FINGOLIMOD MYLAN ITALIA

1. Denominazione del medicinale

Fingolimod Mylan Italia 0,5 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene fingolimod cloidrato equivalente a 0,5 mg di fingolimod. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida. Capsula di gelatina rigida di 16 mm (misura 3) con un corpo di colore bianco opaco e una testa di colore giallo opaco.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Fingolimod Mylan Italia è indicato in monoterapia, come farmaco modificante la malattia, nella sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti adulti e di pazienti pediatrici di 10 anni di età e oltre: - Pazienti con malattia ad elevata attività nonostante un ciclo terapeutico completo e adeguato con almeno una terapia disease modifying (vedere paragrafi 4.4 e 5.1 per le eccezioni e le informazioni sui periodi di washout). oppure - Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente severa ad evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno, e con 1 o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM effettuata di recente.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella sclerosi multipla. Posologia Negli adulti, la dose raccomandata di Fingolimod Mylan Italia è una capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno. Nei pazienti pediatrici (10 anni di età e oltre), la dose raccomandata dipende dal peso corporeo: - Pazienti pediatrici con peso corporeo ≤40 kg: una capsula da 0,25 mg per via orale una volta al giorno. Altri medicinali contenenti fingolimod con dosaggio inferiore (ad es. capsule da 0,25 mg) sono disponibili in commercio. - Pazienti pediatrici con peso corporeo >40 kg: una capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno. I pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con le capsule da 0,25 mg e successivamente raggiungono un peso corporeo stabile superiore a 40 kg devono passare al trattamento con le capsule da 0,5 mg.

Nel passaggio da una dose giornaliera di 0,25 mg a 0,5 mg, si raccomanda di ripetere lo stesso monitoraggio previsto all’inizio del trattamento. Si raccomanda di eseguire lo stesso monitoraggio previsto all’inizio del trattamento per la prima dose qualora il trattamento venga interrotto per: - 1 o più giorni durante le prime due settimane di trattamento - più di 7 giorni durante la terza e la quarta settimana di trattamento - più di 2 settimane dopo un mese di trattamento. Se l’interruzione del trattamento è di durata minore di quella descritta sopra, il trattamento deve continuare con la somministrazione della dose successiva come pianificato (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Anziani Fingolimod Mylan Italia deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari o superiore ai 65 anni in quanto i dati di sicurezza ed efficacia disponibili sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Nei principali studi registrativi condotti nella sclerosi multipla, Fingolimod Mylan Italia non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Sulla base degli studi di farmacologia clinica, non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a severa. Compromissione epatica Fingolimod Mylan Italia non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 4.3). Sebbene non sia richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, si raccomanda cautela quando si inizia il trattamento in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Fingolimod Mylan Italia nei bambini di età inferiore ai 10 anni non sono state ancora stabilite. Non vi sono dati disponibili. Sono disponibili dati molto limitati nei bambini di età compresa tra 10–12 anni (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). Modo di somministrazione Questo medicinale è per uso orale. Fingolimod Mylan Italia può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le capsule devono essere sempre deglutite intatte, senza aprirle.

4.3 Controindicazioni

- Sindrome da immunodeficienza. - Pazienti che presentano un aumentato rischio di infezioni opportunistiche, fra cui i pazienti immunocompromessi (inclusi quelli trattati con terapie immunosoppressive concomitanti o quelli immunocompromessi da terapie precedenti). - Leucoencefalopatia multifocale progressiva (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) sospetta o confermata (vedere paragrafo 4.4). - Infezioni attive severe, infezioni croniche attive (epatite, tubercolosi). - Tumori maligni in fase attiva. - Severa compromissione epatica (Child-Pugh classe C). - Pazienti che nei precedenti 6 mesi hanno avuto infarto del miocardio (IM), angina pectoris instabile, ictus/attacco ischemico transitorio (TIA), insufficienza cardiaca scompensata (che richiede trattamento ospedaliero) o insufficienza cardiaca di classe III/IV secondo la classificazione New York Heart Association (NYHA) (vedere paragrafo 4.4).

- Pazienti con gravi aritmie cardiache che richiedono un trattamento antiaritmico con medicinali antiaritmici di classe Ia o classe III (vedere paragrafo 4.4). - Pazienti con blocco atrio-ventricolare (AV) di secondo grado tipo Mobitz II o con blocco AV di terzo grado o con sindrome del nodo del seno, se non sono portatori di un pacemaker (vedere paragrafo 4.4). - Pazienti con un intervallo QTc basale ≥500 msec (vedere paragrafo 4.4). - Durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Bradiaritmia L’inizio del trattamento comporta una diminuzione transitoria della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare, compresi isolati episodi di blocco atrio-ventricolare completo, transitorio e a risoluzione spontanea (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Dopo la somministrazione della prima dose, la diminuzione della frequenza cardiaca inizia entro un’ora ed è massima entro 6 ore. Nei giorni seguenti questo effetto post-dose persiste, benché generalmente di minore intensità, e solitamente diminuisce nel corso delle settimane successive. Continuando la somministrazione, la frequenza cardiaca media ritorna verso i valori basali entro un mese. Tuttavia, in particolari pazienti può accadere che la frequenza cardiaca non ritorni al valore basale entro la fine del primo mese. Le anomalie della conduzione sono state solitamente transitorie e asintomatiche. Generalmente non hanno richiesto alcun trattamento e si sono risolte entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento. Se necessario, la diminuzione della frequenza cardiaca indotta da fingolimod può essere annullata dalla somministrazione parenterale di dosi di atropina o isoprenalina. Tutti i pazienti devono effettuare un elettrocardiogramma e la misurazione della pressione arteriosa prima e dopo 6 ore dalla somministrazione della prima dose di Fingolimod Mylan Italia . Tutti i pazienti devono essere monitorati per un periodo di 6 ore per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di bradicardia, con la misurazione ad ogni ora della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. Si raccomanda il monitoraggio elettrocardiografico continuo (in tempo reale) durante queste 6 ore. Si raccomandano le stesse precauzioni previste per la prima dose di trattamento quando i pazienti passano dalla dose giornaliera di 0,25 mg a 0,5 mg. Se si dovessero verificare sintomi di bradiaritmia dopo la somministrazione, devono essere iniziate adeguate procedure di gestione clinica del paziente e il monitoraggio deve essere proseguito fino a quando i sintomi non si siano risolti. Qualora un paziente dovesse richiedere un intervento farmacologico durante il monitoraggio dopo la prima dose, il monitoraggio deve essere effettuato sino al mattino successivo in una struttura ospedaliera e deve essere ripetuto dopo la seconda dose di Fingolimod Mylan Italia. Se al termine delle 6 ore il valore della frequenza cardiaca risulta il più basso tra quelli rilevati dopo la somministrazione della prima dose (che suggerisce che l’effetto farmacodinamico massimo sul cuore può non essere ancora manifesto), si deve continuare il monitoraggio per almeno 2 ore e fino a quando la frequenza cardiaca non aumenta nuovamente. È inoltre richiesto un monitoraggio aggiuntivo (almeno sino al mattino successivo e comunque sino a risoluzione dei sintomi) se, dopo 6 ore dalla somministrazione della prima dose, la frequenza cardiaca risulta <45 battiti al minuto negli adulti, <55 battiti al minuto nei pazienti pediatrici dai 12 anni di età e oltre, o <60 battiti al minuto nei pazienti pediatrici di età tra 10 e sotto i 12 anni, o se l’elettrocardiogramma evidenzia un blocco atrio-ventricolare di nuova insorgenza di secondo grado o di grado superiore, o se l’intervallo QTc risulta ≥500 msec. Anche la comparsa in qualsiasi momento di un blocco atrioventricolare di terzo grado deve condurre al prolungamento del monitoraggio (almeno sino al mattino successivo). A seconda della durata dell’interruzione e della durata del trattamento (tempo intercorso tra l’inizio del trattamento e la sua interruzione), quando si riprende il trattamento con fingolimod si possono ripresentare gli effetti sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare. Si raccomanda di eseguire lo stesso monitoraggio previsto all’inizio del trattamento per la prima dose qualora il trattamento venga interrotto (vedere paragrafo 4.2).

Casi molto rari di inversione dell’onda T sono stati segnalati in pazienti adulti trattati con fingolimod. In caso di inversione dell’onda T, il medico si deve assicurare che non vi siano segni o sintomi di ischemia miocardica associata. Se si sospetta la presenza di ischemia miocardica, si raccomanda di consultare un cardiologo. A causa del rischio di gravi disturbi del ritmo o di significativa bradicardia, Fingolimod Mylan Italia non deve essere utilizzato in pazienti con blocco seno-atriale, storia di bradicardia sintomatica, sincope ricorrente o arresto cardiaco, o in pazienti con significativo prolungamento del tratto QT (QTc >470 msec [donne adulte], QTc >460 msec [bambine] o >450 msec [uomini adulti e bambini]), ipertensione non controllata o severa apnea notturna (vedere anche paragrafo 4.3). Il trattamento con Fingolimod Mylan Italia deve essere considerato in questi pazienti solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali e prima di iniziare il trattamento si deve consultare un cardiologo per definire il monitoraggio più adeguato. Si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo per l’inizio del trattamento (vedere anche paragrafo 4.5). Fingolimod non è stato studiato in pazienti con aritmie che richiedono un trattamento con antiaritmici di classe Ia (es. chinidina, disopiramide) o classe III (es. amiodarone, sotalolo). Gli antiaritmici di classe Ia e di classe III sono stati associati a casi di torsione di punta in pazienti con bradicardia (vedere paragrafo 4.3). L’esperienza con fingolimod nei pazienti in trattamento concomitante con beta-bloccanti, bloccanti del canale del calcio che provocano diminuzione della frequenza cardiaca (come verapamil o diltiazem), o con altri farmaci che possono diminuire la frequenza cardiaca (es. ivabradina, digossina, farmaci anticolinesterasici o pilocarpina) è limitata. Poiché l’inizio del trattamento con fingolimod è anche associato alla diminuzione della frequenza cardiaca (vedere anche paragrafo 4.8 Bradiaritmia), l’uso concomitante di questi farmaci all’inizio del trattamento con fingolimod può essere associato a bradicardia severa e a blocco cardiaco. A causa dei potenziali effetti additivi sulla frequenza cardiaca, il trattamento con fingolimod non deve essere iniziato in pazienti che sono in terapia con questi farmaci (vedere anche paragrafo 4.5). In questi pazienti il trattamento con Fingolimod Mylan Italia deve essere considerato solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali. Se si prende in considerazione la terapia con Fingolimod Mylan Italia, prima di iniziare il trattamento si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare il passaggio ad altri medicinali che non provochino diminuzione della frequenza cardiaca. Qualora non fosse possibile interrompere il trattamento con questi farmaci, si deve consultare un cardiologo per definire un adeguato monitoraggio all’inizio del trattamento. Si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo (vedere anche paragrafo 4.5). Intervallo QT In uno studio approfondito sull’intervallo QT condotto con dosi di fingolimod di 1,25 mg o 2,5 mg, allo stato stazionario (quando l’effetto cronotropo negativo di fingolimod era ancora presente) il trattamento con fingolimod ha indotto un prolungamento dell’intervallo QT corretto (QTc), con il limite superiore del 90% dell’intervallo di confidenza ≤13,0 ms. Non è stata osservata una correlazione dose-risposta o esposizione-risposta tra fingolimod e il prolungamento dell’intervallo QTc. Non è stato osservato un segnale che suggerisca in modo coerente che il trattamento con fingolimod possa aumentare l’incidenza delle anomalie dell’intervallo QTc, né come valore assoluto né come variazione rispetto al basale. Non è noto il significato clinico di questi risultati. Negli studi in pazienti con sclerosi multipla non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QT, ma i pazienti a rischio di sviluppare prolungamento dell’intervallo QT non sono stati inclusi negli studi clinici. È meglio evitare la somministrazione di medicinali che possono prolungare l’intervallo QTc nei pazienti con significativi fattori di rischio, quali ad esempio ipokaliemia o prolungamento congenito dell’intervallo QT. Effetti immunosoppressivi Fingolimod ha un effetto immunosoppressivo che predispone i pazienti a rischio di infezioni, comprese infezioni opportunistiche che possono essere fatali, e aumenta il rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare quelli cutanei. I medici devono monitorare attentamente i pazienti, specialmente quelli con condizioni concomitanti o fattori noti, come una precedente terapia immunosoppressiva. Se si sospetta questo rischio, l’interruzione del trattamento deve essere presa in considerazione caso per caso (vedere anche paragrafo 4.4 “Infezioni” e “Tumori cutanei” e paragrafo 4.8 “Linfomi”).

Infezioni Un effetto farmacodinamico rilevante di fingolimod è la riduzione dose-dipendente della conta dei linfociti periferici fino al 20-30% dei valori basali. Ciò è dovuto al sequestro reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi (vedere paragrafo 5.1). Prima dell’inizio del trattamento con Fingolimod Mylan Italia deve essere disponibile un emocromo completo recente (cioè effettuato nei 6 mesi precedenti o dopo l’interruzione della terapia precedente). Si raccomanda inoltre durante il trattamento di valutare l’emocromo periodicamente dopo 3 mesi e successivamente almeno annualmente, e in caso di insorgenza di segni di infezione. Una conta linfocitaria assoluta inferiore a 0,2x109/l, se confermata, deve condurre all’interruzione del trattamento fino a ritorno al valore normale, in quanto negli studi clinici nei pazienti con conta linfocitaria assoluta inferiore a 0,2x109/l il trattamento con Fingolimod Mylan Italia è stato interrotto. L’inizio del trattamento con Fingolimod Mylan Italia deve essere posticipato nei pazienti con infezioni severe in corso fino alla guarigione. Gli effetti di fingolimod sul sistema immunitario possono aumentare il rischio di infezioni, incluse le infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.8). Si deve intervenire con efficaci strategie diagnostiche e terapeutiche nei pazienti in trattamento con Fingolimod Mylan Italia che presentano sintomi di infezioni. Quando si valuta un paziente con una sospetta infezione potenzialmente grave, si deve considerare la possibilità di rivolgersi a un medico esperto nel trattamento delle infezioni. I pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente i sintomi di infezione al proprio medico durante il trattamento con Fingolimod Mylan Italia . Se in un paziente si sviluppa un’infezione grave si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con Fingolimod Mylan Italia e valutare il rapporto beneficio-rischio prima di riprendere il trattamento. L’eliminazione di fingolimod dopo l’interruzione della terapia può richiedere fino a due mesi e pertanto si deve continuare a sorvegliare la comparsa di infezioni durante questo periodo. I pazienti devono essere istruiti a segnalare i sintomi di infezione nei due mesi successivi all’interruzione di fingolimod. Infezione virale da herpes Casi gravi, a rischio di vita e talvolta fatali di encefalite, meningite e meningoencefalite causati da virus herpes simplex e da virus varicella zoster si sono verificati con fingolimod in qualsiasi momento durante il trattamento. Se si verificano encefalite erpetica, meningite o meningoencefalite, il trattamento con Fingolimod Mylan Italia deve essere interrotto e deve essere somministrato un appropriato trattamento per le rispettive infezioni. È necessario che i pazienti siano valutati in merito al loro stato di immunità per la varicella prima di iniziare il trattamento con Fingolimod Mylan Italia. In assenza di storia di varicella confermata da un medico o di prove che attestino che sia stato effettuato un ciclo vaccinale completo contro la varicella, si raccomanda di sottoporre i pazienti al dosaggio degli anticorpi verso il virus varicella-zoster (VZV) prima di iniziare la terapia con Fingolimod Mylan Italia. Per i pazienti con titolo anticorpale negativo si raccomanda un ciclo vaccinale completo contro la varicella prima di iniziare il trattamento con Fingolimod Mylan Italia (vedere paragrafo 4.8). L’inizio del trattamento con Fingolimod Mylan Italia deve essere posticipato di 1 mese per permettere alla vaccinazione di essere pienamente efficace. Meningite criptococcica Casi di meningite criptococcica (un’infezione fungina), talvolta fatali, sono stati segnalati nell’esperienza postmarketing dopo circa 2-3 anni di trattamento, sebbene una relazione precisa con la durata del trattamento non sia nota (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che presentano sintomi e segni compatibili con la meningite criptococcica (es. cefalea accompagnata da disturbi mentali come confusione, allucinazioni e/o disturbi della personalità) devono essere sottoposti ad una tempestiva valutazione diagnostica. Se la diagnosi di meningite criptococcica è confermata, fingolimod deve essere sospeso e si deve iniziare un trattamento appropriato. Una consultazione multidisciplinare (es. specialista in malattie infettive) deve essere eseguita se si ritiene necessaria la ripresa del trattamento con fingolimod. Leucoencefaolopatia multifocale progressiv

Dal rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio, è stata segnalata leucoencefaolopatia multifocale progressiva (PML) durante trattamento con fingolimod (vedere paragrafo 4.8). La PML è un’infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV), che può rivelarsi fatale o determinare grave disabilità. La maggior parte dei casi di PML si sono verificati dopo 2 o più anni di trattamento con fingolimod. Oltre alla durata dell’esposizione a fingolimod, altri potenziali fattori di rischio per la PML sono una precedente terapia con immunosoppressori o immunomodulatori, e/o una linfopenia severa (<0,5x109 /l). I pazienti a rischio aumentato devono essere attentamente monitorati per eventuali segni o sintomi di PML. La PML si può verificare solo in presenza di un’infezione da JCV. Se si effettua il test per la ricerca del JCV, si deve considerare che l’influenza della linfopenia sull’accuratezza del test per gli anticorpi anti-JCV non è stata studiata in pazienti trattati con fingolimod. Un test negativo per gli anticorpi anti-JCV non esclude la possibilità di una successiva infezione da JCV. Prima di iniziare il trattamento con fingolimod deve essere disponibile una risonanza magnetica (RM) basale (di norma effettuata entro 3 mesi dall’inizio del trattamento) da usare come riferimento. Durante le RM di routine (in accordo con le raccomandazioni nazionali e locali), i medici devono prestare attenzione alle lesioni indicative di PML. I risultati della RM possono essere evidenti prima di segni o sintomi clinici. RM annuali possono essere considerate nell’ambito di un aumento del livello di vigilanza specialmente in pazienti ad aumentato rischio di PML. Casi di PML asintomatica sulla base dei risultati della RM e di positività per JCV DNA nel liquido cerebrospinale sono stati riportati in pazienti trattati con fingolimod. In caso di sospetta PML, si deve eseguire immediatamente una RM con finalità diagnostiche e si deve interrompere il trattamento con fingolimod fino a quando la PML non sia stata esclusa. Se la PML è confermata, il trattamento con fingolimod deve essere interrotto definitivamente (vedere anche paragrafo 4.3). La sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) è stata segnalata in pazienti trattati con modulatori del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P), incluso fingolimod, che hanno sviluppato PML e successivamente hanno interrotto il trattamento. L’IRIS si manifesta con un declino clinico delle condizioni del paziente che può essere rapido, può portare a gravi complicazioni neurologiche o alla morte ed è spesso associato a cambiamenti caratteristici della RM. Il tempo di insorgenza dell’IRIS nei pazienti con PML può variare solitamente da settimane a mesi dopo l’interruzione del modulatore del recettore S1P. Deve essere effettuato il monitoraggio per lo sviluppo di IRIS e deve essere intrapreso un trattamento appropriato dell’infiammazione associata Infezione da papilloma virus umano Nella fase successiva all’immissione in commercio, casi di infezione da papilloma virus umano (HPV), compresi papilloma, displasia, condilomi e cancro correlato a HPV, sono stati riportati durante il trattamento con fingolimod (vedere paragrafo 4.8). A causa delle proprietà immunosoppressive di fingolimod, si deve prendere in considerazione la vaccinazione contro il virus HPV prima di iniziare il trattamento con fingolimod, tenendo conto delle raccomandazioni sulla vaccinazione. Si raccomanda lo screening per il cancro, compreso il Pap test, come da standard di cura. Edema maculare È stato riportato edema maculare con o senza disturbi visivi nello 0,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, principalmente nei primi 3-4 mesi di terapia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda pertanto una valutazione oftalmologica 3-4 mesi dopo l’inizio del trattamento. Se i pazienti segnalano disturbi visivi in qualsiasi momento durante il trattamento, si deve effettuare un esame del fondo oculare, compresa la macula. I pazienti con storia di uveite e i pazienti con diabete mellito sono a maggior rischio di sviluppare edema maculare (vedere paragrafo 4.8). Fingolimod non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e concomitante diabete mellito. Si raccomanda che i pazienti con sclerosi multipla e concomitante diabete mellito o con storia di uveite vengano sottoposti ad una valutazione oftalmologica prima di iniziare la terapia e a controlli di follow-up durante il trattamento. La prosecuzione del trattamento in pazienti con edema maculare non è stata studiata. Si raccomanda di interrompere il trattamento con Fingolimod Mylan Italia se in un paziente si verifica edema maculare. Per decidere se la terapia debba essere o meno ripresa dopo la guarigione, è necessario tenere in considerazione i potenziali benefici e rischi per il singolo paziente. Danno epatic

In pazienti con sclerosi multipla trattati con fingolimod sono stati segnalati aumenti dei livelli degli enzimi epatici, in particolare dell’alanino aminotransferasi (ALT) ma anche della gamma glutamiltranspeptidasi (GGT) e dell’aspartato transaminasi (AST). Sono stati riportati anche alcuni casi di insufficienza epatica acuta che hanno richiesto trapianto di fegato e di danno epatico clinicamente significativo. Segni di danno epatico, inclusi enzimi epatici marcatamente elevati nel siero e bilirubina totale elevata, si sono verificati già dieci giorni dopo la prima somministrazione e sono stati riportati anche dopo l’uso prolungato. Negli studi clinici si sono verificati aumenti dei livelli di ALT ≥3 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) nell’8,0% dei pazienti adulti trattati con fingolimod 0,5 mg rispetto al 1,9% dei pazienti trattati con placebo. Aumenti di 5 volte il limite superiore del range di normalità si sono verificati nel 1,8% dei pazienti trattati con fingolimod e nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo. Negli studi clinici il trattamento con fingolimod veniva interrotto se l’aumento era >5 volte il limite superiore del range di normalità. In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è riverificato innalzamento delle transaminasi epatiche, a conferma di una relazione esistente tra questo aumento e fingolimod. Negli studi clinici aumenti delle transaminasi epatiche si sono verificati in qualsiasi momento durante il trattamento, anche se la maggior parte si è verificata nei primi 12 mesi. I livelli delle transaminasi ematiche sono ritornati ai valori normali approssimativamente 2 mesi dopo l’interruzione di fingolimod. Fingolimod non è stato studiato nei pazienti con severo danno epatico preesistente (Child-Pugh classe C) e pertanto non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). A causa delle proprietà immunosoppressive di fingolimod, nei pazienti con epatite virale attiva in corso si deve ritardare l’inizio del trattamento fino alla risoluzione della fase attiva. Prima dell’inizio del trattamento devono essere disponibili analisi recenti (cioè effettuate nei 6 mesi precedenti) dei livelli delle transaminasi e della bilirubina. In assenza di sintomi clinici, i livelli delle transaminasi epatiche e della bilirubina sierica devono essere controllati dopo 1, 3, 6, 9 e 12 mesi di trattamento e in seguito periodicamente fino a 2 mesi dopo l’interruzione di Fingolimod Mylan Italia. In assenza di sintomi clinici, se i livelli di transaminasi epatiche sono maggiori di 3 volte ma minori di 5 volte il limite di normalità (ULN) senza incremento della bilirubina sierica, si deve predisporre un più frequente monitoraggio, comprese le misurazioni di bilirubina sierica e della fosfatasi alcalina (ALP), per determinare se si verificano ulteriori aumenti e per discernere se è presente un’eziologia alternativa della disfunzione epatica. Se i livelli di transaminasi epatiche sono almeno 5 volte l’ULN o almeno 3 volte l’ULN associati a un qualsiasi aumento della bilirubina sierica, il trattamento con Fingolimod Mylan Italia deve essere interrotto. Si deve continuare il monitoraggio epatico. Se i livelli sierici ritornano nella norma (anche nel caso sia stata identificata una causa alternativa della disfunzione epatica), il trattamento con Fingolimod Mylan Italia può essere ripreso sulla base di una attenta valutazione beneficio-rischio del paziente. Nei pazienti che presentano sintomi di disfunzione epatica, come nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia, ittero e/o colorazione scura delle urine, devono essere valutati prontamente i livelli degli enzimi epatici e della bilirubina e qualora sia confermato un danno epatico significativo, il trattamento deve essere interrotto. Il trattamento non deve essere ripreso a meno che possa essere stabilita una plausibile eziologia alternativa per i segnali e i sintomi di danno epatico. Sebbene non vi siano dati per stabilire che i pazienti con malattia epatica preesistente presentino un maggior rischio di sviluppo di elevati valori nei test di funzionalità epatica, si deve prestare cautela quando si somministra fingolimod a pazienti con storia di malattia epatica significativa. Effetti sulla pressione arteriosa I pazienti con ipertensione non controllata dai medicinali sono stati esclusi dagli studi clinici condotti prima della commercializzazione di Fingolimod Mylan Italia; pertanto, si raccomanda un’attenzione particolare se pazienti con ipertensione non controllata vengono trattati con Fingolimod Mylan Italia. Negli studi clinici condotti nei pazienti con sclerosi multipla, il trattamento con fingolimod 0,5 mg è stato associato ad un aumento medio di circa 3 mmHg della pressione sistolica e di circa 1 mmHg della pressione diastolica: questi aumenti si sono manifestati circa 1 mese dopo l’inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. In uno studio controllato verso placebo della durata di due anni l’ipertension

stata segnalata come evento avverso nel 6,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e nel 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Pertanto, la pressione deve essere controllata regolarmente durante il trattamento. Effetti sul sistema respiratorio Durante il trattamento con fingolimod sono state osservate lievi diminuzioni dose-dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO), diminuzioni che si sono verificate nel primo mese e sono rimaste stabili nel corso del trattamento. Fingolimod Mylan Italia deve essere usato con cautela nei pazienti con severi disturbi respiratori, fibrosi polmonare e broncopneumopatia cronica ostruttiva (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing con la dose di 0,5 mg sono stati segnalati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.8). I sintomi segnalati includevano insorgenza improvvisa di cefalea di grado severo, nausea, vomito, alterazione dello stato mentale, disturbi visivi e crisi convulsive. I sintomi della PRES sono generalmente reversibili ma possono evolvere in ictus ischemico o emorragia cerebrale. Un ritardo nella diagnosi e nel trattamento può portare a conseguenze neurologiche permanenti. Se si sospetta la presenza di PRES, il trattamento con Fingolimod Mylan Italia deve essere interrotto. Trattamento precedente con terapie immunosoppressive o immunomodulatorie Non sono stati effettuati studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di fingolimod quando i pazienti passano da una terapia con teriflunomide, dimetilfumarato o alemtuzumab a fingolimod. Quando i pazienti passano da un'altra terapia disease modifying a fingolimod, si deve tenere in considerazione l’emivita e il meccanismo d’azione dell’altra terapia per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e, nello stesso tempo, ridurre al minimo il rischio di riattivazione della malattia. Si raccomanda di valutare un emocromo prima di iniziare il trattamento con fingolimod per accertarsi che gli effetti sul sistema immunitario indotti dalla terapia precedente (es. citopenia) si siano risolti. Generalmente il trattamento con fingolimod può essere iniziato immediatamente dopo l’interruzione della terapia con interferone o glatiramer acetato. Nel caso del dimetilfumarato, il periodo di washout deve essere sufficiente a ripristinare un adeguato emocromo prima di iniziare il trattamento con fingolimod. A causa della lunga emivita di eliminazione di natalizumab, generalmente l’eliminazione richiede fino a 2-3 mesi dopo l’interruzione del trattamento. Anche teriflumonide è eliminata lentamente dal plasma. Senza una procedura di eliminazione accelerata, la clearance di teriflunomide dal plasma può richiedere da parecchi mesi fino a 2 anni. Si raccomanda di eseguire una procedura di eliminazione accelerata, come descritto nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di teriflunomide, o, in alternativa, il periodo di washout non deve essere inferiore ai 3,5 mesi. Si deve prestare cautela quando i pazienti passano da una terapia con natalizumab o teriflunomide a fingolimod per quanto riguarda i potenziali effetti concomitanti sul sistema immunitario. Alemtuzumab ha effetti immunosoppressivi intensi e prolungati. Poiché la reale durata di questi effetti non è nota, si raccomanda di non iniziare il trattamento con Fingolimod Mylan Italia dopo alemtuzumab a meno che i benefici del trattamento per il singolo paziente non siano chiaramente superiori ai rischi. La decisione di co-somministrare trattamenti prolungati a base di corticosteroidi deve essere presa dopo attenta valutazione. Co-somministrazione con potenti induttori del CYP450 Fingolimod deve essere usato con cautela in associazione a potenti induttori del CYP450. Si raccomanda di non co-somministrare l’erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5). Tumori maligni Neoplasie cutane

Vi sono state segnalazioni di carcinoma basocellulare (BCC) e altri tumori cutanei tra cui il melanoma maligno, il carcinoma a cellule squamose, il sarcoma di Kaposi e il carcinoma a cellule di Merkel, in pazienti in trattamento con fingolimod (vedere paragrafo 4.8). È necessario sorvegliare la comparsa di lesioni cutanee e si raccomanda di eseguire un controllo medico della cute all’inizio del trattamento e successivamente ogni 6-12 mesi tenendo in considerazione il giudizio clinico. Il paziente deve rivolgersi ad un dermatologo in caso di lesioni sospette. Poiché esiste un rischio potenziale di escrescenze cutanee maligne, ai pazienti trattati con fingolimod deve essere sconsigliata l’esposizione alla luce solare senza protezione. Questi pazienti non devono ricevere una concomitante fototerapia con raggi UV-B o fotochemioterapia con PUVA. Linfomi Vi sono stati casi di linfoma in studi clinici e durante l’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8). I casi riportati erano di natura eterogenea, principalmente linfoma non-Hodgkin, compresi linfomi a cellule B e a cellule T. Sono stati osservati casi di linfoma cutaneo a cellule T (micosi fungoide). È stato anche osservato un caso fatale di linfoma a cellule B con positività per il virus Epstein-Barr. Se si sospetta un linfoma, Fingolimod Mylan Italia deve essere interrotto. Donne in età fertile A causa del rischio per il feto, l’uso di fingolimod è controindicato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci. Prima dell’inizio del trattamento, le donne in età fertile devono essere informate sul rischio per il feto, devono avere un test di gravidanza negativo e devono fare uso di misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.3 e 4.6 e le informazioni presenti nel pacchetto informativo per il medico). Lesioni tumefattive Nel post marketing sono stati segnalati rari casi di lesioni tumefattive associate a una ricaduta di SM. In caso di ricadute gravi, si deve effettuare una RM per escludere la presenza di lesioni tumefattive. L’interruzione del trattamento deve essere considerata dal medico su base individuale, tenendo in considerazione i benefici e i rischi per il singolo paziente. Ritorno dell’attività della malattia (effetto rebound) dopo l’interruzione del trattamento con fingolimod Nel post marketing, raramente sono state osservate severe esacerbazioni della malattia in alcuni pazienti che avevano interrotto il trattamento con fingolimod. Questo è stato generalmente osservato entro 12 settimane dopo l’interruzione del trattamento con fingolimod ma è stato anche segnalato fino a 24 settimane dopo la sospensione di fingolimod. Si raccomanda pertanto cautela quando si interrompe la terapia con fingolimod. Se si considera necessario interrompere il trattamento con fingolimod, la possibilità di un ritorno di malattia con attività eccezionalmente elevata deve essere tenuta in considerazione e i pazienti devono essere controllati per segni e sintomi rilevanti e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento appropriato (vedere sotto “Interruzione della terapia”). Interruzione della terapia Sulla base dell’emivita del farmaco, nel caso si decida di interrompere il trattamento con fingolimod, è necessario lasciare un intervallo di 6 settimane senza terapia, per permettere di eliminare fingolimod dal sangue (vedere paragrafo 5.2). La conta dei linfociti ritorna progressivamente ai valori di normalità entro 1-2 mesi dall’interruzione della terapia nella maggior parte dei pazienti (vedere paragrafo 5.1) sebbene il recupero completo possa richiedere un tempo significativamente più lungo in alcuni pazienti. L’avvio di altre terapie durante tale intervallo di tempo comporta un'esposizione concomitante a fingolimod. L’uso di farmaci immunosoppressori subito dopo l'interruzione della somministrazione di fingolimod può determinare un effetto additivo sul sistema immunitario e pertanto si raccomanda cautela. Dopo l’interruzione di fingolimod in caso di PML, si raccomanda di monitorare i pazienti per lo sviluppo della sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (PML-IRIS) (vedere sopra “Leucoencefalopatia multifocale progressiva”). Si raccomanda cautela anche quando si interrompe la terapia con fingolimod per il rischio di un effetto rebound (vedere sopra “Ritorno dell’attività della malattia (effetto rebound) dopo l’interruzione del trattamento co

fingolimod”). Se si ritiene necessario sospendere il trattamento con fingolimod, i pazienti devono essere controllati durante questo periodo per identificare i segnali rilevanti di un possibile effetto rebound. Interferenza con i dosaggi sierologici Poiché fingolimod riduce la conta dei linfociti ematici tramite la loro ridistribuzione negli organi linfoidi secondari, questa non può essere utilizzata per valutare lo stato linfocitario di un paziente trattato con Fingolimod Mylan Italia. Gli esami di laboratorio che prevedono l’utilizzo di cellule mononucleari circolanti richiedono volumi ematici maggiori a causa della riduzione nel numero dei linfociti circolanti. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è simile a quello negli adulti e pertanto le avvertenze e precauzioni per gli adulti si applicano anche ai pazienti pediatrici. In particolare, quando fingolimod è prescritto ai pazienti pediatrici si deve considerare quanto segue: - Al momento della prima somministrazione devono essere seguite precauzioni (vedere sopra “Bradiaritmia”). Le stesse precauzioni previste per la prima somministrazione sono raccomandate quando i pazienti passano dalla dose giornaliera di 0,25 mg a 0,5 mg. - Nello studio controllato pediatrico D2311, sono stati riportati casi di crisi convulsive, ansia, umore depresso e depressione con una maggiore incidenza nei pazienti trattati con fingolimod rispetto ai pazienti trattati con interferone beta-1a. Si richiede cautela in questo sottogruppo di popolazione (vedere “Popolazione pediatrica” al paragrafo 4.8). - Lievi isolati aumenti di bilirubina sono stati osservati nei pazienti pediatrici in trattamento con fingolimod. - Si raccomanda che i pazienti pediatrici completino tutte le immunizzazioni in accordo con le linee guida in vigore sull’immunizzazione prima di iniziare la terapia con fingolimod (vedere sopra “Infezioni”). - Sono disponibili dati molto limitati nei bambini di età compresa tra 10–12 anni, di peso corporeo inferiore ai 40 kg o con stadio di Tanner <2 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Si richiede cautela in questi sottogruppi per le conoscenze molto limitate disponibili dallo studio clinico. - Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive Le terapie antineoplastiche, immunomodulatorie o immunosoppressive non devono essere somministrate in concomitanza, a causa del rischio di effetti additivi sul sistema immunitario (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Si deve procedere con cautela anche quando i pazienti iniziano la terapia con Fingolimod Mylan Italia dopo aver interrotto il trattamento con terapie a lunga durata d’azione con effetti sul sistema immunitario, come ad esempio natalizumab, teriflunomide o mitoxantrone (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici sulla sclerosi multipla il trattamento concomitante delle ricadute con un breve ciclo di corticosteroidi non è stato associato ad un aumentato tasso di infezioni. Vaccinazioni Durante il trattamento e fino a due mesi dopo l’interruzione del trattamento con Fingolimod Mylan Italia le vaccinazioni possono risultare meno efficaci. L’uso di vaccini vivi attenuati può determinare un rischio di infezioni e deve pertanto essere evitato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Sostanze che inducono bradicardia Fingolimod è stato studiato in combinazione con atenololo e diltiazem. Quando fingolimod è stato somministrato con atenololo in uno studio di interazione condotto in volontari sani, all’inizio del trattamento si è verificata una riduzione aggiuntiva del 15% della frequenza cardiaca; tale effetto non si è osservato con diltiazem. A causa del potenziale effetto additivo sulla frequenza cardiaca, il trattamento con Fingolimod Mylan Italia non deve essere iniziato nei pazienti che assumono beta-bloccanti o altri farmaci che possono diminuire la frequenza cardiaca, come gli antiaritmici di classe Ia e III, i bloccanti del canale del calcio (come ad esempio verapamil o diltiazem),

ivabradina, digossina, anticolinesterasici o pilocarpina (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se per questi pazienti si prende in considerazione il trattamento con Fingolimod Mylan Italia, si deve consultare un cardiologo per valutare il passaggio ad altri medicinali che non provochino diminuzione della frequenza cardiaca oppure per definire un adeguato monitoraggio all’inizio del trattamento. Qualora non fosse possibile interrompere il trattamento con i farmaci che diminuiscono la frequenza cardiaca, si raccomanda il monitoraggio almeno sino al mattino successivo. Modificazioni della farmacocinetica di fingolimod indotte da altre sostanze Fingolimod è metabolizzato principalmente dal CYP4F2. Altri enzimi come il CYP3A4 possono intervenire nella sua metabolizzazione, particolarmente nel caso di potente induzione del CYP3A4. Non è da attendersi che i potenti inibitori delle proteine trasportatrici influenzino il comportamento di fingolimod. La co-somministrazione di fingolimod con chetoconazolo ha determinato, tramite inibizione del CYP4F2, un aumento di 1,7 volte dell’esposizione (AUC) a fingolimod e a fingolimod fosfato. Si deve usare cautela nel somministrare fingolimod con sostanze che possono inibire il CYP3A4 (inibitori delle proteasi, antifungini azolici, alcuni macrolidi come claritromicina o telitromicina). La somministrazione concomitante di carbamazepina 600 mg due volte al giorno, raggiunto lo stato stazionario, e di una dose singola di fingolimod 2 mg ha ridotto l’AUC di fingolimod e del suo metabolita del 40% circa. Altri potenti induttori dell’enzima CYP3A4, come ad esempio rifampicina, fenobarbitale, fenitoina, efavirenz e l’erba di san Giovanni, possono indurre una riduzione dell’AUC di fingolimod e del suo metabolita almeno di questa entità. Poiché questo può potenzialmente comprometterne l’efficacia, si deve procedere con cautela quando si somministrano in combinazione. La somministrazione concomitante con l’erba di San Giovanni non è comunque raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Modificazioni della farmacologia di altre sostanze indotte da fingolimod È improbabile che fingolimod interagisca con sostanze metabolizzate principalmente dagli enzimi del CYP450 o da substrati delle principali proteine trasportatrici. La co-somministrazione di fingolimod con ciclosporina non ha determinato alcun cambiamento nell’esposizione alla ciclosporina o a fingolimod. Pertanto, non è da attendersi che fingolimod modifichi la farmacocinetica dei medicinali che sono substrati del CYP3A4. La co-somministrazione di fingolimod con contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) non ha comportato alcun cambiamento nell’esposizione ai contraccettivi orali. Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali contenenti progestinici; tuttavia, non è da attendersi un effetto di fingolimod sull’esposizione a tali farmaci.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione nelle donne L’uso di fingolimod è controindicato nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3). Pertanto, prima di iniziare il trattamento in donne potenzialmente fertili, deve essere disponibile un test di gravidanza negativo e devono essere fornite informazioni sui gravi rischi per il feto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Fingolimod Mylan Italia poiché fingolimod richiede circa 2 mesi per essere eliminato dall’organismo dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Misure specifiche sono anche incluse nel pacchetto informativo per il medico. Queste misure devono essere implementate prima della prescrizione di fingolimod a pazienti di sesso femminile e durante il trattamento. Quando si interrompe la terapia con fingolimod per pianificare una gravidanza, deve essere considerata la possibilità di un ritorno dell’attività della malattia (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza Sulla base dell’esperienza nell’uomo, i dati post-marketing suggeriscono che l’uso di fingolimod è associato ad un aumento di 2 volte del rischio di gravi malformazioni congenite quando è somministrato durante la gravidanza rispetto al tasso osservato nella popolazione generale (2-3%; EUROCAT). Le seguenti gravi malformazioni sono state segnalate più frequentemente: - Malattia cardiaca congenita come difetti del setto atriale e ventricolare, tetralogia di Fallot - Anomalie renali - Anomalie muscoloscheletriche Non vi sono dati sugli effetti di fingolimod sul travaglio e sul parto. Studi animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, compresa la perdita del feto e difetti d’organo, in particolare tronco arterioso persistente e difetto del setto ventricolare (vedere paragrafo 5.3). Inoltre, è noto che il recettore su cui agisce fingolimod (sfingosina 1-fosfato) è coinvolto nella formazione vascolare durante l’embriogenesi. Di conseguenza, fingolimod è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Fingolimod deve essere interrotto 2 mesi prima di pianificare una gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Se una donna inizia una gravidanza durante il trattamento, fingolimod deve essere interrotto. Deve essere fornita consulenza medica sul rischio di effetti dannosi per il feto associati con il trattamento e devono essere effettuati esami ecografici. Allattamento Fingolimod è escreto nel latte di animali trattati durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.3). A causa delle potenziali reazioni avverse gravi a fingolimod nei lattanti, le donne in trattamento con Fingolimod Mylan Italia non devono allattare con latte materno. Fertilità I dati degli studi preclinici non indicano che fingolimod sia associato a un maggior rischio di riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Fingolimod non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, talvolta, all’inizio del trattamento, possono verificarsi capogiri o sonnolenza. Quando si inizia il trattamento con Fingolimod Mylan Italia si raccomanda di tenere in osservazione i pazienti per 6 ore (vedere paragrafo 4.4 Bradiaritmia).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti (incidenza ≥10%) alla dose di 0,5 mg sono state mal di testa (24,5%), aumento degli enzimi epatici (15,2%), diarrea (12,6%), tosse (12,3%), influenza (11,4%), sinusite (10,9%) e mal di schiena (10,0%). Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse riportate negli studi clinici e quelle derivanti dall’esperienza postmarketing con fingolimod mediante segnalazioni spontanee o da casi di letteratura. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1

000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella delle reazioni avverse Infezioni ed infestazioni Molto comune: Influenza Sinusite Comune: Infezioni da herpes virus Bronchite Pitiriasi versicolor Non comune: Polmonite Non nota: Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)** Infezioni criptococciche** Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune: Carcinoma basocellulare Non comune: Melanoma maligno**** Raro: Linfoma*** Carcinoma a cellule squamose**** Molto raro: Sarcoma di Kaposi**** Non nota: Carcinoma a cellule di Merkel*** Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Linfopenia Leucopenia Non comune: Trombocitopenia Non nota: Anemia emolitica autoimmune*** Edema periferico*** Disturbi del sistema immunitario Non nota: Reazioni di ipersensibilità, inclusi rash, orticaria e angioedema subito dopo l’inizio del trattamento*** Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS)** Disturbi psichiatrici Comune: Depressione Non comune: Umore depresso Patologie del sistema nervoso Molto comune: Cefalea Comune: Capogiri Emicrania Non comune: Crisi convulsiva Raro: Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)* Non nota: Severa esacerbazione della malattia dopo l’interruzione del trattamento di fingolimod*** Patologie dell’occhio Comune: Visione offuscata Non comune: Edema maculare Patologie cardiache Comune: Bradicardia Blocco atrioventricolare Molto raro: Inversione dell’onda T*** Patologie vascolar

Comune: Ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: Tosse Comune: Dispnea Patologie gastrointestinali Molto comune: Diarrea Non comune: Nausea*** Patologie epatobiliari Non nota: Insufficienza epatica acuta*** Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: Eczema Alopecia Prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune: Dolore alla schiena Comune: Mialgia Artralgia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Astenia Esami diagnostici Molto comune: Aumento dei livelli degli enzimi epatici (aumento dei livelli di alanina transaminasi, gamma glutamiltransferasi, aspartato transaminasi) Comune: Diminuzione del peso*** Aumento dei livelli ematici dei trigliceridi Non comune: Diminuzione della conta dei neutrofili  La categoria di frequenza degli eventi è stata basata su un’esposizione a fingolimod stimata di circa 10 000 pazienti in tutti gli studi clinici. ** PML, IRIS e infezioni criptococciche (inclusi casi di meningite criptococcica) sono state segnalate nell’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.4). *** Reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dalla letteratura. **** La categoria di frequenza e la valutazione del rischio sono state basate su un’esposizione a fingolimod 0,5 mg stimata di oltre 24 000 pazienti in tutti gli studi clinici. Descrizione di alcune specifiche reazioni avverse Infezioni Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, il tasso generale di infezioni (65,1%) riportato con la dose di 0,5 mg è risultato simile a quello osservato con il placebo. Tuttavia, le infezioni delle basse vie respiratorie, principalmente bronchiti e, in misura minore, infezioni erpetiche e polmoniti, sono risultate più frequenti nei pazienti trattati con fingolimod. Sono stati segnalati alcuni casi di infezione erpetica disseminata, inclusi casi fatali, anche con la dose di 0,5 mg. Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati casi di infezioni da patogeni opportunisti, come ad esempio patogeni virali (es. virus varicella-zoster [VZV], virus di John Cunningham [JCV] responsabile della leucoencefalopatia multifocale progressiva, virus herpes simplex [HSV]), fungini (es. criptococchi incluso quello responsabile della meningite criptococcica) o batterici (es. micobatterio atipico), alcuni dei quali sono stati fatali (vedere paragrafo 4.4). Nella fase successiva all’immissione in commercio, casi di infezione da papilloma virus umano (HPV), compresi papilloma, displasia, condilomi e cancro correlato a HPV, sono stati riportati durante il trattamento con fingolimod (vedere paragrafo 4.4). Per le proprietà immunosoppressive di fingolimod, si deve prendere in considerazione l

vaccinazione contro il virus HPV prima di iniziare il trattamento con fingolimod, tenendo conto delle raccomandazioni sulla vaccinazione. Si raccomanda lo screening per il cancro, compreso il Pap test, come da standard di cura. Edema maculare Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla l’edema maculare si è verificato nello 0,5% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,5 mg e nell’1,1% dei pazienti trattati con la dose più alta (1,25 mg). La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 3-4 mesi di terapia. Alcuni pazienti hanno riferito offuscamento della vista e diminuzione dell’acuità visiva; altri soggetti sono risultati asintomatici e la diagnosi è stata effettuata durante una visita oftalmologica di routine. Generalmente l’edema maculare è migliorato o si è risolto spontaneamente dopo l’interruzione del trattamento con fingolimod. Non è stato studiato il rischio di una ricorrenza dopo una nuova esposizione al trattamento. L’incidenza di edema maculare è aumentata nei pazienti con sclerosi multipla con storia di uveite (17% con storia di uveite vs. 0,6% senza storia di uveite). Fingolimod Mylan Italia non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito, una patologia associata ad un aumentato rischio di edema maculare (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici in pazienti sottoposti a trapianto renale in cui sono stati inclusi pazienti con diabete mellito, il trattamento con fingolimod 2,5 mg e 5 mg ha determinato un incremento di due volte dell’incidenza di edema maculare. Bradiaritmia L’inizio del trattamento determina una transitoria diminuzione della frequenza cardiaca e può anche essere associato a ritardi nella conduzione atrioventricolare. Negli studi clinici in pazienti con sclerosi multipla, la massima diminuzione nella frequenza cardiaca è stata osservata entro le prime 6 ore dopo l’inizio del trattamento, con diminuzioni della frequenza in media di 12-13 battiti al minuto in corso di trattamento con fingolimod 0,5 mg. Raramente si è osservata una diminuzione della frequenza cardiaca al di sotto dei 40 battiti al minuto nei pazienti adulti e al di sotto di 50 battiti al minuto nei pazienti pediatrici trattati con fingolimod 0,5 mg. La frequenza cardiaca media è ritornata verso i valori basali entro 1 mese di trattamento continuativo. La bradicardia è stata generalmente asintomatica, ma alcuni pazienti hanno manifestato sintomi da lievi a moderati, compresi ipotensione, capogiri, fatica e/o palpitazioni, che si sono risolti entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1). In studi clinici nella sclerosi multipla, si è osservato blocco atrio-ventricolare di primo grado (prolungamento dell’intervallo PR all’ECG) dopo l’inizio del trattamento in pazienti adulti e pediatrici. Negli studi clinici in adulti si è verificato nel 4,7% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, nel 2,8% dei pazienti trattati con interferone beta-1a intramuscolo e nel 1,6% dei pazienti trattati con placebo. In meno dello 0,2% dei pazienti adulti trattati con fingolimod 0,5 mg è stato segnalato blocco atrio-ventricolare di secondo grado. Nell’esperienza postmarketing, durante le 6 ore di monitoraggio dopo la prima dose di fingolimod, sono stati segnalati isolati episodi di blocco atrio-ventricolare completo, transitorio e a risoluzione spontanea. Le anomalie nella conduzione, osservate sia negli studi clinici sia nell’esperienza post-marketing, sono state solitamente transitorie, asintomatiche e si sono risolte entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento. Sebbene per la maggior parte dei pazienti non sia stato necessario alcun intervento medico, ad un paziente in trattamento con fingolimod 0,5 mg è stata somministrata isoprenalina in seguito ad un episodio asintomatico di blocco atrio-ventricolare di secondo grado di tipo Mobitz 1. Nell’esperienza post-marketing, nelle 24 ore successive alla somministrazione della prima dose si sono verificati eventi isolati ad insorgenza tardiva, inclusa asistolia transitoria e morte inspiegabile. La valutazione di questi casi è complicata a causa della presenza di medicinali concomitanti e/o di patologie preesistenti. Non è certa la correlazione di questi eventi con Fingolimod Mylan Italia. Pressione arteriosa Negli studi clinici condotti in pazienti con sclerosi multipla, il trattamento con fingolimod 0,5 mg è stato associato ad un aumento medio della pressione sistolica di circa 3 mmHg e della pressione diastolica di circa 1 mmHg: questi aumenti si sono manifestati circa 1 mese dopo l’inizio del trattamento e si sono mantenuti con la prosecuzione del trattamento. È stata segnalata ipertensione nel 6,5% dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e nel 3,3% dei pazienti trattati con placebo. Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati, entro il primo mese e nel primo giorno di trattamento, casi di ipertensione che possono richiedere il trattamento con farmac

antiipertensivi o l’interruzione di Fingolimod Mylan Italia (vedere anche paragrafo 4.4 Effetti sulla pressione arteriosa). Funzionalità epatica In pazienti adulti e pediatrici con sclerosi multipla trattati con Fingolimod Mylan Italia sono stati segnalati aumenti dei livelli degli enzimi epatici. Negli studi clinici, si è osservato un innalzamento asintomatico dei livelli ematici di ALT ≥3 volte e ≥5 volte il limite superiore del range di normalità (ULN) rispettivamente nell’8,0% e nel 1,8% dei pazienti adulti trattati con fingolimod 0,5 mg. In alcuni pazienti sottoposti nuovamente al trattamento dopo sospensione, si è riverificato innalzamento delle transaminasi epatiche, a conferma di una relazione esistente tra questo aumento e il medicinale. Negli studi clinici aumenti delle transaminasi epatiche si sono verificati in qualsiasi momento durante il trattamento, anche se la maggior parte si è verificata nei primi 12 mesi. I livelli di ALT sono ritornati nella norma circa 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento con fingolimod. In un piccolo numero di pazienti (N=10 alla dose 1,25 mg, N=2 alla dose 0,5 mg), in cui si sono verificati innalzamenti di ALT ≥5 volte il limite superiore del range di normalità e che hanno continuato la terapia con Fingolimod Mylan Italia, i valori di ALT sono tornati alla normalità entro circa 5 mesi (vedere anche paragrafo 4.4 Funzionalità epatica). Patologie del sistema nervoso Negli studi clinici, in pazienti trattati con fingolimod alle dosi più elevate (1,25 mg e 5,0 mg), si sono verificati rari eventi che hanno interessato il sistema nervoso e che comprendono ictus ischemico ed emorragico e disturbi neurologici atipici, come ad esempio eventi simili alla encefalomielite acuta disseminata (EAD). Casi di crisi convulsive, compreso stato epilettico, sono stati riportati con l’uso di fingolimod negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing. Patologie vascolari Rari casi di arteriopatia obliterante periferica si sono verificati in pazienti trattati con fingolimod alle dosi più elevate (1,25 mg). Sistema respiratorio Durante il trattamento con Fingolimod Mylan Italia sono state osservate lievi diminuzioni dose-dipendenti dei valori del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO), diminuzioni che si sono verificate nel primo mese e sono rimaste stabili nel corso del trattamento. Al mese 24 la riduzione in percentuale dei valori basali del FEV1 previsto è stata del 2,7% per fingolimod 0,5 mg e del 1,2% per il placebo, una differenza che si è risolta dopo l’interruzione del trattamento. Per la DLCO le riduzioni al mese 24 sono state del 3,3% per fingolimod 0,5 mg e del 2,7% per il placebo (vedere anche paragrafo 4.4, Effetti sul sistema respiratorio). Linfomi Sia negli studi clinici sia nell’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di linfoma di diverse tipologie, compreso un caso fatale di linfoma a cellule B con positività per il virus di Epstein-Barr (EBV). L’incidenza di casi di linfoma non-Hodgkin (a cellule B e a cellule T) è risultata superiore negli studi clinici rispetto a quella attesa nella popolazione generale. Nell’esperienza post-marketing sono stati segnalati anche alcuni casi di linfoma a cellule T, inclusi casi di linfoma cutaneo a cellule T (micosi fungoide) (vedere anche paragrafo 4.4, Tumori maligni). Sindrome emofagocitica Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emofagocitica (HPS) con esito fatale in pazienti trattati con fingolimod nel contesto di un’infezione. L’HPS è una condizione rara che è stata descritta in associazione ad infezioni, immunosoppressione e una varietà di malattie autoimmuni. Popolazione pediatrica Nello studio controllato pediatrico D2311 (vedere paragrafo 5.1), il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 10 e meno di 18 anni) in trattamento con 0,25 mg o 0,5 mg di fingolimod al giorno è stato nel complesso simile a quello osservato nei pazienti adulti. Nello studio sono stati osservati, tuttavia, più disturbi neurologici e psichiatrici. È necessaria cautela in questo sottogruppo per le conoscenze molto limitate disponibili dallo studio clinico.

Nello studio pediatrico, casi di crisi convulsive sono stati riportati nel 5,6% dei pazienti trattati con fingolimod e nello 0,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. È noto che depressione e ansia si verificano con una frequenza aumentata nella popolazione affetta da sclerosi multipla. Depressione e ansia sono state riportate anche nei pazienti pediatrici trattati con fingolimod. Lievi isolati aumenti di bilirubina sono stati osservati in pazienti pediatrici in trattamento con fingolimod. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Dosi singole sino a 80 volte la dose raccomandata (0,5 mg) sono state ben tollerate nei volontari sani adulti. Alla dose di 40 mg, 5 dei 6 soggetti hanno segnalato debole oppressione toracica o malessere clinicamente riferibili a reattività delle vie aeree. Fingolimod può indurre bradicardia all’inizio del trattamento. La diminuzione della frequenza cardiaca si verifica solitamente entro un’ora dalla prima dose ed è massima entro le prime 6 ore. L’effetto cronotropo negativo di Fingolimod Mylan Italia persiste oltre le 6 ore e si attenua progressivamente nei giorni successivi di trattamento (vedere paragrafo 4.4 per ulteriori dettagli). Ci sono state segnalazioni di rallentamento della conduzione atrioventricolare, con isolate segnalazioni di blocco atrio-ventricolare completo, transitorio e a risoluzione spontanea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se il sovradosaggio coincide con la prima esposizione a Fingolimod Mylan Italia, è importante sottoporre il paziente a monitoraggio elettrocardiografico continuo (in tempo reale) con misurazione ad ogni ora della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, almeno durante le prime 6 ore (vedere paragrafo 4.4). È inoltre richiesto un monitoraggio aggiuntivo (almeno sino al mattino successivo e comunque sino a risoluzione dei sintomi) se, dopo 6 ore dalla somministrazione della prima dose, la frequenza cardiaca risulta <45 battiti al minuto negli adulti, <55 bpm nei pazienti pediatrici dai 12 anni di età e oltre, o <60 bpm nei pazienti pediatrici tra 10 anni di età e sotto i 12 anni, o se l’elettrocardiogramma evidenzia un blocco atrio-ventricolare di secondo grado o di grado superiore, o se l’intervallo QTc risulta ≥500 msec. Anche la comparsa in qualsiasi momento di un blocco atrio-ventricolare di terzo grado deve condurre al prolungamento del monitoraggio (compreso il monitoraggio almeno sino al mattino successivo). Fingolimod non viene eliminato né con la dialisi né con la plasmaferesi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosopressori, modulatori del recettore per la sfingosina-1-fosfato (S1P), codice ATC: L04AE01 Meccanismo d’azione Fingolimod è un modulatore del recettore per la sfingosina-1-fosfato (S1P). Per opera della sfingosina-chinasi fingolimod si trasforma nel metabolita attivo fingolimod fosfato che si lega, a basse concentrazioni nanomolari, al recettore S1P1 localizzato sulla superficie dei linfociti, e attraversa facilmente la barriera emato-encefalica per legarsi, nel sistema nervoso centrale, al recettore S1P1 collocato sulle cellule del sistema nervoso centrale (SNC).

Fingolimod fosfato, agendo come antagonista funzionale dei recettori S1P espressi sui linfociti, inibisce la capacità dei linfociti di fuoriuscire dai linfonodi, determinando ridistribuzione anziché distruzione dei linfociti. Studi sull’animale hanno dimostrato che questa ridistribuzione riduce l’infiltrazione dei linfociti patogeni, comprese le cellule pro-infiammatorie Th17, nel SNC, dove sarebbero coinvolti nell’infiammazione a carico dei nervi e nel danno tissutale. Gli studi negli animali e gli esperimenti in vitro indicano che fingolimod può agire anche mediante l’interazione con i recettori S1P espressi sulle cellule del sistema nervoso centrale. Effetti farmacodinamici Entro 4-6 ore dalla prima somministrazione di fingolimod 0,5 mg, il numero dei linfociti nel sangue periferico si riduce a valori pari al 75% circa rispetto al valore basale. Proseguendo con le somministrazioni giornaliere, il numero dei linfociti continua a diminuire per due settimane, raggiungendo un valore minimo di circa 500 cellule/microlitro, oppure il 30% circa del valore basale. Il 18% dei pazienti ha raggiunto almeno una volta un valore minimo al di sotto delle 200 cellule/microlitro. Con il trattamento continuativo giornaliero il numero dei linfociti si mantiene basso. La maggior parte dei linfociti T e B migra regolarmente attraverso gli organi linfoidi: fingolimod agisce principalmente su queste cellule. Circa il 15-20% dei linfociti T ha un fenotipo TEM (effettore della memoria): queste cellule sono importanti per la sorveglianza immunitaria periferica. Poiché questo tipo di linfociti generalmente non migra negli organi linfoidi, fingolimod non agisce su queste cellule. L’aumento del numero dei linfociti periferici è evidente nei giorni successivi all’interruzione del trattamento con fingolimod; le conte linfocitarie ritornano ai valori normali generalmente entro uno o due mesi. La somministrazione cronica di fingolimod determina una lieve diminuzione del numero dei neutrofili pari all’80% circa del valore basale. Fingolimod non agisce sui monociti. Fingolimod causa all’inizio del trattamento una transitoria riduzione della frequenza cardiaca e diminuzione della conduzione atrio-ventricolare (vedere paragrafi 4.4. e 4.8). La massima riduzione della frequenza cardiaca si osserva entro 6 ore dalla somministrazione, con il raggiungimento nel primo giorno del 70% dell’effetto cronotropo negativo. Con le somministrazioni successive la frequenza cardiaca ritorna ai valori basali entro un mese. La riduzione della frequenza cardiaca indotta da fingolimod può essere annullata dalla somministrazione parenterale di atropina o isoprenalina. È stato anche dimostrato che salmeterolo assunto per via inalatoria ha un modesto effetto cronotropo positivo. Quando si inizia il trattamento con fingolimod si assiste ad un aumento delle contrazioni atriali premature, ma non si osserva una frequenza maggiore di fibrillazione atriale/flutter o di aritmie ventricolari o di ectopia. Il trattamento con fingolimod non determina diminuzione della gittata cardiaca, e non influisce sulle risposte simpaticomimetiche del cuore, inclusa la variazione diurna della frequenza cardiaca e la risposta allo sforzo. S1P4 potrebbe contribuire parzialmente all’effetto ma non essere il principale recettore responsabile per la deplezione linfoide. Il meccanismo d’azione della bradicardia e della vasocostrizione è stato studiato anche in vitro su porcellini d’India e sull’aorta e sull’arteria coronarica isolate di coniglio. Si è concluso che la bradicardia poteva essere mediata principalmente dall’attivazione di canali del potassio rettificanti verso l’interno o da canali K+ rettificanti verso l’interno attivati dalla proteina G (IKACh/GIRK) e sembra che la vasocostrizione sia mediata da un meccanismo dipendente dalla Rho kinasi e calcio. Il trattamento con fingolimod, a dosi singole o ripetute di 0,5 mg e 1,25 mg per due settimane, non determina un aumento percepibile della resistenza delle vie aeree misurata come FEV1 e come Flusso Espiratorio Forzato (FEF) 25-75. Tuttavia, con dosi singole di fingolimod ≥5 mg (10 volte la dose raccomandata), si verifica un aumento dose-dipendente delle resistenze delle vie aeree. Il trattamento con fingolimod a dosi ripetute di 0,5 mg, 1,25 mg o 5 mg non determina compromissione dell’ossigenazione o desaturazione di ossigeno sotto sforzo o un aumento della risposta delle vie aeree alla metacolina. I soggetti in trattamento con fingolimod rispondono con una broncodilatazione normale ai beta-agonisti per inalazione. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia di fingolimod è stata dimostrata in due studi che hanno valutato la somministrazione di fingolimod 0,5 mg e 1,25 mg una volta al giorno in pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR). In entrambi gli studi sono stati arruolati pazienti adulti che avevano avuto ≥2 recidive nei 2 anni precedenti o ≥1 recidiva nell’anno precedente. Il punteggio nella Expanded Disability Status Scale (EDSS) era di 0-5,5. Un terzo studio condotto nella stessa popolazione di pazienti adulti è stato completato dopo la registrazione di fingolimod.

Nello studio D2301 (FREEDOMS) di fase III, della durata di 2 anni, randomizzato e controllato in doppio cieco contro placebo, sono stati inclusi 1272 pazienti (n=425 trattati con fingolimod 0,5 mg, 429 con fingolimod 1,25 mg, 418 con placebo). I valori mediani delle caratteristiche basali erano: età 37 anni, durata della malattia 6,7 anni, punteggio EDSS pari a 2,0. I risultati sono presentati nella Tabella 1. Non ci sono state differenze significative tra le dosi 0,5 mg e 1,25 mg relativamente a tutti gli endpoint. Tabella 1 Studio D2301 (FREEDOMS): principali risultati Fingolimod 0,5 mg Placebo Endpoint clinici Tasso annualizzato di ricaduta (endpoint primario) 0,18** 0,40 Percentuale di pazienti liberi da ricadute a 24 mesi 70%** 46% Proporzione di pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 mesi† Hazard Ratio (IC al 95%) 17% 0,70 (0,52 – 0,96) * 24% Endpoint misurati mediante RM Numero mediano (medio) di lesioni in T2, nuove o ingranditesi in T2 in 24 mesi 0,0 (2,5) ** 5,0 (9,8) Numero mediano (medio) di lesioni captanti gadolinio a 24 mesi 0,0 (0,2) ** 0,0 (1,1) Mediana (media) della variazione percentuale del volume cerebrale in 24 mesi -0,7 (-0,8) ** -1,0 (-1,3) † Progressione della disabilità definita come incremento di 1 punto della EDSS confermato a 3 mesi ** p<0,001, * p<0,05 rispetto al placebo Tutti gli endpoint clinici sono stati valutati mediante analisi intent-to-treat. Le analisi relative ai dati di risonanza magnetica hanno utilizzato i dataset valutabili. I pazienti che avevano completato la fase core dello studio FREEDOMS di 24 mesi sono potuti entrare nella fase di estensione in cieco per la dose (D2301E1) e ricevere fingolimod. In totale sono entrati 920 pazienti (n=331 hanno continuato alla dose di 0,5 mg, 289 alla dose di 1,25 mg, 155 sono passati da placebo a 0,5 mg e 145 da placebo a 1,25 mg). Dopo 12 mesi (mese 36), 856 pazienti (93%) erano ancora arruolati. Tra il 24° e il 36° mese, il tasso annualizzato di ricaduta (ARR) per i pazienti in trattamento con fingolimod 0,5 mg nella fase core dello studio e che avevano continuato alla stessa dose (0,5 mg) era 0,17 (0,21 nella fase core dello studio). Il tasso annualizzato di ricaduta per i pazienti che erano passati da placebo a fingolimod 0,5 mg era 0,22 (0,42 nella fase core dello studio). Sono stati ottenuti risultati simili in uno studio di fase III, della durata di 2 anni, randomizzato e controllato in doppio cieco verso placebo (D2309; FREEDOMS 2) condotto in 1 083 pazienti con sclerosi multipla recidivanteremittente (n=358 trattati con fingolimod 0,5 mg, 370 con fingolimod 1,25 mg, 355 con placebo). I valori mediani delle caratteristiche basali erano: età 41 anni, durata della malattia 8,9 anni, punteggio EDSS pari a 2,5. Tabella 2 Studio D2309 (FREEDOMS 2): principali risultati Fingolimod 0.5 mg Placebo Endpoints clinici Tasso annualizzato di ricaduta (endpoint primario) 0,21** 0,40 Percentuale di pazienti liberi da ricadute a 24 mesi 71,5%** 52,7% Proporzione di pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 mesi† Hazard ratio (IC al 95%) 25% 0,83 (0,61 – 1,12) 29% Endpoint misurati mediante RM Numero mediano (medio) di lesioni in T2, nuove o ingranditesi in T2 in 24 mesi 0,0 (2,3) ** 4,0 (8,9) Numero mediano (medio) di lesioni ipercaptanti gadolinio a 0,0 (0,4) ** 0,0 (1,2)

24 mesi Mediana (media) della variazione percentuale del volume cerebrale in 24 mesi -0,71 (-0,86) ** -1,02 (-1,28) † Progressione della disabilità definita come incremento di 1 punto della EDSS confermato a 3 mesi ** p<0,001 rispetto al placebo Tutti gli endpoint clinici sono stati valutati mediante analisi intent-to-treat. Le analisi relative ai dati di risonanza magnetica hanno utilizzato i dataset valutabili. Nello studio D2302 (TRANSFORMS) di fase III, della durata di 1 anno, randomizzato, controllato in doppio cieco e double-dummy verso farmaco attivo (interferone beta-1a) sono stati inclusi 1280 pazienti (n=429 trattati con fingolimod 0,5 mg, 420 con fingolimod 1,25 mg, 431 con iniezione intramuscolo di interferone beta-1a alla dose di 30 μg una volta alla settimana). I valori mediani delle caratteristiche basali erano: età 36 anni, durata della malattia 5,9 anni, punteggio EDSS pari a 2,0. I risultati dello studio sono presentati nella Tabella 3. Non vi è stata alcuna differenza significativa tra le dosi di 0,5 mg e 1,25 mg relativamente agli endpoint dello studio. Tabella 3 Studio D2302 (TRANSFORMS): principali risultati Fingolimod 0.5 mg Interferon beta1a, 30 µg Endpoint clinici Tasso annualizzato di ricaduta (endpoint primario) 0,16** 0,33 Percentuale di pazienti liberi da ricadute a 12 mesi 83%** 71% Proporzione di pazienti con progressione della disabilità confermata a 3 mesi† Hazard ratio (IC al 95%) 6% 0,71 (0,42 – 1,21) 8% Endpoint misurati mediante RM Numero mediano (medio) di lesioni in T2, nuove o ingranditesi in 12 mesi 0,0 (1,7) * 1,0 (2,6) Numero mediano (medio) di lesioni captanti gadolinio a 12 mesi 0,0 (0,2) ** 0,0 (0,5) Mediana (media) della variazione percentuale del volume cerebrale in 12 mesi -0,2 (-0,3) ** -0,4 (-0,5) † Progressione della disabilità definita come incremento di 1 punto della EDSS confermato a 3 mesi * p<0,01, ** p<0,001, rispetto a interferone beta-1a Tutti gli endpoint clinici sono stati valutati mediante analisi intent-to-treat. Le analisi relative ai dati di risonanza magnetica hanno utilizzato i dataset valutabili. I pazienti che avevano completato la fase core dello studio TRANSFORMS di 12 mesi sono potuti entrare nella fase di estensione in cieco per la dose (D2302E1) e ricevere fingolimod. In totale sono entrati 1 030 pazienti, tuttavia 3 di questi non hanno ricevuto il trattamento (n=356 hanno continuato alla dose di 0,5 mg, 330 alla dose di 1,25 mg, 167 sono passati da interferone beta-1a a 0,5 mg e 174 da interferone beta-1a a 1,25 mg). Dopo 12 mesi (mese 24), 882 pazienti (86%) erano ancora arruolati. Tra il 12° e il 24° mese, il tasso annualizzato di ricaduta (ARR) per i pazienti in trattamento con fingolimod 0,5 mg nella fase core dello studio e che avevano continuato alla stessa dose (0,5 mg) era 0,20 (0,19 nella fase core dello studio). Il tasso annualizzato di ricaduta per i pazienti che erano passati da interferone beta-1a a fingolimod 0,5 mg era 0,33 (0,48 nella fase core dello studio). I risultati raggruppati degli studi D2301 e D2302 hanno evidenziato una riduzione coerente e statisticamente significativa rispetto al controllo del tasso annualizzato di ricaduta nei sottogruppi definiti da sesso, età, precedente terapia per la sclerosi multipla, attività della malattia o disabilità al basale. Ulteriori analisi dei risultati degli studi clinici dimostrano effetti significativi del trattamento in sottogruppi di pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente ad elevata attività. Popolazione pediatric

L’efficacia e la sicurezza della somministrazione di fingolimod 0,25 mg o 0,5 mg una volta al giorno (dose selezionata sulla base del peso corporeo e dei valori di esposizione) sono state stabilite nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e <18 anni con sclerosi multipla recidivante-remittente. Lo studio D2311 (PARADIGMS) è stato uno studio in doppio cieco, controllato verso comparatore attivo, con una durata flessibile fino a 24 mesi, con 215 pazienti di età compresa tra 10 e <18 anni (n=107 nel braccio di trattamento con fingolimod, n=108 nel braccio di trattamento con 30 μg di interferone beta-1a per via intramuscolare una volta alla settimana). I valori mediani relativi alle caratteristiche basali erano: 16 anni di età, durata mediana della malattia di 1,5 anni e punteggio EDSS di 1,5. La maggioranza dei pazienti presentava uno stadio di Tanner di 2 o maggiore (94,4%) e aveva un peso corporeo >40 kg (95,3%). Nel complesso, 180 (84%) pazienti avevano completato la fase core dello studio (n=99 [92,5%] nel braccio fingolimod, 81 [75%] nel braccio interferone beta-1a). I risultati sono riportati nella Tabella 4. Tabella 4 Studio D2311 (PARADIGMS): principali risultati Fingolimod 0.25 mg or 0.5 mg Interferon beta-1a 30 µg Endpoint clinici N=107 N=107# Tasso annualizzato di ricaduta (endpoint primario) 0,122** 0,675 Percentuale di pazienti liberi da ricadute a 24 mesi 85,7** 38,8 Endpoints misurati mediante RM Tasso annualizzato del numero di lesioni in T2, nuove o di nuovo allargamento n=106 n=102 Media aggiustata 4,393** 9,269 Numero di lesioni T1 captanti gadolinio per scansione fino al mese 24 n=106 n=101 Media aggiustata 0,436** 1,282 Tasso annualizzato di atrofia cerebrale dal basale fino al mese 24 n=96 n=89 Media dei minimi quadrati -0,48* -0,80 # Un paziente randomizzato al trattamento con interferone beta-1a per iniezione intramuscolare non è stato in grado di deglutire il medicinale fornito in doppio cieco e ha interrotto lo studio. Il paziente è stato escluso dall’analisi completa e dai dataset di sicurezza. * p<0,05, ** p<0,001, rispetto a interferone beta-1a. Gli endpoints clinici sono stati valutati con l’analisi del set completo dei dati.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti nei volontari sani adulti, nei pazienti adulti sottoposti a trapianto renale e nei pazienti adulti con sclerosi multipla. Il metabolita farmacologicamente attivo responsabile dell’efficacia è fingolimod fosfato. Assorbimento L’assorbimento di fingolimod avviene lentamente (tmax di 12-16 ore) ed è esteso (≥85%). La biodisponibilità assoluta apparente a seguito di somministrazione orale è del 93% (intervallo di confidenza: 79-111%). Le concentrazioni ematiche allo steady-state sono raggiunte nell’arco di 1-2 mesi dopo la somministrazione di dosi singole giornaliere di fingolimod e i livelli allo steady-state sono circa 10 volte superiori a quelli riscontrati con la dose iniziale. L’assunzione di cibo non modifica il valore della concentrazione di picco (Cmax) o l’esposizione sistemica (AUC) di fingolimod. La Cmax di fingolimod fosfato è risultata lievemente diminuita del 34% mentre l’AUC è rimast

inalterata. Pertanto, fingolimod può essere assunto indifferentemente a stomaco pieno o vuoto (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione Fingolimod si distribuisce rapidamente nei globuli rossi, ed è presente nell’86% delle cellule ematiche. Fingolimod fosfato ha una distribuzione nei globuli rossi inferiore del 17%. Il legame con le proteine plasmatiche di fingolimod e fingolimod fosfato è elevato (>99%). Fingolimod si distribuisce estesamente nei tessuti con un volume di distribuzione di circa 1,200±260 litri. Uno studio condotto in quattro volontari sani che avevano ricevuto una dose singola endovena di un analogo di fingolimod marcato con iodio e radio, ha dimostrato che fingolimod penetra nel cervello. In uno studio condotto in 13 pazienti maschi con sclerosi multipla che avevano assunto fingolimod 0,5 mg/die, la quantità media di fingolimod (e fingolimod fosfato) nell’eiaculato seminale allo steady-state è risultata approssimativamente 10 000 volte inferiore della dose orale somministrata (0,5 mg). Biotrasformazione Nell’uomo fingolimod è metabolizzato mediante fosforilazione stereoselettiva reversibile con formazione dell’enantiomero (S) farmacologicamente attivo di fingolimod fosfato. Fingolimod è eliminato mediante biotrasformazione ossidativa, catalizzata principalmente dal CYP4F2 e forse da altri isoenzimi, e successiva degradazione a metaboliti inattivi, simile a quella degli acidi grassi. È stata anche osservata la formazione di analoghi ceramidici non polari farmacologicamente inattivi di fingolimod. Il principale enzima coinvolto nel metabolismo di fingolimod è parzialmente identificato e può essere il CYP4F2 o il CYP3A4. In seguito a singola somministrazione orale di fingolimod [14 C], i principali componenti correlati a fingolimod, rilevati nel sangue dal loro contributo all'AUC fino a 34 giorni dopo la somministrazione sul totale di componenti radiomarcati, sono fingolimod stesso (23%), fingolimod fosfato (10%) e alcuni metaboliti inattivi (M3 metabolita acido carbossilico (8%), M29 ceramide metabolita (9%) e M30 ceramide metabolita (7%)). Eliminazione La clearance ematica di fingolimod è 6,3±2,3 l/ore e l’emivita terminale media di eliminazione (t1/2) è di 6-9 giorni. I livelli ematici di fingolimod e di fingolimod fosfato diminuiscono in parallelo nella fase terminale, determinando così emivite simili per entrambe le molecole. Dopo somministrazione orale circa l’81% della dose viene escreta lentamente nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi. Fingolimod e fingolimod fosfato non sono escreti inalterati nelle urine ma sono presenti come maggiori componenti nelle feci, con quantità che rappresentano ciascuno meno del 2,5% della dose. Dopo 34 giorni, il recupero della dose somministrata è pari all’89%. Linearità Le concentrazioni di fingolimod e fingolimod fosfato aumentano in modo apparentemente proporzionale alla dose dopo somministrazioni ripetute di singole dosi giornaliere di 0,5 mg o 1,25 mg. Caratteristiche in popolazioni specifiche La farmacocinetica di fingolimod e di fingolimod fosfato non presenta differenze tra maschi e femmine, in pazienti di diversa origine etnica o in pazienti affetti da compromissione renale di grado da lieve a severa. In soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (classi Child-Pugh A, B e C) non è stata osservata alcuna modifica nella Cmax di fingolimod, mentre l’AUC di fingolimod è aumentata rispettivamente del 12%, del 44% e del 103%. In pazienti con compromissione epatica severa (classe Child-Pugh C) la Cmax di fingolimod fosfato è diminuita del 22% e l’AUC non è risultata sostanzialmente modificata. La farmacocinetica di fingolimod fosfato non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. L’emivita di eliminazione apparente di fingolimod è rimasta invariata nei soggetti con compromissione epatica lieve, mentre è risultata aumentata di circa il 50% nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa.

Fingolimod non deve essere utilizzato in pazienti con severa compromissione epatica (classe Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.3). La terapia con fingolimod deve essere iniziata con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (vedere paragrafo 4.2). L'esperienza clinica e i dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitati. Fingolimod Mylan Italia deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici (di età da 10 anni e oltre), la concentrazione di fingolimod fosfato aumenta in modo apparentemente proporzionale alla dose tra 0,25 mg e 0,5 mg. La concentrazione di fingolimod fosfato allo steady state è circa del 25% inferiore nei pazienti pediatrici (10 anni di età e oltre) dopo somministrazione giornaliera di 0,25 mg o 0,5 mg di fingolimod rispetto alla concentrazione nei pazienti adulti trattati con fingolimod 0,5 mg una volta al giorno. Non sono disponibili dati per pazienti pediatrici di età inferiore ai 10 anni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo preclinico di sicurezza di fingolimod è stato valutato in topi, ratti, cani e scimmie. I principali organi bersaglio sono stati il sistema linfoide (linfopenia e atrofia linfoide), i polmoni (aumento di peso, ipertrofia della muscolatura liscia a livello della giunzione bronchiolo-alveolare), e in varie specie il cuore (effetto cronotropo negativo, aumento della pressione sanguigna, cambiamenti perivascolari e degenerazione del miocardio); in uno studio a 2 anni fingolimod è risultato attivo sui vasi sanguigni (vasculopatia) solo nel ratto a dosi di 0,15 mg/kg e superiori, equivalenti a circa 4 volte l'esposizione umana sistemica (AUC) ad una dose giornaliera di 0,5 mg. Nessuna evidenza di cancerogenicità è stata osservata in uno studio della durata di 2 anni effettuato sui ratti con dosi orali di fingolimod fino alla dose massima tollerata di 2,5 mg/kg, che rappresenta un margine di circa 50 volte l'esposizione umana sistemica (AUC) alla dose di 0,5 mg. Tuttavia, in uno studio a 2 anni nei topi è stata osservata una maggiore incidenza di linfoma maligno a dosi di 0,25 mg/kg e superiori, equivalente a circa 6 volte l'esposizione umana sistemica (AUC) ad una dose giornaliera di 0,5 mg. Negli studi animali fingolimod non è risultato essere mutageno o clastogeno. Fingolimod non ha avuto alcun effetto sul numero/motilità degli spermatozoi o sulla fertilità di ratti maschi e femmine fino alla dose massima testata (10 mg/kg), che rappresenta un margine di circa 150 volte l'esposizione umana sistemica (AUC) ad una dose giornaliera di 0,5 mg. Fingolimod si è dimostrato teratogeno nel ratto, quando somministrato a dosi di 0,1 mg/kg o superiori. Nel ratto, l’esposizione al farmaco a questa dose è stata simile a quella nei pazienti alla dose terapeutica (0,5 mg). Le malformazioni viscerali fetali più comuni includono tronco arterioso persistente e difetto del setto ventricolare. Il potenziale teratogeno nel coniglio non può essere completamente valutato; tuttavia, si sono osservati aumento della mortalità embrio-fetale a dosi di 1,5 mg/kg e superiori, e diminuzione dei feti vitali così come ritardo nella crescita fetale a dosi di 5 mg/kg. Nel coniglio l’esposizione al farmaco a queste dosi è stata simile a quella nei pazienti. Nei ratti la sopravvivenza della generazione F1 dei cuccioli è risultata diminuita nel primo periodo dopo il parto a dosi che non avevano causato tossicità nella madre. Tuttavia, la generazione F1 non ha risentito del trattamento con fingolimod per quanto riguarda il peso corporeo, lo sviluppo, il comportamento e la fertilità. Fingolimod è stato escreto nel latte di animali trattati durante l'allattamento a concentrazioni da 2 a 3 volte maggiori di quelle trovate nel plasma materno. Fingolimod e i suoi metaboliti hanno attraversato la barriera placentare in coniglie gravide.

Studi su animali giovani I risultati di due studi di tossicità in ratti giovani hanno mostrato lievi effetti sulla risposta neuro-comportamentale, una maturazione sessuale ritardata e una risposta immunitaria diminuita a stimolazioni ripetute con l’antigene keyhole limpet haemocyanin (KLH), effetti che non sono stati considerati avversi. Nel complesso, gli effetti di fingolimod correlati al trattamento in animali giovani sono stati paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti a simili livelli di dose, ad eccezione di modifiche della densità minerale ossea e compromissione neurocomportamentale (ridotto riflesso di trasalimento uditivo dopo stimolo sonoro) osservate a dosi di 1,5 mg/kg e superiori in animali giovani e l’assenza di ipertrofia della muscolatura liscia nei polmoni dei ratti giovani.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula Potassio citrato monoidrato Silice colloidale anidra Magnesio stearato Corpo della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Testa della capsula Gelatina Titanio diossido (E171) Ferro ossido giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni contenenti 28 capsule rigide in blister OPA/Al/PVC-Al (Al-Al).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani, 20

20124 Milano Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

047868017 - "0,5 MG CAPSULE RIGIDE" 28 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC-AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: marzo 2022 Data del rinnovo più recente: maggio 2025

10. Data di revisione del testo 12/2025