OFTAQUIX

1. Denominazionedel medicinale

Oftaquix 5 mg/ml collirio, soluzione

2. Composizionequalitativa e quantitativa

1 ml di collirio, soluzione contiene 5,12 mg di levofloxacina emiidrato equivalente a 5 mg di levofloxacina. Eccipiente con effetti noti 1 ml di collirio, soluzione contiene 0,05 mg di benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. Soluzione giallo chiara a verdastro chiaro-giallo, praticamente priva di precipitato visibile. Soluzione isotonica aggiustata all’intervallo del pH fisiologico.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Oftaquix 5 mg/ml collirio è indicato per il trattamento topico di infezioni oculari esterne di origine batterica in pazienti di età 1 anno causate da microrganismi sensibili alla levofloxacina (vedere paragrafi4.4 e 5.1). Prestare attenzione alle linee guida ufficiali per l'uso appropriato di agenti antibatterici. Oftaquix è indicato negli adulti, nei bambini di età compresa tra 1 anno e 12 anni e negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Per tutti i pazienti instillare una o due gocce nell'occhio o negli occhi infetti, quando si è svegli, ogni due ore fino a 8 volte al giorno per i primi due giorni e, in seguito, quattro volte al giorno dal terzo al quinto giorno. Se i diversi trattamenti topici oculari sono effettuati simultaneamente, è richiesto almeno un intervallo di 15 minuti tra le instillazioni. Per prevenire la contaminazione del contagocce e della soluzione, il contagocce non deve venire in contatto con le ciglia o le parti circostanti. La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia e dal decorso clinico e batteriologico dell'infezione. La durata normale del trattamento è di 5 giorni. Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia nel trattamento nell'ulcera corneale e nell'ophthalmia neonatorum. L’uso di Oftaquix non è raccomandato nei bambini al di sotto di 1 anno di età a causa della mancanza di dati di sicurezza ed efficacia. Uso nell' anziano Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio.

Popolazione pediatrica La posologia è la stessa negli adulti e nei bambini di età 1 anno. La sicurezza e l’efficacia di Oftaquix nei bambini di età 1 anno sono state stabilite. La sicurezza e l’efficacia di Oftaquix nei bambini di età < 1 anno non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Uso oculare

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo Levofloxacina, ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, per es. benzalconio cloruro.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Oftaquix 5 mg/ml collirio non deve essere somministrato per via subcongiuntivale. La soluzione non deve essere introdotta direttamente nella camera anteriore dell'occhio. I fluorochinoloni sistemici sono stati associati con reazioni di ipersensibilità, anche a seguito di una singola dose. Interrompere il trattamento in caso di reazione allergica alla levofloxacina. Come per altri antinfettivi, un uso prolungato del prodotto può risultare in una crescita eccessiva di organismi non sensibili, tra cui organismi micotici. Se l'infezione peggiora o non si riscontra un miglioramento clinico entro un periodo di tempo ragionevole, interrompere l'uso ed iniziare una terapia alternativa. A seconda del giudizio clinico, il paziente deve essere esaminato con l'aiuto di una visualizzazione ingrandita, ad esempio tramite biomicroscopia con lampada a fessura, e, quando necessario, colorazione con fluoresceina. Pazienti che presentano infezioni oculari esterne di origine batterica non devono portare lenti a contatto. Oftaquix 5 mg/ml collirio contiene benzalconio cloruro che può causare irritazione all’occhio. Popolazione pediatrica Le avvertenze speciali e le precauzioni d’impiego sono le stesse negli adulti e nei bambini di età 1 anno.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con Oftaquix 5 mg/ml collirio. Dato che le concentrazioni massime nel plasma di levofloxacina dopo somministrazione oculare sono almeno 1000 volte inferiori a quelle riportate dopo dosaggi orali standard, è improbabile che, a causa dell'uso sistemico di Oftaquix 5 mg/ml collirio, le interazioni siano clinicamente rilevanti. Popolazione pediatrica Non sono stati eseguiti studi di interazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso della levofloxacina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti riguardanti la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Oftaquix 5 mg/ml collirio deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici potenziali superano il rischio potenziale per il feto. Allattament

La levofloxacina è escreta nel latte materno. Tuttavia alle dosi terapeutiche di Oftaquix non sono attesi effetti sui lattanti. Oftaquix 5 mg/ml collirio deve essere somministrato durante l’allattamento solo se i benefici potenziali superano il rischio potenziale per il lattante. Fertilità La levofloxacina non ha causato alcuna compromissione della fertilità nei rattia esposizioni notevolmente superiori alla massima esposizione per l'uomo dopo somministrazione oculare (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Oftaquix altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Possono presentarsi alcuni effetti transitori sulla vista, si consiglia al paziente di attendere la loro scomparsa prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Nel 10% circa dei pazienti si possono manifestare effetti indesiderati. Le reazioni sono generalmente classificate deboli o moderate, passeggere e generalmente limitate alla zona oculare. Poiché il prodotto contiene benzalconio cloruro, l'eczema da contatto e/o l'irritazione possono essere dovute al principio attivo o a questo conservante. I seguenti effetti indesiderati, stimati come certamente,probabilmente o possibilmente collegati al trattamento, sono emersinel corso di sperimentazioni cliniche e di post marketing con colliri contenenti levofloxacina (Oftaquix 5 mg/ml collirio, e Oftaquix 5 mg/ml collirio in contenitore monodose): Disturbi del sistema immunitario Raro (≥1/10.000, <1/1.000): reazioni allergiche extraoculari, incluso rash cutaneo Molto raro (<1/10.000): anafilassi Patologie del sistema nervoso Non comune (≥1/1.000, <1/100): cefalea Patologie dell’occhio Comune (≥1/100, <1/10): Bruciore degli occhi, diminuzione della vista e produzione di filamenti mucosi. Non comune (≥1/1.000, <1/100): Opacità palpebrale, chemosi, reazione papillare congiuntivale, edema palpebrale, disagio agli occhi, prurito agli occhi, dolore agli occhi, iniezione congiuntivale, follicoli congiuntivali, secchezza oculare, eritema palpebrale e fotofobia. Negli studi clinici non sono stati osservati casi di precipitati corneali. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune (≥1/1.000, <1/100): rinite Molto raro (<1/10.000): edema laringeo Popolazione pediatrica Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi degli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.

4.9 Sovradosaggio

La quantità totale della levofloxacina in un flacone di collirio è troppo piccola per indurre effetti tossici dopo ingestione accidentale. Se è ritenuto necessario, il paziente può essere osservato da un punto di vista clinico e possono essere intraprese misure di supporto. In seguito ad un sovradosaggio locale di Oftaquix 5mg/ml collirio, gli occhi possono essere lavati con acqua pulita a temperatura ambiente. Popolazione pediatrica Le misure da prendere in caso di sovradosaggio sono le stesse negli adulti e nei bambini di età 1 anno.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:oftalmologici, antinfettivi, fluorochinoloni. Codice ATC: S01AE05. La levofloxacina è l'isomero L della sostanza medicinale racemica ofloxacina. L'attività antibatterica dell'ofloxacina risiede principalmente nell'isomero L. Meccanismo d’azione Come agente antibatterico della classe dei fluorochinoloni, la levofloxacina inibisce gli enzimi batterici topoisomerasi di tipo II—DNA girasi e topoisomerasi IV. I target della levofloxacina sono, principalmente, la DNA girasi nei batteri gram-negativi e la topoisomerasi IV nei batteri gram-positivi. Meccanismi di resistenza La resistenza batterica alla levofloxacina può svilupparsi soprattutto attraverso due meccanismi principali: una riduzione della concentrazione intrabatterica del farmaco o alterazioni dei suoi enzimi target. Le alterazioni del sito target sono dovute a mutazioni nei geni cromosomiali codificanti la DNA girasi (gyrA e gyrB) e la topoisomerasi IV (parC e parE; grlA e grlB in Staphylococcus aureus). La resistenza dovuta a una bassa concentrazione intrabatterica del farmaco può essere legata a un’alterazione delle porine della membrana esterna (OmpF), con conseguente riduzione del passaggio dei fluorochinoloni all’interno dei batteri gram-negativi, oppure alle pompe di efflusso. La resistenza mediata dalle pompe di efflusso è stata descritta in pneumococchi (PmrA), stafilococchi (NorA), anaerobi e batteri gram-negativi. Infine, in Klebsiella pneumoniae e in E. coli è stata descritta una resistenza ai chinoloni mediata da plasmidi (determinata dal gene qnr). Resistenza crociata Può verificarsi resistenza crociata tra fluorochinoloni. Singole mutazioni non devono, necessariamente, determinare resistenza clinica; tuttavia, le mutazioni multiple, generalmente, determinano resistenza clinica a tutti i farmaci appartenenti a questa classe. Le porine alterate della membrana esterna e i sistemi di efflusso possono avere un ampio spettro di substrati: pertanto, i loro target possono comprendere diverse classi di agenti antibatterici, con conseguente resistenza multipla. Break-points I breakpoint MIC, che separano gli organismi sensibili da quelli mediamente sensibili e gli organismi mediamente sensibili dagli organismi resistenti, in accordo con i breakpoint EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), sono i seguenti: Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., Streptococcus A,B,C,G: sensibili ≤ 1 mg/l, resistenti > 2 mg/l Streptococcuspneumoniae:sensibili ≤ 2 mg/l, resistenti > 2 mg/l Haemophilusinfluenzae, Moraxella catarrhalis:sensibili ≤ 1 mg/l, resistenti > 1 mg/l Tutti gli altri patogeni: sensibili ≤ 1 mg/l, resistenti > 2 mg/l Spettro antibatteric

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per alcune specie selezionate. Si consiglia di fare riferimento ad informazioni locali sulla resistenza, particolarmente nel trattamento di infezioni di grave entità. Le informazioni presentate offrono quindi solo una guida approssimativa sulla possibile sensibilità dei microrganismi alla levofloxacina. Se necessario, ci si rivolga agli esperti del settore se la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità del medicinale perlomeno in alcuni tipi di infezione. Nella tabella seguente sono elencate solamente le specie batteriche comunemente responsabili per infezioni oculari esterne, quali la congiuntivite. Spettro antibatterico – categoria di sensibilità e caratteristiche di resistenza secondo EUCAST Categoria I: specie generalmente sensibili Microrganismi aerobi gram-positivi Staphylococcusaureus (MSSA)* Streptococcuspneumoniae Streptococcuspyogenes Streptococchi del gruppo viridans Microrganismi aerobi gram-negativi Escherichia coli Haemophilusinfluenzae Moraxella catarrhalis Pseudomonas aeruginosa (isolati in comunità) Altri microrganismi Chlamydia trachomatis (il trattamento dei pazienti con congiuntivite da clamidie deve comprendere un trattamento antimicrobico sistemico concomitante) Categoria II: specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema Microrganismi aerobi gram-positivi Staphylococcusaureus (MRSA)** Staphylococcusepidermidis Microrganismi aerobi gram-negativi Pseudomonas aeruginosa (isolati in ospedale) * MSSA = ceppi di Staphylococcusaureus sensibili alla meticillina ** MRSA = ceppi di Staphylococcus aureus resistentialla meticillina I dati sulla resistenza riportati in tabella si basano sui risultati di uno studio multicentrico di sorveglianza (studio oftalmico) sulla prevalenza della resistenza negli isolati batterici ottenuti da pazienti con infezioni oculari in Germania, nel periodo giugno-novembre 2004. In base la loro sensibilità in vitro e la concentrazione plasmatica raggiunta dopo terapia sistemica, gli organismi sono stati classificati come levofloxacina-sensibili. La terapia topica raggiunge picchi più alti di concentrazione trovati nel sangue. Comunque, non è noto se o come la cinetica del farmaco dopo trattamento topico a livello oculare può modificare l'attività batterica della levofloxacina. Popolazione pediatrica Le proprietà farmacodinamiche sono le stesse negli adulti e nei bambini di età 1 anno.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo l'instillazione oculare, la levofloxacina è ben mantenuta nel film lacrimale. In uno studio su volontari sani, le concentrazioni medie di levofloxacina nel film lacrimale misurate quattro e sei ore dopo la somministrazione topica sono state rispettivamente di 17,0 e 6,6 µg/ml. Cinque di sei soggett

studiati avevano una concentrazione di 2 µg/ml o superiore 4 ore dopo la somministrazione. Quattro di sei soggetti hanno mantenuto questa concentrazione per 6 ore dopo la somministrazione. La concentrazione di levofloxacina nel plasma è stata misurata in 15 volontari adulti sani in vari momenti, durante un trattamento della durata di 15 giorni con la soluzione Oftaquix 5 mg/ml collirio. I livelli medi di concentrazione di levofloxacina nel plasma, un'ora dopo la somministrazione, variavano da 0,86 ng/ml (1° giorno) a 2,05 ng/ml (15° giorno). La concentrazione media massima di levofloxacina pari a 2,25 ng/ml, è stata riscontrata il quarto giorno, in seguito a due giorni di dosaggio ogni due ore, per un totale di 8 dosi al giorno. Le concentrazioni massime di levofloxacina sono aumentate da 0,94 ng/ml (1° giorno) a 2,15 ng/ml (15° giorno), quindi più di 1000 volte inferiori a quelle riportate dopo dosaggi orali standard di levofloxacina. Al momento attuale non sono note le concentrazioni di levofloxacina raggiunte nel plasma a seguito di una sua applicazione negli occhi infetti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Effetti preclinici sono stati osservati dopo instillazione di una soluzione di Oftaquix 5 mg/ml collirio ed in seguito a trattamenti superiori alla massima esposizione per l'uomo, evidenziando piccole attinenze all'uso clinico. Studi sugli animali hanno mostrato che gli inibitori della girasi causano danni alle cartilagini articolari di organismi in accrescimento. Come altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha dimostrato effetti (formazione di bolle e cavità) sulla cartilagine dei topi e dei cani in seguito ad elevate somministrazioni orali. Non può essere esclusa una potenziale catarattogenesi non avendo a disposizione evidenze specifiche. In base a dati recenti non possono essere esclusi con certezza disturbi visivi negli animali. Tossicità riproduttiva La levofloxacina in dosi orali fino a 810 mg/kg al giorno non è teratogenica nei topi. Poiché è stato provato il completo assorbimento della levofloxacina la cinetica è lineare. Non si notano differenze nei parametri farmacocinetici tra dosi singole e multiple somministrate per via orale. L'esposizione sistemica in topi con dosaggio di 810 mg/kg al giorno è approssimativamente 50.000 volte superiore a quella raggiunta negli esseri umani dopo dosaggi di 2 gocce di Oftaquix 5 mg/ml collirio in entrambi gli occhi. Nei ratti, la dose più elevata ha causato aumento della mortalità fetale e ritardo della maturazione assieme a tossicità materna. Non sono stati osservati effetti teratogenici in conigli a cui sono state somministrate dosi massime di 50 mg/kg al giorno per via orale o di 25 mg/kg al giorno per endovena. La levofloxacina non ha causato disturbi della fertilità nei ratti a cui sono state somministrate dosi massime di 360 mg/kg al giorno per via orale, il che significa una concentrazione di plasma circa 16.000 volte superiore a quella raggiunta dopo 8 instillazioni oculari negli esseri umani. Genotossicità La levofloxacina non ha indotto mutazioni genetiche nelle cellule batteriche o dei mammiferi, ma ha provocato aberrazioni cromosomiche nelle cellule polmonari in vitro (CHL) di criceto cinese, a una dose pari o superiore a 100 µg/ml, in assenza di attivazione metabolica. I test in vivo non hanno dimostrato alcun potenziale genotossico. Potenziale fototossico Studi sui topi dopo dosaggi orali e per via endovenosa hanno dimostrato l’attività fototossica della levofloxacina solo in caso di dosi molto elevate. Non è stato osservato alcun potenziale di fotosensibilizzazione cutanea, né di fototossicità cutanea dopo l'applicazione di una soluzione oftalmica di levofloxacina al 3% sulla pelle rasata di cavie. La levofloxacina non ha dimostrato alcun potenziale genotossico in un saggio fotomutagenico, mentre in uno studio di fotocarcinogenicità ha ridotto lo sviluppo tumorale. Potenziale carcinogenic

In uno studio carcinogenico a lungo termine nei topi, la levofloxacina non ha manifestato alcun potenziale carcinogenico o tumorigenico in seguito ad una somministrazione quotidiana nella dieta di una dose massima di circa 100 mg/kg al giorno per un periodo di 2 anni. Valutazione del rischio ambientale (Environmental Risk Assessment,ERA) La concentrazione ambientale prevista calcolata (PECSurfacewater) per Oftaquix 5 mg/ml collirio è sotto il limite di azione di 0,01 µg/l e il valore LogKow della levofloxacina è sotto il limite di azione di 4,5. È estremamente improbabile che Oftaquix 5 mg/ml collirio rappresenti un rischio per l'ambiente, perché nessun altro problema ambientale appare sussistere per questo prodotto e per il suo principio attivo levofloxacina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro (0,05 mg in 1 ml di collirio soluzione) Sodio cloruro Sodio idrossido o acido cloridrico Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni Dopo la prima apertura della confezione: usare entro 28 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non vi sono precauzioni speciali per la conservazione. Tenere il flacone ben chiuso.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

5 ml di soluzione sono contenuti in flaconi bianchi di polietilene a bassa densità (LDPE) di 5 ml, muniti di contagocce dello stesso materiale (LDPE) e un tappo a vite marrone rossiccio in polietilene ad alta densità (HDPE). Confezione: 1 x 5 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Santen OY Niittyhaankatu 20 Po Box 33 FIN 33721 Tampere Finlandi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 28 Ottobre 2003 Data del rinnovo più recente:29 Luglio 2006

10. Data di revisione del testo

1. Denominazionedel medicinale

Oftaquix 5 mg/ml collirio, soluzione contenitore monodose

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Un ml di collirio, soluzione, contiene 5,12 mg di levofloxacina emiidrato equivalenti a 5 mg di levofloxacina. Un contenitore monodose (0,3 ml) contiene 1,5 mg di levofloxacina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione in contenitore monodose. Soluzione trasparente da giallo chiara a verdastro chiaro-giallo, praticamente priva di precipitato visibile.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Oftaquix 5 mg/ml collirio è indicato per il trattamento topico delle infezioni oculari esterne di origine batterica, causate da microrganismi sensibili alla levofloxacina, nei pazienti di età 1 anno (vedere anche i paragrafi 4.4 e 5.1). Prestare attenzione alle linee guida ufficiali per l’uso appropriato di agenti antibatterici. Oftaquix 5 mg/ml collirio è indicato negli adulti, nei bambini di età compresa tra 1 anno e 12 anni e negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Per tutti i pazienti instillare una o due gocce nell'occhio o negli occhi infetti ogni due ore fino a 8 volte al giorno quando si è svegli per i primi due giorni e in seguito quattro volte al giorno dal terzo al quinto giorno. Se sono utilizzati simultaneamente diversi trattamenti topici oculari, è richiesto almeno un intervallo di 15 minuti tra le instillazioni. La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia e dal decorso clinico e batteriologico dell'infezione. La durata normale del trattamento è di 5 giorni. Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia nel trattamento dell'ulcera corneale e nell'oftalmia neonatale. L’uso di Oftaquix 5 mg/ml collirionon è raccomandato nei bambini al di sotto di 1 anno a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia. Uso nell'anziano Non è necessaria alcuna modifica della posologia. Popolazione pediatrica La posologia è la stessa negli adulti e nei bambini di età  1 anno. La sicurezza e l’efficacia di Oftaquix nei bambini di età  1 anno sono state stabilite. La sicurezza e l’efficacia di Oftaquix nei bambini di età < 1 anno non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione Uso oftalmico. Solo monouso. Un contenitore monodose contiene una dose sufficiente per entrambi gli occhi. Usare il collirio, soluzione, immediatamente dopo la prima apertura del contenitore monodose. Gettare via il contenitore monodose usato.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo levofloxacina, ad altri chinoloni o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Oftaquix 5 mg/ml collirio non deve essere somministrato per via subcongiuntivale. La soluzione non deve essere introdotta direttamente nella camera anteriore dell'occhio. I fluorochinoloni sistemici sono stati associati a reazioni di ipersensibilità, anche a seguito di una singola dose. Interrompere il trattamento in caso di reazione allergica alla levofloxacina. Come per altri antinfettivi, un uso prolungato del prodotto può risultare in una crescita eccessiva di organismi non sensibili, tra cui funghi. Se l'infezione peggiora o non si riscontra un miglioramento clinico entro un periodo di tempo ragionevole, interrompere l'uso ed iniziare una terapia alternativa. A seconda del giudizio clinico, il paziente deve essere esaminato con l'aiuto di una visualizzazione ingrandita, ad esempio tramite biomicroscopia con lampada a fessura,e, quando necessario, colorazione con fluoresceina. Pazienti che presentano infezioni oculari esterne di origine batterica non devono portare lenti a contatto. Popolazione pediatrica Le avvertenze speciali e le precauzioni di impiego sono le stesse negli adulti e nei bambini di età  1 anno.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con Oftaquix 5 mg/ml collirio. Dato che le concentrazioni massime nel plasma di levofloxacina dopo somministrazione oculare sono almeno 1000 volte inferiori a quelle riportate dopo dosi orali standard, è improbabile che le interazioni riportate in seguito all’uso sistemico siano clinicamente rilevanti quando si usa Oftaquix 5 mg/ml collirio. Popolazione pediatrica Non sono stati effettuati studi di interazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso della levofloxacina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti riguardanti la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseriumani non è noto. Oftaquix 5 mg/ml collirio deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici potenziali giustificano il rischio potenziale per il feto. Allattamento La levofloxacina è escreta nellatte materno. Tuttavia, alle dosi terapeutiche di Oftaquix non si prevedono effetti sul lattante. Oftaquix 5 mg/ml collirio deve essere somministrato durante l’allattamento solo se i benefici potenziali giustificano il rischio potenziale per il lattante.

Fertilità La levofloxacina non ha causato alcuna compromissione della fertilità nei rattia esposizioni notevolmente superiori alla massima esposizione per l'uomo dopo somministrazione oculare (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Oftaquix 5 mg/ml collirio altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Nel caso in cui si presentino alcuni effetti transitori sulla vista, si consiglia al paziente di attendere la loro scomparsa prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Nel 10% circa dei pazienti si possono manifestare effettiindesiderati. Le reazioni sono generalmente classificate come deboli o moderate, passeggere e generalmente limitate all’occhio. I seguenti effetti indesiderati, stimati come certamente,probabilmente o possibilmente collegati al trattamento, sono emersinel corso delle sperimentazioni cliniche e dell’esperienza post marketing con i colliri contenenti levofloxacina (Oftaquix 5 mg/ml collirio e Oftaquix 5 mg/ml collirio, in contenitore monodose): Disturbi del sistema immunitario Raro (≥1/10.000, <1/1.000): reazioni allergiche extraoculari, inclusa eruzione cutanea Molto raro (<1/10.000): anafilassi Patologie del sistema nervoso Non comune (≥1/1.000, <1/100): cefalea Patologie dell’occhio Comune (≥1/100, <1/10): Bruciore degli occhi, diminuzione della vista e produzione di filamenti mucosi. Non comune (≥1/1.000, <1/100): Opacità palpebrale, chemosi, reazione papillare congiuntivale, edema palpebrale, disagio agli occhi, prurito agli occhi, dolore agli occhi, iniezione congiuntivale, follicoli congiuntivali, secchezza oculare, eritema palpebrale e fotofobia. Negli studi clinici non sono stati osservati casidi precipitati corneali. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune (≥1/1.000, <1/100): rinite Molto raro (<1/10.000): edema laringeo Popolazione pediatrica Si prevede che la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini siano paragonabili a quelle degli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.

4.9 Sovradosaggio

La quantità totale di levofloxacina all'interno dei contenitori monodose di collirio è troppo modesta per causare effettitossici in seguito a ingestione accidentale. Se è ritenuto necessario,il paziente può essere osservato da un punto di vista clinico e possono essere intraprese misure di supporto. In seguito ad un sovradosaggio locale di Oftaquix 5 mg/ml collirio, gli occhi possono essere lavati con acqua pulita a temperatura ambiente. Popolazione pediatrica Le azioni da intraprendere in caso di sovradosaggio sono le stesse negli adulti e nei bambini di età  1 anno.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:oftalmologici, antinfettivi, fluorochinoloni. Codice ATC: S01AE05. La levofloxacina è l'isomero L della sostanza medicinale racemica ofloxacina. L'attività antibatterica dell'ofloxacina risiede principalmente nell'isomero L. Meccanismo d'azione Come agente antibatterico della classe dei fluorochinoloni, la levofloxacina inibisce gli enzimi batterici topoisomerasi di tipo II—DNA girasi e topoisomerasi IV. I bersagli della levofloxacina sono, principalmente, la DNA girasi nei batteri gram-negativi e la topoisomerasi IV nei batteri gram-positivi. Meccanismi di resistenza La resistenza batterica alla levofloxacina può svilupparsi soprattutto attraverso due meccanismi principali: una riduzione della concentrazione intrabatterica del farmaco o alterazioni degli enzimi bersaglio del farmaco. Le alterazioni del sito bersaglio sono dovute a mutazioni nei geni cromosomiali codificanti la DNA girasi (gyrA e gyrB) e la topoisomerasi IV (parC e parE; grlA e grlB in Staphylococcusaureus).La resistenza dovuta a una bassa concentrazione intrabatterica del farmaco può essere legata a un’alterazione delle porine della membrana esterna (OmpF), con conseguente riduzione del passaggio dei fluorochinoloni all’interno dei batteri gram-negativi, oppure alle pompe di efflusso. La resistenza mediata dalle pompe di efflusso è stata descritta in pneumococchi (PmrA),stafilococchi (NorA), anaerobi e batteri gram-negativi. Infine, nella Klebsiella pneumoniae e nell’E. coli è stata descritta una resistenza ai chinoloni mediata da plasmidi (determinata dal gene qnr). Resistenza crociata Può verificarsi resistenza crociata tra fluorochinoloni. Singole mutazioni possono non determinare resistenza clinica, ma le mutazioni multiple generalmente, determinano resistenza clinica a tutti i farmaci appartenenti alla classe dei fluorochinoloni. Le porine alterate della membrana esterna e i sistemi di efflusso possono avere un’ampia specificità di substrato e rappresentare il bersaglio di diverse classi di agenti antibatterici, con conseguente resistenza multipla. Valori soglia I valori soglia di MIC che separano gli organismi sensibili da quelli mediamente sensibili e gli organismi mediamente sensibili dagli organismi resistenti, in accordo con i valori soglia EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), sono i seguenti: Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., Streptococcus A,B,C,G: sensibili ≤ 1 mg/l, resistenti > 2 mg/l Streptococcuspneumoniae:sensibili ≤ 2 mg/l, resistenti > 2 mg/l Haemophilusinfluenzae, Moraxella catarrhalis:sensibili ≤ 1 mg/l, resistenti > 1 mg/l Tutti gli altri patogeni: sensibili ≤ 1 mg/l, resistenti > 2 mg/l Spettro antibatterico La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per alcune specie selezionate, si consiglia di fare riferimento ad informazioni locali sulla resistenza, particolarmente ne

trattamento di infezioni di grave entità. Le informazioni presentate offrono quindi solo una guida approssimativa sulla possibile sensibilità dei microrganismi alla levofloxacina. Se necessario, ci si rivolga agli espertidel settore se la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere dubbia l’utilità del medicinale perlomeno in alcuni tipi di infezione. Nella tabella seguente sono elencate solamente le specie batteriche comunemente responsabili di infezioni oculari esterne,quali la congiuntivite. Spettro antibatterico – categoria di sensibilità e caratteristiche di resistenza secondo EUCAST Categoria I: specie generalmente sensibili Microrganismi aerobi gram-positivi Staphylococcusaureus (MSSA)* Streptococcuspneumoniae Streptococcuspyogenes Streptococchi del gruppo viridans Microrganismi aerobi gram-negativi Escherichia coli Haemophilusinfluenzae Moraxella catarrhalis Pseudomonas aeruginosa (isolati in comunità) Altri microrganismi Chlamydia trachomatis (il trattamento dei pazienti con congiuntivite da clamidie deve comprendere un trattamento antimicrobico sistemico concomitante) Categoria II: specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema Microrganismi aerobi gram-positivi Staphylococcusaureus (MRSA)** Staphylococcusepidermidis Microrganismi aerobi gram-negativi Pseudomonas aeruginosa (isolati in ospedale) * MSSA = ceppi di Staphylococcusaureus sensibili alla meticillina ** MRSA = ceppi di Staphylococcus aureus resistentialla meticillina I dati sulla resistenza riportati in tabella si basano sui risultati di uno studio multicentrico di sorveglianza (studio oftalmico) sulla prevalenza della resistenza negli isolati batterici ottenuti da pazienti con infezioni oculari in Germania, nel periodo giugno-novembre 2004. In base alla loro sensibilità in vitro e alla concentrazione plasmatica raggiunta dopo terapia sistemica, gli organismi sono stati classificati come levofloxacina-sensibili. La terapia topica raggiunge picchi più alti di concentrazione rispetto a quelli trovati nel plasma. Comunque, non è noto se o come la cinetica del farmaco dopo trattamento topico a livello oculare può modificare l'attività batterica della levofloxacina. Popolazione pediatrica Le proprietà farmacodinamiche sono le stesse negli adulti e nei bambini di età  1 anno.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dopo l'instillazione oculare, la levofloxacina è ben mantenuta nel film lacrimale. In uno studio su volontari sani, le concentrazioni medie di levofloxacina (Oftaquix 5 mg/ml in contenitore multidose conservato con benzalconio cloruro) nel film lacrimale misurate quattro e sei ore dopo la somministrazione topica sono state rispettivamente di 17,0 e 6,6 µg/ml. Cinque di sei soggetti studiati avevano una concentrazione di 2 µg/ml o superiore 4 ore dopo la somministrazione. Quattro di sei soggetti hanno mantenuto questa concentrazione per 6 ore dopo la somministrazione.

È stata studiata la penetrazione di Oftaquix 5 mg/ml in contenitore multidose e di ofloxacina 3 mg/ml collirio nell'umore acqueo dopo applicazione topica in 35 pazienti sottoposti a intervento chirurgico di cataratta. Nell'occhio interessato è stata applicata per quattro volte una goccia dell'uno o dell'altro farmaco (1 ora, 45 min, 30 min e 15 min prima dell'intervento). La concentrazione media della levofloxacina di Oftaquix nell'umore acqueo è risultata significativamente superiore su base statistica a quella dell'ofloxacina (p=0,0008). Per la precisione, la concentrazione della levofloxacina è stata approssimativamente il doppio della concentrazione dell'ofloxacina (1139,9 ± 717,1 ng/ml vs. 621,7 ± 368,7 ng/ml). La concentrazione di levofloxacina nel plasma è stata misurata in 15 volontari adulti sani in vari momenti, durante un trattamento della durata di 15 giorni con la soluzione Oftaquix 5 mg/ml collirio. I livelli medi di concentrazione di levofloxacina nel plasma, un'ora dopo la somministrazione, variavano da 0,86 ng/ml (1° giorno) a 2,05 ng/ml (15° giorno). La concentrazione media massima di levofloxacina pari a 2,25 ng/ml, è stata riscontrata il quarto giorno, in seguito a due giorni di somministrazioni ogni due ore, per un totale di 8 dosi al giorno. Le concentrazioni massime di levofloxacina sono aumentate da 0,94 ng/ml (1° giorno) a 2,15 ng/ml (15° giorno), quindi più di 1000 volte inferiori a quelle riportate dopo somministrazioni orali standard di levofloxacina. Al momento attuale, non sono note le concentrazioni di levofloxacina raggiunte nel plasma a seguito di una sua applicazione negli occhi infetti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Effetti preclinici dopo instillazione di una soluzione di Oftaquix 5 mg/ml collirio sono stati osservati solo in seguito a esposizioni notevolmente superiori alla massima esposizione per l'uomo, evidenziando piccole attinenze all'uso clinico. Studi sugli animali hanno mostrato che gli inibitori della girasi causano danni alle cartilagini articolari di organismi in accrescimento. Come altri fluorochinoloni, la levofloxacina ha dimostrato effetti (formazione di bolle e cavità) sulla cartilagine dei ratti e dei cani in seguito ad elevate somministrazioni orali. Non può essere esclusa una potenziale catarattogenesinon avendo a disposizione evidenze specifiche. In base a dati recenti non possono essere esclusicon certezza disturbi visivi negli animali. Tossicità riproduttiva La levofloxacina a dosi orali fino a 810 mg/kg al giorno non si è dimostrata teratogena nei ratti. Poiché è stato provato che la levofloxacina viene completamente assorbita, la cinetica è lineare. Non si notano differenze nei parametri farmacocinetici tra dosi singole e ripetute somministrate per via orale. Nei ratti l'esposizione sistemica a dosi di 810 mg/kg al giorno è approssimativamente 50.000 volte superiore a quella raggiunta negli esseriumani dopo somministrazioni di 2 gocce di Oftaquix 5 mg/ml collirio in entrambi gli occhi. Nei ratti, la dose più elevata ha causato aumento della mortalità fetale e ritardo della maturazione assieme a tossicità materna. Non sono stati osservati effetti teratogeni in conigli a cui sono state somministrate dosi massime di 50 mg/kg al giorno per via orale o di 25 mg/kg al giorno per endovena. La levofloxacina non ha causato disturbi della fertilità nei ratti a cui sono state somministrate dosi massime di 360 mg/kg al giorno per via orale, il che significa una concentrazione di plasma circa 16.000 volte superiore a quella raggiunta dopo 8 instillazioni oculari negli esseri umani. Genotossicità La levofloxacina non ha indotto mutazioni genetiche nelle cellule batteriche o dei mammiferi, ma ha provocato aberrazioni cromosomiche in vitro nelle cellule polmonari di criceto cinese (CHL), a una dose pari o superiore a 100 µg/ml, in assenza di attivazione metabolica. I test in vivo non hanno dimostrato alcun potenziale genotossico. Potenziale fototossico Studi sui topi dopo somministrazioni orali e per via endovenosa hanno dimostrato l’attività fototossica della levofloxacina solo in caso di dosi molto elevate. Non è stato osservato alcun potenziale di fotosensibilizzazione cutanea,né di fototossicità cutanea dopo l'applicazione di una soluzione oftalmica d

levofloxacina al 3% sulla pelle rasata di cavie. La levofloxacina non ha dimostrato alcun potenziale genotossico in un saggio fotomutageno, mentre in uno studio di fotocarcinogenicità ha ridotto lo sviluppo tumorale. Potenziale carcinogeno In uno studio di carcinogenicità a lungo termine nei ratti, la levofloxacina non ha manifestato alcun potenziale carcinogeno o tumorigeno in seguito ad una somministrazione quotidiana nella dieta di una dose massima di circa 100 mg/kg al giorno per un periodo di 2 anni. Valutazione del Rischio Ambientale (Environmental Risk Assessment,ERA) La concentrazione ambientale prevista calcolata (PECSurfacewater) per Oftaquix 5 mg/ml collirio è sotto il limite di azione di 0,01 µg/l e il valore LogKow della levofloxacina è sotto il limite di azione di 4,5. È estremamente improbabile che Oftaquix 5 mg/ml collirio rappresenti un rischio per l'ambiente, perché nessun altro problema ambientale appare sussistere per questo prodotto e per il suo principio attivo levofloxacina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Soluzione diluita di sodio idrossido o acido cloridrico diluito Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

6.3 Periodo di validità

2 anni Dopo la prima apertura della busta: 3 mesi. Dopo questo lasso di tempo gettare via i contenitori monodose non usati. Dopo il primo uso: gettare via immediatamente il contenitore monodose aperto con gli eventuali residui della soluzione.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella busta originale per tenerlo al riparo dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Contenitori monodose in polietilene a bassa densità (LDPE). I contenitori monodose in striscia da dieci sono confezionati in una busta in pellicola di alluminio-polietilene rivestita di carta. Confezioni: 10 x 0,3 ml, 20 x 0,3 ml, 30 x 0,3 ml e 60 x 0,3 ml. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Santen OY Niittyhaankatu 20 33720 Tampere Finlandia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

035728029 (10 x 0,3 ml) 035728031 (20 x 0,3 ml) 035728043 (30 x 0,3 ml) 035728056 (60 x 0,3 ml)

9. Data della primaautorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14/02/2008 Data del rinnovo più recente:20/06/2011

10. Data di revisione del testo