i pazienti di pelle nera che assumono ACE inibitori hanno un’incidenza più elevata di angioedema rispetto ai pazienti di pelle bianca. Ad ogni modo i soggetti di pelle nera presentano un rischio maggiore di insorgenza di angioedema. I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE inibitori possono presentare un rischio maggiore di comparsa di angioedema quando vengono trattati con un ACE inibitore. (vedere anche paragrafo 4.3). L’uso concomitante degli ACE-inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell’aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi4.3 e 4.5). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5). Occorre cautela nell’iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

Reazioni anafilattoidi durante terapia di desensibilizzazione al veleno degli imenotteri Raramente,pazienti in terapia con ACE inibitori hanno segnalato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita durante terapia di desensibilizzazione al veleno degli imenotteri. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori prima di iniziare la terapia desensibilizzante. Reazioni anafilattoidi durante aferesiLDL Raramente, pazienti in trattamento con ACE inibitori sottoposti ad aferesidelle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato hanno manifestato reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE inibitori prima di intraprendere la procedura di aferesi. Tosse In seguito all’uso di ACE inibitori è stata segnalata la comparsa di tosse. Caratteristicamente questa tosse è di tipo non produttivo, persistente e si risolve dopo la sospensione della terapia. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere tenuta in considerazione nella diagnosi differenziale di tosse. Intervento chirurgico/Anestesia Enalapril blocca la formazione di angiotensina II e quindi pregiudica la capacità dei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici importanti o ad anestesia con farmaciche causano ipotensione a compensare attraverso il sistema renina-angiotensina. La conseguente ipotensione, correlata a tale meccanismo, può essere corretta mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza La terapia con ACE inibitori non deve essere intrapresa durante la gravidanza. A meno che la terapia continuata con ACE inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che intendono pianificare una gravidanza devono essere indirizzate verso trattamenti antipertensivi alternativi, con un profilo di sicurezza stabilito per l’uso in gravidanza. Non appena accertata la gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve istituire una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). L’uso di enalapril non è raccomandato durante l’allattamento al seno. Differenze etniche Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’enalapril sembra essere apparentemente meno efficace neldiminuire la pressione arteriosa nei soggetti neri rispetto ai non neri, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassi livelli di renina nella popolazione nera ipertesa. Idroclorotiazide Compromissione della funzionalità renale I diuretici tiazidici possono non essere appropriati per pazienti con compromissione della funzione renale e risultano inefficaci con valori di clearance della creatinina di 30 ml/min. o inferiori (ad es., insufficienza renale moderata o grave) (vedere paragrafo 4.2, paragrafo 4.3 e Avvertenze speciali e precausioni di impiego, Enalapril Maleato-Idroclorotiazide, Compromissione della funzionalità renale; Enalapril Maleato, Compromissione della funzionalità renale nel paragrafo 4.4). Nei pazienti con malattia renale, i tiazidici possono precipitare l’azotemia. Nei pazienti con insufficienza renale la sostanza attiva può sviluppare effetti cumulativi. Se si sviluppa una disfunzione renale progressiva caratterizzata dall’aumento dell’azoto non-proteico, è necessario rivalutare attentamente la terapia, tenendo in considerazione l’eventuale interruzione del trattamento diuretico (vedere paragrafo 4.3).

Malattie epatiche I tiazidici devono essere usaticon cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o epatopatia progressiva, poichè minime alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico possono precipitare il coma epatico (vedere paragrafo 4.3 e Avvertenze speciali e precausioni di impiego, Enalapril Maleato, Insufficienza epatica nel paragrafo 4.4). Effetti metabolici ed endocrini La terapia con diuretici tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio. Potrebbe essere necessario adattare il dosaggio degli agenti antidiabetici, insulina inclusa (vedere Avvertenze speciali e precausioni di impiego, Enalapril Maleato, Pazienti diabetici nel paragrafo 4.4). Durante la terapia con tiazidici, un diabete mellito latente può diventare manifesto (vedere paragrafo 4.5). Innalzamenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associatialla terapia diuretica a base di tiazidi; tuttavia, ad una dose di 12,5 mg di idroclorotiazide, sono stati segnalati effetti minimi o assenza di effetti. Inoltre, negli studi clinici condotti con 6 mg di idroclorotiazide, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sui livelli di glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio. In alcuni pazienti la terapia con diuretici tiazidici può precipitare un’iperuricemia e/o una gotta manifesta. Questo effetto sull’iperuricemia appare dose-correlato, e non risulta clinicamente significativo ad una dose di 6 mg di idroclorotiazide. Inoltre, l’enalapril può aumentare l’acido urico urinario ed attenuare cosìl’effetto iperuricemico dell’idroclorotiazide. Come per ogni paziente sottoposto a terapia diuretica, la determinazione periodica degli elettroliti sierici deve essere effettuata ad intervalli adeguati. I tiazidici (incluso l’idroclorotiazide) possono causare uno squilibrio idroelettrolitico (ipopotassiemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). I segni premonitori dello squilibrio idrico o elettrolitico sono xerostomia, sete,debolezza, letargia, sonnolenza, agitazione, dolori muscolari o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito. Sebbene l’ipopotassiemia si possa sviluppare con l’uso di diuretici tiazidici, la somministrazione concomitante di enalapril può ridurre l’ipopotassiemia indotta dai diuretici. Il rischio di ipopotassiemia è molto elevato nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi veloce, nei pazienti con assunzione inadeguata di elettroliti orali e nei pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). L’iponatriemia può insorgere in pazienti edematosi in condizioni di clima caldo. Il deficit di cloruri è generalmente lieve e non richiede normalmente un trattamento. I tiazidici possono diminuire l’escrezione urinaria di calcio ed indurre un incremento leggero ed intermittente di calcio sierico in assenza di patologie note del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere evidenza di latente iperparatiroidismo. I tiazidici devono essere sospesiprima di controllare la funzionalità delle paratiroidi. Si è osservato che i tiazidici aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, la quale può condurre a ipomagnesiemia. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma(NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Alfine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario: I farmacisulfamidici o derivati da sulfamidici possono causare una reazione idiosincrasica che determina effusione coroidale con difetti del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro ore a settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nel sospendere la somministrazione del farmaco il prima possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, può essere necessario considerare un rapido trattamento medico o chirurgico. Un’anamnesi di allergia alle sulfonamidi o alle penicilline può considerarsi fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso. Atleti/Test anti-doping L’idroclorotiazide contenuto in questo medicinale può produrre un risultato positivo in un test antidoping. Ipersensibilità Nei pazienti che assumono tiazidici possono manifestarsi reazioni di sensibilizzazione in presenza o meno di un’anamnesi di allergia o asma bronchiale. Con l’impiego di tiazidici è stata segnalata l’esacerbazione o l’attivazione del lupus eritematoso sistemico. Lattosio e sodio Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente "senza sodio". 4.5. Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione Enalapril Maleato-Idroclorotiazide Altri agenti antipertensivi L’uso concomitante di questi agenti può aumentare gli effettiipotensivi dell’enalapril e dell’idroclorotiazide. La somministrazione contemporanea di nitroglicerina ed altri nitrati, o di altri vasodilatatori può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna. Litio Durante la somministrazione concomitante di litio ed ACE inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può innalzare ulteriormente i livelli di litio e potenziare il rischio di tossicità da litio con ACE inibitori.

L’uso concomitante di enalapril/idroclorotiazide e litio non è raccomandato, tuttavia, qualora l’associazione si rivelasse necessaria,deve essere eseguito un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere paragrafo 4.4.) Farmaci antinfiammatori non steroidei La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antipertensivo degli ACE inibitori o può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici e antipertensivi dei diuretici. I FANS (inclusi gli inibitori della COX-2) e gli antagonisti del recettore dell’angiotensiona II o gli ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento delle concentrazioni di potassio sierico, che può avere come conseguenza un deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. Raramente può manifestarsi insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa (come i pazienti anziani o con deplezione della volemia, inclusi i pazienti in terapia diuretica). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensinaaldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Enalapril Maleato Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio Gli ACE inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con enalapril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti salini contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare enalapril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l’amiloride. L’associazione di enalapril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Qualora l’uso concomitante dei suddetti farmaci fosse ritenuto appropriato, essidevono essere impiegati con cautela ed attuando dei controlli frequenti del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa) Un precedente trattamento con dosi elevate di diuretici può causare una deplezione del volume ed un rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico oppure aumentando il volume o l’apporto di sale. Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici La somministrazione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con ACE inibitori può provocare un’ulteriore diminuzione della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). Simpaticomimetici Gli agenti simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE inibitori. Antidiabetici Studi epidemiologici hanno indicato che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può indurre un’eccessiva riduzione de

glucosio nel sangue, con conseguente rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembra avere maggiori probabilità di verificarsi durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafi4.4 e 4.8). Alcol L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli ACE inibitori. Acido acetilsalicilico, trombolitici e -bloccanti L’enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologici), trombolitici e -bloccanti. Oro Raramente,nei pazienti in terapia con oro iniettabile (sodio aurotiomalato) trattati contemporaneamente con ACE inibitori, incluso l’enalapril, sono state segnalate reazioni nitritoidi (sintomi che comprendono arrossamento del viso, nausea, vomito ed ipotensione). Medicinali che aumentano il rischio di angioedema L’uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi4.3 e 4.4). L’uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina Durante l’uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Idroclorotiazide Miorilassanti non depolarizzanti I tiazidici possono aumentare la sensibilità alla tubocurarina. Alcol, barbiturici o oppiacei analgesici Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Farmaci antidiabetici (agenti orali e insulina) Può rendersinecessario un aggiustamento posologico del farmaco antidiabetico (vedere paragrafi4.4 e 4.8). Resine di colestiramina e colestipolo L’assorbimento dell’idroclorotiazide è compromesso dalla presenza di resine a scambio anionico. Dosi singole di colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e riducono il suo assorbimento nel tratto gastrointestinale rispettivamente dell’85% e del 43%. I diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima oppure 4 - 6 ore dopo questi medicinali. Medicinali che aumentano l’intervallo QT (ad es., chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo) Aumentato rischio di torsioni di punta.

Glicosidi digitalici L’ipopotassiemia può sensibilizzare o esagerare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (ad es., aumentata irritabilità ventricolare). Corticosteroidi,ACTH Intensificazione della deplezione elettrolitica, in particolare ipopotassiemia. Diuretici kaliuretici (ad es.,furosemide), carbenoxolone o abuso di lassativi L’idroclorotiazide può aumentare la perdita di potassio e/o magnesio. Amine pressorie (ad es.,noradrenalina,epinefrina) L’effetto delle amine pressorie può essere ridotto. Agenti citostatici (ad es.,ciclofosfamide,fluorouracile, metotressato) I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziarne così gli effetti mielosoppressivi. Sali di calcio e vitamina D La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici può indurre un aumento dei livelli di calcio sierico dovuto ad una ridotta escrezione. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza ACE-inibitori L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre digravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica riguardo il rischio di teratogenicità a seguito di esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha prodotto dati conclusivi; tuttavia un leggero aumento del rischio non può essere escluso. A meno che una terapia continuativa con ACE inibitori sia considerata essenziale, le pazienti che programmano una gravidanza devono essere indirizzate verso trattamenti antipertensivi alternativi, con un profilo di sicurezza accertato per l’uso in gravidanza. Quando viene confermata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente sospeso e, se necessario, deve essere instaurata una terapia alternativa. È noto che l’esposizione agli ACE inibitori durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza umana induce fetotossicità (diminuzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Si è verificato oligoidramnios materno, che presumibilmente indica una diminuzione della funzione renale fetale e che può provocare contratture degli arti, deformazione cranio-facciale e ipoplasia polmonare. In caso si sia verificata un’esposizione agli ACE inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di eseguire un controllo ecografico della funzionalità renale fetale e del cranio. I neonati di madri che hanno assunto ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per possibile ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide Esiste una esperienza limitata con Idroclorotiazide durante la gravidanza, soprattutto durante il primo trimestre. Gli studi su animali sono insufficienti. L'Idroclorotiazide attraversa la placenta. Sulla base del meccanismo d'azione farmacologico di Idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terz

trimestre può compromettere la perfusione feto-placentare e può causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbi dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. Idroclorotiazide non deve essere usata per edema gestazionale, ipertensione gestazionale o preeclampsia, a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare, in assenza di effetti benefici sul decorso della malattia. Idroclorotiazide non deve essere utilizzata per l'ipertensione essenziale nelle donne in gravidanza eccetto che nei rari casi in cui non possa essere utilizzato nessun altro trattamento. Allattamento Enalapril: Limitati dati di farmacocinetica indicano concentrazioni molto basse nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). Anche se tali concentrazioni appaiono clinicamente irrilevanti, l'uso di Enalapril maleato/Idroclorotiazide 20 mg/12,5mg durante l’allattamento non è raccomandato per i prematuri e durante le prime settimane dopo il parto per il rischio ipotetico di effetti cardiovascolari e renali e perché non esiste sufficiente esperienza clinica. Nel caso di un neonato più grande, l'uso di Enalapril maleato/Idroclorotiazide in una donna che allatta può essere preso in considerazione se il trattamento è necessario per la madre e il bambino viene controllato per qualsiasi effetto avverso. Idroclorotiazide: Idroclorotiazide viene escreta in piccole quantità nel latte materno. La somministrazione di dosi elevate di tiazidici durante il periodo di allattamento può inibire la produzione di latte. L’uso di Enalapril maleato/Idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg durante l’allattamento è sconsigliato. In caso di uso di Enalapril maleato/Idroclorotiazide 20 mg/12,5 mg durante l’allattamento, la dose deve essere tenuta più bassa possibile. 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Si deve considerare che durante la guida o l’utilizzo di macchinari possono verificarsi occasionalmente vertigini o stanchezza (vedere paragrafo 4.8). 4.8. Effetti indesiderati Enalapril/idroclorotiazide è generalmente ben tollerato. Negli studi clinici, gli effetti indesiderati sono stati generalmente di natura lieve e transitoria e in molti casi non hanno richiesto l'interruzione del trattamento. Gli effetti indesiderati più comuni riportati durante gli studi clinici sono stati cefalea e tosse. I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalatei con enalapril/idroclorotiazide, enalapril da solo o idroclorotiazide da sola, durante gli studi clinici o durante la commercializzazione del medicinale. Tabella 1 Effetti indesiderati Classificazioneper sistemi e organi Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, <1/10 Non commune (≥1/1,000, <1/100) Raro (≥1/10,000, Molto raro (<1/10,000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Cancro cutaneo non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) Patologie del Anemia (inclusa Neutropenia,

sistema emolinfopoietico anemia aplastica ed emolitica) diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione del midollo osseo, leucopenia, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni Patologie endocrine Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi, iperuricemia Ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4), ipomagnesiemia, gotta** Aumento del glucosio ematico Ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema nervosa e disturbi psichiatrici Cefalea, depressione, sincope, alterazione del gusto Confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini, diminuzione della libido** Alterazioni dell’attività onirica, disturbi del sonno, paresi (dovuta ad ipokaliemia) Patologie dell'occhio Visione offuscata Miopiaacuta e glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso, effusione coroidale Patologie dell'orecchio e del labirinto Tinnito Patologie cardiache e vascolari Capogiro Ipotensione, ipotensione ortostatica, disturbi del ritmo cardiaco, angina pectoris, tachicardia Vampate, palpitazioni, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare*, possibilmente secondario a ipotensione eccessiva in pazientiad alto rischio (vedere paragrafo 4.4) Fenomeno di Raynaud Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Dispnea Rinorrea, mal di gola e raucedine, broncospasmo/asma Infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio (incluse polmonite ed edema polmonare), rinite, alveolite allergica/polmoni

e eosinofila Patologie gastrointestinali Nausea Diarrea, dolore addominale Ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza delle fauci, ulcera peptica, flatulenza** Stomatite/ulcere aftose, glossite Angioedema intestinale Patologie epatobiliari Insufficienza epatica, necrosi epatica (che può essere fatale), epatite– epatocellulare o colestatica, ittero, colecistite (in particolare in pazienticon preesistente colelitiasi) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea (esantema), ipersensibilità/edema angioneurotico: sono statisegnalati edema angioneurotico al viso, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe (vedere paragrafo 4.4) Diaforesi, prurito, orticaria, alopecia Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso cutaneo, pemfigo, eritroderma E’ stato segnalato un complesso di sintomi che possono includere alcune o tuttele seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, ANA positivo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Crampi muscolari*** Artralgia** Patologie renali e urinarie Disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria Oliguria, nefrite interstiziale Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Impotenza Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di Astenia Dolore toracico, stanchezza Malessere, febbr

somministrazione Esami diagnostici Iperkaliemia, aumenti della creatinine sierica Aumenti della uremia, iponatremia Aumenti degli enzimi epatici, aumenti della bilirubinemia * In studi clinici, i tassi di incidenza erano comparabili nel gruppo placebo e nel gruppo di controllo attivo. ** Osservato solo con dosi da 12,5 e 25 mg di idroclorotiazide. *** I crampi muscolari sono definiti comuni in relazione a dosi da 12,5 e 25 mg di idroclorotiazide; l'evento è definito non comune in relazione alla dose di 6 mg di idroclorotiazide. Descrizione di reazioni avverse selezionate Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche i paragrafi 4.4. e 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse. 4.9. Sovradosaggio Non sono disponibili specifiche informazioni sul trattamento di un sovradosaggio di enalapril/idroclorotiazide Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La terapia con enalapril/idroclorotiazide deve essere interrotta ed il paziente controllato attentamente. Le misure di intervento suggerite comprendono l’induzione del vomito, la somministrazione di carbone attivo e la somministrazione di un lassativo se l’ingestione è recente, la correzione della disidratazione, lo squilibrio elettrolitico e l’ipotensione secondo procedure stabilite. Enalapril Maleato Le caratteristiche più evidenti del sovradosaggio segnalate ad oggi sono una marcata ipotensione, che si manifesta circa sei ore dopo l’ingestione delle compresse, con blocco concomitante del sistema renina-angiotensina e stupore. I sintomi associati ad un sovradosaggio di ACE inibitori comprendono shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia e tosse. Dopo l’assunzione rispettivamente di 300 mg e 440 mg di enalapril maleato, sono state osservate concentrazioni sieriche di enalaprilato da 100 a 200 volte superiori rispetto a quanto rilevato dopo la somministrazione di dosi terapeutiche. Il trattamento raccomandato del sovradosaggio è l’infusione endovenosa di soluzione fisiologica standard. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione di shock. Se disponibile, può anche essere preso in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. Se l’ingestione è avvenuta di recente, devono essere prese misure volte ad eliminare l’enalapril maleato (ad es, vomito, lavanda gastrica, somministrazione di materiali assorbenti e sodio solfato). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale mediante emodialisi. (Vedere paragrafo 4.4). La terapia con impiego di pacemaker è indicata per la bradicardia resistente alla terapia. Funzioni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni di creatinina devono essere controllati continuamente. Idroclorotiazid

I segni e sintomi più comuni osservati sono quelli causati dalla deplezione elettrolitica (ipopotassiemia ipocloremia, iposodiemia) e dalla disidratazione conseguente ad un’eccessiva diuresi. Se è stata somministrata anche digitale, l’ipopotassiemia può accentuare le aritmie cardiache.

5. Proprietá farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: ACE INIBITORI E DIURETICI, Codice ATC: C09BA02. Questo prodotto è l’associazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (enalapril maleato) e un diuretico (idroclorotiazide). Questa combinazione si traduce in proprietà antipertensive e diuretiche. L’enalapril maleato è chimicamente denominato come (S)-1-[N-[1-(etossicarbonil)-3-fenilpropil]- Lalanil]-L-prolina maleato (1:1), mentre l’idroclorotiazide è 6-cloro-7-solfamoil-3,4-diidro-(2H)- 1,2,4-benzotiadiazina-1,1-diossido. L’enalapril maleato e l’idroclorotiazide sono stati usati singolarmente o in concomitanza per il trattamento dell’ipertensione. Gli effetti antipertensivi di questi due agenti sono additivi e si mantengono per almeno 24 ore. È stato dimostrato che il componente enalapril maleato attenua la perdita di potassio associata all’idroclorotiazide. L’enalapril maleato e l’idroclorotiazide hanno uno schema di dosaggio simile. Meccanismo d’azione ASSOCIATO AD ENALAPRIL L’enalapril maleato è il sale maleato dell’enalapril, un derivato di due aminoacidi, L-alanina e Lprolina. L’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) è una peptidildipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I nella sostanza ad azione pressoria angiotensina II. Dopo l’assorbimento, l’enalapril è idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE provoca una diminuzione dell’angiotensina II plasmatica, che porta ad un aumento dell’attività della renina plasmatica (a causa della rimozione del feedback negativo sul rilascio della renina), e ad una ridotta secrezione di aldosterone. L’ACE è identico alla chininasi II. Pertanto, l’enalapril può bloccare anche la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodepressore. Tuttavia, il ruolo che questo svolge sugli effetti terapeutici dell’enalapril rimane da chiarire. ASSOCIATO AD IDROCLOROTIAZIDE L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico che agisce inibendo il riassorbimento tubulare del sodio nel segmento corticale didiluizione. Esso aumenta l’escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in grado minore, l’escrezione dipotassio e magnesio, aumentando così la diuresi ed esercitando un effetto antiipertensivo. Caratteristiche dell’attività antipertensiva ASSOCIATE AD ENALAPRIL Mentre il meccanismo attraverso il quale l’enalapril abbassa la pressione arteriosa sembra essere principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’enalapril è antiipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina.

La somministrazione dell’enalapril a pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che in posizione eretta, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca. L’ipotensione posturale sintomatica è infrequente. In alcuni pazienti la riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. Una brusca interruzione dell’enalapril non è stata associata ad un aumento rapido della pressione arteriosa. L’inibizione efficace dell’attività dell’ACE di solito avviene dalle 2 alle 4 ore dopo la somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio dell’attività antiipertensiva è stato solitamente osservato dopo un’ora, con il picco di riduzione della pressione arteriosa raggiunto entro 4-6 ore dalla somministrazione. La durata dell’effetto è dose-correlata. Tuttavia, al dosaggio raccomandato, gli effetti antiipertensivi ed emodinamici sembrano mantenersi per almeno 24 ore. In studi emodinamici in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è stata associata ad una riduzione della resistenza arteriosa periferica con un aumento della portata cardiaca e minima o nessuna variazione della frequenza cardiaca. In seguito alla somministrazione di enalapril è stato rilevato un aumento del flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare è apparsa invariata. Non sono comparsi segni di ritenzione di sodio o di acqua. Tuttavia, in pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, i tassi di solito aumentavano. In studi clinici a breve termine nei pazienti diabetici e non diabetici con malattie renali, dopo somministrazione di enalapril sono state osservate diminuzioni dell’albuminuria, dell’escrezione urinaria delle IgG e del totale delle proteine urinarie. ASSOCIATE AD IDROCLOROTIAZIDE Il tempo di attivazione dell’attività diuretica è approssimativamente di 2 ore. Il picco dell’attività diuretica è raggiunto dopo 4 ore ed è mantenuto per 6-12 ore. Sopra una certa dose, i diuretici tiazidici raggiungono un punto di stabilizzazione in termini di effetto terapeutico, mentre le reazioni avverse continuano ad aumentare. Quando il trattamento è inefficace, l’aumento della dose oltre i dosaggi raccomandati non è utile e spesso aumenta le reazioni avverse. ASSOCIATE ALLA COMBINAZIONE Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di enalapril e idroclorotiazide ha ridotto la pressione arteriosa in modo più significativo rispetto alla somministrazione di ciascuna sostanza da sola. La somministrazione di enalapril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall’idroclorotiazide. La combinazione di un ACE inibitore con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico e inoltre riduce il rischio di ipokaliemia provocato dal diuretico da solo. Efficacia clinica e sicurezza Duplice blocco Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o cerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun significativo effetto benefico sugli esiti e sulla mortalità renale e/o cardiovascolare, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Questi risultati sono pertinenti anche per gli altri ACE-inibitori e per gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, date le loro simili proprietà farmacodinamiche. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Morte cardiovascolare e ictus sono stati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati segnalati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Cancro cutaneo non melanoma Cancro cutaneo non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un’associazione tra HCTZ e NMSC correlata alla dose cumulativa assunta. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71.533 casi di BCC e 8.629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1.430.833 e 172.462 soggetti nella popolazione di controllo. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50.000 mg) è stato associato a un OR (odds ratio) aggiustato per confondenti pari a 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) per il BCC e pari a 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) per l’SCC. È stata osservata un’evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il BCC che per l’SCC. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (SCC) e l’esposizione all’HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63.067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), aumentato fino a 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (~25.000 mg) e fino a 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (~100.000 mg) (vedere anche il paragrafo 4.4). 5.2. Proprietà farmacocinetiche La co-somministrazione di enalapril e di idroclorotiazide in varie dosi ha un effetto minimo o nessun effetto sulla biodispoinibilità di queste due sostanze. ASSOCIATE AD ENALAPRIL Assorbimento L’enalapril maleato per via orale viene rapidamente assorbito, raggiungendo il picco delle concentrazioni sieriche di enalapril entro un’ora. In base al recupero urinario, il livello di assorbimento dell’enalapril maleato per via orale è approssimativamente del 60%. L’assorbimento dell’enalapril assunto per via orale non è influenzato dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale. Distribuzione In seguito all’assorbimento, l’enalapril orale viene rapidamente ed ampiamente idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell'enzima che converte l'angiotensina. Il picco delle concentrazioni sieriche dell’enalaprilato viene raggiunto dopo 3 o 4 ore dalla somministrazione della dose per via orale di enalapril maleato. L’emivita di accumulazione effettiva di enalaprilato in seguito a dosi multiple di enalapril somministrate per via orale è di 11 ore. Nei pazienti con una normale funzionalità renale, lo steady state delle concentrazioni sieriche di enalaprilato viene raggiunto dopo 4 giorni di trattamento.

Al di sopra del range delle concentrazioni terapeuticamente rilevanti, l’enalaprilato legato alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%. Biotrasformazione Eccetto per la conversione ad enalaprilato, non ci sono evidenze di un significativo metabolismo dell’enalapril. Eliminazione L’escrezione dell’enalaprilato avviene principalmente attraverso i reni. I componenti principali nelle urine sono enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, ed enalapril intatto (20%). Compromissione renale L’esposizione dell’enalapril e dell’enalaprilato risulta aumentata nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con un’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min) l’AUC dell’enalaprilato allo steady state era approssimativamente due volte più alta rispetto ai pazienti con una normale funzionalità renale dopo una somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l’AUC era aumentata approssimativamente di 8 volte. L’effettiva emivita dell’enalaprilato in seguito alla somministrazione di dosi multiple di enalapril maleato è prolungata a questo livello di insufficienza renale e il tempo allo steady state è ritardato (vedere paragrafo 4.2, Dosaggio nell’insufficienza renale). L’enalaprilato può essere rimosso dalla circolazione generale attraverso l’emodialisi. La clearance della dialisi è di 62 mL/min. Allattamento Dopo una singola dose orale di 20 mg somministrata a 5 donne dopo il parto, il livello di picco medio di enalapril nel latte era pari a 1,7 g/L (intervallo 0,54 – 5,9 g/L) da 4 a 6 ore dopo la somministrazione della dose. Il livello di picco medio dell’enalaprilato era di 1,7 g/L (intervallo 1,2 – 2,3 g/L), i picchi si sono verificati in tempi diverse durante le 24 ore. Utilizzando i dati relativi al livello massimo nel latte, l’assunzione massima di farmaco stimata per un bambino nutrito esclusivamente al seno è di circa lo 0,16% della dose materna funzionale al peso corporeo. Una donna che ha assunto una dose orale di 10 mg di enalapril al giorno per 11 mesi avrà livelli massimi di enalapril nel latte pari a 2 g/L 4 ore dopo la somministrazione della dose e livelli massimi di enalaprilato di 0,75 g/L 9 ore dopo la somministrazione della dose. La quantità totale di enalapril ed enalaprilato rinvenuta nel latte nell’arco delle 24 ore è stata rispettivamente di 1,44 g/L e 0,63 g/L. I livelli di enalaprilato nel latte non erano individuabili (<0,2 g/L) 4 ore dopo la somministrazione di una dose singola di 5 mg di enalapril in una donna edi 10 mg in due donne; i livelli di enalapril non sono stati determinati. ASSOCIATE AD IDROCLOROTIAZIDE Assorbimento L’assorbimento orale dell’idroclortiazide è relativamente rapido. La biodisponibilità dell’idroclorotiazide varia tra il 60 e l’80%. Il tempo per raggiungere il picco delle concentrazioni plasmatiche (Tmax) varia tra 1,5 e 5 ore, con una media di circa 4 ore. Distribuzione Il legame proteico è approssimativamente del 40%. L’emivita è altamente variabile tra gli individui, con un range da 6 a 25 ore. Eliminazion

L’idroclorotiazide viene eliminato rapidamente attraverso ireni,ed escreto immutato (> 95%) nelle urine. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immutata entro 24 ore. Nella compromissione renale e cardiaca, come negli anziani, la clearance renale dell’idrocolorotiazide è ridotta e l’emivita di eliminazione aumentata. I soggetti anziani mostrano anche un aumento del picco delle concentrazioni plasmatiche. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Enalapril maleato La sicurezza dell’enalapril è stata studiata esaurientemente in topi, ratti, cani e scimmie per stabilire la sua tossicità generale. Tossicità acuta La DL50 orale è circa 2.000 mg/kg in topi e ratti. Tossicità subacuta e cronica Ratti: in ratti trattati fino ad 1 anno con 10-30-90 mg/kg/die si ebbe a tutti i livelli di dosaggio una lieve riduzione dell’accrescimento ponderale medio; i valori di azotemia aumentarono nei ratti trattati con 30 o 90 mg/kg/die, tuttavia, non furono riscontrate variazioni istologiche a livello renale farmaco - dipendenti. Cani: cani trattati fino ad 1 anno con 15 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmaco-dipendenti. Scimmie: scimmie trattate per un mese con 30 mg/kg/die non mostrarono variazioni farmacodipendenti. Sono stati compiuti studi di teratogenesi in ratti e conigli e sono stati valutati gli effetti dell’enalapril sulla riproduzione e sullo sviluppo postnatale dei ratti. Enalapril è stato somministrato a femmine di ratto gravide a dosi fino a 1.200 mg/kg/die (2.000 volte la dose massima per l’uomo) dal 6° al 17° giorno di gestazione e non è stata riscontrata alcuna prova di embrio-letalità o teratogenicità. Non sono stati rilevati effetti avversi sull’attività riproduttiva in ratti maschi e femmine trattati con dosi da 10 a 90 mg/kg/die di enalapril. Nè l’enalapril, nè l’enalaprilato, nè l’enalapril associato ad idroclorotiazide è stato mutagenico nel test mutageno microbico di Ames con o senza attivazione metabolica. L’associazione di enalapril e idroclorotiazide è stata negativa in un’analisi di eluizione alcalina in vitro in epatociti di ratto e in un’analisi di aberrazione cromosomica in vitro. Nessun effetto cancerogeno è stato messo in evidenza dopo 106 settimane di somministrazione di enalapril nel ratto, con dosi fino a 90 mg/kg/die (150 volte la dose massima giornaliera per l’uomo). Enalapril è stato anche somministrato per 94 settimane a maschi e femmine di topi a dosi fino a 90 e 180 mg/kg/die rispettivamente (150 e 300 volte la dose massima giornaliera per l’uomo) e non è stata riscontrata alcuna prova di carcinogenicità. Idroclorotiazide In studi di tossicologia acuta e cronica è stato osservato che l’idroclorotiazide presenta una tossicità relativamente bassa. In studi di tossicologia animale acuta la DL50 nei topi è maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 884 mg/kg per endovena. Nei ratti la DL50 acuta è maggiore di 10.000 mg/kg in sospensione per os e 3.130 mg/kg in sospensione per via intraperitoneale. Nei conigli la DL50 acuta endovena è 461 mg/kg e nel cane circa 1.000 mg/kg. I cani tollerano fino a 2.000 mg/kg per os senza segni di tossicità. Negli studi di tossicologia orale cronica nel ratto utilizzando dosi fino a 2.000 mg/kg/die per 5 giorni a settimana per 26 settimane non sono stati osservati segni dell’effetto del medicinale, né alterazioni farmaco-relate all’autopsia. L’idroclorotiazide è stato somministrato in ratti in uno studio di due cucciolate, nel topo in uno studio di 2 generazioni e in conigli con test di gravidanza positivo. Nessuno di questi studi ha mostrato effetti teratogeni dell’idroclorotiazide. La prole accresciuta fino allo svezzamento o alla maturità non ha mostrato segni di effetti correlabili al trattamento. Enalapril maleato/idroclorotiazide La DL50 acuta dell’idroclorotiazide somministrata in topi per via intraperitoneale era più bassa quando l’enalapril veniva somministrato per os un’ora prima del trattamento. Tale variazione,

tuttavia, era lieve e a dosi che non sarebbero clinicamente significative. Non è stato osservato nessun segno di tossicità acuta orale dell’enalapril in topi pretrattati con idroclorotiazide per via orale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Lattosio monoidrato, amido di mais, sodio bicarbonato, amido pregelatinizzato, talco, magnesio stearato. 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni speciali per la conservazione. 6.5. Natura e contenuto del contenitore 14 compresse in blister (alluminio/poliamide/alluminio/PVC). 28 compresse in blister (alluminio/poliamide/alluminio/PVC). 30 compresse in blister (alluminio/poliamide/alluminio/PVC). 84 compresse in blister (alluminio/poliamide/alluminio/PVC). 90 compresse in blister (alluminio/poliamide/alluminio/PVC). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Str. 3, 89079 Ulm, Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“20 mg + 12,5 mg compresse” 14 compresse in blister AL/PA/AL/PVC AIC n. 037804059 “20 mg + 12,5 mg compresse” 28 compresse in blister AL/PA/AL/PVCAIC n. 037804010 “20 mg + 12,5 mg compresse” 30 compresse in blister AL/PA/AL/PVCAIC n. 037804022 “20 mg + 12,5 mg compresse” 84 compresse in blister AL/PA/AL/PVCAIC n. 037804034 “20 mg + 12,5 mg compresse” 90 compresse in blister AL/PA/AL/PVC AIC n. 037804046

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 21 Novembre 2007 Data del rinnovo più recente: 17 Dicembre 2009

10. Data di revisione del testo