FLOXISTILL

1. Denominazione del medicinale

FLOXISTILL 5 mg/ml collirio soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di colliriosoluzione contiene5,12 mg di levofloxacinaemiidrato, equivalente a5,0 mg di levofloxacina. Per il volume teorico di una goccia da 0,05 ml, la quantità di principio attivo è di 0,256 mg di levofloxacina emiidrato, pari a 0,250 mg di levofloxacina. Eccipiente con effetti noti: 1 ml di collirio, soluzione contiene 0,05 mg di benzalconio cloruro. Perl’elencocompletodeglieccipienti,vedereparagrafo6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio soluzione. Soluzione acquosa di colore verde chiaro giallastro. Soluzione isotonica aggiustata all’intervallo del pH fisiologico.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

FLOXISTILL 5 mg/ml collirio è indicato per il trattamento topico delle infezioni oculari esterne di origine battericainpazienti di età  1 anno, causate da microorganismi sensibili alla levofloxacina (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.1). FLOXISTILL5 mg/ml è indicatonegli adulti,neibambinidi etàcompresatra  1 e 12 anni e negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni. Prestare attenzione alle linee guida ufficiali per l’uso appropriato di agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Pertutti i pazienti: instillare una o due gocce nell'occhio o negli occhi infetti, quando si è svegli, ogni due ore fino a 8 volte al giorno per i primi due giorni e, in seguito, quattro volte al giorno dal terzo al quinto giorno. Se diversi trattamenti topici oculari sonoeffettuati simultaneamente,è richiestoalmenoun intervallo di 15 minuti tra le instillazioni. Perprevenire lacontaminazione delcontagocce e dellasoluzione,il contagocce nondeve venireincontatto con le palpebre o con le parti circostanti. La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia e dal decorso clinico e batteriologico dell'infezione. La durata usuale del trattamento è di 5 giorni. La sicurezzae l'efficacianel trattamentonell'ulceracornealee nell'ophthalmia neonatorum non sono state stabilite.

L’uso di FLOXISTILL 5 mg/ml non è raccomandato nei bambini al di sotto di 1 anno di età a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia. Popolazione pediatrica La posologia è la stessa negli adulti e nei bambini di età  1 anno. La sicurezza e l’efficacia della levofloxacina 5 mg/ml nei bambini di età  1 anno sono state stabilite. La sicurezza e l’efficacia della levofloxacina 5 mg/ml nei bambini di età < 1 anno non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Uso nell’anziano Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. Modo di somministrazione Uso oculare.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilitàal principioattivo levofloxacina,adaltri chinoloni oadunoqualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, per es. benzalconio cloruro.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

FLOXISTILLcollirionondeve esseresomministrato per via subcongiuntivale. La soluzione non deve essere introdotta direttamente nella camera anteriore dell’occhio. I fluorochinolonisistemicisonostati associati conreazioni di ipersensibilità, anche a seguito ad una singola dose. Interrompere il trattamento se si verifica una reazione allergica alla levofloxacina. Come peraltri antinfettivi,unusoprolungatodel prodottopuò causare una crescita eccessiva di organismi nonsensibili,tracui funghi.Se l'infezione peggiora o se non si riscontra un miglioramento clinico entro un periododi temporagionevole,interrompere l'usoediniziare unaterapiaalternativa.A secondadel giudizio clinico,il pazientedeve essere esaminatoconl'aiutodi una visualizzazione ingrandita, ad esempio tramite biomicroscopia con lampada a fessura, e, quando necessario, colorazione con fluoresceina. Pazienti che presentanoinfezioni oculari esterne di origine batterica non devono portare lenti a contatto. FLOXISTILL collirio contiene benzalconio cloruro che può causare irritazione all’occhio. Popolazione pediatrica Le avvertenzespeciali e leprecauzionid’impiegosonole stessepergliadultie peri bambini apartireda1 anno di età.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con FLOXISTILL collirio. Dato che le concentrazioni massime di levofloxacina nel plasma dopo somministrazione oculare sono almeno 1000 volte inferiori a quelle riportate dopodosaggi orali standard, è improbabile che le interazioni indicate per l'uso sistemico siano rilevanti quando si usa FLOXISTILL 5 mg/ml collirio. Se sono effettuatisimultaneamentediversi trattamentitopici oculari,è richiestounintervallo di almeno 15 minuti tra le instillazioni. Popolazione pediatrica Non sono stati eseguiti studi di interazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso della levofloxacina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti riguardanti la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. FLOXISTILLcolliriodeve essere usatodurante la gravidanza solo se i potenziali benefici superano il rischio potenziale per il feto. Allattamento La levofloxacinaè escretanel latte materno. Tuttaviaalle dosi terapeutiche di levofloxacinanonsono attesi effetti sul lattante.FLOXISTILLcolliriodeveesseresomministratodurante l’allattamentosolose i potenziali benefici superano il rischio potenziale per il lattante. Fertilità La levofloxacinanonhacausatoalcuna compromissione dellafertilità nei ratti a esposizioni notevolmente superiori alla massima esposizione per l'uomo dopo somministrazione oculare (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

FLOXISTILL altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Nel caso si presentassero effetti transitori sulla vista, si deve consigliare al paziente di attendere la loro scomparsa prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); noncomune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); moltoraro (<1/10.000); non noto(lafrequenzanonpuòessere definitasulla base dei dati disponibili). Nel 10% circa dei pazienti si possono manifestare reazioni avverse. Le reazioni sono generalmente classificate come deboli o moderate, passeggere e generalmente limitate all’occhio. Poiché il prodotto contiene benzalconio cloruro, l'eczema da contatto e/o l'irritazione possono essere dovute al principio attivo o a questo conservante. I seguenti effetti indesiderati, stimati come certamente, probabilmente o possibilmente collegati al trattamento,sono stati segnalati durante le sperimentazionicliniche e durante l’esperienza post marketing con levofloxacina 5 mg/ml collirio. Classificazionepersistemie organi Frequenza Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni allergiche extraoculari, inclusorashcutaneo Molto raro, nonnota (lafrequenza nonpuò essere definitasullabase dei dati disponibili. Anafilassi Patologiedel sistema nervoso Noncomune Cefalea Patologieoculari Comune Bruciore degli occhi,diminuzione dellavistae produzione di filamenti mucos

Noncomune Opacitàpalpebrale,chemosi, reazione papillare congiuntivale, edemapalpebrale, fastidiooculare, pruritooculare,dolore oculare, iniezione congiuntivale,follicoli congiuntivali,secchezzaoculare, eritemapalpebrale e fotofobia Negli studi clinicinonsonostati osservati casi di precipitati corneali Patologierespiratorie, toracichee mediastiniche Noncomune Rinite Molto raro, nonnota (lafrequenza nonpuò essere definitasullabase dei dati disponibili). Edemalaringeo Popolazione pediatrica Si prevede che lafrequenza,il tipoe lagravitàdelle reazioni avverse nei bambini sianogli stessi degli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

La quantitàtotale dellalevofloxacinainunflacone di collirioè troppopiccolaperindurre effettitossici dopo ingestione accidentale. Se è ritenuto necessario, il paziente può essere osservato da un punto di vista clinicoe possonoessere intraprese misure di supporto.Inseguitoad un sovradosaggio locale di FLOXISTILL collirio, gli occhi possono essere lavati con acqua pulita a temperatura ambiente. Popolazione pediatrica Le misure da prendere in caso di sovradosaggio sono le stesse negli adulti e nei bambini di età  1 anno.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: oftalmologici, antinfettivi, fluorochinoloni Codice ATC: S01AE05 La levofloxacina è l'isomero L della sostanza medicinale racemica ofloxacina. L'attività antibatterica della ofloxacina risiede principalmente nell'isomero L Meccanismo d’azione Come agente antibatterico della classe dei fluorochinoloni, la levofloxacina inibisce gli enzimi batterici topoisomerasi di tipoII—DNA girasi e topoisomerasi IV.Itargetdellalevofloxacinasono,principalmente, la DNA girasi nei batteri gram-negativi e la topoisomerasi IV nei batteri gram-positivi. Meccanismi di resistenza La resistenza batterica alla levofloxacina può svilupparsi fondamentalmente attraverso due meccanism

principali: una riduzione della concentrazione intrabatterica del farmaco o alterazioni dei suoi enzimi target.Le alterazioni del sito target derivano da mutazioni nei geni cromosomiali codificanti la DNA girasi (gyrA e gyrB) e latopoisomerasi IV (parCe parE;grlA e grlB in Staphylococcusaureus).La resistenza dovuta a una bassa concentrazione intrabattericadel farmacopuòessere legataaun’alterazione delleporine della membrana esterna (OmpF), con conseguente riduzione del passaggio dei fluorochinoloni all’interno dei batteri gram-negativi,oppure allepompe di efflusso. Laresistenzamediata dalle pompe di efflusso è stata descritta in pneumococchi (PmrA), stafilococchi (NorA), anaerobi e batteri gram-negativi. Infine, in Klebsiella pneumoniae e in E. coli è stata descritta una resistenza ai chinoloni mediata da plasmidi (determinata dal gene qnr). Resistenza crociata Puòverificarsi resistenzacrociatatra fluorochinoloni.Singole mutazioni possono nonrisultare in resistenza clinica; tuttavia, le mutazioni multiple, generalmente, determinano resistenza clinica a tutti i farmaci appartenenti alla classe dei fluorochinoloni. Le porine della membrana esterna alterate e i sistemi di efflusso possono avere un’ampia specificità di substrato: pertanto, i loro target possono comprendere diverse classi di agenti antibatterici, con conseguente resistenza multipla. Break points I breakpoint MIC, che separano gli organismi sensibili da quelli mediamente sensibili e gli organismi mediamentesensibilidagli organismi resistenti,inaccordocon i breakpoint EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), sono i seguenti: Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., Streptococcus A, B, C, G: sensibili ≤ 1mg/l, resistenti > 2mg/l Streptococcus pneumoniae: sensibili ≤ 2mg/l, resistenti > 2mg/l Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis: sensibili ≤ 1mg/l, resistenti > 1mg/l Tutti gli altri patogeni: sensibili ≤ 1 mg/l, resistenti > 2 mg/l Spettro antibatterico La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per alcune specie selezionate. Si consiglia di fare riferimento ad informazioni locali sulla resistenza, particolarmente nel trattamento di infezioni di grave entità. Le informazioni presentate offrono quindi solo una guida approssimativa sulla possibile sensibilità dei microrganismi alla levofloxacina. Se necessario, ci si deve rivolgere agli esperti del settore se laprevalenzalocale dellaresistenzaè tale darendere dubbial’utilità del medicinale perlomeno in alcuni tipi di infezione. Nella tabella seguente sono elencate solamente le specie batteriche comunemente responsabili per infezioni oculari esterne, quali la congiuntivite. Spettro antibatterico – categoria di sensibilità e caratteristiche di resistenza secondo EUCAST Categoria I: specie generalmente sensibili Microrganismi aerobi gram-positivi Staphylococcus aureus (MSSA)* Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococchi del gruppo viridans Microrganismi aerobi gram-negativi Escherichia coli Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Pseudomonas aeruginosa (isolati in comunità) Altri microrganism

Chlamydia trachomatis (il trattamento dei pazienti con congiuntivite da clamidie deve comprendere un trattamento antimicrobico sistemico concomitante) Categoria II: specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema Microrganismi aerobi gram-positivi Staphylococcus aureus (MRSA)** Staphylococcus epidermidis Microrganismi aerobi gram-negativi Pseudomonas aeruginosa (isolate in ospedale) * MSSA = ceppi di Staphylococcus aureus sensibili alla meticillina ** MRSA = ceppi di Staphylococcus aureus resistenti alla meticillina I dati sulla resistenza riportati in tabella si basano sui risultati di uno studio multicentrico di sorveglianza (studiooftalmico)sullaprevalenzadellaresistenza negli isolati batterici ottenuti da pazienti con infezioni oculari in Germania, nel periodo giugno-novembre 2004. In base alla loro sensibilità in vitro e alla concentrazione plasmatica raggiunta dopo terapia sistemica, gli organismi sono stati classificati come levofloxacina-sensibili. La terapia topica raggiunge picchi di concentrazione più alti di quelli riscontrati nel sangue. Comunque, non è noto se o come la cinetica del farmaco dopotrattamentotopicoa livellooculare puòmodificare l'attivitàantibattericadellalevofloxacina. Popolazione pediatrica Le proprietà farmacodinamiche sono le stesse negli adulti e nei bambini di età  1 anno.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo l'instillazione oculare, la levofloxacina è ben mantenuta nel film lacrimale. In unostudiosuvolontari sani,le concentrazionimediedi levofloxacinanel film lacrimale misurate quattro e sei ore dopo la somministrazione topica sono state rispettivamente di 17,0 e 6,6 µg/ml. Cinque dei sei soggetti studiati avevano una concentrazione di 2 µg/ml o superiore 4 ore dopo la somministrazione. Quattro dei sei soggetti hanno mantenuto questa concentrazione 6 ore dopo la somministrazione. La concentrazione di levofloxacina nel plasma è stata misurata in 15 volontari adulti sani in vari momenti, durante un ciclo di trattamento della durata di 15 giorni con levofloxacina 5 mg/ml collirio, soluzione. La concentrazione media di levofloxacina nel plasma, un'ora dopo la somministrazione, variavano da 0,86 ng/ml (1° giorno) a 2,05 ng/ml (15° giorno).La concentrazione massimadi levofloxacinapari a 2,25 ng/ml, è stata misurata il quarto giorno, in seguito a due giorni di dosaggio ogni due ore, per un totale di 8 dosi al giorno.Le concentrazioni massime di levofloxacina sono aumentate da 0,94 ng/ml (1° giorno) a 2,15 ng/ml (15° giorno), quindi più di 1000 volte inferiori a quelle riportate dopo dosaggi orali standard di levofloxacina. Al momentoattuale nonsononote le concentrazioni di levofloxacinaraggiuntenel plasma a seguito di una sua applicazione negli occhi infetti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Effetti preclinici sono stati osservati solo ad esposizioni considerevolmente superiori alla massima esposizione nell’uomo dopo instillazione di levofloxacina 5 mg/ml collirio, indicando una scarsa rilevanza per l’uso clinico. Studi sugli animali hanno mostrato che gli inibitori della girasi causano danni alle cartilagini articolari di organismi in accrescimento.

Come altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha mostrato effetti (formazione di bolle e cavità) sulla cartilagine dei ratti e dei cani in seguito ad elevate dosi orali. Non può essere esclusa una potenziale catarattogenesi a causa della mancanza di evidenze specifiche. In base ai dati attuali non possono essere esclusi con certezza disturbi visivi negli animali. Tossicità riproduttiva: La levofloxacinaindosi orali finoa810 mg/kgal giornonon è teratogena nei topi. Poiché è stato provato il completo assorbimento della levofloxacina la cinetica è lineare. Non si notano differenze nei parametri farmacocinetici tradosi singole e multiplesomministrate per via orale. L'esposizione sistemica in ratti con dosaggio di 810 mg/kg al giorno è approssimativamente 50.000 volte superiore a quella raggiunta negli esseri umani dopo dosaggi di 2 gocce di Levofloxacina 5 mg/ml collirio in entrambi gli occhi. Nei ratti, la dose piùelevatahacausato aumentodellamortalitàfetale e ritardo della maturazione assieme a tossicità materna.Nonsonostati osservati effetti teratogeniin conigli a cui sono state somministrate dosi fino a 50 mg/kg al giorno per via orale o 25 mg/kg al giorno per endovena. La levofloxacinanonhacausato compromissione dellafertilitànei ratti a cui sono state somministrate dosi massime di 360 mg/kg al giorno per via orale, il che significa una concentrazione di plasma circa 16.000 volte superiore a quella raggiunta dopo 8 instillazioni oculari negli esseri umani. Genotossicità: La levofloxacina non ha indotto mutazioni genetiche nelle cellule batteriche o dei mammiferi, ma ha provocatoaberrazioni cromosomicheinvitronellecellulepolmonari (CHL) di cricetocinese,auna dose pari o superiore a 100 µg/ml, in assenza di attivazione metabolica. I test in vivo non hanno dimostrato alcun potenziale genotossico. Potenziale fototossico: Studi sui topi dopo dosaggi orali e per via endovenosa hanno dimostrato l’attività fototossica della levofloxacina solo a dosi molto elevate. Non è stato osservato alcun potenziale di fotosensibilizzazione cutanea, né di fototossicità cutanea dopo l'applicazione di una soluzione oftalmica di levofloxacina al 3% sullapelle rasatadi porcellini d’india.Lalevofloxacinanonhadimostratoalcunpotenzialegenotossicoinun saggio fotomutagenico, mentre in un test di fotocarcinogenicità ha ridotto lo sviluppo tumorale. Potenziale carcinogenico: In unostudio di cancerogenicitàalungotermine nei ratti,lalevofloxacinanonhamostratoalcun potenziale carcinogenicootumorigenicoinseguitoadunasomministrazione quotidiana nella dieta di una dose fino a 100 mg/kg al giorno per un periodo di 2 anni. Valutazionedelrischio ambientale(EnvironmentalRiskAssessment,ERA) La concentrazione ambientaleprevistacalcolata(PECSurfacewater) per levofloxacina5mg/ml collirioè sottoil limite di azione di 0,01 µg/l e il valore LogKow dellalevofloxacinaè sottoil limitedi azione di 4,5. È altamente improbabile che levofloxacina5mg/ml colliriorappresenti unrischioperl'ambiente,perché nessunaltroproblemaambientaleappare sussistere perquestoprodottoe peril suoprincipioattivo levofloxacina. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Benzalconiocloruro(0,05mgin1 ml collirio,soluzione) Sodio cloruro Acqua per preparazioni iniettabili Sodio idrossido o acido cloridrico (come correttore di pH)

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni Dopo la prima apertura: usare entro 28 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

6.5 Natura del contenuto e del contenitore

Flacone sterile da5 ml inpolietileneabassadensità(LDPE),munitodi sigillodi garanzia, con un contagocce in LPDE e tappo a vite in HDPE (Polietilene ad alta densità) o in HDPE/LDPE. Confezioni: 1 flacone da 5 ml

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale nonutilizzatoedi rifiutiderivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bruschettini s.r.l. Via Isonzo, 6 16147 GENOVA (ITALIA)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044071013 - "5 MG/ML COLLIRIO, SOLUZIONE" 1 FLACONE IN LDPE STERILE CON CONTAGOCCE

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo