EPIRUBICINA HIKMA

1. Denominazione del medicinale

Epirubicina Hikma 2 mg/ml soluzione endovescicale/ soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione iniettabile contiene 2 mg di epirubicina cloridrato 1 flaconcino con 5 ml di soluzione iniettabile di Epirubicina Hikma contiene 10 mg di epirubicina cloridrato 1 flaconcino con 10 ml di soluzione iniettabile di Epirubicina Hikma contiene 20 mg di epirubicina cloridrato 1 flaconcino con 25 ml di soluzione iniettabile di Epirubicina Hikma contiene 50 mg di epirubicina cloridrato 1 flaconcino con 100 ml di soluzione iniettabile di Epirubicina Hikma contiene 200 mg di epirubicina cloridrato Eccipienti con effetto noto: Epirubicina Hikma 10 mg/5 ml Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23mg) in ogni flaconcino. Epirubicina Hikma 20 mg/10 ml Questo medicinale contiene 34,48 mg di sodio in ogni flaconcino. Epirubicina Hikma 50 mg/25 ml Questo medicinale contiene 86,19 mg di sodio in ogni flaconcino. Epirubicina Hikma 200 mg/100 ml Questo medicinale contiene 344,73 mg di sodio in ogni flaconcino. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Soluzione endovescicale/ Soluzione iniettabile Soluzione rossa limpida. pH: 2.5 – 3.5 Osmolalità: 270 – 330mOsmol/kg

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

L’epirubicina è utilizzata nel trattamento di una serie di condizioni neoplastiche inclusi: • Carcinoma della mammella • Carcinoma ovarico avanzato • Carcinoma dello stomaco • Carcinoma polmonare a piccole cellule Quando somministrata per via endovescicale, l’epirubicina ha dimostrato di essere vantaggiosa nel trattamento di: • Carcinoma papillare a cellule transizionali della vescica • Carcinoma in situ • Profilassi endovescicale delle recidive del carcinoma superficiale della vescica in seguito a resezione chirurgica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

L’epirubicina è indicata solo per uso endovenoso o endovescicale. L’epirubicina non è attiva quando somministrata oralmente e non deve essere iniettata per via intramuscolare o intratecale. Somministrazione endovenosa (EV) È consigliabile somministrare il farmaco attraverso una linea di infusione endovenosa continua di soluzione salina, dopo aver controllato che l'ago sia correttamente posizionato in vena. Questo metodo minimizza il rischio di stravaso e fa in modo che la vena sia lavata con soluzione salina dopo la somministrazione del farmaco. Lo stavaso di epirubicina dalla vena durante l’iniezione può provocare gravi lesioni tissutali, perfino necrosi. L’iniezione in piccoli vasi o ripetute iniezioni nello stesso vaso possono provocare sclerosi venosa. Dose convenzionale Quando l’epirubicina cloridrato è impiegata come unico agente, la dose consigliata negli adulti è di 60-90mg/m2 di superficie corporea; il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa nell’arco di 3-5 minuti e, in base alla funzionalità midollare del paziente, la dose deve essere ripetuta ad intervalli di 21 giorni. Alte dosi L’epirubicina cloridrato, come agente singolo nel trattamento ad alte dosi del carcinoma del polmone deve essere somministrata secondo i seguenti regimi: Carcinoma del polmone -Carcinoma del polmone a piccole cellule (precedentemente non trattato): 120 mg/m2 al giorno 1, ogni 3 settimane. Carcinoma della mammella Nel trattamento adiuvante delle pazienti con carcinoma della mammella in stadio iniziale con linfonodi positivi, sono raccomandate dosi endovenose di epirubicina cloridrato da 100 mg/m2 (come singola dose al giorno 1) fino a 120 mg/m2 (frazionata in due dosi nel giorno 1

3 e 8) ogni 3-4 settimane, in associazione con ciclofosfamide e 5-fluorouracile per via endovenosa e tamoxifene per via orale. Il medicinale deve essere somministrato in bolo per via endovenosa nell’arco di 3-5 minuti o come infusione di durata fino a 30 minuti. Dosi inferiori (60-75 mg/m2 nel trattamento convenzionale e 105-120 mg/m2 per il trattamento con alte dosi) sono consigliate per i pazienti con funzionalità midollare compromessa da precedenti trattamenti chemioterapici o radioterapici, dall’età, o da infiltrazione neoplastica midollare. La dose totale per ciclo può essere frazionata in 2-3 giorni consecutivi. Quando il farmaco è usato in combinazione con altri agenti antitumorali, è necessario ridurre le dosi di conseguenza. Dato che la più importante via di eliminazione dell’epirubicina cloroidrato è rappresentata dal sistema epatobiliare, nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, la dose deve essere ridotta per evitare di incrementare la tossicità complessiva. Una moderata compromissione della funzionalità epatica (bilrubina: 1,4-3 mg/100 ml) richiede una riduzione di 50% della dose, mentre una grave compromissione (bilirubina > 3mg/100 ml) necessita una riduzione di 75% della dose. Una moderata compromissione della funzionalità renale non richiede una riduzione della dose, data la ridotta quota di epirubicina escreta attraverso questa via. Somministrazione endovescicale L’epirubicina può essere somministrata per via endovescicale per il trattamento del carcinoma superficiale della vescica e del carcinoma in situ. Non deve essere somministrata per via endovescicale per il trattamento dei tumori invasivi che hanno penetrato la parete della vescica, in questi casi è più appropriata la terapia sistemica o la chirurgia. L’epirubicina è stata impiegata con successo anche per via endovescicale come agente profilattico dopo resezione transuretrale di tumori superficiali per prevenirne le recidive. Sebbene siano stati utilizzati molti regimi, il seguente può essere utile come guida: per la terapia 8 instillazioni settimali da 50 mg/50 ml (diluiti con soluzione salina o acqua sterile distillata). In caso di tossicità locale (cistite chimica), è consigliato ridurre la dose a 30 mg/ 50 ml. Per il carcinoma in situ si può aumentare la dose fino a 80 mg/ 50 ml, in base alla tollerabilità individuale del paziente. Per la profilassi: 4 somministrazioni settimanali da 50 mg/50 ml seguite da 11 instillazioni mensili alla stessa dose è il regime più comunemente utilizzato. La soluzione deve essere trattenuta in vescica per 1 ora. Per evitare un’eccessiva diluizione con le urine, il paziente deve essere istruito di non bere nessun liquido nelle 12 ore prima dell’instillazione. Nel corso dell'instillazione, il paziente deve essere ruotato di tanto in tanto e deve essere avvertito di eliminare le urine alla fine dell’instillazione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad altre antracicline o agli antracenedioni.  In allattament

4 - Uso endovenoso:  persistente mielosoppressione  grave compromissione epatica  grave insufficienza miocardica  recente infarto del miocardio  grave aritmia  precedenti trattamenti con dosi cumulative massime di epirubicina e/o altre antracicline e antracenedioni (vedere paragrafo 4.4).  infezioni sistemiche acute  angina pectoris instabile  miocardiopatia - Somministrazione endovescicale:  infezioni delle vie urinarie  infiammazione della vescica  ematuria  tumori invasivi penetrati in vescica  problemi di cateterizzazione

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In generale - L’epirubicina deve essere somministrata soltanto sotto il controllo di un medico esperto nell'impiego di terapia con citotossici. I pazienti devono riprendersi da tossicità acuta (come stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate) del precedente trattamento citotossico prima di iniziare il trattamento con l’epirubicina. Mentre il trattamento con alte dosi di epirubicina cloridrato (per es. ≥ 90 mg/m2 ogni 3 - 4 settimane) causa eventi avversi in generale simili a quelli riportati per le dosi standard (< 90 mg/m2 ogni 3 - 4 settimane), la gravità della neutropenia e delle stomatiti/mucositi può essere peggiorata. Il trattamento con alte dosi di epirubicina cloridrato richiede speciale attenzione a causa delle possibili complicanze cliniche dovute alla marcata mielosoppressione. Funzionalità cardiacaLa cardiotossicità è un rischio del trattamento con antracicline che si può manifestare con effetti indesiderati precoci (per es. acuti) o tardivi (per es. ritardati). Effetti Indesiderati Precoci (per es. acuti). La cardiotossicità precoce dell’epirubicina consiste soprattutto in tachicardia sinusale e/o anomalie dell’elettrocardiogramma (ECG) come modifiche aspecifiche dell’onda ST-T. Sono state segnalate tachiaritmia, comprese le contrazioni ventricolari premature, tachicardia ventricolare e bradicardia, in aggiunta al blocco di branca e il blocco atrioventricolare. Questi effetti di solito non predicono lo sviluppo successivo di cardiotossicità ritardata, raramente sono ritenuti significativi da un punto di vista clinico e generalmente non costituiscono un’indicazione per interrompere il trattamento con epirubicina. Effetti Indesiderati Tardivi (per es. ritardati). La cardiotossicità ritardata si sviluppa tardi nel corso della terapia con epirubicina o entro i 2 - 3 mesi dall’interruzione del trattamento,

5 tuttavia sono stati riportati effetti tardivi (parecchi mesi fino ad anni dopo il completamento del trattamento). La cardiomiopatia ritardata si manifesta con riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) e/o segnali e sintomi di scompenso congestizio cardiaco (CHF) come la dispnea, l’edema polmonare, l’edema secondario, la cardiomegalia e l’epatomegalia, oliguria, ascite, effusione pleurica e ritmo galoppante. La forma di CHF che comporta un rischio per la vita è la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline e rappresenta la tossicità cumulativa dose limitante e del farmaco. Il rischio di sviluppare CHF aumenta rapidamente con l’aumentare di dosaggi cumulativi di epirubicina cloridrato maggiori di 900 mg/m2 ; questa dose cumulativa deve essere superata solo con estrema cautela (vedere paragrafo 5.1). La funzionalità cardiaca deve essere valutata nei pazienti prima che questi siano sottoposti al trattamento con epirubicina e deve essere monitorata continuamente nel corso del trattamento al fine di ridurre il rischio di grave compromissione della funzionalità cardiaca. Il rischio può essere ridotto tramite regolare monitoraggio del LVEF nel corso del trattamento con la tempestiva sospensione dell’epirubicina al primo segno di compromissione della funzione. Il metodo quantitativo più adatto per la valutazione continua della funzionalità cardiaca (valutazione del LVEF) include angiografia radionuclidica (MUGA) oppure ecocardiografia (ECHO). Si raccomanda la valutazione basale cardiaca con ECG e MUGA scan oppure con ECHO, in particolare in quei pazienti con fattori di rischio di maggiore cardiotossicità. Devono essere eseguiti MUGA o ECHO ripetuti per la valutazione del LVEF in particolare in quei pazienti che ricevono dosaggi di antracicline cumulativi maggiori. La tecnica impiegata nella valutazione della funzionalità cardiaca deve essere consistente durante tutto il periodo dei controlli successivi. Dato il rischio di cardiomiopatia, una dose cumulativa di 900 mg/m2 di epirubicina cloridrato deve essere superata solo con estrema cautela. Il rischio potenziale di cardiotossicità potrebbe aumentare in quei pazienti con malattia cardiovascolare attiva o latente, e in quelli che hanno ricevuto precedente o concomitante radioterapia nella zona mediastinica/pericardica, terapia pregressa con altre antracicline o antracenedioni, uso concomitante di altri farmaci in grado di sopprimere la contrattilità cardiaca oppure di farmaci cardiotossici (per es. trastuzumab) (vedere paragrafo 4.5), con un aumentato rischio negli anziani. Insufficienza cardiaca (New York Heart Association [NYHA] classe II-IV) è stata osservata in pazienti in terapia con trastuzamab da sola o in associazione con antracicline come l'epirubicina. Questa può essere da moderata a grave ed è stata associata a morte. Trastuzumab e antracicline come l'epirubicina, ad oggi, non devono essere usati in associazione se non in un ambiente di sperimentazione clinica ben controllato con monitoraggio cardiaco. I pazienti che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono anche a rischio di cardiotossicità con il trattamento di trastuzumab, sebbene il rischio sia inferiore rispetto all'uso concomitante di traztuzumab e antracicline.

Poiché l'emivita di trastuzumab è di circa 28-38 giorni, trastuzumab può persistere in circolo fino a 27 settimane dopo l'interruzione del trattamento con trastuzumab. I pazienti che ricevono antracicline come l'epirubicina dopo l'interruzione del trastuzumab possono avere un rischio maggiore di cardiotossicità. Se possibile, i medici devono evitare la terapia a base di antraciclina fino a 27 settimane dopo l'interruzione del trastuzumab. Se si utilizzano antracicline come l'epirubicina, la funzione cardiaca del paziente deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafo 4.5). Se si manifestano sintomi di insufficienza cardiaca durante la terapia con trastuzumab dopo la terapia con epirubicina, questa deve essere trattata con i farmaci standard per tale scopo. Il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere particolarmente serrato nei pazienti che assumono alte dosi cumulative e in quelli con fattori di rischio. Tuttavia, la cardiotossicità con epirubicina può verificarsi a dosi cumulative inferiori indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio cardiaco. È probabile che la tossicità dell'epirubicina e di altre antracicline o antracenedioni sia additiva. Tossicità Ematologica – Come per gli altri farmaci citotossici, l’epirubicina può causare mielosoppressione. Devono essere valutati i profili ematologici sia prima che durante ciascun ciclo di terapia con epirubicina, che comprende conta dei globuli bianchi differenziali (WBC). Una leucopenia reversibile dose-dipendente e/o granulocitopenia (neutropenia) è la manifestazione predominante di tossicità ematologica da epirubicina ed è la più comune tossicità acuta dose limitante di questo farmaco. La leucopenia e la neutropenia sono generalmente più gravi con schemi ad alte dosi, raggiungendo il nadir nella maggior parte dei casi tra i giorni 10 e 14 dopo la somministrazione del farmaco; questo di solito è transitorio con il conteggio dei globuli bianchi / neutrofili che ritorna ai valori normali nella maggior parte dei casi entro il giorno 21. Possono manifestarsi anche trombocitopenia ed anemia. Le conseguenze cliniche di grave mielosoppressione comprendono febbre, infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o decesso. Leucemia Secondaria – La leucemia secondaria, con o senza una fase pre-leucemica è stata segnalata in pazienti trattati con antracicline, compresa l’epirubicina. La leucemia secondaria è più frequente quando questi farmaci sono somministrati in associazione con farmaci antineoplastici che danneggiano il DNA oppure in combinazione con trattamento radioterapico oppure in pazienti che sono stati pesantemente pre-trattati con farmaci citotossici, oppure quando i dosaggi delle antracicline sono stati aumentati gradualmente. Questa forma di leucemia può avere un periodo di latenza compreso tra 1 e 3 anni (vedere paragrafo 5.1). Gastrointestinale - L’epirubicina è emetogenica. Le mucositi/stomatiti normalmente si manifestano nella fase precoce del trattamento e, se gravi, possono progredire nei giorni successivi fino a ulcerazioni delle mucose. La maggior parte dei pazienti si riprendono da questi eventi avversi entro la terza settimana di terapia. Funzionalità epatica – La via principale di eliminazione dell’epirubicina è rappresentata dal sistema epatobiliare. Il valore della bilirubina sierica totale e dei livelli AST devono essere valutati prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento con epirubicina. I pazienti con livelli elevati di bilirubina o di AST possono lamentare una ridotta eliminazione del farmaco, che potrebbe portare a una maggiore tossicità. Per questi pazienti si raccomandano dosi più basse (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). I pazienti con grav

7 compromissione della funzionalità epatica non devono essere trattati con epirubicina (vedere paragrafo 4.3). Funzionalità renale – Nei pazienti con ridotta funzionalità renale deve essere controllato il valore della creatinemia sierica sia prima, che durante il trattamento. Nei pazienti con valori di creatinemia > 5 mg/dL si rende necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Effetti nel Sito di Iniezione – Si può avere flebosclerosi dopo iniezione in un vaso ematico di piccolo calibro o a seguito di iniezioni ripetute nella stessa vena. Seguendo le procedure raccomandate di somministrazione si può ridurre al minimo il rischio di flebite/tromboflebite nel sito di iniezione (vedere paragrafo 4.2). Stravaso – Lo stravaso di epirubicina dalla vena nel corso dell’iniezione può provocare dolore locale, gravi lesioni tissutale (vescicazione, grave cellulite) e necrosi. Se si manifestano segni o sintomi di stravaso durante la somministrazione endovenosa di epirubicina, l’infusione del medicinale deve essere prontamente interrotta. L'effetto negativo dello stravaso di antracicline può essere prevenuto o ridotto dall'uso immediato di un trattamento specifico, ad es. dexrazoxano (fare riferimento alle indicazioni per l'uso). Il dolore che avverte il paziente può essere alleviato raffreddando la zona e tenendola fredda, Usare acido ialuronico e DMSO. Il paziente deve essere controllato attentamente nel periodo successivo per il rischio di insorgenza di necrosi anche dopo parecchie settimane dallo stravaso, deve essere consultato un chirurgo plastico nell’evenienza di escissione chirurgica. Altro – Come per gli altri agenti citotossici, sono stati coincidentemente segnalati dopo trattamento con epirubicina fenomeni di tromboflebite e di tromboembolia, compreso l’embolia polmonare (in alcuni casi fatali). Sindrome da lisi tumorale – L’epirubicina può indurre iperuricemia a causa dell’esteso catabolismo delle purine che accompagna la rapida lisi delle cellule neoplastiche indotta dal farmaco (sindrome della lisi delle cellule neoplastiche). Si raccomanda quindi un attento monitoraggio della uricemia, del potassio, del calcio fosfato e dei livelli di creatinina successivamente al trattamento iniziale. L’idratazione, l’alcalinizzazione delle urine e la profilassi con allopurinolo possono prevenire l’iperuricemia e possono ridurre al minimo le potenziali complicanze della sindrome della lisi delle cellule neoplastiche. Effetti Immunosoppressivi/Aumentata Predisposizione alle Infezioni – La somministrazione di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti immunocompromessi da agenti chemioterapici, inclusa l'epirubicina, può causare infezioni gravi o fatali (vedere paragrafo 4.5). La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti in trattamento con epirubicina. Vaccini con virus morti o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta. Sistema Riproduttivo – L’epirubicina può causare genotossicità. Gli uomini e le donne trattate con epirubicina devono adottare appropriate misure contraccettive. I pazienti che desiderano procreare al termine del trattamento devono essere consigliati di richiedere una consulenza genetica, se appropriata e disponibile. Avvertenze e precauzioni aggiuntive per altre vie di somministrazion

Via endovescicale – La somministrazione di epirubicina può causare sintomi di cistite chimica (come disuria, poliuria, nicturia, stranguria, ematuria, fastidio alla vescica, necrosi della parete della vescica) e costrizione vescicale. È necessaria un’attenzione particolare nei problemi di cateterizzazione (per es. ostruzione uretrale dovuta ad una notevole massa tumorale endovescicale). Via endoarteriosa – La somministrazione di epirubicina per via endoarteriosa (embolizzazione arteriosa transcatetere per le terapie localizzate o regionali del carcinoma epatocellulare primitivo o delle metastasi epatiche) può provocare (oltre alla tossicità sistemica qualitativamente simile a quella osservata in seguito alla sommministrazione endovenosa di epirubicina) effetti localizzati o regionali che includono ulcere gastroduodenali (probabilmente dovute al reflusso dei farmaci nell’arteria gastrica) e un restringimento del dotto biliare dovuto alla colangite sclerosante indotta da farmaci. Questa via di somministrazione può portare a necrosi diffusa del tessuto perfuso. Importanti informazioni di alcuni componenti di Epirubicina Hikma Epirubicina Hikma 10 mg/5 ml Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23mg) in ogni flaconcino, cioè essenzialmente “privo di sodio”. Epirubicina Hikma 20 mg/10 ml Questo medicinale contiene 34,48 mg di sodio in ogni flaconcino, equivalente a 1,72% della massima assunzione giornaliera raccomandata dal WHO di 2 g di sodio per un adulto. Epirubicina Hikma 50 mg/25 ml Questo medicinale contiene 86,19 mg di sodio in ogni flaconcino, equivalente a 4,31% della massima assunzione giornaliera raccomandata dal WHO di 2 g di sodio per un adulto. Epirubicina Hikma 200 mg/100 ml Questo medicinale contiene 344,73 mg di sodio in ogni flaconcino, equivalente a 17,24% della massima assunzione giornaliera raccomandata dal WHO di 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’epirubicina è principalmente impiegata in associazione con altri farmaci anti-tumorali. La tossicità additiva può manifestarsi soprattutto con effetti sul midollo osseo/ematologici e gastro-intestinali (vedere paragrafo 4.4). L’impiego di epirubicina nella chemioterapia di associazione insieme ad altri farmaci potenzialmente cardiotossici e in aggiunta all’impiego di altri composti cardioattivi (per es. bloccanti del canale del calcio), necessita di un monitoraggio della funzionalità cardiaca per tutta la durata del trattamento. L’epirubicina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Ogni modifica della funzionalità epatica indotta da terapie concomitanti può influenzare il metabolismo, la farmacocinetica, l’efficacia terapeutica e/o la tossicità dell’epirucibina (vedere paragrafo 4.4). Le antracicline compresa l’epirubicina non devono essere somministrate in combinazione ad altri farmaci cardiotossici a meno che non si assicuri un attento monitoraggio dell

9 funzionalità cardiaca. I pazienti trattati con antracicline dopo l’interruzione del trattamento con altri farmaci cardiotossici, in particolare quelli con una prolungata emivita come il trastuzumab, possono anche sviluppare un alto rischio di cardiotossicità. L’emivita del trastuzumab è di circa 28-38 giorni e può persistere nel circolo fino a 27 settimane. Pertanto, il medico deve evitare la terapia a base di antracicline fino a 27 settimane dopo l’interruzione di trastuzumab. Se le antracicline vengono impiegate prima di questo lasso di tempo, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione cardiaca. La vaccinazione con virus vivi deve essere evitata nei pazienti trattati con epirubicina. I vaccini con virus morti o inattivati possono essere somministrati, tuttavia, la risposta a questo tipo di vaccini potrebbe essere ridotta. La cimetidina ha causato un aumento del 50% dell’AUC di epirubicina e dovrebbe essere interrotta durante il trattamento con epirubicina. Quando somministrato prima dell’epirubicina, il paclitaxel può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’epirubicina immodificata e dei suoi metaboliti, questi ultimi tuttavia non sono né tossici né attivi. Il trattamento simultaneo di paclitaxel o di docetaxel non ha influenzato la farmacocinetica dell’epirubicina laddove l’epirubicina veniva somministrata prima del taxano. Questa associazione può essere utilizzata qualora si ricorra ad un trattamento discontinuo tra i due farmaci. L’infusione di epirubicina e di paclitaxel deve essere fatta con almeno 24 ore di intervallo tra i due farmaci. Dexverapamil può modificare la farmacocinetica dell’epirubicina ed è probabile un aumento dei suoi effetti deprimenti sul midollo osseo. Uno studio ha evidenziato che il docetaxel può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dell’epirubicina quando somministrato immediatamente dopo l’epirubicina. La chinina può accelerare la distribuzione iniziale di epirubicina dal sangue nei tessuti e potrebbe avere un’influenza sulla ripartizione di epirubicina nei globuli rossi. Il trattamento concomitante di interferone α2b può causare sia un calo dell’emivita di eliminazione terminale che della clearance totale dell’epirubicina. Il rischio di marcato disturbo della ematopoiesi necessita di essere tenuto presente con un (pre-) trattamento con farmaci che esercitano un’influenza sul midollo osseo (cioè farmaci citostatici, sulfonamide, cloramfenicolo, difenilidantoina, derivati amidoprinici, e agenti antiretrovirali). L'aumento della mielosoppressione può verificarsi in pazienti in terapia di associazione con antraciclina e dexrazoxano.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

(vedere paragrafo 5.3) Gravidanz

Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza durante il trattamento e devono usare metodi contraccettivi efficaci. I dati sperimentali su animali suggeriscono che epirubicina può nuocere al feto quando somministrata in stato di gravidanza. Se l'epirubicina viene utilizzata durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto. Non vi sono studi in donne in gravidanza. L'epirubicina deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se l’epirubicina viene escreta nel latte umano. Siccome molti farmaci, comprese le altre antracicline, sono escret nel latte umano e per il rischio potenziale di gravi reazioni avverse da epirubicina nel neonato allattato al seno, le donne devono interrompere l’allattamento prima di assumere questo farmaco. Fertilità L’epirubicina potrebbe indurre danno ai cromosomi degli spermatozoi dell’uomo. Gli uomini sottoposti a trattamento con epirubicina devono utilizzare efficaci metodi contraccettivi e se necessario, richiedere consulenza medica sulla conservazione dello sperma, a causa dell’eventualità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia. L’epirubicina può causare amenorrea o menopausa prematura nelle donne in premenopausa.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati segnalati particolari eventi avversi relativi ad effetti sulla capacità di guidare o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e segnalati durante il trattamento con epirubicina con le seguenti frequenze: Classe organo sistema Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100 a < 1/10 Non comune ≥ 1/1.000 a < 1/100 Raro ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Molto Raro < 0 Frequenza non nota (non può essere stimata sula base dei dati disponibili) Infezioni e infestazioni Infezione, Congiuntivite Sepsi,* Polmonite* Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Leucemia mieloide acuta, Leucemia linfatica acuta Patologie del Anemia,

11 sistema emolinfopoieti co Leucopoenia, Neutropenia, Trombocitopenia. Neutropenia febbrbile Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche* Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito, Disidratazione * Iperuricemia* Patologie dell’occhio Cheratite Patologie cardiache Tachicardia ventricolare, Blocco atrioventricolare, Blocco di branca, Bradicardia, Scompenso cardiaco congestizio Patologie vascolari Vampate di calore, Flebiti* Emorragia,* Vampate* Embolismo, Embolismo arterioso,* Tromboflebiti* Shock* Respiratory, thoracic and mediastinal disorders Embolismo polmonare* Patologie gastrointestinal i Nausea, Vomito, Stomatiti, Inflammazioni mucosali, Diarrea Dolore gastrointestinale, * Erosione gastrointestinale, Ulcera gastrointestinale * Emorragia gastrointestinale* Fastidio addominale, Pigmentazione buccale* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, Tossicità cutanea Rash/Prurito, Pigmentazione dell’unghia,* Disturbi cutanei, Iperpigmentazione cutanea* Orticaria* Eritema* Reazione di fotosensibilità* Patologie renali e urinarie Cromaturia*† Patologie dell’ apparato riproduttivo e della Amenorre

12 mammella Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne Malessere, Febbre* Brividi* Astenia Esami diagnostici Livelli delle transaminasi anomali Caduta della frazione di eiezione Incidenti, avvelenamento e complicazioni da procedura Cistite chimica *§ Reazioni da richiamo*Δ * ADR identificata post-marketing. † .Colorazione rossastra delle urine per 1 o 2 giorni dopo il trattamento § A seguito di somministazione endovescicale Δ Ipersensibilità alla cute irradiata (reazione da radiazione) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio acuto da epirubicina cloridrato causa una grave mielosoppressione (principalmente leucopenia e trombocitopenia), effetti gastrointestinali tossici (soprattutto infiammazione mucosale) e complicanze cardiache. Insufficienza cardiaca latente è stata osservata con antracicline diversi mesi o anni dopo la conclusione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere attentamente monitorati. Se si verificano segni di insufficienza cardiaca, i pazienti devono essere trattati secondo le linee guida convenzionali. Trattamento: Sintomatico. L’epirubicina non può essere rimossa dalla dialisi

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Gruppo 16.1.6 -agenti antineoplastici Citotossici. Citotossici intercalanti del DNA. Codice ATC: L01D B03 Il meccanismo d’azione dell’epirubicina è dovuto alla sua capacità di legarsi al DNA. Gli studi su colture cellulari hanno evidenziato la rapida penetrazione nelle cellule, localizzazione nel nucleo e inibizione della sintesi dell'acido nucleico e della mitosi. Epirubicina è risultat

13 efficace in un’ampia gamma di tumori sperimentali comprese le leucemie L1210 e P388, sarcomi SA180 (forme solide ed ascitiche), melanoma B16, carcinoma mammario, carcinoma polmonare di Lewis e carcinoma 38 del colon. Inoltre, si è dimostrata attiva su tumori umani trapiantati nel topo atimico (melanoma, carcinoma mammario, polmonare, prostatico ed ovarico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

In pazienti con funzionalità epatica e renale normale, i livelli plasmatici dopo iniezione endovenosa del farmaco di 60-150 mg/m2 seguono un andamento decrescente triesponenziale con una prima fase molto rapida, e una fase terminale lenta caratterizzata da un’emivita media di circa 40 ore. Queste dosi rientrano nei limiti della linearità farmacocinetica sia in termini di “clearance” plasmatici sia di percorso metabolico. I metaboliti principali che sono stati identificati sono epirubicinolo (13-OH epirubicina) e glucoronidi di epirubicina ed epirubicinolo. La 4'-O-glucoronizzazione differenzia epirubicina da doxorubicina e potrebbe giustificare la più veloce eliminazione di epirubicina e la sua ridotta tossicità. I livelli plasmatici del principale metabolita, il 13-OH derivato (epirubicinolo), sono costantemente inferiori e praticamente paralleli a quelli del farmaco inalterato. Epirubicina è eliminata principalmente attraverso il fegato; valori elevati della clearance plasmatica (0,9 l/min) indicano che la lenta eliminazione è dovuta alla estesa distribuzione nei tessuti. L'escrezione urinaria rappresenta il 9-10% circa della dose somministrata in 48 ore. L'escrezione biliare rappresenta la via principale di eliminazione, il 40% circa della dose somministrata è recuperata nella bile nelle 72 ore. Il farmaco non attraversa la barriera emato-encefalica.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

A seguito di somministrazioni ripetute, i principali organi bersaglio nel ratto, nel coniglio e nel cane, risultavano il sistema emolifopoietico, il tratto GI, i reni, il fegato e gli organi riproduttivi. L’epirubicina risultava anche cardiotossica nelle specie testate. Essa era genotossica e, come per altre antracicline, cancerogena nei ratti. L’epirubicina era embriotossica nei ratti. Non è stata riscontrata alcuna malformazione nei ratti o nei conigli, ma come per altre antraciclinee e farmaci citotossici, l’epirubicina deve essere considerata potenzialmente teratogena. Uno studio sulla tolleranza locale in ratti e topi ha evidenziato che lo stravaso di epirubicina causa la necrosi del tessuto.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio lattato (50% della soluzione) Acido cloridrico (1N) per aggiustamento del p

Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Deve essere evitato il contatto prolungato con qualsiasi soluzione con pH alcalino, incluso le soluzioni contenenti bicarbonato di sodio, perché ciò causa l’idrolisi del farmaco. Devono essere usati solo i diluenti descritti nel paragrafo 6.3. Né Epirubicina soluzione iniettabile né la soluzione di Epirubicina diluita deve essere miscelata con altri medicinali. Epirubicina non deve essere miscelata con l’eparina a causa di incompatibilità fisica (precipitazione).

6.3 Periodo di validità

3 anni. È stata dimostrata stabilità chimica e fisica dopo diluizione in soluzione di cloruro di sodio 0,9% o glucosio 5% per 72 ore se conservata in frigorifero. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’utilizzo e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura tra 2 e 8 ° C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero (tra 2C e 8C). Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro trasparente (vetro tipo I) con tappo in gomma clorobutilica e capsula di alluminio. 10 mg/5 ml: confezione di 1 flaconcino contenente 5 ml di soluzione 20 mg/10 ml: confezione di 1 flaconcino contenente 10 ml di soluzione 50 mg/25 ml: confezione di 1 flaconcino contenente 25 ml di soluzione 200 mg/100 ml: confezione di 1 flaconcino contenente 100 ml di soluzione È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Epirubicina Hikma può essere ulteriormente diluita in Glucosio 5% o in Sodio Cloruro 0,9% e quindi somministrata per infusione endovenosa. La soluzione per infusione deve essere preparata immediatamente prima dell’uso. La soluzione iniettabile non contiene conservanti e gli eventuali residui non utilizzati devono essere eliminati immediatamente.

Somministrazione endovenosa L’epirubicina deve essere somministrara attraverso una linea di infusione endovenosa continua (cloruro di sodio 0,9% o glucosio 5%). Per minimizzzare il rischio di trombosi o di stravaso perivenoso, i normali tempi di infusione variano tra 3 e 20 minuti, a seconda del dosaggio e del volume della soluzione per infusione. Non si raccomanda un’iniezione diretta causa del rischio di stravaso, che può avvenire anche in presenza di un adeguato ritorno di sangue all’aspirazione con l’ago (vedere paragrafo 4.4). Scartare qualsiasi soluzione inutilizzata. Somministrazione endovescicale L’epirubicina deve essere instillata usando un catetere e mantenendolo a livello endovescicale per 1 ora. Durante l’instillazione, il paziente deve essere ruotato per assicurare che la mucosa vescicale della pelvi possa ricevere il più ampio contatto con la soluzione Per evitare un’eccessiva diluizione con le urine, il paziente deve essere istruito a non bere liquidi nelle 12 ore precendenti all’instillazione. Il paziente deve essere avvertito di eliminare le urine alla fine dell’instillazione Linee guida sulla sicurezza per la manipolazione e l'eliminazione degli agenti antineoplastici: 1. Se deve essere preparata una soluzione per infusione, deve essere fatto da personale addestrato e in condizioni asettiche. 2. La preparazione di una soluzione per infusione deve essere approntata in zone asettiche dedicate. 3. Devono essere indossati adeguati guanti, occhiali, camice e mascherina protettivi. 4. Devono essere prese precauzioni per evitare che il medicinale venga accidentalmente a contatto con gli occhi. In caso di contatto con gli occhi, sciacquare abbondantemente con acqua e/o soluzione di cloruro di sodio 0,9%. Successivamente, deve esserci un consulto un medico. 5. In caso di contatto con la cute, lavare accuratamente la zona interessata con acqua e sapone o con soluzione di bicarbonato di sodio. Non causare escoriazioni della cute facendo uso di spazzole abrasive. Dopo aver tolto i guanti lavare sempre le mani. 6. La fuoriuscita o il gocciolamento accidentale va trattato con soluzione diluita di ipoclorito di sodio (cloro disponibile 1%) preferibilmente per immersione, e poi con acqua. Tutti i materiali per la pulizia devono essere distrutti come indicato di seguito. 7. Il personale in stato di gravidanza non deve maneggiare la preparazione citotossica. 8. E’ necessaria particolare attenzione e cura per l’eliminazione del materiale (siringhe, aghi ecc.) impiegato per la ricostituzione e/o diluizione dei medicinali citotossici. Eventuale farmaco inutilizzato o materiale di scarto deve essere eliminato in conformità alle norme locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A. Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B Fervenç

16 2075-906 Terrugem SNT Portogallo Tel: +351 219608410 e-mail: [email protected]

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

048425019 - "2 mg/ml Soluzione iniettabile " 1 Flaconcino In Vetro da 10 mg/5 ml 048425021 - "2 mg/ml Soluzione iniettabile" 1 Flaconcino In Vetro da 20 mg/10 ml 048425033 - "2 mg/ml Soluzione iniettabile " 1 Flaconcino In Vetro da 50 mg/25 ml 048425045 - "2 mg/ml Soluzione iniettabile " 1 Flaconcino In Vetro da 200 mg/100 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

5 ottobre 2021

10. Data di revisione del testo