FAMCICLOVIR PENSA

1. Denominazione del medicinale

Famciclovir Pensa 250 mg compresse rivestite con film Famciclovir Pensa 500 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa da 250 mg di Famciclovir Pensa contiene 250 mg di famciclovir Ogni compressa da 500 mg di Famciclovir Pensa contiene 500 mg di famciclovir Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film 250 mg compresse rivestite con film: compresse bianche, rivestite con film, rotonde, biconvesse, con una linea di frattura su un lato con un diametro di 10,6 mm circa. 500 mg compresse rivestite con film: compresse bianche, ovali, rivestite con film, con una linea di frattura su entrambi i lati con dimensioni di 18,2 x 8,6 mm circa. Compresse rivestite con film da 250 mg e 500 mg: la compressa può essere divisa in due dosi uguali. Usare la compressa con la dose minore se è disponibile.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Infezioni da virus varicella-zoster (VZV) - herpes zoster Famciclovir Pensa è indicato per: - il trattamento dell'herpes zoster e dello zoster oftalmico negli adulti immunocompetenti (vedere paragrafo 4.4) - il trattamento dell'herpes zoster negli adulti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4) Infezioni da virus herpes simplex (HSV) - herpes genitale Famciclovir Pensa è indicato per: - il trattamento del primo episodio e degli episodi ricorrenti di herpes genitale negli adulti immunocompetenti - il trattamento degli episodi ricorrenti di herpes genitale negli adulti immunocompromessi - la soppressione dell'herpes genitale ricorrente negli adulti immunocompetenti e immunocompromessi Non sono stati condotti studi clinici in pazienti immunocompromessi affettida HSV per cause differenti dalle infezioni da HIV (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Herpes zoster e zoster oftalmico in adulti immunocompetenti: 500 mg tre volte al giorno per sette giorni. Il trattamento deve iniziare non appena possibile dopo la diagnosi di herpes zoster o zoster oftalmico. Herpes zoster in adulti immunocompromessi: 500 mg tre volte al giorno per dieci giorni. Il trattamento deve iniziare non appena possibile dopo la diagnosi di herpes zoster. Herpes genitale in adulti immunocompetenti: Primo episodio di herpes genitale: 250 mg tre volte al giorno per cinque giorni. Si consiglia di iniziare il trattamento non appena possibile dopo la diagnosi di primo episodio di herpes genitale. Trattamento episodico di herpes genitale ricorrente: 125 mg due volte al giorno per cinque giorni. Si consiglia di iniziare il trattamento non appena possibile alla comparsa dei sintomi prodromici (es. formicolio, prurito, bruciore, dolore) o delle lesioni. Herpes genitale ricorrente in adulti immunocompromessi: Trattamento episodico di herpes genitale ricorrente: 500 mg due volte al giorno per sette giorni. Si consiglia di iniziare il trattamento non appena possibile alla comparsa dei sintomi prodromici (es. formicolio, prurito, bruciore, dolore) o delle lesioni. Soppressione dell'herpes genitale ricorrente in adulti immunocompetenti: 250 mg due volte al giorno. La terapia soppressiva deve essere interrotta dopo un massimo di 12 mesi di trattamento antivirale continuativo per rivalutare la frequenza e la gravità delle ricorrenze. Il periodo minimo di rivalutazione deve includere due ricorrenze. I pazienti che continuano ad avere una malattia significativa possono iniziare nuovamente il trattamento soppressivo. Soppressione dell'herpes genitale ricorrente in adulti immunocompromessi: 500 mg due volte al giorno. Pazienti con compromissione della funzionalità renale: Poiché una ridotta clearance del penciclovir è correlata ad una ridotta funzionalità renale, misurata dalla clearance della creatinina, si deve prestare particolare attenzione al dosaggio nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Le dosi raccomandate nei pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale sono indicate in Tabella 1. Tabella 1 Dosi raccomandate in pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale Indicazione e dose nominale Clerance della creatinina [ml/min] Dose aggiustata Herpes zoster in adulti immunocompetenti 500 mg tre volte al giorno per 7 giorni ≥ 60 500 mg tre volte al giorno per 7 giorni 40-59 500 mg due volte al giorno per 7 giorni 20-39 500 mg una volta al giorno per 7 giorni < 20 250 mg una volta al giorno per 7 giorn

Pazienti in emodialisi 250 mg dopo ogni dialisi nei 7 giorni Herpes zoster in adulti immunocompromessi 500 mg tre volte al giorno per 10 giorni ≥ 60 500 mg tre volte al giorno per 10 giorni 40-59 500 mg due volte al giorno per 10 giorni 20-39 500 mg una volta al giorno per 10 giorni < 20 250 mg una volta al giorno per 10 giorni Pazienti in emodialisi 250 mg dopo ogni dialisi nei 10 giorni Herpes genitale in adulti immunocompetenti - primo episodio di herpes genitale 250 mg tre volte al giorno per 5 giorni ≥ 40 250 mg tre volte al giorno per 5 giorni 20-39 250 mg due volte al giorno per 5 giorni < 20 250 mg una volta al giorno per 5 giorni Pazienti in emodialisi 250 mg dopo ogni dialisi nei 5 giorni Herpes genitale in adulti immunocompetenti -trattamento episodico di herpes genitale ricorrente 125 mg due volte al giorno per 5 giorni ≥ 20 125 mg due volte al giorno per 5 giorni < 20 125 mg una volta al giorno per 5 giorni Pazienti in emodialisi 125 mg dopo ogni dialisi nei 5 giorni Herpes genitale in adulti immunocompromessi - trattamento episodico di herpes genitale ricorrente 500 mg due volte al giorno per 7 giorni ≥ 40 500 mg due volte al giorno per 7 giorni 20-39 500 mg una volta al giorno per 7 giorni < 20 250 mg una volta al giorno per 7 giorni Pazienti in emodialisi 250 mg dopo ogni dialisi nei 7 giorni Soppressione di herpes genitale ricorrente in adulti ≥ 40 250 mg due volte al giorn

4 immunocompetenti 250 mg due volte al giorno 20–39 125 mg due volte al giorno < 20 125 mg una volta al giorno Pazienti in emodialisi 125 mg dopo ogni dialisi Soppressione di herpes genitale ricorrente in adulti immunocompromessi 500 mg due volte al giorno ≥ 40 500 mg due volte al giorno 20-39 500 mg una volta al giorno < 20 250 mg una volta al giorno Pazienti in emodialisi 250 mg dopo ogni dialisi Pazienti con compromissione della funzionalità renale in emodialisi Poiché un'emodialisi di 4 ore ha determinato una riduzione fino al 75% delle concentrazioni plasmatiche di penciclovir, famciclovir deve essere somministrato subito dopo la dialisi. Le dosi raccomandate per i pazienti in emodialisi sono indicate in Tabella 1. Pazienti con compromissione della funzionalità epatica Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non é richiesto alcun aggiustamento posologico. Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.4 e 5.2). Anziani (> 65 anni) Non sono richieste modifiche del dosaggio, se non in caso di compromissione della funzionalità renale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia dell'uso di Famciclovir Pensa nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non è stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti ai paragrafi 5.1 e 5.2. Pazienti di razza nera Uno studio controllato con placebo nei pazienti immunocompetenti di razza nera con herpes genitale ricorrente non ha mostrato differenze di efficacia tra pazienti trattati con famciclovir 1000 mg due volte al giorno per un giorno e placebo. Non ci sono stati risultati nuovi o inattesi relativi alla sicurezza in questa sperimentazione su pazienti di razza nera. Questa mancanza di efficacia in un regime di trattamento di un giorno non può essere estrapolata a cinque giorni di regime di trattamento per l'herpes genitale ricorrente (125 mg due volte al giorno per cinque giorni) o per altre indicazioni in pazienti di razza nera. Modo di somministrazione Famciclovir Pensa può essere assunto indifferentemente durante o lontano dai pasti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità a penciclovir.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Uso in pazienti con compromissione renale Nei pazienti con funzionalità renale compromessa si deve modificare il dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 4.9).

Uso in pazienti con compromissione epatica Famciclovir non è stato studiato in pazienti con grave compromissione epatica. In questi pazienti la trasformazione di famciclovir nel suo metabolita attivo penciclovir può essere compromessa,con conseguenti minori concentrazioni plasmatiche di penciclovir; può quindi verificarsi una diminuzione dell'efficacia di famciclovir. Uso per il trattamento dell'herpes zoster La risposta clinica deve essere attentamente controllata, particolarmente nei pazienti immunocompromessi. Quando la risposta alla terapia orale è considerata insufficiente, si deve prendere in considerazione la terapia antivirale endovena. I pazienti con herpes zoster complicato, cioè quelli con coinvolgimento viscerale, zoster disseminato, neuropatie motorie, encefalite e complicazioni cerebrovascolaridevono essere trattaticon la terapia antivirale endovena. Inoltre, i pazienti immunocompromessi con zoster oftalmico o quelli con alto rischio di disseminazione della malattia e coinvolgimento degli organi viscerali, devono essere trattaticon la terapia antivirale endovena. Trasmissione dell'herpes genitale I pazienti devono essere informati di evitare i rapporti sessuali in presenza dei sintomi, anche se è stato iniziato il trattamento con un antivirale. Durante la terapia soppressiva con agenti antivirali, la frequenza della diffusione virale è ridotta in maniera significativa. Tuttavia la trasmissione è ancora possibile. Pertanto si raccomanda ai pazienti di adottare misure più sicure durante i rapporti sessuali, in aggiunta alla terapia con famciclovir. Famciclovir Pensa contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti degli altri medicinali su famciclovir Non sono state identificate interazioni clinicamente significative. L'uso concomitante di probenecid può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di penciclovir, il metabolita attivo di famciclovir, per competizione nell'eliminazione. Pertanto i pazienti che ricevono famciclovir alla dose di 500 mg tre volte al giorno somministrato in concomitanza con probenecid, devono essere monitorati per la tossicità. Se i pazienti manifestano gravi capogiri, sonnolenza, confusione o altri disturbi del sistema nervoso centrale,si può prendere in considerazione la riduzione della dose di famciclovir a 250 mg tre volte al giorno. Famciclovir necessita dell'enzima aldeide ossidasi per essere convertito a penciclovir, il suo metabolita attivo. E' stato dimostrato che raloxifene è un potente inibitore di questo enzima in vitro. La somministrazione concomitante di raloxifene potrebbe influenzare la formazione di penciclovir e quindi l'efficacia di famciclovir. Quando raloxifene viene somministrato con famciclovir, si deve controllare l'efficacia clinica della terapia antivirale.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Non ci sono dati che supportino raccomandazioni speciali per le donne in età fertile. Le pazienti con herpes genitale devono essere informate sulla necessità di evitare rapporti quando i sintomi sono presenti anche se il trattamento è stato iniziato. Si raccomanda alle pazienti di utilizzare pratiche sessuali sicure (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Ci sono dati limitati (meno di 300 episodi di gravidanza) sull'uso di famciclovir nelle donne in stato di gravidanza. Sulla base di questi dati limitati, l'analisi cumulativa di gravidanze sia potenziali sia retrospettive no

6 ha fornito la prova che il medicinale provochi specifiche alterazioni fetali o anomalie congenite. Gli studi animali non hanno evidenziato alcun effetto embriotossico o teratogeno con famciclovir o penciclovir (il metabolita attivo di famciclovir). Famciclovir deve essere utilizzato in gravidanza solo se i benefici potenziali superano i rischi potenziali. Allattamento Non è noto se famciclovir viene escreto nellatte umano. Gli studi animali hanno evidenziato l'escrezione di penciclovir nel latte materno. Se la condizione della donna richiede il trattamento con famciclovir, si può prendere in considerazione l'interruzione dell'allattamento. Fertilità I dati clinici non mostrano alcuna influenza di famciclovir sulla fertilità maschile dopo il trattamento a lungo termine alla dose orale di 250 mg due volte al giorno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non è stato condotto alcuno studio per indagare gli effettisulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti in terapia con Famciclovir Pensa che manifestano capogiri, sonnolenza, confusione o altri disturbi del sistema nervoso centrale devono astenersidal guidare veicoli e dall'usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici sono state segnalate cefalea e nausea. Questieffettisono stati generalmente di intensità lieve o moderata e si sono verificati con una frequenza simile anche nei pazienti che assumevano placebo. Tutte le altre reazioni avverse sono state osservate durante la commercializzazione. L’insieme globale di studi clinici attivi controllati verso placebo o verso farmaco attivo (n = 2.326 per il braccio Famciclovir) è stato analizzato retrospettivamente per ottenere una classificazione della frequenza con cui sono state osservate le reazioni avverse riportate sotto. Nella tabella sottostante la frequenza stimata delle reazioni avverse si basa su tutte le segnalazioni spontanee e sui casidescritti in letteratura che sono stati riportati per Famciclovir dall’inizio della sua commercializzazione. Un totale di 1.587 pazienti hanno ricevuto famciclovir alle dosi raccomandate sia nel gruppo placebo (n = 657) che negli studi controllati attivi (n = 930). Questi studi clinici sono stati riesaminati retrospettivamente per ottenere una categoria di frequenza per tutte le reazioni avverse indicate di seguito. Per le reazioni avverse che non sono mai state osservate in questi studi, il limite superiore dell'intervallo di confidenza del 95% non dovrebbe essere superiore a 3 / X (basato sulla "regola del tre"), con X che rappresenta la dimensione totale del campione (n = 1.587). Le reazioni avverse (Tabella 2) vengono elencate in base alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < Tabella 2 Reazioni avverse derivanti da studi clinici e segnalazioni spontanee post-marketing Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: Trombocitopenia. Disturbi psichiatrici Non comune: Confusione (in modo predominante negli anziani). Raro: Allucinazioni. Patologie del sistema nervoso Molto comune: Cefalea. Comune: Capogiri. Non comune: Sonnolenza (in modo predominante negli anziani) Non nota: Convulsioni* Patologie cardiache Raro: Palpitazioni.

Patologie gastrointestinali Comune: Nausea,vomito, dolore addominale, diarrea. Patologie Epatobiliari Comune: Alterazione dei test di funzionalità epatica. Raro: Ittero colestatico. Disturbi del sistema immunitario Non nota: Shock anafilattico*, reazione anafilattica*. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Eruzione cutanea, prurito. Non comune: Angioedema (es. edema facciale,edema della palpebra, edema periorbitale, edema faringeo), orticaria. Non nota: Reazioni cutanee gravi* (es. eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica), vasculite da ipersensibilità. * Reazioni avverse nell’esperienza post-marketing con Famciclovir via segnalazioni spontanee e casi di letteratura, non riportate negli studi clinici. Poichè queste reazioni avverse sono state segnalate su base volontaria da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile stimarne la frequenza in modo attendibile, che è pertanto indicata come “non nota”. Complessivamente le reazioni avverse osservate negli studi clinici condotti in pazienti immunocompromessi sono risultate comparabili a quelle riportate nella popolazione immunocompetente. Sono stati segnalati più frequentemente nausea,vomito e alterazione dei test di funzionalità epatica, specialmente ad alte dosi. Segnalazione delle sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo autorizzazione del prodotto medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I casidi sovradosaggio con famciclovir sono limitati. In caso di sovradosaggio, si deve istituire la terapia sintomatica e di supporto del caso. Raramente è stata segnalata insufficienza renale acuta in pazienti con patologia renale latente nei quali la dose di famciclovir non era stata adeguatamente ridotta, in relazione al livello di funzionalità renale. Penciclovir è dializzabile; le concentrazioni plasmatiche sono ridotte di circa il 75% dopo 4 ore di emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: Nucleosidi e nucleotidi, con l'esclusione degli inibitori della trascrittasi inversa Codice ATC: J05A B09 Il famciclovir è un profarmaco. Dopo assorbimento, il famciclovir viene rapidamente convertito in penciclovir, il quale ha attività dimostrata in vitro contro i virus herpes simplex (HSV) (tipi 1 e 2) e varicella zoster (VZV) ed Epstein-Barr (EBV). Il farmaco ha solo un’attività limitata in vitro contro il cytomegalovirus. L'effetto antivirale del famciclovir somministrato per via orale e stato dimostrato in diversi modelli animali: questo effetto e dovuto alla conversione in vivo a penciclovir. Nelle cellule infettate dal virus la timidina chinasi (TK) virale fosforila penciclovir ad una forma monofosfato che, a sua volta, e convertita a penciclovir trifosfato dalle chinasi cellulari. Questo trifosfato inibisce l’allungamento della catena del DNA virale tramite l’inibizione competitiva con la deossiguanosina trifosfato per incorporazione nel DNA virale in crescita, bloccando così la replicazione del DNA virale. Penciclovir trifosfato ha un’emivita intracellulare di 10 ore nel HSV di tipo 1, 20 or

8 nel HSV di tipo 2 e 7 ore nelle cellule in vitro infettate da VZV. Nelle cellule non infettate dal virus la concentrazione di penciclovir trifosfato e al limite della soglia di determinazione. Pertanto la probabilità di tossicità per le cellule ospiti di mammifero è bassa ed è improbabile che concentrazioni terapeutiche di penciclovir possano determinare effetti farmacologici sulle cellule non infette. Resistenza Come per aciclovir, la resistenza a penciclovir è associata principalmente a mutazioni genetiche della timidina chinasi (TK), con conseguente carenza o alterata specificità di substrato di questo enzima, e in misura molto minore nel gene della DNA polimerasi. La maggior parte degli isolati clinici di HSV e VZV resistenti ad aciclovir sono anche resistenti a penciclovir, ma la resistenza crociata non si verifica sempre. I risultati ottenuti da 11 studi clinici internazionali condotti in pazienti immunocompetenti o immunocompromessi trattati con penciclovir (formulazioni topiche ed endovena) o con famciclovir, inclusi quegli studi nei quali i pazienti sono stati trattati con famciclovir per un periodo fino a 12 mesi, hanno evidenziato una bassa frequenza complessiva di isolati virali resistenti a penciclovir: lo 0,2% (2/913) nei pazienti immunocompetenti e il 2,1% (6/288) nei pazienti immunocompromessi. Gli isolati resistenti sono stati rilevati soprattutto all’inizio della terapia o in un gruppo sottoposto a trattamento con placebo, e la resistenza si è manifestata durante o dopo il trattamento con famciclovir o penciclovir soltanto in due pazienti immunocompromessi. Efficacia clinica In studi controllati verso placebo e verso farmaco attivo condotti in pazienti sia immunocompetenti che immunocompromessi affetti da herpes zoster non complicato, famciclovir è risultato efficace nella guarigione delle lesioni. In uno studio clinico controllato verso attivo, famciclovir si e dimostrato efficace nel trattamento dello zoster oftalmico in pazienti immunocompetenti. L’efficacia di famciclovir in pazienti immunocompetenti con un primo episodio di herpes genitale e stata dimostrata in tre studi controllati verso farmaco attivo. Due studi controllati verso placebo condotti in pazienti immunocompetenti e uno studio controllato verso attivo condotto in pazienti affetti da HIV con herpes genitale ricorrente hanno dimostrato che famciclovir è efficace. Due studi controllati verso placebo della durata di 12 mesi condotti in pazienti immunocompetenti con herpes genitale ricorrente hanno dimostrato che i pazienti trattati con famciclovir hanno avuto una significativa riduzione delle ricorrenze in confronto ai pazienti trattati con placebo. Studi controllati verso placebo e studi non controllati della durata fino a 16 settimane hanno dimostrato che famciclovir è efficace nella soppressione dell’herpes genitale ricorrente in pazienti affetti da HIV; lo studio controllato verso placebo ha dimostrato che famciclovir ha ridotto in maniera significativa la proporzione dei giorni di diffusione sintomatica e asintomatica dell’herpes simplex virus. Popolazione pediatrica La formulazione sperimentale di famciclovir in granuli per uso orale è stata studiata in 169 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 mese e ≤ 12 anni. Cento di questi pazienti, di età compresa tra 1 e ≤ 12 anni, sono stati trattati con granuli orali di famciclovir (a dosi comprese tra 150 mg e 500 mg) due volte al giorno (47 pazienti con infezioni da herpes simplex) o tre volte al giorno (53 pazienti con varicella) per 7 giorni. I restanti 69 pazienti (18 pazienti di età compresa tra 1 e ≤ 12 mesi, 51 pazienti di età compresa tra 1 e ≤ 12 anni) hanno partecipato a studi di farmacocinetica e di sicurezza utilizzando dosi singole di granuli orali di famciclovir (a dosi comprese tra 25 mg e 500 mg). Le dosi di famciclovir, basate sul peso corporeo, sono state selezionate in modo da ottenere un’esposizione sistemica di penciclovir simile all’esposizione sistemica di penciclovir osservata negli adulti dopo somministrazione di 500 mg di famciclovir. Nessuno di questi studi ha incluso un gruppo di controllo; pertanto non è possibile trarre alcuna conclusione sull’efficacia dei regimi posologici studiati. Il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia l’esposizione sistemica al farmaco è risultata bassa nei bambini di età inferiore ai 6 mesi, impedendo così qualsiasi valutazione della sicurezza di famciclovir in questa popolazione.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbiment

Famciclovir e il profarmaco orale del penciclovir, metabolita attivo contro i virus. In seguito alla somministrazione orale, il famciclovir viene rapidamente assorbito e ampiamente convertito in penciclovir. La biodisponibilità del penciclovir dopo somministrazione orale di famciclovir è del 77%. Le concentrazioni plasmatiche di picco del penciclovir, dopo l’assunzione per via orale di dosi di famciclovir da 125 mg, 250 mg e 500 mg, sono state rispettivamente di 0,8 µg /ml, 1,6 µg /ml e 3,3 µg /ml, e sono state registrate dopo un tempo medio di 45 minuti dall’assunzione della dose. Nei ratti è stato osservato un lieve passaggio dei metaboliti attraverso la barriera ematoencefalica. La clearance del penciclovir risulta diminuita nei pazienti con funzione renale compromessa. La biodisponibilità del penciclovir non è influenzata dalla compromissione epatica, ma il livello medio plasmatico di picco è ridotto. L’ingestione con il cibo determina concentrazioni medie di picco del penciclovir inferiori, senza alcun effetto sulla biodisponibilità. Le curve di concentrazione plasmatica/tempo del penciclovir sono simili dopo somministrazione singola e ripetuta (due o tre volte al giorno), indicando che non c'è accumulo di penciclovir dopo somministrazione ripetuta di famciclovir. La disponibilità sistemica (AUC) di penciclovir derivato da famciclovir somministrato per via orale non è influenzata dal cibo. Distribuzione Il penciclovir e il suo 6-desossi precursore sono scarsamente legati alle proteine plasmatiche (<20%). Metabolismo ed eliminazione Il famciclovir viene eliminato principalmente sotto forma di penciclovir e il suo 6-desossi precursore, mediante escrezione nelle urine. Nell’urina non viene rilevato famciclovir immodificato. La secrezione tubulare contribuisce all’eliminazione di penciclovir per via renale. L’emivita plasmatica terminale di eliminazione di penciclovir, sia dopo somministrazione singola che dopo somministrazione ripetuta di famciclovir, e stata di circa 2 ore. I risultati degli studi preclinici non hanno dimostrato alcun potenziale d’induzione degli enzimi del citocromo P450 e di inibizione del CYP3A4. Caratteristiche in popolazioni speciali Pazienti con infezioni da herpes zoster L’infezione non complicata da Herpes zoster non altera in maniera significativa la farmacocinetica di penciclovir dopo somministrazione orale di famciclovir. Dopo somministrazione di dosi singole e ripetute di famciclovir in pazienti con herpes zoster l’emivita plasmatica terminale di penciclovir è risultata rispettivamente di 2,8 e 2,7 ore. Soggetti con compromissione renale Dopo somministrazione di dosi singole e ripetute la clearance plasmatica apparente, la clearance renale e la velocità costante di eliminazione plasmatica di penciclovir è diminuita proporzionalmente con la riduzione della funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione renale è necessario un aggiustamento delle dosi (vedere paragrafo 4.2). Soggetti con compromissione epatica La compromissione epatica lieve e moderata non ha dimostrato alcun effetto sulla disponibilità sistemica di penciclovir dopo somministrazione orale di famciclovir. Non è richiesto alcun aggiustamento delle dosi per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La farmacocinetica di penciclovir non è stata studiata in pazienti con grave compromissione epatica. In questi pazienti la conversione di famciclovir nel metabolita attivo penciclovir può essere compromessa, determinando minori concentrazioni plasmatiche di penciclovir e quindi una possibile riduzione dell’efficacia di famciclovir. Popolazione pediatrica Dosi orali ripetute di famciclovir (250 mg o 500 mg tre volte al giorno) somministrate a pazienti pediatrici (6-11 anni) con infezione da epatite B non hanno avuto un effetto significativo sulla farmacocinetica di penciclovir rispetto a quanto ottenuto con la somministrazione di dosi singole.

Non si è verificato accumulo di penciclovir. Nei bambini (1-12 anni) con infezione da herpes simplex o con varicella cui sono state somministrate dosi singole di famciclovir (vedere paragrafo 5.1), la clearance apparente di penciclovir è aumentata con l’aumentare del peso corporeo in maniera non lineare. L’emivita di eliminazione plasmatica di penciclovir tendeva a diminuire con il diminuire dell’età, da una media di 1,6 ore nei pazienti di età compresa tra i 6 e i 12 anni, a una media di 1,2 ore nei pazienti di età da 1 a 2 anni non compiuti. Anziani (≥ 65 anni) Sulla base di studi comparativi, dopo somministrazione orale di famciclovir il valore medio di AUC è risultato maggiore di circa il 30% e la clearance renale di penciclovir inferiore di circa il 20% nei volontari anziani (65-79 anni) rispetto ai volontari più giovani. In parte queste differenze possono essere dovute alle differenze nella funzionalità renale nei due gruppi. Non è richiesto alcun aggiustamento delle dosi in base all’età, purché la funzionalità renale non sia compromessa (vedere paragrafo 4.2). Sesso Sono state segnalate piccole differenze nella clearance renale di penciclovir tra femmine e maschi che sono state attribuite a differenze tra i due sessi nella funzionalità renale. Non è richiesto alcun aggiustamento delle dosi in base al sesso.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità generale Gli studi di sicurezza farmacologica e tossicità a dosi ripetute non rilevano rischi particolari per l’uomo. Carcinogenicità Ad alte dosi nel ratto femmina è stato riportato un incremento dell’incidenza di adenocarcinoma mammario, un tumore comunemente osservato in questa specie di ratti utilizzati in studi di carcinogenesi. Non si è riscontrato alcun effetto sull’incidenza della neoplasia nel ratto maschio trattato a dosi fino a 240 mg/kg/die (corrispondente alla dose equivalente nell’uomo di 38,4 mg/kg o a 1,3 volte la massima dose giornaliera totale raccomandata di 1500 mg di famciclovir in un paziente con peso corporeo pari a 50 kg) o nel topo di entrambi i sessi a dosi fino a 600 mg/kg/die (corrispondente alla dose equivalente nell’uomo di 48 mg/kg o a 1,6 volte la massima dose giornaliera totale raccomandata). Genotossicità Famciclovir non è risultato genotossico in una serie completa di tests in vitro e in vivo in grado di rivelare mutazione genica, danno cromosomico e danno riparabile al DNA. E’ stato dimostrato che penciclovir, analogamente ad altre sostanze della stessa classe, può causare mutazioni/aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani e nel test sulle cellule di linfoma di topo L5178Y rispettivamente a concentrazioni almeno 25-100 volte superiori della massima concentrazione raggiunta nel plasma umano dopo la somministrazione di una singola dose orale di famciclovir di 1500 mg. Penciclovir è risultato negativo nel test batterico di Ames e non vi e stata evidenza di incremento della riparazione di DNA in vitro. Penciclovir ha determinato un aumento in vivo dell’incidenza di micronuclei nel midollo osseo del topo dopo somministrazione endovenosa di dosi altamente tossiche per il midollo osseo (≥ 500 mg/kg che corrispondono a ≥ 810 volte la massima dose nell’uomo sulla base della superficie corporea) Tossicità riproduttiva Nei ratti maschi, dopo 10 settimane di trattamento con dosi pari a 500 mg/kg/die (corrispondente alla dose equivalente nell’uomo di 80 mg/kg o a 2,7 volte la massima dose giornaliera totale raccomandata), si è riscontrata una compromissione della fertilità (compresi cambiamenti fisiopatologici dei testicoli, alterazione della morfologia degli spermatozoi, diminuzione della concentrazione e della motilità degli spermatozoi e diminuzione della fertilità). Inoltre negli studi di tossicità generale è stata riscontrata tossicità testicolare. Questo effetto si è rivelato reversibile ed è stato osservato anche con altre sostanze di questa classe. Gli studi nell’animale non hanno indicato alcun effetto negativo sulla fertilità femminile a dosi fino a 1000 mg/kg/die corrispondente alla dose equivalente nell’uomo di 160 mg/kg o a 5,3 volte la massima dose giornaliera totale raccomandata.

Studi sullo sviluppo embriofetale non hanno mostrato alcuna evidenza di eventi avversi a dosi orali di famciclovir e a dosi endovenose di penciclovir corrispondenti a 0,7-5,3 volte la massima dose giornaliera totale raccomandata di famciclovir.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: amido pregelatinizzato sodio laurilsolfato cellulosa microcristallina croscarmellosa sodica silice colloidale anidra acido stearico Rivestimento: Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol 4000 Macrogol 6000

6.2 Incompatibilità

Non applicabile

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiore ai 30°C. Conservare nel contenitore originale per tenerlo al riparo dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse vengono fornite in blister (PVC/PE/PVDC/Al) Confezioni: 250 mg: 21 compresse 500 mg: 21 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pensa Pharma S.p.A. Via Ippolito Rosellini, 12 20124 Milan

12

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Famciclovir Pensa 250 mg compresse rivestite con film – 21 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 039356011 Famciclovir Pensa 500 mg compresse rivestite con film – 21 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL - AIC n. 039356023

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

7 dicembre 2009

10. Data di revisione del testo