FOSCARNET KABI

1. Denominazione del medicinale

Foscarnet Kabi 24 mg/ml soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 24 mg di foscarnet sodico esaidrato. Eccipiente(i) con effetto noto: 1 ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 5,5 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione per infusione. Soluzione chiara e incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

 Trattamentodellaviremiadacitomegalovirus(CMV) nei trapiantati di cellulestaminali ematopoietiche (HSCT),peri quali nonpuòessere presoinconsiderazionel'usodi ganciclovir.  Terapiadi induzione e di mantenimentoperlaretinite dacitomegalovirus(CMV) inpazienti affetti daAIDS.  Infezioniacute,mucocutaneedavirusdell'herpessimplex(HSV) resistenti ononsensibili all'aciclovirinpazientiimmunocompromessi. Deve essere presainconsiderazionelaguidaufficiale sull'usoappropriatodei medicinali peril trattamentodelle infezioni dacitomegalovirusoherpessimplex.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia I seguenti dosaggi devonoessere adeguatiallostatodellafunzionalitàrenale (vedere la tabella di dosaggio). Il trattamento deve essere somministrato in combinazione con un regime di idratazione somministrato tramite infusione (vedi “Idratazione”). Adulti: I seguenti dosaggi si basano su pazienti con funzionalità renale normale.  Viremia da CMV nei trapiantati di cellule staminali ematopoietiche Come regime di induzione, foscarnet deve essere somministrato alla dose di 120 mg/kg/die in 2 infusioni a intervalli di 12 ore, per almeno 2 settimane. Ciascuna infusione deve durare almeno un'ora e deve essere somministrata in combinazione con un regime di idratazione (vedere “Idratazione”).

Come trattamento di mantenimento, dopo un regime di induzione per la viremia da CMV, foscarnet deve essere somministrato come infusione giornaliera nell'arco di circa due ore, a un dosaggiocompresotra90 e 120 mg/kg,7 giorni allasettimana,in combinazione con un regime di idratazione. Questi dosaggi devonoessere aggiustati inbase allostatodellafunzionalitàrenale (vedere tabella posologica). I pazienti che manifestano una progressione dell'infezione durante la terapia di mantenimento possono essere ritrattati con il regime di induzione.  Retinite daCMV in pazienti affetti daAIDS. Come regime di induzione,foscarnetdeve esseresomministrato alla dose di 180 mg/kg/die in 2 o 3 infusioniaintervalli di 12 o 8 ore, ciascunadelladuratadi almenoun'ora(da 60 a 90 min) e deve assolutamente essere somministrato in combinazione con un regime di idratazione (vedere “Idratazione”). Il trattamentodi mantenimento viene introdotto dopo la guarigione o dopo 2 fino a 3 settimane del regime di induzione. Foscarnetviene somministrato come infusione giornaliera nell'arco di circa due ore, alla dose di 90 fino a 120 mg/kg, 7 giorni alla settimana, in combinazione con un regime di idratazione. Questi dosaggi devonoessere aggiustati inbase allostatodellafunzionalitàrenale (vedere tabella posologica). I pazienti che manifestano progressione della retinite durante la terapia di mantenimento possono essere nuovamente trattati con il regime di induzione.  Infezioni da HSV Terapia di induzione : Foscarnet deve essere somministrato per 2 o 3 settimane o fino alla guarigione delle lesioni. La dose abituale è 80 mg/kg/die come due infusioni ognuna della durata di almeno un’ora nei pazienti con normale funzionalità renale. Se la risposta è inadeguata, questa dose può essere aumentata a 120 mg/kg/die, solitamente somministrata in tre infusioni. Il dosaggio deve essere aggiustato in base allo stato della funzionalità renale (vedere la tabella posologica). Il trattamento deve essere combinato con un regime di idratazione. Terapia di mantenimento Non è stata stabilita l'efficacia della terapia di mantenimento per le infezioni da Herpes virus. Anziani: Come per gli adulti. Popolazione pediatrica: La sicurezza e l'efficacia di foscarnet nei bambini non sono state stabilite. Fare riferimento alle sezioni 4.4 e 5.3.

Pazienti con insufficienza renale o epatica: La dose deve essereridottanei pazienti coninsufficienzarenaleinbase al livellodi clearance della creatinina come descritto nella tabella sotto. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica. Pazienti con emodialisi L'uso di foscarnetnonè raccomandatonei pazienti sottoposti a emodialisi poiché non sono state stabilite linee guida per il dosaggio. Modo di somministrazione: Precauzioni da prendere prima di manipolare o somministrare il medicinale. Foscarnetdeve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa o mediante una linea venosa centrale (catetere) o in una vena periferica. Attenzione: non somministrare foscarnet mediante iniezione endovenosa rapida. Non somministrare foscarnet senza un regime di idratazione (vedere “Idratazione”). Una dose individuale alla concentrazione appropriata (24 mg/mL o 12 mg/mL) per la via di somministrazione (linea venosa centrale o periferica) deve essere preparata in condizioni asettiche prima della somministrazione. La soluzione standard da 24 mg/mL può essere utilizzata pura o diluita se somministrata per via endovenosa attraverso una linea venosa centrale (catetere). Se somministrata per infusione in una vena periferica, la soluzione da 24 mg/mL deve essere diluita prima della somministrazione ad una concentrazione di 12 mg/mL, con una soluzione di NaCl allo0,9% o una soluzione di glucosioal 5%,perevitare irritazioni locali dellevene periferiche. La diluizione e/o lo smaltimento delle quantità in eccesso deve essere eseguita in condizioni asettiche. Le soluzioni diluite devono essere utilizzate il prima possibile dopo la preparazione (vedere paragrafo 6.6). La tossicità renale del foscarnet può essere ridotta mediante un'adeguata idratazione del paziente. Si veda la sezione "Idratazione" di seguito. Se si utilizzaun sistema di infusione a Y, infondere contemporaneamente da 0,5 a 1 litro di NaCl 0,9% o di glucosio 5%. Non somministrare altri prodotti nella stessa infusione. Quando il prodotto viene somministrato per infusione in una vena periferica, una simultanea idratazione per via endovenosa funge da diluizione (vedi “Idratazione”). Nonsomministrare altri prodotti nellastessa infusione. Quando il prodotto viene somministrato per infusione in una vena periferica, l'idratazione endovenosa simultanea funge da diluizione (vedere “Idratazione”). Schema di un sistema di infusione a –

Idratazione: Particolare attenzione dovrebbe essere data all'importanza di prevenire la tossicità renale del foscarnet assicurando che i pazienti ricevano un'adeguata idratazione. Se si utilizza un sistema di infusione a Y, devono essere infusi da 0,5 a 1 litro di NaCl allo 0,9% o glucosio al 5% contemporaneamente. Nei pazienti collaborativi, è stata utilizzata l'idratazione orale con regimi di idratazione simili. I pazienti clinicamente disidratati dovrebbero correggere la loro condizione prima di iniziare la terapia con foscarnet. Durata del trattamento: Un regime di induzione deve essere somministratoper2o 3 settimane ofinoallaguarigionedelle lesioni. La terapiadi mantenimentoperlaretinite dovrebbeteoricamente continuare per un periodo più lungo. TABELLA POSOLOGICA Terapia di induzione Clearance della creatinina Creatinina sierica ViremiadaCMV (HSCT) Retinite daCMV (AIDS) HSV (ml/kg/min) μmol/L Dose ogni 12 ore (mg/kg) come un’infusione da un’ora Dose ogni 8 ore (mg/kg) come un’infusione da un’ora Dose ogni 12 ore (mg/kg) come un’infusione da un’ora Dose ogni 8 fino a 12 ore (mg/kg) come un’infusione da Foscarnet 6 g/ 250 m

un’ora >1,6 < 110 60 60 90 40 1,6 – 1,4 110 – 120 60 55 82 37 1,4 – 1,2 120 – 140 45 49 73 33 1,2 – 1,0 140 – 170 45 42 63 28 1,0 – 0,8 170 – 210 35 35 52 24 0,8 – 0,6 210 – 237 25 28 42 19 0,6 – 0,5 237 – 244 20 21 31 14 0,5 – 0,4 244 - 250 15 21 31 14 < 0,4 > 250 Trattamento non raccomandato Trattamento non raccomandato Trattamento non raccomandato Trattamento non raccomandato Terapia di mantenimento Clearance della creatinina Creatininasierica ViremiadaCMV (HSCT) Retinite daCMV (AIDS) (ml/kg/min) μmol/L (mg/kgin2 ore) (mg/kgin2 ore) >1,4 < 120 90 Ogni 24 ore 90 – 120 Ogni 24 ore 1,4 – 1,2 120 – 140 70 Ogni 24 ore 78 – 104 Ogni 24 ore 1,2 – 1,0 140 – 170 70 Ogni 24 ore 75 – 100 Ogni 24 ore 1,0 – 0,8 170 – 210 50 Ogni 48 ore 71 – 94 Ogni 24 ore 0,8 – 0,6 210 – 237 80 Ogni 48 ore 63 – 84 Ogni 24 ore 0,6 – 0,5 237 – 244 60 Ogni 48 ore 67 – 76 Ogni 24 ore 0,5 – 0,4 244 - 250 50 Ogni 48 ore 57 – 67 Ogni 24 ore < 0,4 > 250 Trattamentonon raccomandato Trattamentononraccomandato

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Foscarnet deve essere usato con cautela nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché durante la somministrazione di foscarnet si può verificare una compromissione della funzionalità renale, la creatinina sierica deve essere monitorata ogni due giorni durante la terapia di induzione e una volta alla settimana durante la terapia di mantenimento e devono essere effettuati adeguati aggiustamenti della dose in base alla funzione renale. Un'adeguata idratazione deve essere mantenuta in tutti i pazienti (vedere paragrafo 4.2). La funzionalità renale dei pazienti con malattia renale o in trattamento concomitante con altri medicinali nefrotossici deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafo 4.5). Questo medicinale contiene 962,5 mg di sodio per dose, equivalente al 48,1% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS per sodio. La dose massima giornaliera di questo prodotto è equivalente al 144,4% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS per il sodio.

Foscarnet è considerato ricco di sodio. Questo dovrebbe essere tenuto particolarmente in considerazione per coloro che seguono una dieta a basso contenuto di sale. L'uso di Foscarnetdeve essere evitatoquando un carico salino non può essere tollerato (ad es. nella cardiomiopatia). A causa della propensione di foscarnet a chelare gli ioni metallici bivalenti, come il calcio, la somministrazione di questo medicinale può essere associata a una riduzione della concentrazione del calciosiericoionizzatoproporzionale alla velocità di infusione di foscarnet, che potrebbe non riflettersi nei livelli sierici totali di calcio. Gli elettroliti,inparticolare calcioe magnesio,devonoessere valutati primae durante la terapia con foscarnet e qualsiasi carenza deve essere corretta. Foscarnetè stato associatoa casi di prolungamento dell'intervallo QT e più raramente a casi di torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con prolungamento noto esistente degli intervallidi conduzionecardiaca,inparticolare QTc,pazienti condisturbi elettrolitici significativi (ipopotassiemia, ipomagnesiemia), bradicardia, nonché pazienti con patologie cardiache sottostanti come insufficienza cardiaca congestizia o che stanno assumendo farmaci noti per prolungare l'intervallo QT devono essere attentamente monitorati a causa dell'aumentato rischiodi aritmiaventricolare.I pazienti devono essere avvisati di segnalare tempestivamente eventuali sintomi cardiaci. Foscarnetsi depositaindenti,ossa e cartilagine. I dati sugli animali mostrano che il deposito è maggiore nei giovani animali.Lasicurezzadi foscarnete il suoeffetto sullo sviluppo scheletrico non sono stati studiati nei bambini. Si prega di fare riferimento alla sezione 5.3. Crisi convulsive, correlate ad alterazioni dei minerali e degli elettroliti plasmatici, sono stati associati al trattamento con foscarnet. Sono stati riportati casi di stato epilettico. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per tali cambiamenti e le loro potenziali sequele. Potrebbe essere necessaria l'integrazione di minerali ed elettroliti. Foscarnetviene escretoin alte concentrazioni nelle urine e può essere associato a significativa irritazione e/o ulcerazione genitale. Per prevenire irritazioni e ulcerazioni, si raccomanda una grande attenzione all'igiene personale e si raccomanda la pulizia dell'area genitale dopo ogni minzione. In caso di pazienti conparestesiadelle estremità o nausea significativa, la velocità di infusione deve essere ridotta. Quando sono indicati i diuretici, si raccomandano i tiazidici. Sviluppodi resistenza:se lasomministrazionedi foscarnet non porta a una risposta terapeutica o porta a una condizione peggiorata dopo una risposta iniziale, ciò può derivare da una ridotta sensibilità dei virus verso foscarnet. In questo caso, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con foscarnet e il cambio ad un altro medicinale appropriato. Quando foscarnet viene somministrato per la viremia da CMV, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di un'infezione organo-specifica. Se compaiono sintomi di infezione (malattia da CMV), la gestione terapeutica deve essere adattata.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Dal momento che foscarnet può compromettere la funzionalità renale, può verificarsi tossicità additiva se utilizzato in combinazione con altri farmaci nefrotossici come aminoglicosidi, amfotericinaB,ciclosporinaA,aciclovir,metotrexatoe tacrolimus. Inoltre, poiché foscarnet può ridurre i livelli sierici di calcio ionizzato, si consiglia estrema cautela quando usato in concomitanzaconaltri farmaci noti perinfluenzare i livelli sierici di calcio, come la pentamidina e.v.. Compromissione renale e ipocalcemia sintomatica (segni di Trousseau e Chvostek) sono state osservate durante il trattamento concomitante con foscarnet e pentamidina e.v. È stata segnalata un'anomala funzionalità renale in relazione all'uso di foscarnet in associazione con ritonavir e/o saquinavir. A causa del potenziale aumento del rischio di prolungamento dell'intervallo QT e di torsioni di punta, foscarnetdeve essere usatoconcautelacon farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, in particolare gli agenti antiaritmici di classe IA (adesempiochinidina)e III(adesempioamiodarone, sotalolo) ofarmaci neurolettici.Incasodi co-somministrazione deve essere eseguito un attento monitoraggio cardiaco. Nonvi è alcuna interazione farmacocinetica con zidovudina (AZT), ganciclovir, didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) o probenecid. Le interazioni farmaceutiche (incompatibilità con l'infusione) sono descritte nella sezione 6.2.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di foscarnet sulla fertilità. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3) Donne in età fertile/contraccezione maschile e femminile A causa del potenziale genotossicodi foscarnet(vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con foscarnet e per 7 mesi dopo il completamento del trattamento. Si raccomanda agli uomini di utilizzare misure contraccettive efficaci e di non procreare durante il trattamento con foscarnet e per 4 mesi dopo il completamento del trattamento. Gravidanza I dati sull'uso di foscarnet in donne in gravidanza non ci sono o sono limitati. Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Foscarnet non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non ci sono informazioni sufficienti sull'escrezione di foscarnet nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l'escrezione di foscarnet nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti. Foscarnet non deve essere usato durante l'allattamento al seno. Deve essere presa una decisione se interrompere l'allattamento al sen

interrompere/astenersi dalla terapia con foscarnet tenendo conto del beneficio dell'allattamento al senoperil bambinoe dei benefici della terapia per la donna. In generale, le donne coninfezione daHIV nondevonoallattare al seno per evitare di trasmettere l'HIV al bambino.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Foscarnetalteramoderatamente lacapacitàdi guidare veicolie di usare macchinari. A causa della malattiastessae dei possibilieffettiindesiderati di foscarnet(come vertigini e convulsioni,vedere paragrafo 4.8), la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può essere compromessa. Si consiglia al medico di discutere questo aspetto con il paziente e, in base alle condizioni della malattia e alla tolleranza dei farmaci, fornire una raccomandazione nel singolo caso.

4.8 Effetti indesiderati

La maggior parte dei pazienti che ricevono foscarnet è gravemente immuno-compromessa e soffre di gravi infezioni virali. Lo stato fisico dei pazienti, la gravità della malattia di base, altre infezioni viralie terapie concomitanti contribuisconoagli eventi avversi osservati durante l'uso di foscarnet. Gli effetti indesiderati riportati con foscarnet durante gli studi clinici e la sorveglianza postmarketing sono riportati nella tabella sottostante. Sono elencati in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) e in ordine di frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). Si noti che inquesti studi clinici l’idratazione e l’attenzioneal bilancio elettrolitico non sono state costantemente fornite; la frequenza di alcuni eventi avversi sarà inferiore quando si seguono le attuali raccomandazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Tabella 1 frequenza delle reazioni avverse SOC Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Granulocitopenia,anemia Comune Leucopenia,trombocitopenia, neutropenia Noncomune Pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Comune Sepsi Nonnota Ipersensibilità(incluse reazioni anafilattiche), reazioni anafilattoidi Patologie endocrine Nonnota Diabete insipido Disturbi del metabolismoe della nutrizione Molto comune Diminuzionedell’appetito, ipokaliemia, ipomagnesiemia,ipocalcemia Comune Iperfosfatemia,iponatremia, ipofosfatemia, aumentodellafosfatasi alcalinaematica,aumentodellalattato deidrogenasi,ipercalcemia, disidratazione Noncomune Acidosi Nonnota Ipernatriemi

SOC Frequenza Reazione avversa Disturbi psichiatrici Comune Aggressività,agitazione,ansia,stato confusionale,depressione,nervosismo Nonnota Cambiamenti nellostatomentale Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogiro,cefalea,parestesia Comune Coordinazioneanormale,convulsioni, ipoestesia,contrazionimuscolari involontarie,neuropatiaperiferica, tremore Nonnota Encefalopatia Patologie cardiache Comune Palpitazioni,tachicardia Nonnota ElettrocardiogrammaconQT prolungato, aritmiaventricolare,torsioni di punta Patologie vascolari Comune Ipertensione,ipotensione,tromboflebitea Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea,nausea,vomito Comune Dolore addominale,costipazione, dispepsia,pancreatite,emorragia gastrointestinale Nonnota Ulcerazione esofagea Patologie epatobiliari Comune Funzionalitàepaticaanormale Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea Comune Prurito Noncomune Orticaria,angioedema Nonnota Eritemamultiforme,necrolisi epidermica tossica,Sindrome di StevensJohnsonb Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessuto connettivo Comune Mialgia Nonnota Debolezzamuscolare,miopatia,miosite, rabdomiolisi Patologie renalied urinarie Comune Compromissione renale,insufficienza renale acuta,disuria,poliuria,proteinuria Noncomune Disturbotubulare renale Glomerulonefrite,sindromenefrosica Nonnota Dolore renale, acidosi tubulare renale, necrosi tubulare renale,necrosi tubulare acuta, nefropatiadacristalli,ematuria Patologie dell’apparato riproduttivoe della mammella Comune Fastidiogenitalee ulcerazionec Patologie generali e Molto comune Astenia,brividi,affaticamento,febbr

SOC Frequenza Reazione avversa condizioni relative allasede di somministrazione Comune Malessere,edema, dolore toracicod , dolore nel sitodi iniezione,infiammazione nel sitodi iniezione Nonnota Stravaso Esami diagnostici Molto comune Aumentodellacreatininaematica, diminuzione dell’emoglobina Comune Diminuzionedellaclearance renale della creatinina,elettrocardiogrammaanomalo, aumentodellagamma-glutamiltransferasi, aumentodellaalaninaaminotransferasi, aumentodellaaspartatoaminotransferasi, aumentodellalipasi Noncomune Aumentodelleamilasi, aumentodella creatininafosfochinasi ematica a È stata osservata tromboflebite nelle vene periferiche in seguito all’iniezione di soluzione di foscarnet non diluita. b Sono stati riportati casi di eruzioni vescicolo-bollose inclusi eritema multiforme, necrolisi epidermicatossicae sindrome di StevensJohnson. Nellamaggiorparte dei casi, i pazienti stavano assumendoaltri medicinaliche sono stati associati a necrolisi epidermica tossica o a sindrome di Stevens Johnson. c Foscarnet è escreto in concentrazioni elevate nell’urina e può essere associato ad irritazione significativa e ad ulcerazione della zona genitale, in particolare dopo terapia prolungata. d È statoriportatodolore toracicotransitoriocome parte delle reazioni all’infusione di foscarnet. Segnalazione delle reazioni averse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischiodel medicinale.Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Durante l'uso di foscarnet è stato segnalato sovradosaggio, il più alto è circa 20 volte la dose raccomandata. In alcuni casi si è trattato di sovradosaggio relativo, in quanto la dose di farmaci utilizzati non era stata prontamente aggiustata per un paziente con ridotta funzionalità renale. Ci sono casi per i quali nessuna conseguenza clinica era stata riportata a seguito del sovradosaggio. Lo schema degli eventi avversi riportato in associazione con un sovradosaggio di foscarnet è conforme al profilo degli eventi avversi noto per il farmaco. L'emodialisi aumenta l'eliminazione di foscarnet e può essere di beneficio nei casi rilevanti. 5 PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico; antivirali ad azione diretta; derivati dell’acido fosfonico, codice ATC: J05AD01

Foscarnetè un agente antivirale ad ampio spettro che inibisce in vitro tutti i virus umani noti del gruppodell'herpes: virus dell'herpes simplex di tipo 1 e 2; virus dell'herpes umano 6; virus della varicellazoster; virus di Epstein-Barr e citomegalovirus (CMV) e alcuni retrovirus, incluso il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) a concentrazioni che non influenzano la normale crescita cellulare. Foscarnet inibisce in vitro anche la DNA polimerasi virale del virus dell'epatite B. Foscarnet esercita la sua attività antivirale mediante un'inibizione diretta della DNA polimerasi specificavirale,una trascrittasi inversa, a concentrazioni che non influenzano le DNA polimerasi cellulari.Foscarnetnon richiede l'attivazione (fosforilazione) da parte della timidina chinasi o di altre chinasi ed è quindi attivo in vitro contro i mutanti dell'HSV carenti della timidina chinasi. I ceppi di CMV resistenti al ganciclovir possono essere sensibili al foscarnet. I risultati dei test di sensibilitàespressi come concentrazione della sostanza attiva richiesta per inibire la crescita del virusdel 50% nellacoltura cellulare (IC50) variano notevolmente a seconda del metodo di analisi utilizzato e del tipo di cellule utilizzato. Un certo numero di virus sensibili e il loro IC50 sono elencati di seguito. Tabella 2 Inibizione di foscarnet della moltiplicazione delle colture cellulari del virus Virus IC50(μm) CMV 50–800 * HSV-1,HSV-2 10–130 VZV 48–90 EBV <500** HHV-6 49 CMV resistente al Ganciclovir 190 HSV - TK Minus Mutant 67 HSV - DNA polimerasimutante 5–443 HIV-1 11–32 HIV-1resistente allaZidovudina 10–32 * Media = 269 microgrammi ** 97% della sintesi dell’antigene virale inibito a 500 microgrammi Se non si osserva alcuna risposta clinica a foscarnet, gli isolati virali devono essere testati per la sensibilitàafoscarnetpoiché possonoesistere mutantinaturalmente resistenti o emergere sotto pressione selettiva sia in vitro che in vivo. In vitro è stato dimostrato che foscarnet ha un’attività sinergica con zidovudina sull’HIV. Viremia da CMV nei trapiantati di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) Uno studio clinico pivotal ha studiato l'efficacia di foscarnet (n=110) sulla viremia da CMV nei trapiantatidi cellule staminaliematopoietiche(HSCT),rispettoa ganciclovir (n=103). I pazienti nel braccio "foscarnet" hanno ricevuto una terapia di induzione per 2 settimane alla dose di 60 mg due volte al giorno, seguita da una terapia di mantenimento alla dose di 90 mg/kg/die per 2 settimane.Lapercentuale di pazientiinsopravvivenzaliberada eventi dopo il trapianto (essendo questi eventi l'inizio della malattia da CMV o la morte per qualsiasi causa) nei 180 giorni dopo il trapianto(endpointprimario) eradel 66% nel gruppo foscarnet e del 73% nel gruppo ganciclovir. La noninferioritàdi foscarnetrispettoaganciclovirnonè stataformalmente dimostrata in quest

studio (limite inferiore dell'intervallo di confidenza del -17,9% invece del -15% previsto). La percentuale di pazienti che necessitano di un nuovo trattamento tra 7 giorni e 100 giorni dopo l'interruzione del trattamento randomizzato è considerevolmente più alta nel braccio foscarnet rispettoal braccio ganciclovir (35,4% vs. 19,1%, p=0,027 significativo) con un periodo medio di 21 giorni per foscarnet e 27 giorni per ganciclovir. Malattia da CMV nei trapiantati di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) In letteraturasonodisponibilisolodati provenienti dastudi prospettici limitatisull'usodi foscarnet nellamalattiadaCMV, diversadall'infezione da HIV, in pazienti immunocompromessi associati a trapianto di midollo osseo, con un regime di induzione di 180 mg/kg/die, e terapia di mantenimento di 90-120 mg/kg/die. Retinite da CMV in pazienti con AIDS La concentrazione inibitoria media del 50% (ID50) su più di cento isolati clinici di CMV è di circa 270 μmol/L (81 mg/L), mentre l'inibizione reversibile della normale crescita cellulare è stata osservata a circa 1000 μmol/L (300 mg/L). Dopo laterapiadi induzione nell'uomo, foscarnet stabilizza le lesioni retiniche in circa il 90% dei casi. Tuttavia, in considerazione della natura latente delle infezioni da CMV e dell'attività virustatica del foscarnet, si verificano ricadute nella maggior parte dei pazienti immunocompromessi dopo l'interruzione del trattamento. Nei pazienti che manifestano una recidiva di retinite, un'ulteriore terapia di induzione mostra la stessa efficacia del trattamento iniziale. Infezioni da HSV In unostudioprospetticorandomizzatosupazienti con AIDS, i pazienti trattati con foscarnet (120 mg/kg/die) sonoguariti in11-25 giorni,conrisoluzione del dolore in 9 giorni e soppressione della proliferazione dell'HSV in 7 giorni.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione Foscarnetsi distribuisce neitessuti.Lasua emivitadi distribuzione è approssimativamente da 2 a 4 ore nei pazienti con funzionalità renale normale. Si legaampiamente alle ossa e debolmente alle proteine plasmatiche (<20%). Viene escreto nel liquido cerebrospinale (LCS) e concentrazioni comprese tra il 10 e il 70% della concentrazione plasmatica sono state osservate in pazienti con infezione da HIV. Il volume totale di distribuzione è di 5 L/kg. Metabolismo Foscarnet non viene metabolizzato nel corpo. Eliminazion

Foscarnet viene eliminato principalmente per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. La clearance renale è di circa 130 mL/min ed è strettamente correlata alla clearance della creatinina. L'emivita plasmatica terminale media è di 80 ore. Foscarnet è dializzabile.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Organi o sistemi bersaglio evidenziati in studi di tossicità a dosi ripetute sono i reni (disturbi tubulari renali) e le ossa (riassorbimento osseo). I cambiamenti ossei sono stati caratterizzati come aumento dell'attività osteoclastica e del riassorbimento osseo. Circa il 20% della dose somministrata viene assorbito nelle ossa e nella cartilagine e il deposito maggiore è osservato negli animali giovani e in crescita. Questi effetti sono stati visti solo nei cani. Questi cambiamenti potrebbero essere spiegati dal fatto che il foscarnet viene incorporato nell'idrossiapatite, a causa della sua somiglianza strutturale con il fosfato. Studi autoradiografici hannodimostratoche foscarnethaunaforte affinità con il tessuto osseo. Studi hanno anche rivelato che i cambiamenti ossei erano reversibili. Foscarnet Kabi ha dimostratodi influenzare negativamente losviluppodellosmaltodei dentinei topi e nei ratti. Gli effetti di questi depositi sullo sviluppo scheletrico non sono stati studiati. Il potenziale genotossico (anomalie cromosomiche in vitro) è stato evidenziato in alcuni studi. Gli studi sullariproduzionenonhannoevidenziato alcun effetto dannoso (principalmente effetti teratogeni). Non sono stati riportati effetti cancerogeni durante gli studi su topi e ratti. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Acqua per preparazioni iniettabili Acido cloridrico

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 4.2. Foscarnet non è compatibile con una soluzione di destrosio al 30%, amfotericina B, aciclovir sodico, ganciclovir, pentamidina isetionato, trimetoprim-sulfametossazolo e vancomicina cloridrato. Foscarnetnonè nemmenocompatibileconsoluzioni contenenti calcio. Si raccomanda di non infondere contemporaneamente altri farmaci sulla stessa linea.

6.3 Periodo di validità

2 anni Dopo la prima apertura: il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Dopo diluizione: La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 9 giorni a 25 ° C. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura e diluizione precluda il rischio d

contaminazione microbica,il prodottodeve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente,i tempi di conservazioneinuso e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non refrigerare o congelare. Se refrigerato o esposto a temperature inferiori al punto di congelamento,possonoverificarsi precipitazioni.Mantenendo il flacone a temperatura ambiente con agitazione ripetuta, il precipitato può essere riportato di nuovo in soluzione. Perle condizioni di conservazione dopo la prima apertura e/o diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in vetro trasparente di tipo I e con tappi in gomma clorobutilica da 32 mm e sigillati con ghiere in alluminio. Flaconi in vetro per infusione da 250 ml.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Quando vengono utilizzate le vene periferiche, la soluzione di foscarnet 24 mg/ml deve essere diluita.Le dosi di foscarnetdispensate individualmentedevonoessere trasferite asetticamente in sacche di plastica per infusione dalla farmacia ospedaliera e diluite con parti uguali di cloruro di sodio allo 0,9% (9 mg/ml) o di destrosio al 5% (50 mg/ml) dalla farmacia ospedaliera. La stabilità fisico-chimicadi foscarnete dellediluizioni di foscarnete delle relativediluizioni insacche di PVCè di 9 giorni.Le soluzioni diluite devonoessere utilizzate il primapossibile dopolapreparazione, ma possono essere conservate per un massimo di 24 ore se mantenute in frigorifero. Ogni flacone di foscarnet deve essere usato solo per trattare un paziente con una singola infusione. Il contatto accidentale dellapelle e degli occhi con la soluzione di sodio di foscarnet può causare irritazione locale e sensazione di bruciore. In caso di contatto accidentale, l'area esposta deve essere risciacquata con acqua. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Fresenius Kabi Italia S.r.l. Via Camagre, 41 37063 Isola della Scala – Verona 8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 048217018 - "24 mg/ml soluzione per infusione" 1 flacone in vetro da 250 ml 9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 5 Novembre 2020

DATA DI REVISIONE DEL TEST